LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Iasibon 1 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ampulli, jossa on 1 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää ibandroninatriummonohydraattia vastaten 1 mg ibandronihappoa. Apuaineet: Yksi ampulli sisältää 0,15008 mmol natriumia (natriumkloridina ja natriumasetaattitrihydraattina). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Kirkas, väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Iasibon on tarkoitettu - luustoon liittyvien tapahtumien (patologiset murtumat tai luustoon liittyvät komplikaatiot, jotka vaativat sädehoitoa tai leikkausta) estoon potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja. - kasvainten tai metastaasien aiheuttaman hyperkalsemian hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa Hoitavan lääkärin tulee olla perehtynyt syövän hoitoon. Laskimonsisäiseen käyttöön. Ampulli on tarkoitettu kertakäyttöön. Vain kirkasta ja partikkelitonta liuosta saa käyttää. Luustoon liittyvien tapahtumien esto potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja Suositeltu annos luustoon liittyvien tapahtumien estossa potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, on 6 mg laskimonsisäisesti joka kolmas tai neljäs viikko. Annos on annettava vähintään 15 minuuttia kestävänä infuusiona. Infuusiota varten injektiopullo(je)n sisältö on lisättävä ainoastaan 100 ml:aan isotonista natriumkloridiliuosta tai 100 ml:aan 5-prosenttista glukoosiliuosta. Lyhyempää (15 minuutin) infuusiota käytetään ainoastaan potilaille, joiden munuaiset toimivat normaalisti tai potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta. Tutkimustietoa ei ole lyhyemmän infuusioajan käytöstä potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/min. Lääkärin tulee tarkastaa tämän potilasryhmän annos- ja antotapasuositukset kappaleesta Munuaisten vajaatoiminta (kohta 4.2). Kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoito 2

Ennen Iasibon-hoitoa potilaan riittävästä nesteytyksestä on huolehdittava 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuoksella. Hyperkalsemian vaikeusaste ja kasvaintyyppi on huomioitava. Potilaille, joilla on osteolyyttisiä luumetastaaseja, riittää yleensä pienempi annos kuin potilaille, joilla on humoraalinen hyperkalsemia. Useimmille potilaille, joilla on vakava hyperkalsemia (albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus * 3 mmol/l tai 12 mg/dl), 4 mg:n kertaannos on riittävä. Keskivaikeassa hyperkalsemiassa (albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus < 3 mmol/l tai < 12 mg/dl) 2 mg on tehokas annos. Suurin kliinisissä tutkimuksissa käytetty annos on ollut 6 mg, mutta teho ei enää lisäänny tällä annoksella. * Huom! Albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus lasketaan seuraavasti: Albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus (mmol/l) = (mmol/l) - [0,02 x albumiini (g/l)] + 0,8 tai Albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus (mg/dl) = (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumiini (g/dl)] seerumin kalsiumpitoisuus seerumin kalsiumpitoisuus Albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuuden mmol/l-arvo saadaan mg/dl-arvoksi kertomalla se neljällä. Useimmissa tapauksissa kohonnut seerumin kalsiumtaso saadaan laskemaan normaalitasolle seitsemän päivän kuluessa. Keskimääräinen palautumisaika (albumiinipitoisuudella korjatun seerumin kalsiumpitoisuuden nousu uudelleen yli 3 mmol/l) on ollut 18-19 vuorokautta 2 mg:n ja 4 mg:n annoksilla. Keskimääräinen palautumisaika on ollut 26 vuorokautta 6 mg:n annoksella. Rajallinen määrä potilaita (50 potilasta) on saanut toisen infuusion hyperkalsemian hoitoon. Hoidon toistamista voidaan harkita, jos hyperkalsemia uusiutuu tai teho on riittämätön. Iasibon-infuusiokonsentraatti, liuosta varten, annetaan infuusiona laskimoon. Tätä varten injektiopullojen sisältö lisätään 500 ml:aan isotonista natriumkloridiliuosta (tai 500 ml:aan 5- prosenttista glukoosiliuosta) ja infuusio annetaan kahden tunnin aikana. Seurauksena voi olla kudosvaurioita, jos valmistetta, jota ei nimenomaan suositella annettavaksi valtimoon, vahingossa annostellaan valtimoon tai laskimon ulkopuolelle. Siksi on varmistettava, että Iasibon-infuusiokonsentraattia, liuosta varten, annostellaan laskimonsisäisesti. Maksan vajaatoiminta Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2). Munuaisten vajaatoiminta Lievää (CLcr 50 ja < 80 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Keskivaikeaa (CLcr 30 ja < 50 ml/min) tai vaikeaa (CLcr < 30 ml/min) munuaisten vajatoimintaa sairastavien potilaiden, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, on noudatettava seuraavia suosituksia luustoon liittyvien tapahtumien estossa (ks. kohta 5.2): Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) Annos / Infuusioaika 1 Infusioitava määrä 2 50 CLcr <80 6 mg / 15 minuuttia 100 ml 30 CLcr <50 4 mg / 1 tunti 500 ml <30 2 mg / 1 tunti 500 ml 1 Annostelu joka kolmas tai neljäs viikko 2 0,9 % natriumkloridiliuos tai 5 % glukoosiliuos 3

15 minuutin infuusiota ei ole tutkittu syöpäpotilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/min. Iäkkäät Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Lapset ja nuoret Iasibonin käyttöä alle 18-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta ovat riittämättömät. 4.3 Vasta-aiheet Hypokalsemia (ks. kohta 4.4). Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joiden tiedetään olevan yliherkkiä muille bisfosfonaateille. Iasibonia ei pidä antaa lapsille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu viitteitä munuaisten toiminnan heikkenemisestä pitkäaikaisen Iasibon-hoidon aikana. Kuitenkin potilaiden munuaisten toiminnan ja seerumin kalsium-, fosfaatti- ja magnesiumarvojen seurantaa suositellaan Iasibon-hoidon aikana ottaen huomioon yksittäisen potilaan kliininen tila. Koska kliinisiä tutkimustuloksia ei ole, annostelusuosituksia ei voida antaa potilaille, joilla on vakava maksan vajaatoiminta. Liiallista nesteytystä on vältettävä potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminnan riski. Hypokalsemia ja muut luu- ja mineraaliaineenvaihduntahäiriöt on hoidettava tehokkaasti ennen Iasibon -hoidon aloittamista luustometastasointiin. Riittävä kalsiumin ja D-vitamiinin saanti on tärkeää kaikille potilaille. Potilaille on annettava kalsiumja/tai D-vitamiinivalmisteita, elleivät ravinnosta saatavat määrät ole riittäviä. Leuan osteonekroosia, yleensä liittyen hampaan poistoon ja/tai paikalliseen infektioon (mukaan luettuna osteomyeliitti) on raportoitu syöpäpotilailla, jotka saivat hoitoja mukaan lukien ensisijaisesti laskimoon annettuja bisfosfonaatteja. Monet näistä potilaista saivat myös kemoterapiaa ja kortikosteroideja. Leuan osteonekroosia on havaittu myös oraalisia bisfosfonaatteja käyttävillä potilailla. Ennen bisfosfonaattihoidon aloittamista potilailla, joilla on samanaikaisia riskitekijöitä (esim. syöpä, kemoterapia-, kortikosteroidihoito, huono suuhygienia), hammastutkimusta tarkoituksenmukaisella ehkäisevällä hoidolla tulee harkita. Näiden potilaiden tulee mahdollisuuksien mukaan välttää hoidon aikana invasiivisia hammaskäsittelyjä. Potilaille, joille kehittyy leuan osteonekroosi bisfosfonaattihoidon aikana, hammaskirurgia voi pahentaa tilaa. Ei ole tietoa, vähentääkö bisfosfonaattihoidon keskeytys leuan osteonekroosiriskiä potilailla, jotka vaativat hammaskäsittelyä. Hoitavan lääkärin kliinisen päätöksen tulee ohjata jokaisen potilaan hoidon suunnittelua. Tämän tulee perustua yksilölliseen hyötyjen ja riskien arvioon. Tämä lääkevalmiste sisältää 0,15008 mmol natriumia per annos. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon. 4

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Iasibonia ei pidä sekoittaa kalsiumpitoisiin liuoksiin Yhteisvaikutuksia ei havaittu, kun valmistetta annettiin yhdessä melfalaanin/prednisolonin kanssa multippelia myeloomaa sairastaville potilaille. Postmenopausaalisilla naisilla tehdyt yhteisvaikutuksia selvittävät tutkimukset ovat osoittaneet, ettei valmisteella ole yhteisvaikutuksia tamoksifeenin eikä hormonikorvaushoidon (estrogeenin) kanssa. Lääkkeen jakautumiseen ja eliminoitumiseen liittyvät kliinisesti merkittävät yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä. Ibandronihappo eliminoituu yksinomaan erittymällä munuaisten kautta, eikä se metaboloidu lainkaan. Eliminoitumisreittiin ei näytä kuuluvan muiden lääkeaineiden erittymiseen osallistuvia tunnettuja happojen tai emästen kuljetusjärjestelmiä. Ibandronihappo ei myöskään estä tärkeimpiä ihmisen maksan P450-isoentsyymejä eikä indusoi maksan sytokromi P450 -järjestelmää rotilla. Sitoutuminen plasman proteiineihin on vähäistä terapeuttisilla pitoisuuksilla, joten ibandronihappo ei todennäköisesti syrjäytä muita lääkeaineita. Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä samanaikaisesti bisfosfonaatteja ja aminoglykosidejä, koska molemmat aineet voivat alentaa seerumin kalsiumtasoa pitkäksi aikaa. Huomiota on kiinnitettävä myös mahdolliseen samanaikaisesti esiintyvään hypomagnesemiaan. Iasibonia on annettu kliinisissä tutkimuksissa samanaikaisesti yleisesti käytettyjen syöpälääkkeiden, diureettien, antibioottien ja kipulääkkeiden kanssa, eikä kliinisesti havaittavia yhteisvaikutuksia esiintynyt. Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa. 4.6 Raskaus ja imetys Ibandronihapon käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa ei ole riittävästi tietoa. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa on havaittu lisääntymistoimintoihin kohdistuvia toksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmisellä ei tunneta. Siksi Iasibonia ei pidä käyttää raskauden aikana. Ei tiedetä, erittyykö ibandronihappo äidinmaitoon. Imettävien rottien maidossa esiintyi ibandronihappoa pieninä pitoisuuksina laskimonsisäisen annostelun jälkeen. Iasibonia ei pidä käyttää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutukset on esitetty niiden esiintymistiheyden mukaan (useimmin esiintyvä ensimmäisenä) käyttäen seuraavaa luokitusta: hyvin yleinen ( 10 %), yleinen ( 1 % ja < 10 %), melko harvinainen ( 0,1 % ja < 1 %), harvinainen ( 0,01 % ja < 0,1 %) ja hyvin harvinainen ( 0,01 %). Kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoito Iasibonin turvallisuusprofiili kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoidossa perustuu tässä käyttöaiheessa tehtyihin kontrolloituihin kliinisiin tutkimuksiin, joissa valmistetta annettiin laskimonsisäisesti suositelluilla annoksilla. Hoitoon on hyvin yleisesti liittynyt ruumiinlämmön kohoamista. Hoidon yhteydessä on satunnaisesti esiintynyt vilustumisen kaltaisia oireita, kuten kuumetta, vilunväristyksiä sekä luu- ja/tai lihaskipua muistuttavaa särkyä. Useimmissa tapauksissa mitään hoitoa ei ole tarvittu, ja oireet ovat hävinneet muutamassa tunnissa tai päivässä. 5

Taulukossa 1 luetellut haittavaikutukset on koottu kliinisistä tutkimuksista (syyyhteydestä riippumatta). Taulukko 1 Iasibon-hoidon jälkeen haittavaikutuksista raportoineiden potilaiden lukumäärä (prosenttiosuus) kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa koskien kasvainten aiheuttamaa hyperkalsemiaa Elinjärjestelmä/ Haittavaikutus Esiintymistiheys Lukumäärä (%) (n = 352) Aineenvaihdunta- ja ravitsemus Yleinen: Hypokalsemia 10 (2,8) Luusto, lihakset ja sidekudos Yleinen: Luukipu Melko harvinainen: Lihaskipu Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleinen: Kuume Melko harvinainen: Influenssan tapainen tauti, jäykkyys 6 (1,7) 1 (0,3) 39 (11,1) 2 (0,6) 1 (0,3) Huomaa: Tiedot ibandronihapon annoksilla 2 mg ja 4 mg on yhdistetty. Haittatapahtumat rekisteröitiin ilman syy-yhteyden selvitystä. Usein munuaisten kalsiumerityksen vähenemiseen liittyy seerumin fosfaattiarvojen laskua, joka ei vaadi hoitotoimenpiteitä. Seerumin kalsiumpitoisuus saattaa laskea hypokalsemisiin arvoihin. Muita harvemmin raportoituja vaikutuksia ovat seuraavat: Immuunijärjestelmä: Hyvin harvinainen: Yliherkkyys Iho ja ihonalainen kudos: Hyvin harvinainen: Angioneuroottinen edeema Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina: Hyvin harvinainen: Bronkospasmi Muiden bisfosfonaattien käytön yhteydessä on ilmennyt keuhkoputkien supistumista asetyylisalisyylihapolle herkillä astmapotilailla. Luustoon liittyvien tapahtumien esto potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja Iasibonin turvallisuusprofiili potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, perustuu tässä käyttöaiheessa tehtyihin kontrolloituihin kliinisiin tutkimuksiin, joissa valmistetta annettiin laskimonsisäisesti suositelluilla annoksilla. Taulukossa 2 on esitetty haittavaikutukset keskeisestä 3. faasin tutkimuksesta (152 potilasta, joita hoidettiin Iasibonin annoksella 6 mg). Haittavaikutukset liittyivät epätodennäköisesti, mahdollisesti tai luultavasti tutkimuksessa käytettyyn lääkitykseen, ja niitä havaittiin yleisesti ja useammin vaikuttavalla aineella kuin plasebolla. Taulukko 2 Haittavaikutukset, joita raportoitiin yleisesti ja joita esiintyi useammin laskimoon annettavalla Iasibon 6 mg lääkkeellä kuin plasebolla hoidettaessa rintasyövän aiheuttamaa luustometastasointia 6

Haittavaikutus Placebo (n = 157) Lukumäärä (%) Iasibon 6 mg (n = 152) Lukumäärä (%) Infektiot: Infektio 1 (0,6) 2 (1,3) Umpieritys: Lisäkilpirauhasen häiriö 1 (0,6) 2 (1,3) Hermosto: Päänsärky Huimaus Makuhäiriö 4 (2,5) 2 (1,3) 0 (0,0) 9 (5,9) 4 (2,6) 2 (1,3) Silmät: Kaihi 1 (0,6) 2 (1,3) Sydän: Haarakatkos 1 (0,6) 2 (1,3) Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina: Kurkkukipu Ruoansulatuselimistö: Ripuli Dyspepsia Oksentelu Maha-suolikanavan kipu Hammashäiriö Iho ja ihonalainen kudos: Ihosairaus Ekkymooosi Luusto, lihakset ja sidekudos: 1 (0,6) 5 (3,2) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0) 8 (5,3) 6 (3,9) 5 (3,3) 4 (2,6) 3 (2,0) 0 (0.0) 2 (1.3) Lihaskipu Nivelsärky Nivelsairaus Nivelrikko Yleisoireet: Astenia Influenssan tapainen tauti Perifeerinen edeema Jano Tutkimukset: Gamma-GT:n nousu Kreatiniinin nousu 6 (3,8) 1 (0,6) 0 (0,0) 8 (5,1) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0) 1 (0,6) 1 (0,6) 8 (5,3) 2 (1,3) 2 (1,3) 10 (6,6) 8 (5,3) 3 (2,0) 2 (1,3) 4 (2,6) 3 (2,0) Muita harvemmin raportoituja haittavaikutuksia ovat seuraavat: Melko harvinaiset: Infektiot: Kystiitti, vaginiitti, suun kandidoosi Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit): hyvänlaatuinen ihon kasvain Veri ja imunkudos: anemia, veren dyskrasia Aineenvaihdunta- ja ravitsemus: hypofosfatemia Psyykkiset häiriöt: unihäiriö, ahdistuneisuus, mielialan epävakaisuus 7

Hermosto: serebrovaskulaarinen häiriö, hermojuuren leesio, muistinmenetys, migreeni, hermosärky, hypertonia, hyperestesia, tuntoharhat suun ympärillä, parosmia Kuulo ja tasapainoelin: kuurous Sydän: sydänlihaksen iskemia, kardiovaskulaarinen häiriö, sydämen tykytys Verisuonisto: hypertensio, imusolmukkeiden turvotus, suonikohjut Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina: keuhkoedeema, hengityksen korina Ruoansulatuselimistö: gastroenteriitti, dysfagia, gastriitti, suun haavaumat, huulitulehdus Maksa ja sappi: kolelitiaasi Ihon ja ihonalainen kudos: ihottuma, alopesia Munuaiset ja virtsatiet: virtsan retentio, munuaiskysta Sukupuolielimet ja rinnat: lantiokipu Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: hypotermia Tutkimukset: veren alkaalisen fosfataasin nousu, painonlasku Vammat ja myrkytykset: vamma, kipu pistoskohdassa Bisfosfonaattihoitoa saavilla potilailla on raportoitu leuan osteonekroosia. Pääosa näistä tapauksista on todettu syöpäpotilailla, mutta tapauksia on havaittu myös osteoporoosipotilailla. Leuan osteonekroosi liittyy yleensä hampaan poistoon ja/tai paikalliseen infektioon mukaan lukien osteomyeliitti. Syöpädiagnoosia, kemoterapiaa, sädehoitoa, kortikosteroideja ja huonoa suuhygieniaa pidetään myös riskitekijöinä (ks. kohta 4.4). 4.9 Yliannostus Toistaiseksi ei ole raportoitu Iasibon-infuusiokonsentraatin aiheuttamasta akuutista yliannostuksesta. Prekliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin suuria annoksia, havaittiin munuaisten ja maksan olevan toksisuuden kohde-elimiä. Munuaisten ja maksan toimintaa on siksi seurattava. Kliinisesti merkittävää hypokalsemiaa on hoidettava laskimonsisäisellä kalsiumglukonaatilla. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Bisfosfonaatit,, ATC-koodi: M05B A 06 Ibandronihappo kuuluu bisfosfonaattiryhmän yhdisteisiin, jotka vaikuttavat spesifisesti luuhun. Niiden selektiivinen vaikutus luukudokseen johtuu bisfosfonaattien voimakkaasta affiniteetista luun mineraaleihin. Bisfosfonaatit estävät osteoklastien toimintaa, joskaan tarkkaa vaikutusmekanismia ei vielä tunneta. Ibandronihappo estää sukurauhastoiminnan lakkauttamisen, retinoidien käytön sekä kasvainten tai kasvainuutteiden käytön kautta kokeellisesti aiheutetun luun tuhoutumisen in vivo. Luun endogeenisen resorption estyminen on osoitettu myös kineettisissä 45 Ca-tutkimuksissa ja tutkimuksissa, joissa on seurattu luustoon kiinnittyneen radioaktiivisen tetrasykliinin vapautumista. Ibandronihappo ei vaikuttanut luun mineralisaatioon annoksina, jotka olivat huomattavasti suurempia kuin farmakologisesti tehokkaat annokset. Pahanlaatuisen sairauden aiheuttamalle luun tuhoutumiselle on tyypillistä liiallinen luun resorptio, jota riittävä luunmuodostus ei tasapainota. Ibandronihappo estää selektiivisesti osteoklastien toimintaa ja vähentää siten luun resorptiota ja sen myötä pahanlaatuisen sairauden luustokomplikaatioita. Kliiniset tutkimukset kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoidossa Kliiniset tutkimukset pahanlaatuisessa hyperkalsemiassa ovat osoittaneet, että ibandronihappo estää kasvainten aiheuttamaa osteolyysiä ja erityisesti kasvainten aiheuttamaa hyperkalsemiaa. Nämä vaikutukset ilmenevät seerumin kalsiumpitoisuuden laskuna ja virtsaan erittyvän kalsiumin määrän 8

vähenemisenä.. Kuvassa esitettyjä hoitovasteita ja luottamusvälejä on saatu kliinisissä tutkimuksissa, kun suositeltuja hoitoannoksia on annettu potilaille, joiden albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus (lähtötilanteessa) on ollut 3,0 mmol/l riittävän nesteytyksen jälkeen. 88 100% 86 76 78 64 80 62 63 hoitovaste, % potilaista 60 40 20 54 44 4 mg 6 mg ibandronihappoannos 90 % luottamusvälin yläraja Hoitovaste 90 % luottamusvälin alaraja 2 mg Näillä potilailla ja yllä mainituilla annoksilla keskimääräinen aika normaalin kalsiumtason saavuttamiseksi oli 4 7 vuorokautta. Keskimääräinen palautumisaika (seerumin albumiinipitoisuudella korjatun kalsiumpitoisuuden nousu uudelleen yli 3,0 mmol/l) oli 18 26 vuorokautta. Kliiniset tutkimukset luustoon liittyvien tapahtumien estossa potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, ovat osoittaneet, että Iasibonilla on annoksesta riippuva luun osteolyysiä estävä vaikutus, mikä käy ilmi luun resorption merkkiaineista, sekä annoksesta riippuva vaikutus luustotapahtumiin. Iasibonin laskimonsisäisen 6 mg:n annoksen tehoa luustoon liittyvien tapahtumien estossa potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, arvioitiin satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa 3. faasin tutkimuksessa, joka kesti 96 viikkoa. Naispotilaat, joilla oli rintasyöpä ja radiologisesti varmistettuja luumetastaaseja, jaettiin satunnaisesti kahteen ryhmään, joista toinen sai plaseboa (158 potilasta) ja toinen 6 mg Iasibonia (154 potilasta). Seuraavassa on esitetty tiivistelmänä tämän tutkimuksen tulokset. Primaariset vastemuuttujat tehon arvioinnissa Tutkimuksen primaarinen vastemuuttuja oli luuston sairastavuusjaksojen määrä (skeletal morbidity period rate, SMPR). Tämä oli yhdistetty tulosmuuttuja, jonka osatekijöitä olivat seuraavat luustoon liittyvät tapahtumat: - luun sädehoito murtumien/uhkaavien murtumien vuoksi - luukirurgia murtumien hoitamiseksi - nikamamurtumat - muut murtumat 9

SMPR:n analyysi oli aikaan suhteutettu, ja siinä otettiin huomioon, että saman 12 viikon jakson aikana esiintyneet tapahtumat saattoivat olla yhteydessä toisiinsa. Todetut useat tapahtumat laskettiin sen vuoksi analyysiin vain yhtenä tapahtumana kunkin 12 viikon jakson aikana. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että Iasibonin 6 mg:n laskimonsisäisen annos vähensi aikaan suhteutetulla SMPRluvulla mitattuja luustoon liittyviä tapahtumia merkitsevästi tehokkaammin kuin plasebo (p = 0,004). Iasibonin 6 mg:n annoksella luustoon liittyvien tapahtumien lukumäärä oli myös merkittävästi pienempi ja luustoon liittyvien tapahtumien vaara 40 % pienempi verrattuna plaseboon (suhteellinen riski 0,6; p = 0,003). Taulukossa 3 on tiivistelmä tehoa kuvaavista tuloksista. Taulukko 3 Tehoa kuvaavat tulokset (rintasyöpäpotilaat, joilla luustometastasointia) Kaikki luustoon liittyvät tapahtumat Plasebo n=158 Iasibon 6 mg n=154 p-arvo SMPR (potilasvuotta kohti) 1.48 1,19 p=0.004 Tapahtumien lukumäärä (potilasta kohti) 3.64 2,65 p=0.025 Luustoon liittyvien - 0,60 p=0.003 tapahtumien suhteellinen riski Sekundaariset vastemuuttujat tehon arvioinnissa Luukipua mittaava pisteluku parani 6 mg:n laskimonsisäisellä Iasibon-annoksella tilastollisesti merkitsevästi plaseboon verrattuna. Kipu pysyi johdonmukaisesti lähtötason alapuolella koko tutkimuksen ajan, ja siihen liittyi merkitsevästi vähäisempi kipulääkkeiden käyttö. Elämänlaatu heikkeni merkitsevästi vähemmän Iasibon-hoitoa kuin plaseboa saaneiden potilaiden ryhmässä. Taulukossa 4 on tiivistelmä sekundaarista tehoa kuvaavista tuloksista.. Taulukko 4 Sekundaariset tehoa kuvaavat tulokset (rintasyöpäpotilaat, joilla luustometastasointia) Plasebo n=158 Iasibon 6 mg n=154 p-arvo Luukipu * 0,21-0,28 p<0.001 Kipulääkkeiden käyttö * 0,90 0,51 p=0.083 Elämänlaatu * -45,4-10,3 p=0.004 * Muutos (keskiarvo) lähtötilanteen ja viimeisen arviointikerran välillä. Iasibon-hoitoa saaneilla potilailla luun resorption merkkiaineiden (pyridinoliini ja deoksipyridinoliini) pitoisuudet virtsassa laskivat tilastollisesti merkitsevästi plaseboon verrattuna. Yhden tunnin aikana tai 15 minuutin aikana infusoidun Iasibonin turvallisuutta verrattiin tutkimuksessa, jossa oli mukana 130 metastasoitunutta rintasyöpää sairastavaa potilasta. Munuaisten toimintaa kuvaavissa indikaattoreissa ei havaittu eroja. Kaiken kaikkiaan ibandronihapon haittatapahtumaprofiili käytettäessä 15 minuutin infuusiota oli yhdenmukainen pidempään infuusioaikaan liittyvän tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa eikä uusia turvallisuuteen liittyviä riskejä havaittu liittyvän 15 minuutin infuusioon. 10

15 minuutin infuusiota ei ole tutkittu syöpäpotilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/min. 5.2 Farmakokinetiikka Kun ibandronihappoa annettiin 2, 4 ja 6 mg kaksi (2) tuntia kestävänä infuusiona, farmakokineettiset arvot infuusion jälkeen olivat suhteessa annokseen. Jakautuminen Alkuvaiheen systeemisen altistuksen jälkeen ibandronihappo sitoutuu nopeasti luuhun tai erittyy virtsaan. Laskettu loppuvaiheen jakautumistilavuus ihmisillä on vähintään 90 l, ja luuhun päätyy arviolta 40-50 % verenkierrossa olevasta annoksesta. Ihmisen plasman proteiineihin sitoutuu noin 87 % annoksesta pitoisuuden ollessa terapeuttisella tasolla, joten syrjäyttämisestä johtuvat lääkeaineiden yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä. Metabolia Ibandronihapon ei ole havaittu metaboloituvan eläinten eikä ihmisen elimistössä. Eliminaatio Laskettujen puoliintumisaikojen vaihteluväli on suuri ja riippuu annoksesta ja määritysmenetelmän herkkyydestä, mutta laskettu loppuvaiheen puoliintumisaika on yleensä 10 60 tuntia. Kuitenkin alussa havaitut plasmapitoisuudet pienenevät nopeasti ja laskevat 10 %:iin huippuarvosta 3 tunnin kuluessa laskimoon annetusta annoksesta ja 8 tunnin kuluessa suun kautta annetusta annoksesta. Ibandronihapon systeemistä kertymistä elimistöön ei havaittu annettaessa annos joka neljäs viikko 48 viikon ajan potilaille, joilla oli luustometastasointia. Ibandronihapon kokonaispuhdistuma on alhainen, keskiarvo on 84-160 ml/min (eli 1,4-2,67 ml/s). Munuaispuhdistuma (noin 60 ml/min eli 1 ml/s terveillä postmenopausaalisilla naisilla) vastaa 50 60 % kokonaispuhdistumasta ja on yhteydessä kreatiniinipuhdistumaan. Lasketun kokonaispuhdistuman ja munuaispuhdistuman välisen eron katsotaan heijastavan luuhun imeytyvää osuutta. Farmakokinetiikka erityisryhmissä Sukupuoli Ibandronihapon biologinen hyötyosuus ja farmakokinetiikka ovat samanlaisia miehillä ja naisilla. Rotu Ibandronihapon jakautumisessa ja eliminoitumisessa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä eroja eri etnistä alkuperää (aasialaiset ja valkoihoiset) olevien henkilöiden välillä. Afrikkalaista syntyperää olevista potilaista tutkimustuloksia on saatavilla rajoitetusti. Munuaisten vajaatoiminta Eriasteisessa munuaisten vajaatoiminnassa ibandronihapolle altistuminen on suhteessa kreatiniinipuhdistumaan (CLcr). Vaikeaa (arvioitu kreatiniinipuhdistuman keskiarvo 21,2 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavien koehenkilöiden annossovitettu keskimääräinen AUC kasvoi 0-24 110 % potilailla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Kliinisessä farmakologisessa tutkimuksessa WP18551 yksittäisen laskimoon annetun 6 mg annoksen jälkeen (15 minuutin infuusio), keskimääräinen AUC kasvoi 14 % potilailla, joilla oli lievä (arvioitu kreatiniinipuhdistuman 0-24 keskiarvo 68,1 ml/min) ja 86 % potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (arvioitu kreatiniinipuhdistuman keskiarvo 41,2 ml/min) verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin (arvioitu kreatiniinipuhdistuman keskiarvo 120 ml/min). Keskimääräinen C ei noussut potilailla, joilla oli max lievä munuaisten vajaatoiminta, ja se kasvoi 12 % potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Lievää (CLcr 50 ja < 80 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden 11

annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Keskivaikeaa (CLcr 30 ja < 50 ml/min) tai vaikeaa (CLcr < 30 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, on noudatettava seuraavia suosituksia luustoon liittyvien tapahtumien estossa (ks. kohta 4.2). Maksan vajaatoiminta Ibandronihapon farmakokinetiikkaa ei ole selvitetty maksan vajaatoiminnan yhteydessä. Maksalla ei ole merkittävää osuutta ibandronihapon eliminaatiossa, koska ibandronihappo ei metaboloidu vaan poistuu erittymällä munuaisten kautta ja sitoutumalla luuhun. Siksi annostuksen muuttaminen ei ole tarpeen maksan vajaatoiminnassa. Koska noin 87 % ibandronihaposta sitoutuu plasman proteiineihin pitoisuuden ollessa terapeuttisella tasolla, vaikeaan maksan vajaatoimintaan liittyvä hypoproteinemia ei todennäköisesti suurenna vapaan lääkeaineen pitoisuutta plasmassa kliinisesti merkittävässä määrin. Iäkkäät Monimuuttuja-analyysissä ikä ei ollut riippumaton tekijä missään tutkituista farmakokineettisistä parametreista. Munuaisten toiminta kuitenkin heikkenee iän myötä, mikä on ainoa huomioon otettava tekijä (ks. munuaisten vajaatoimintaa koskeva kohta). Lapset ja nuoret Iasibonin käytöstä ei ole tietoja alle 18-vuotiailla potilailla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Ei-kliinisissä tutkimuksissa vaikutuksia havaittiin vasta lääkeaineen altistuksilla, joita pidetään huomattavasti ihmisen enimmäisaltistusta suurempana. Näin ollen näillä tuloksilla ei katsota olevan merkitystä kliinisen käytön kannalta. Munuaiset olivat systeemisen toksisen vaikutuksen tärkein kohde-elin eläinkokeissa, mikä vastasi muiden bisfosfonaattien vaikutusta. Mutageenisuus/karsinogeenisuus Karsinogeenisuuteen viittaavia vaikutuksia ei havaittu. Genotoksisuuskokeissa ei havaittu viitteitä ibandronihapon geneettisestä vaikutuksesta. Lisääntymistoksisuus Välittömiin sikiötoksisiin tai teratogeenisiin vaikutuksiin viittaavia merkkejä ei havaittu, kun ibandronihappoa annettiin rotille ja kaneille laskimoon. Rotilla tehdyissä lisääntymistoksisuuskokeissa ibandronihapon haittavaikutukset olivat tämän lääkeaineryhmän (bisfosfonaattien) odotettuja vaikutuksia. Näitä ovat hedelmöittyneen munasolun kiinnittymispaikkojen väheneminen kohdun limakalvolla, luonnollisen synnytyksen häiriöt (dystokia), sisäelinmuutosten lisääntyminen (munuaisallas-virtsajohdin-syndrooma) sekä hampaisiin liittyvät poikkeavuudet rottien F1-sukupolven jälkeläisillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumkloridi Etikkahappo, jääetikka Natriumasetaattitrihydraatti Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Mahdollisten yhteensopimattomuuksien välttämiseksi Iasibon-infuusiokonsentraattia, liuosta varten, saa laimentaa ainoastaan isotoniseen natriumkloridiliuokseen tai 5-prosenttiseen 12

glukoosiliuokseen. Iasibonia ei pidä sekoittaa kalsiumpitoisiin liuoksiin. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen: 24 tuntia. 6.4 Säilytys Ei erityisiä säilytysohjeita ennen käyttövalmiiksi saattamista. Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen: Säilytä 2-8 C:ssa (jääkaapissa). Valmisteen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 24 tuntia 2-8 C:ssa. Mikrobiologiselta kannalta tuote pitäisi käyttää välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, säilytysaika ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä yleensä saa ylittää 24 tuntia 2-8 C:ssa, ellei käyttövalmiiksi saattaminen ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Iasibon 1 mg on saatavana 1 ampullin pakkauksissa (tyypin I lasista valmistettu 2 ml:n ampulli) 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Dervenakion 6 Pallini Attiki, 15351 Kreikka 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ {pvm} Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivuilta http://www.ema.europa.eu/. 13

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Iasibon 2 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ampulli, jossa on 2 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää ibandroninatriummonohydraattia vastaten 2 mg ibandronihappoa. Apuaineet: Yksi ampulli sisältää 0,30019 mmol natriumia (natriumkloridina ja natriumasetaattitrihydraattina). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Kirkas, väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Iasibon on tarkoitettu - luustoon liittyvien tapahtumien (patologiset murtumat tai luustoon liittyvät komplikaatiot, jotka vaativat sädehoitoa tai leikkausta) estoon potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja. - kasvainten tai metastaasien aiheuttaman hyperkalsemian hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa Hoitavan lääkärin tulee olla perehtynyt syövän hoitoon. Laskimonsisäiseen käyttöön. Ampulli on tarkoitettu kertakäyttöön. Vain kirkasta ja partikkelitonta liuosta saa käyttää. Luustoon liittyvien tapahtumien esto potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja Suositeltu annos luustoon liittyvien tapahtumien estossa potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, on 6 mg laskimonsisäisesti joka kolmas tai neljäs viikko. Annos on annettava vähintään 15 minuuttia kestävänä infuusiona. Infuusiota varten injektiopullo(je)n sisältö on lisättävä ainoastaan 100 ml:aan isotonista natriumkloridiliuosta tai 100 ml:aan 5-prosenttista glukoosiliuosta. Lyhyempää (15 minuutin) infuusiota käytetään ainoastaan potilaille, joiden munuaiset toimivat normaalisti tai potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta. Tutkimustietoa ei ole lyhyemmän infuusioajan käytöstä potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/min. Lääkärin tulee tarkastaa tämän potilasryhmän annos- ja antotapasuositukset kappaleesta Munuaisten vajaatoiminta (kohta 4.2). Kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoito 14

Ennen Iasibon-hoitoa potilaan riittävästä nesteytyksestä on huolehdittava 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuoksella. Hyperkalsemian vaikeusaste ja kasvaintyyppi on huomioitava. Potilaille, joilla on osteolyyttisiä luumetastaaseja, riittää yleensä pienempi annos kuin potilaille, joilla on humoraalinen hyperkalsemia. Useimmille potilaille, joilla on vakava hyperkalsemia (albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus * 3 mmol/l tai 12 mg/dl), 4 mg:n kertaannos on riittävä. Keskivaikeassa hyperkalsemiassa (albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus < 3 mmol/l tai < 12 mg/dl) 2 mg on tehokas annos. Suurin kliinisissä tutkimuksissa käytetty annos on ollut 6 mg, mutta teho ei enää lisäänny tällä annoksella. * Huom! Albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus lasketaan seuraavasti: Albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus (mmol/l) = seerumin kalsiumpitoisuus (mmol/l) - [0,02 x albumiini (g/l)] + 0,8 tai Albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus (mg/dl) = seerumin kalsiumpitoisuus (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumiini (g/dl)] Albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuuden mmol/l-arvo saadaan mg/dl-arvoksi kertomalla se neljällä. Useimmissa tapauksissa kohonnut seerumin kalsiumtaso saadaan laskemaan normaalitasolle seitsemän päivän kuluessa. Keskimääräinen palautumisaika (albumiinipitoisuudella korjatun seerumin kalsiumpitoisuuden nousu uudelleen yli 3 mmol/l) on ollut 18 19 vuorokautta 2 mg:n ja 4 mg:n annoksilla. Keskimääräinen palautumisaika on ollut 26 vuorokautta 6 mg:n annoksella. Rajallinen määrä potilaita (50 potilasta) on saanut toisen infuusion hyperkalsemian hoitoon. Hoidon toistamista voidaan harkita, jos hyperkalsemia uusiutuu tai teho on riittämätön. Iasibon-infuusiokonsentraatti, liuosta varten, annetaan infuusiona laskimoon. Tätä varten injektiopullojen sisältö lisätään 500 ml:aan isotonista natriumkloridiliuosta (tai 500 ml:aan 5- prosenttista glukoosiliuosta) ja infuusio annetaan kahden tunnin aikana. Seurauksena voi olla kudosvaurioita, jos valmistetta, jota ei nimenomaan suositella annettavaksi valtimoon, vahingossa annostellaan valtimoon tai laskimon ulkopuolelle. Siksi on varmistettava, että Iasibon-infuusiokonsentraattia, liuosta varten, annostellaan laskimonsisäisesti. Maksan vajaatoiminta Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2). Munuaisten vajaatoiminta Lievää (CLcr 50 ja < 80 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Keskivaikeaa (CLcr 30 ja < 50 ml/min) tai vaikeaa (CLcr < 30 ml/min) munuaisten vajatoimintaa sairastavien potilaiden, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, on noudatettava seuraavia suosituksia luustoon liittyvien tapahtumien estossa (ks. kohta 5.2): Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) Annos / Infuusioaika 1 Infusioitava määrä 2 50 CLcr <80 6 mg / 15 minuuttia 100 ml 30 CLcr <50 4 mg / 1 tunti 500 ml <30 2 mg / 1 tunti 500 ml 1 Annostelu joka kolmas tai neljäs viikko 2 0,9 % natriumkloridiliuos tai 5 % glukoosiliuos 15

15 minuutin infuusiota ei ole tutkittu syöpäpotilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/min. Iäkkäät Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Lapset ja nuoret Iasibonin käyttöä alle 18-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta ovat riittämättömät. 4.3 Vasta-aiheet Hypokalsemia (ks. kohta 4.4). Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joiden tiedetään olevan yliherkkiä muille bisfosfonaateille. Iasibonia ei pidä antaa lapsille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu viitteitä munuaisten toiminnan heikkenemisestä pitkäaikaisen Iasibon-hoidon aikana. Kuitenkin potilaiden munuaisten toiminnan ja seerumin kalsium-, fosfaatti- ja magnesiumarvojen seurantaa suositellaan Iasibon-hoidon aikana ottaen huomioon yksittäisen potilaan kliininen tila. Koska kliinisiä tutkimustuloksia ei ole, annostelusuosituksia ei voida antaa potilaille, joilla on vakava maksan vajaatoiminta. Liiallista nesteytystä on vältettävä potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminnan riski. Hypokalsemia ja muut luu- ja mineraaliaineenvaihduntahäiriöt on hoidettava tehokkaasti ennen Iasibon-hoidon aloittamista luustometastasointiin. Riittävä kalsiumin ja D-vitamiinin saanti on tärkeää kaikille potilaille. Potilaille on annettava kalsiumja/tai D-vitamiinivalmisteita, elleivät ravinnosta saatavat määrät ole riittäviä. Leuan osteonekroosia, yleensä liittyen hampaan poistoon ja/tai paikalliseen infektioon (mukaan luettuna osteomyeliitti) on raportoitu syöpäpotilailla, jotka saivat hoitoja mukaan lukien ensisijaisesti laskimoon annettuja bisfosfonaatteja. Monet näistä potilaista saivat myös kemoterapiaa ja kortikosteroideja. Leuan osteonekroosia on havaittu myös oraalisia bisfosfonaatteja käyttävillä potilailla. Ennen bisfosfonaattihoidon aloittamista potilailla, joilla on samanaikaisia riskitekijöitä (esim. syöpä, kemoterapia-, kortikosteroidihoito, huono suuhygienia), hammastutkimusta tarkoituksenmukaisella ehkäisevällä hoidolla tulee harkita. Näiden potilaiden tulee mahdollisuuksien mukaan välttää hoidon aikana invasiivisia hammaskäsittelyjä. Potilaille, joille kehittyy leuan osteonekroosi bisfosfonaattihoidon aikana, hammaskirurgia voi pahentaa tilaa. Ei ole tietoa, vähentääkö bisfosfonaattihoidon keskeytys leuan osteonekroosiriskiä potilailla, jotka vaativat hammaskäsittelyä. Hoitavan lääkärin kliinisen päätöksen tulee ohjata jokaisen potilaan hoidon suunnittelua. Tämän tulee perustua yksilölliseen hyötyjen ja riskien arvioon. Tämä lääkevalmiste sisältää 0,30019 mmol natriumia per annos. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon. 16

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Iasibonia ei pidä sekoittaa kalsiumpitoisiin liuoksiin Yhteisvaikutuksia ei havaittu, kun valmistetta annettiin yhdessä melfalaanin/prednisolonin kanssa multippelia myeloomaa sairastaville potilaille. Postmenopausaalisilla naisilla tehdyt yhteisvaikutuksia selvittävät tutkimukset ovat osoittaneet, ettei valmisteella ole yhteisvaikutuksia tamoksifeenin eikä hormonikorvaushoidon (estrogeenin) kanssa. Lääkkeen jakautumiseen ja eliminoitumiseen liittyvät kliinisesti merkittävät yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä. Ibandronihappo eliminoituu yksinomaan erittymällä munuaisten kautta, eikä se metaboloidu lainkaan. Eliminoitumisreittiin ei näytä kuuluvan muiden lääkeaineiden erittymiseen osallistuvia tunnettuja happojen tai emästen kuljetusjärjestelmiä. Ibandronihappo ei myöskään estä tärkeimpiä ihmisen maksan P450-isoentsyymejä eikä indusoi maksan sytokromi P450 -järjestelmää rotilla. Sitoutuminen plasman proteiineihin on vähäistä terapeuttisilla pitoisuuksilla, joten ibandronihappo ei todennäköisesti syrjäytä muita lääkeaineita. Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä samanaikaisesti bisfosfonaatteja ja aminoglykosidejä, koska molemmat aineet voivat alentaa seerumin kalsiumtasoa pitkäksi aikaa. Huomiota on kiinnitettävä myös mahdolliseen samanaikaisesti esiintyvään hypomagnesemiaan. Iasibonia on annettu kliinisissä tutkimuksissa samanaikaisesti yleisesti käytettyjen syöpälääkkeiden, diureettien, antibioottien ja kipulääkkeiden kanssa, eikä kliinisesti havaittavia yhteisvaikutuksia esiintynyt. Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa. 4.6 Raskaus ja imetys Ibandronihapon käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa ei ole riittävästi tietoa. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa on havaittu lisääntymistoimintoihin kohdistuvia toksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmisellä ei tunneta. Siksi Iasibonia ei pidä käyttää raskauden aikana. Ei tiedetä, erittyykö ibandronihappo äidinmaitoon. Imettävien rottien maidossa esiintyi ibandronihappoa pieninä pitoisuuksina laskimonsisäisen annostelun jälkeen. Iasibonia ei pidä käyttää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutukset on esitetty niiden esiintymistiheyden mukaan (useimmin esiintyvä ensimmäisenä) käyttäen seuraavaa luokitusta: hyvin yleinen ( 10 %), yleinen ( 1 % ja < 10 %), melko harvinainen ( 0,1 % ja < 1 %), harvinainen ( 0,01 % ja < 0,1 %) ja hyvin harvinainen ( 0,01 %). Kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoito Iasibonin turvallisuusprofiili kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoidossa perustuu tässä käyttöaiheessa tehtyihin kontrolloituihin kliinisiin tutkimuksiin, joissa valmistetta annettiin laskimonsisäisesti suositelluilla annoksilla. Hoitoon on hyvin yleisesti liittynyt ruumiinlämmön kohoamista. Hoidon yhteydessä on satunnaisesti esiintynyt vilustumisen kaltaisia oireita, kuten kuumetta, vilunväristyksiä sekä luu- ja/tai lihaskipua muistuttavaa särkyä. Useimmissa tapauksissa mitään hoitoa ei ole tarvittu, ja oireet ovat hävinneet muutamassa tunnissa tai päivässä. 17

Taulukossa 1 luetellut haittavaikutukset on koottu kliinisistä tutkimuksista (syyyhteydestä riippumatta). Taulukko 1 Iasibon-hoidon jälkeen haittavaikutuksista raportoineiden potilaiden lukumäärä (prosenttiosuus) kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa koskien kasvainten aiheuttamaa hyperkalsemiaa Elinjärjestelmä/ Haittavaikutus Esiintymistiheys Lukumäärä (%) (n = 352) Aineenvaihdunta- ja ravitsemus Yleinen: Hypokalsemia 10 (2,8) Luusto, lihakset ja sidekudos Yleinen: Luukipu Melko harvinainen: Lihaskipu Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleinen: Kuume Melko harvinainen: Influenssan tapainen tauti, jäykkyys 6 (1,7) 1 (0,3) 39 (11,1) 2 (0,6) 1 (0,3) Huomaa: Tiedot ibandronihapon annoksilla 2 mg ja 4 mg on yhdistetty. Haittatapahtumat rekisteröitiin ilman syy-yhteyden selvitystä. Usein munuaisten kalsiumerityksen vähenemiseen liittyy seerumin fosfaattiarvojen laskua, joka ei vaadi hoitotoimenpiteitä. Seerumin kalsiumpitoisuus saattaa laskea hypokalsemisiin arvoihin. Muita harvemmin raportoituja vaikutuksia ovat seuraavat: Immuunijärjestelmä: Hyvin harvinainen: Yliherkkyys Iho ja ihonalainen kudos: Hyvin harvinainen: Angioneuroottinen edeema Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina: Hyvin harvinainen: Bronkospasmi Muiden bisfosfonaattien käytön yhteydessä on ilmennyt keuhkoputkien supistumista asetyylisalisyylihapolle herkillä astmapotilailla. Luustoon liittyvien tapahtumien esto potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja Iasibonin turvallisuusprofiili potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, perustuu tässä käyttöaiheessa tehtyihin kontrolloituihin kliinisiin tutkimuksiin, joissa valmistetta annettiin laskimonsisäisesti suositelluilla annoksilla. Taulukossa 2 on esitetty haittavaikutukset keskeisestä 3. faasin tutkimuksesta (152 potilasta, joita hoidettiin Iasibonin annoksella 6 mg). Haittavaikutukset liittyivät epätodennäköisesti, mahdollisesti tai luultavasti tutkimuksessa käytettyyn lääkitykseen, ja niitä havaittiin yleisesti ja useammin vaikuttavalla aineella kuin plasebolla. Taulukko 2 Haittavaikutukset, joita raportoitiin yleisesti ja joita esiintyi useammin laskimoon annettavalla Iasibon 6 mg lääkkeellä kuin plasebolla hoidettaessa rintasyövän aiheuttamaa luustometastasointia 18

Haittavaikutus Placebo (n = 157) Lukumäärä (%) Iasibon 6 mg (n = 152) Lukumäärä (%) Infektiot: Infektio 1 (0,6) 2 (1,3) Umpieritys: Lisäkilpirauhasen häiriö 1 (0,6) 2 (1,3) Hermosto: Päänsärky Huimaus Makuhäiriö 4 (2,5) 2 (1,3) 0 (0,0) 9 (5,9) 4 (2,6) 2 (1,3) Silmät: Kaihi 1 (0,6) 2 (1,3) Sydän: Haarakatkos 1 (0,6) 2 (1,3) Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina: Kurkkukipu Ruoansulatuselimistö: Ripuli Dyspepsia Oksentelu Maha-suolikanavan kipu Hammashäiriö Iho ja ihonalainen kudos: Ihosairaus Ekkymooosi Luusto, lihakset ja sidekudos: 1 (0,6) 5 (3,2) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0) 8 (5,3) 6 (3,9) 5 (3,3) 4 (2,6) 3 (2,0) 0 (0.0) 2 (1.3) Lihaskipu Nivelsärky Nivelsairaus Nivelrikko Yleisoireet: Astenia Influenssan tapainen tauti Perifeerinen edeema Jano Tutkimukset: Gamma-GT:n nousu Kreatiniinin nousu 6 (3,8) 1 (0,6) 0 (0,0) 8 (5,1) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0) 1 (0,6) 1 (0,6) 8 (5,3) 2 (1,3) 2 (1,3) 10 (6,6) 8 (5,3) 3 (2,0) 2 (1,3) 4 (2,6) 3 (2,0) Muita harvemmin raportoituja haittavaikutuksia ovat seuraavat: Melko harvinaiset: Infektiot: Kystiitti, vaginiitti, suun kandidoosi Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit): hyvänlaatuinen ihon kasvain Veri ja imunkudos: anemia, veren dyskrasia Aineenvaihdunta- ja ravitsemus: hypofosfatemia Psyykkiset häiriöt: unihäiriö, ahdistuneisuus, mielialan epävakaisuus 19

Hermosto: serebrovaskulaarinen häiriö, hermojuuren leesio, muistinmenetys, migreeni, hermosärky, hypertonia, hyperestesia, tuntoharhat suun ympärillä, parosmia Kuulo ja tasapainoelin: kuurous Sydän: sydänlihaksen iskemia, kardiovaskulaarinen häiriö, sydämen tykytys Verisuonisto: hypertensio, imusolmukkeiden turvotus, suonikohjut Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina: keuhkoedeema, hengityksen korina Ruoansulatuselimistö: gastroenteriitti, dysfagia, gastriitti, suun haavaumat, huulitulehdus Maksa ja sappi: kolelitiaasi Ihon ja ihonalainen kudos: ihottuma, alopesia Munuaiset ja virtsatiet: virtsan retentio, munuaiskysta Sukupuolielimet ja rinnat: lantiokipu Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: hypotermia Tutkimukset: veren alkaalisen fosfataasin nousu, painonlasku Vammat ja myrkytykset: vamma, kipu pistoskohdassa Bisfosfonaattihoitoa saavilla potilailla on raportoitu leuan osteonekroosia. Pääosa näistä tapauksista on todettu syöpäpotilailla, mutta tapauksia on havaittu myös osteoporoosipotilailla. Leuan osteonekroosi liittyy yleensä hampaan poistoon ja/tai paikalliseen infektioon mukaan lukien osteomyeliitti. Syöpädiagnoosia, kemoterapiaa, sädehoitoa, kortikosteroideja ja huonoa suuhygieniaa pidetään myös riskitekijöinä (ks. kohta 4.4). 4.9 Yliannostus Toistaiseksi ei ole raportoitu Iasibon-infuusiokonsentraatin aiheuttamasta akuutista yliannostuksesta. Prekliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin suuria annoksia, havaittiin munuaisten ja maksan olevan toksisuuden kohde-elimiä. Munuaisten ja maksan toimintaa on siksi seurattava. Kliinisesti merkittävää hypokalsemiaa on hoidettava laskimonsisäisellä kalsiumglukonaatilla. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Bisfosfonaatit,, ATC-koodi: M05B A 06 Ibandronihappo kuuluu bisfosfonaattiryhmän yhdisteisiin, jotka vaikuttavat spesifisesti luuhun. Niiden selektiivinen vaikutus luukudokseen johtuu bisfosfonaattien voimakkaasta affiniteetista luun mineraaleihin. Bisfosfonaatit estävät osteoklastien toimintaa, joskaan tarkkaa vaikutusmekanismia ei vielä tunneta. Ibandronihappo estää sukurauhastoiminnan lakkauttamisen, retinoidien käytön sekä kasvainten tai kasvainuutteiden käytön kautta kokeellisesti aiheutetun luun tuhoutumisen in vivo. Luun endogeenisen resorption estyminen on osoitettu myös kineettisissä 45 Ca-tutkimuksissa ja tutkimuksissa, joissa on seurattu luustoon kiinnittyneen radioaktiivisen tetrasykliinin vapautumista. Ibandronihappo ei vaikuttanut luun mineralisaatioon annoksina, jotka olivat huomattavasti suurempia kuin farmakologisesti tehokkaat annokset. Pahanlaatuisen sairauden aiheuttamalle luun tuhoutumiselle on tyypillistä liiallinen luun resorptio, jota riittävä luunmuodostus ei tasapainota. Ibandronihappo estää selektiivisesti osteoklastien toimintaa ja vähentää siten luun resorptiota ja sen myötä pahanlaatuisen sairauden luustokomplikaatioita. Kliiniset tutkimukset kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoidossa Kliiniset tutkimukset pahanlaatuisessa hyperkalsemiassa ovat osoittaneet, että ibandronihappo estää kasvainten aiheuttamaa osteolyysiä ja erityisesti kasvainten aiheuttamaa hyperkalsemiaa. Nämä vaikutukset ilmenevät seerumin kalsiumpitoisuuden laskuna ja virtsaan erittyvän kalsiumin määrän 20

vähenemisenä.. Kuvassa esitettyjä hoitovasteita ja luottamusvälejä on saatu kliinisissä tutkimuksissa, kun suositeltuja hoitoannoksia on annettu potilaille, joiden albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus (lähtötilanteessa) on ollut 3,0 mmol/l riittävän nesteytyksen jälkeen. 88 100% 86 76 78 64 80 62 63 hoitovaste, % potilaista 60 40 20 54 44 4 mg 6 mg ibandronihappoannos 90 % luottamusvälin yläraja Hoitovaste 90 % luottamusvälin alaraja 2 mg Näillä potilailla ja yllä mainituilla annoksilla keskimääräinen aika normaalin kalsiumtason saavuttamiseksi oli 4-7 vuorokautta. Keskimääräinen palautumisaika (seerumin albumiinipitoisuudella korjatun kalsiumpitoisuuden nousu uudelleen yli 3,0 mmol/l) oli 18 26 vuorokautta. Kliiniset tutkimukset luustoon liittyvien tapahtumien estossa potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, ovat osoittaneet, että Iasibonilla on annoksesta riippuva luun osteolyysiä estävä vaikutus, mikä käy ilmi luun resorption merkkiaineista, sekä annoksesta riippuva vaikutus luustotapahtumiin. Iasibonin laskimonsisäisen 6 mg:n annoksen tehoa luustoon liittyvien tapahtumien estossa potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, arvioitiin satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa 3. faasin tutkimuksessa, joka kesti 96 viikkoa. Naispotilaat, joilla oli rintasyöpä ja radiologisesti varmistettuja luumetastaaseja, jaettiin satunnaisesti kahteen ryhmään, joista toinen sai plaseboa (158 potilasta) ja toinen 6 mg Iasibonia (154 potilasta). Seuraavassa on esitetty tiivistelmänä tämän tutkimuksen tulokset. Primaariset vastemuuttujat tehon arvioinnissa Tutkimuksen primaarinen vastemuuttuja oli luuston sairastavuusjaksojen määrä (skeletal morbidity period rate, SMPR). Tämä oli yhdistetty tulosmuuttuja, jonka osatekijöitä olivat seuraavat luustoon liittyvät tapahtumat: - luun sädehoito murtumien/uhkaavien murtumien vuoksi - luukirurgia murtumien hoitamiseksi - nikamamurtumat - muut murtumat 21

SMPR:n analyysi oli aikaan suhteutettu, ja siinä otettiin huomioon, että saman 12 viikon jakson aikana esiintyneet tapahtumat saattoivat olla yhteydessä toisiinsa. Todetut useat tapahtumat laskettiin sen vuoksi analyysiin vain yhtenä tapahtumana kunkin 12 viikon jakson aikana. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että Iasibonin 6 mg:n laskimonsisäisen annos vähensi aikaan suhteutetulla SMPRluvulla mitattuja luustoon liittyviä tapahtumia merkitsevästi tehokkaammin kuin plasebo (p = 0,004). Iasibonin 6 mg:n annoksella luustoon liittyvien tapahtumien lukumäärä oli myös merkittävästi pienempi ja luustoon liittyvien tapahtumien vaara 40 % pienempi verrattuna plaseboon (suhteellinen riski 0,6; p = 0,003). Taulukossa 3 on tiivistelmä tehoa kuvaavista tuloksista. Taulukko 3 Tehoa kuvaavat tulokset (rintasyöpäpotilaat, joilla luustometastasointia) Kaikki luustoon liittyvät tapahtumat Plasebo n=158 Iasibon 6 mg n=154 p-arvo SMPR (potilasvuotta kohti) 1.48 1,19 p=0.004 Tapahtumien lukumäärä (potilasta kohti) 3.64 2,65 p=0.025 Luustoon liittyvien - 0,60 p=0.003 tapahtumien suhteellinen riski Sekundaariset vastemuuttujat tehon arvioinnissa Luukipua mittaava pisteluku parani 6 mg:n laskimonsisäisellä Iasibon-annoksella tilastollisesti merkitsevästi plaseboon verrattuna. Kipu pysyi johdonmukaisesti lähtötason alapuolella koko tutkimuksen ajan, ja siihen liittyi merkitsevästi vähäisempi kipulääkkeiden käyttö. Elämänlaatu heikkeni merkitsevästi vähemmän Iasibon-hoitoa kuin plaseboa saaneiden potilaiden ryhmässä. Taulukossa 4 on tiivistelmä sekundaarista tehoa kuvaavista tuloksista.. Taulukko 4 Sekundaariset tehoa kuvaavat tulokset (rintasyöpäpotilaat, joilla luustometastasointia) Plasebo n=158 Iasibon 6 mg n=154 p-arvo Luukipu * 0,21-0,28 p<0.001 Kipulääkkeiden käyttö * 0,90 0,51 p=0.083 Elämänlaatu * -45,4-10,3 p=0.004 * Muutos (keskiarvo) lähtötilanteen ja viimeisen arviointikerran välillä. Iasibon-hoitoa saaneilla potilailla luun resorption merkkiaineiden (pyridinoliini ja deoksipyridinoliini) pitoisuudet virtsassa laskivat tilastollisesti merkitsevästi plaseboon verrattuna. Yhden tunnin aikana tai 15 minuutin aikana infusoidun Iasibonin turvallisuutta verrattiin tutkimuksessa, jossa oli mukana 130 metastasoitunutta rintasyöpää sairastavaa potilasta. Munuaisten toimintaa kuvaavissa indikaattoreissa ei havaittu eroja. Kaiken kaikkiaan ibandronihapon haittatapahtumaprofiili käytettäessä 15 minuutin infuusiota oli yhdenmukainen pidempään infuusioaikaan liittyvän tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa eikä uusia turvallisuuteen liittyviä riskejä havaittu liittyvän 15 minuutin infuusioon. 15 minuutin infuusiota ei ole tutkittu syöpäpotilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/min. 22