LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Abseamed 1000 IU/0,5 ml injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Abseamed 1000 IU/0,5 ml injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa Yksi millilitra liuosta sisältää 2000 IU epoetiini alfaa*, mikä vastaa 16,8 mikrog per millilitra Yksi 0,5 ml:n esitäytetty ruisku sisältää 1000 kansainvälistä yksikköä (IU), mikä vastaa 8,4 mikrog epoetiini alfaa * Tuotettu CHO-solulinjassa yhdistelmä-dna-tekniikalla Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa Kirkas ja väritön liuos 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Krooniseen munuaisten vajaatoimintaan liittyvän anemian hoito hemodialyysia saavilla lapsi- ja aikuispotilailla ja peritoneaalidialyysia saavilla aikuispotilailla (ks. kohta 4.4). Vaikean munuaisperäisen kliinisesti oireilevan anemian hoito aikuispotilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta ja jotka eivät vielä saa dialyysihoitoa (ks. kohta 4.4). Anemian hoito ja verensiirron tarpeen vähentäminen aikuispotilailla, joilla on kemoterapialla hoidettavia kiinteitä kasvaimia, pahanlaatuista lymfoomaa tai multippelimyeloomaa ja joilla verensiirron tarve on todennäköinen perustuen arviointiin potilaan yleistilasta (esim. kardiovaskulaaritilanne, ennen kemoterapiaa esiintynyt anemia). Abseamed-valmisteella voidaan vähentää altistusta allogeeniselle verensiirrolle ennen suurta elektiivistä ortopedistä leikkausta aikuispotilailla, joilla ei ole raudanpuutosta ja joilla on odotettavissa suurentunut verensiirtokomplikaatioiden riski. Käyttö olisi rajattava vain kohtalaisen aneemisiin potilaisiin (Hb 10 13 g/dl), joille ei ole tarjolla luovutetun autologisen veren siirtomahdollisuutta ja joilla on odotettavissa kohtalainen verenhukka (900 1800 ml). 4.2 Annostus ja antotapa Abseamed -hoito on aloitettava sellaisten lääkäreiden valvonnassa, joilla on kokemusta edellä mainittuja indikaatioita sairastavien potilaiden hoidosta. Annostus Kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat: Kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla lääkevalmiste tulee antaa laskimonsisäisesti (ks. Kohta 4.4). Hemoglobiinin tavoitepitoisuus on 10 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l) paitsi lapsipotilailla, joilla hemoglobiinipitoisuuden tulisi olla 9,5 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). 2

Potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta ja kliinisesti todettu sydänsairaus tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, ylläpitohoidon aikainen hemoglobiinipitoisuus ei saa ylittää hemoglobiinin tavoitepitoisuuden ylärajaa. Raudan määrä elimistössä on arvioitava ennen hoitoa ja sen aikana, ja potilaalle on annettava tarvittaessa rautalisää. Lisäksi muut anemian syyt, kuten B 12 -vitamiinin tai folaatin puutostilat, on poissuljettava ennen epoetiini alfa -hoidon aloittamista. Jos epoetiini alfa -hoito ei tuota vastetta, mahdollisia syitä ovat raudan, folaatin tai B 12 -vitamiinin puutostilat, alumiinimyrkytys, infektiot, inflammatoriset tai traumaattiset episodit, piilevä verenhukka, hemolyysi ja eri syistä johtuva luuydinfibroosi. Aikuiset hemodialyysipotilaat: Hoito jakautuu kahteen vaiheeseen: Korjausvaihe: 50 IU/kg kolmesti viikossa laskimoon. Annosta on tarvittaessa sovitettava vaiheittain niin, että väli on vähintään neljä viikkoa. Kussakin vaiheessa annosta suurennetaan tai pienennetään 25 IU/kg kerrallaan kolmesti viikossa. Ylläpitovaihe: Annoksen sovittaminen hemoglobiiniarvojen säilyttämiseksi halutulla tasolla: Hb 10 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). Suositeltava kokonaisviikkoannos on 75 300 IU/kg laskimoon. Saatavilla olevien kliinisten tietojen mukaan potilaat, joiden hemoglobiinipitoisuus on alussa erittäin pieni (< 6 g/dl tai < 3,75 mmol/l), saattavat tarvita suurempia ylläpitoannoksia kuin potilaat, joiden anemia on alussa lievempi (> 8 g/dl tai > 5 mmol/l). Hemodialyysia saavat lapsipotilaat: Hoito jakautuu kahteen vaiheeseen: Korjausvaihe: 50 IU/kg kolmesti viikossa laskimonsisäisesti. Annosta sovitetaan tarvittaessa 25 IU/kg kerrallaan kolmesti viikossa vaiheittain niin, että väli on vähintään neljä viikkoa, kunnes haluttu tavoite on saavutettu. Ylläpitovaihe: Annoksen sovittaminen hemoglobiiniarvojen säilyttämiseksi halutulla tasolla: Hb 9,5 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). Alle 30-kiloiset lapset tarvitsevat yleensä suurempia ylläpitoannoksia kuin yli 30-kiloiset lapset ja aikuiset. Seuraavia ylläpitoannoksia käytettiin kliinisissä tutkimuksissa kuuden hoitokuukauden jälkeen: Annos (IU/kg kolmesti viikossa) Paino (kg) Mediaani Tavallinen ylläpitoannos < 10 100 75 150 10 30 75 60 150 > 30 33 30 100 Saatavilla olevien kliinisten tietojen mukaan potilaat, joiden hemoglobiinipitoisuus on alussa erittäin pieni (< 6,8 g/dl tai < 4,25 mmol/l), saattavat tarvita suurempia ylläpitoannoksia kuin potilaat, joiden anemia on alussa lievempi (> 6,8 g/dl tai > 4,25 mmol/l). Peritoneaalidialyysia saavat aikuispotilaat: Hoito jakautuu kahteen vaiheeseen: Korjausvaihe: Aloitusannos on 50 IU/kg kahdesti viikossa laskimoon. 3

Ylläpitovaihe: Annoksen sovittaminen hemoglobiiniarvojen säilyttämiseksi halutulla tasolla: Hb 10 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). Ylläpitoannos 25 50 IU/kg kahdesti viikossa jaettuna kahteen yhtä suureen injektioon. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat aikuispotilaat, jotka eivät vielä saa dialyysihoitoa: Hoito jakautuu kahteen vaiheeseen: Korjausvaihe: Aloitusannos on 50 IU/kg kolmesti viikossa laskimoon, minkä jälkeen annosta suurennetaan tarvittaessa 25 IU/kg:n kerrallaan (kolmesti viikossa), kunnes haluttu tavoite on saavutettu (tämä tulisi tehdä vaiheittain niin, että väli on vähintään neljä viikkoa). Ylläpitovaihe: Annoksen sovittaminen hemoglobiiniarvojen säilyttämiseksi halutulla tasolla: Hb 10 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). Ylläpitoannos 17 33 IU/kg kolmesti viikossa laskimoon. Enimmäisannostus ei saa olla yli 200 IU/kg kolmesti viikossa. Kemoterapiaa saavat aikuiset symptomaattista anemiaa sairastavat syöpäpotilaat: Lääke annostellaan ihonalaisesti. Epoetiini alfa -hoitoa tulisi antaa aneemisille potilaille (esim. Hb 11 g/dl [ 6,8 mmol/l]). Hemoglobiinin tavoitepitoisuus on noin 12 g/dl (7,5 mmol/l). Hemoglobiinitason ei tulisi ylittää 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ks. kohta 5.1). Epoetiini alfa -hoitoa tulisi jatkaa kuukauden ajan kemoterapian päätyttyä. Aloitusannos on 150 IU/kg ihonalaisesti kolmesti viikossa. Epoetiini alfan aloitusannoksena voidaan vaihtoehtoisesti antaa 450 IU/kg ihonalaisesti kerran viikossa. Jos hemoglobiinipitoisuus on noussut vähintään 1 g/dl (0,62 mmol/l) tai retikulosyyttien määrä on lisääntynyt 40 000 solua/mikrol yli lähtötason neljän hoitoviikon jälkeen, annos tulisi pitää 150 IU/kg:nä kolmesti viikossa annettuna tai 450 IU/kg:nä kerran viikossa annettuna. Jos hemoglobiinipitoisuus on noussut < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) ja retikulosyyttien määrä on lisääntynyt < 40 000 solua/mikrol yli lähtötason, suurenna annos tasolle 300 IU/kg kolmesti viikossa. Jos 300 IU/kg:llä kolmesti viikossa toteutetun neljän lisähoitoviikon jälkeen hemoglobiinipitoisuus on noussut 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) tai retikulosyyttien määrä on lisääntynyt 40 000 solua/mikrol, annos tulisi pitää 300 IU/kg:nä kolmesti viikossa. Jos kuitenkin hemoglobiinipitoisuus on noussut < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) ja retikulosyyttien määrä on lisääntynyt < 40 000 solua/mikrol yli lähtötason, vastetta epoetiini alfa -hoidolle ei todennäköisesti saavuteta ja hoito tulisi lopettaa. Suositeltava annosteluohjelma on esitetty seuraavassa kaaviossa. 4

150 IU/kg kolmesti viikossa tai 450 IU/kg kerran viikossa 4 viikon ajan Retikulosyyttien määrä lisääntynyt 40 000/µl tai Hb lisääntynyt 1 g/dl Retikulosyyttien määrä lisääntynyt < 40 000/µl ja Hb lisääntynyt < 1 g/dl Tavoite Hb (noin 12 g/dl) 300 IU/kg Kolmesti viikossa 4 viikon ajan Retikulosyyttien määrä lisääntynyt 40 000/µl tai Hb lisääntynyt 1 g/dl Retikulosyyttien määrä lisääntynyt < 40 000/µl ja Hb lisääntynyt < 1 g/dl Lopeta hoito Annoksen sovittaminen: Jos hemoglobiinipitoisuus nousee yli 2 g/dl (1,25 mmol/l) kuukautta kohti, pienennä epoetiini alfa - annosta 25 50 prosentilla. Jos hemoglobiinipitoisuus on yli 13 g/dl (8,1 mmol/l), keskeytä hoito, kunnes pitoisuus laskee arvoon 12 g/dl (7,5 mmol/l), ja aloita epoetiini alfa -hoito sitten uudelleen annoksella, joka on 25 % pienempi kuin edellinen annos. Aikuispotilaat, joille on suunniteltu suuri elektiivinen ortopedinen leikkaus: Lääke annostellaan ihonalaisesti. Annossuositus on 600 IU/kg epoetiini alfaa kerran viikossa kolmen viikon ajan (päivät 21, 14 ja 7) ennen leikkausta sekä leikkauspäivänä (päivä 0). Jos potilaan tila vaatii leikkausta aikaisemmin kuin kolmen viikon kuluttua, annetaan 300 IU/kg epoetiini alfaa päivittäin kymmenenä perättäisenä päivänä ennen leikkausta, leikkauspäivänä sekä neljänä päivänä heti leikkauksen jälkeen. Jos hemoglobiini nousee tasolle 15 g/dl tai korkeammalle ennen leikkausta tehtävässä hematologisessa arvioinnissa, epoetiini alfa -lääkitys lopetetaan eikä lisäannoksia enää anneta. Hoidon alussa on varmistettava, ettei potilaalla ole raudanpuutosta. Kaikille epoetiini alfa -hoitoa saaville potilaille tulisi antaa riittävästi lisärautaa (esim. 200 mg Fe 2+ - valmistetta päivittäin oraalisesti) koko epoetiini alfa -hoidon ajan. Lisärautahoito olisi aloitettava ennen epoetiini alfa -hoitoa, jotta elimistön rautavarastot täyttyvät riittävästi. 5

Antotapa Abseamed on steriili, mutta säilöntäaineeton valmiste, joka on tarkoitettu ainoastaan kertakäyttöön. Anna tarvittava määrä. Tätä lääkevalmistetta ei saa antaa laskimonsisäisenä infuusiona eikä sitä saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 1. Injektio laskimoon: annetaan vähintään 1 5 minuutin kuluessa kokonaisannoksesta riippuen. Hemodialyysipotilaille bolusinjektio voidaan antaa dialyysin aikana dialyysikatetrin laskimoportin kautta. Injektio voidaan vaihtoehtoisesti antaa dialyysikerran jälkeen valtimolaskimoavanteen kestokanyylin kautta, minkä jälkeen letku huuhdellaan 10 ml:lla isotonista keittosuolaliuosta, jotta injisoitu lääke siirtyy tyydyttävällä tavalla verenkiertoon. Injektion antamista hitaammin suositellaan potilaille, joille hoito aiheuttaa flunssaa muistuttavia oireita. 2. Injektio ihon alle: 1 ml:n enimmäismäärää yhtä pistokohtaa kohti ei pitäisi yleensä ylittää. Suurempia tilavuuksia käytettäessä injektio tulisi pistää useaan eri kohtaan. Injektiot pistetään reiteen tai vatsaontelon etuseinämään. Kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille Abseamed-valmistetta ei saa antaa ihon alle! Valmiste on annettava laskimoon (ks. kohta 4.4 Kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle. Jos potilaalle on kehittynyt puhdas punasoluaplasia (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) minkä tahansa erytropoietiinivalmisteen käytön yhteydessä, häntä ei tule hoitaa Abseamed-valmisteella tai millään muulla erytropoietiinivalmisteella (ks. kohta 4.4 Puhdas punasoluaplasia). Hallitsematon hypertensio. Potilaat, joille jostakin syystä ei voi antaa asianomaista tromboosiprofylaksia. Epoetiini alfa -hoito on kontraindisoitu vakavasta sepelvaltimon, ääreisvaltimoiden, kaulavaltimon tai aivoverisuoniston sairaudesta kärsivän sekä äskettäin sydäninfarktin tai aivoinfarktin saaneen potilaan suuressa elektiivisessä ortopedisessa leikkaushoidossa, jossa ei tehdä autologista verensiirtoa. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yleistä Jokaisen epoetiini alfa -hoitoa saavan potilaan verenpainetta on seurattava tarkoin ja sitä on hoidettava tarvittaessa. Varovaisuutta on noudatettava epoetiini alfan käytössä, jos potilaalla on hoitamaton, riittämättömästi hoidettu tai huonosti hallittava verenpainetauti. Potilaalle on ehkä aloitettava verenpainetaudin hoito tai hoitoa on lisättävä. Jos verenpainetta ei saada hallintaan, epoetiini alfa - hoito on lopetettava. Varovaisuutta on noudatettava epoetiini alfan käytössä, jos potilaalla on epilepsia tai krooninen maksan vajaatoiminta. Verihiutaleiden määrä saattaa nousta kohtalaisesti normaalin vaihteluvälin rajoissa annoksesta riippuvaisesti epoetiini alfa -hoidon aikana. Verihiutaleiden määrä palautuu ennalleen jatkohoidon aikana. Verihiutaleiden määrää suositellaan seurattavaksi säännöllisesti kahdeksan ensimmäisen hoitoviikon aikana. Kaikki muut anemiaa aiheuttavat tekijät (raudanpuute, hemolyysi, verenhukka, B 12 -vitamiinin tai folaatin puute) tulisi huomioida ja hoitaa ennen epoetiini alfa -hoidon aloittamista. Seerumin ferritiiniarvot pienenevät useimmiten samaan aikaan, kun hematokriittiarvo suurenee. Optimaalista epoetiini alfa -vastetta varten on varmistettava potilaan rautavarastojen riittävyys: 6

- rautalisää, esim. 200 300 mg Fe 2+ /vrk suun kautta (100 200 mg Fe 2+ /vrk lapsipotilaille), suositellaan kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, joiden seerumin ferritiinitaso on alle 100 ng/ml - rautakorvaushoitoa 200 300 mg Fe 2+ /vrk suun kautta suositellaan kaikille syöpäpotilaille, joiden transferriinisaturaatio on alle 20 %. Kaikki nämä anemiaan myötävaikuttavat tekijät tulisi myös huomioida huolellisesti päätettäessä syöpäpotilaiden epoetiini alfa -annoksen suurentamisesta. Leikkauspotilaiden sairaalahoidon yhteydessä tulee aina noudattaa asianmukaisia ohjeita verensiirroista. Puhdas punasoluaplasia (Pure Red Cell Aplasia PRCA) Vasta-ainevälitteistä puhdasta punasoluaplasiaa PRCA on hyvin harvoin raportoitu kuukausien tai vuosien ihonalaisen erytropoietiinihoidon jälkeen. Potilailta, joille on äkillisesti kehittynyt hemoglobiinin vähenemisellä määritetty (1 2 g/dl/kk) lääkkeen vaikutuksen puutos, johon liittyy verensiirtojen lisääntynyt tarve, on tutkittava retikulosyyttien määrä ja vasteen puuttumisen tavallisimmat syyt (esimerkiksi raudan, folaatin ja B 12 -vitamiinin puutos, alumiinimyrkytys, infektio tai tulehdus, verenhukka ja hemolyysi). Jos anemian suhteen korjattu retikulosyyttimäärä (ts. retikulosyytti-"indeksi") on alhainen (< 20 000/mm 3 tai < 20 000/mikrol tai < 0,5 %), verihiutaleiden ja valkosolujen määrät ovat normaalit ja jos muuta vaikutuksen puutoksen syytä ei löydetä, erytropoietiinin vasta-aineet tulee tutkia ja luuydintutkimusta on harkittava puhtaan punasoluaplasian diagnosoimiseksi. Epäiltäessä erytropoietiinin vasta-ainevälitteistä puhdasta punasoluaplasiaa Abseamed-hoito on keskeytettävä välittömästi. Ristireaktion riskin vuoksi muuta erytropoieettista hoitoa ei tule aloittaa. Tarvittaessa potilaalle voidaan antaa asianmukaista hoitoa, kuten verensiirto. Kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat Abseamed-valmisteen ihonalaisesta käytöstä saadut immunogeenisuustiedot potilailla, joilla on vastaaineiden indusoiman puhtaan punasoluaplasian riski, esim. renaalista anemiaa sairastavilla potilailla, eivät ole riittävät. Sen vuoksi lääkevalmiste on annettava laskimoon potilailla, joilla on renaalinen anemia. Hemoglobiiniarvot on mitattava säännöllisesti, kunnes vakaa taso on saavutettu ja määräajoin myös sen jälkeen. Hemoglobiinipitoisuuden nousunopeuden tulisi olla noin 1 g/dl (0,62 mmol/l) kuukautta kohti eikä se saisi ylittää 2 g/dl (1,25 mmol/l) kuukautta kohti hypertension pahenemisriskin minimoimiseksi. Hyperkalemiaa on havaittu yksittäistapauksissa. Anemian korjaaminen saattaa lisätä ruokahalua sekä siten kaliumin ja proteiinin saantia. Dialyysihoitomääräyksiä on ehkä muutettava ajoittain, jotta urea-, kreatiniini- ja kaliumpitoisuudet pysyvät halutulla vaihteluvälillä. Seerumin elektrolyyttitasoja on seurattava potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta. Jos seerumin kaliumtason todetaan nousseen (tai olevan nousussa), on harkittava epoetiini alfa -hoidon keskeyttämistä siihen asti, kunnes hyperkalemia on korjaantunut. Hemodialyysin aikana hepariiniannosta on usein suurennettava epoetiini alfa -hoitojakson aikana kohonneen hematokriitin vuoksi. Dialyysilaitteisto voi tukkeutua, jos hepariinihoito ei ole optimaalinen. Potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta ja kliinisesti todettu iskeeminen sydänsairaus tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, ylläpitohoidon aikainen hemoglobiinipitoisuus ei saa ylittää hemoglobiinin tavoitepitoisuuden ylärajaa, kuten kohdassa 4.2 suositellaan. Tähänastisten saatavilla olevien tutkimustietojen perusteella anemian korjaaminen epoetiini alfalla munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla aikuispotilailla, jotka eivät vielä saa dialyysihoitoa, ei nopeuta munuaisten vajaatoiminnan pahenemista. 7

Kemoterapiaa saavat aikuiset symptomaattista anemiaa sairastavat syöpäpotilaat Kemoterapiaa saavilla syöpäpotilailla tulisi huomioida 2 3 viikon viive epoetiini alfan annon ja erytropoietiini-indusoitujen punasolujen ilmaantumisen välillä arvioitaessa epoetiini alfa -hoidon sopivuutta (verensiirtoa todennäköisesti tarvitseva potilas). Hemoglobiiniarvot on mitattava säännöllisesti, kunnes vakaa taso on saavutettu ja määräajoin myös sen jälkeen. Jos hemoglobiiniarvon nousu ylittää 2 g/dl (1,25 mmol/l) kuukaudessa tai hemoglobiinitaso ylittää 13 g/dl (8,1 mmol/l), kohdassa 4.2 esitetty annoksen sovittaminen on tehtävä huolellisesti tromboottisten tapahtumien riskin minimoimiseksi (ks. kohta 4.2 Kemoterapiaa saavat aikuiset symptomaattista anemiaa sairastavat syöpäpotilaat - Annoksen sovittaminen). Erytropoietiinilääkitystä saavilla syöpäpotilailla on havaittu tromboottisten verisuonitapahtumien (thrombotic vascular events, TVEs) esiintyvyyden lisääntyneen (ks. kohta 4.8). Tätä riskiä on punnittava huolellisesti (epoetiini alfa -) hoidosta saataviin hyötyihin nähden erityisesti niillä syöpäpotilailla, joilla verisuonitapahtumien riski on lisääntynyt, kuten ylipainoisilla potilailla ja potilailla, joilla on aiemmin ollut verisuonitapahtumia (esim. syvä laskimotukos tai keuhkoembolia). Potilaat, joille on suunniteltu suuri elektiivinen ortopedinen leikkaus Anemian syy tulisi mahdollisuuksien mukaan selvittää ja hoitaa ennen epoetiini alfa -hoidon aloittamista potilailla, joille on suunniteltu suuri elektiivinen ortopedinen leikkaus. Tässä potilasryhmässä on tromboottisten tapahtumien riski, ja sitä on huolellisesti punnittava hoidosta saatavissa olevaan hyötyyn nähden. Suureen elektiiviseen ortopediseen leikkaukseen tuleville potilaille tulisi antaa riittävä antitromboottinen profylaksi, koska tromboottiset ja vaskulaariset tapahtumat ovat mahdollisia leikkauspotilailla erityisesti silloin, kun potilaalla on ennestään kardiovaskulaarinen sairaus. Lisäksi on noudatettava erityistä varovaisuutta, kun potilaalla on taipumus syvien laskimotukosten muodostumiseen. Ei voida myöskään poissulkea mahdollisuutta, että epoetiini alfa -hoitoon liittyisi lisääntynyt riski postoperatiivisten tromboottisten tai vaskulaaristen tapahtumien esiintymiseen, kun potilaan hemoglobiinin taso on hoidon alussa > 13 g/dl. Siksi sitä ei tule käyttää potilaille, joiden hemoglobiinin lähtötaso on > 13 g/dl. Kasvaimen kasvupotentiaali Erytropoietiinit ovat kasvutekijöitä, jotka stimuloivat ensisijaisesti punasolujen tuotantoa. Erytropoietiinireseptoreja voidaan todeta myös erilaisten kasvainsolujen pinnalla. Kaikkien kasvutekijöiden tapaan on olemassa mahdollisuus, että erytropoietiinit voivat stimuloida pahanlaatuisten kasvainten kasvua. Kahdessa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joissa erytropoietiineja annettiin eri syöpiä, kuten pään ja kaulan alueen syöpiä sekä rintasyöpää, sairastaville potilaille, todettiin selittämätöntä kuolleisuuden lisääntymistä (ks. kohta 5.1). Apuaineet Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos, eli se on olennaisesti natriumiton. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Ei ole näyttöä siitä, että epoetiini alfa -hoito muuttaisi muiden lääkkeiden aineenvaihduntaa. Koska siklosporiini sitoutuu punasoluihin, yhteisvaikutuksen mahdollisuus on kuitenkin olemassa. Jos epoetiini alfaa annetaan samanaikaisesti siklosporiinin kanssa, veren siklosporiinitasoa on seurattava ja siklosporiiniannosta on sovitettava hematokriittiarvon noustessa. Tuumorinäytteiden hematologisen in vitro differentiaation tai proliferaation yhteydessä ei ole esiintynyt viitteitä yhteisvaikutuksesta epoetiini alfan ja G-CSF:n tai GM-CSF:n välillä. 8

4.6 Raskaus ja imetys Ei ole olemassa tarkkoja ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on osoitettu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Sen seurauksena kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa epoetiini alfaa tulisi käyttää raskausaikana vain, jos mahdollinen hyöty on suurempi kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuva riski. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Abseamed-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Yleisin haittavaikutus on verenpaineen nousu tai jo olemassa olevan verenpainetaudin paheneminen. Hypertensiivistä kriisiä, johon liittyy enkefalopatiaa muistuttavia oireita, voi esiintyä. Erityistä huomiota on kiinnitettävä äkillisiin migreeniä muistuttaviin viiltäviin päänsärkykohtauksiin mahdollisena varoitusmerkkinä. Yleistä Epoetiini alfan käytön yhteydessä on kuvattu epäspesifejä ihottumia. Flunssaa muistuttavia oireita, kuten päänsärkyä, nivelkipua, heikkoudentunnetta, pyörrytystä ja väsymystä saattaa ilmetä etenkin hoidon alussa. Trombosytoosia on havaittu, mutta sitä ilmenee hyvin harvoin (ks. kohta 4.4). Tromboottisia/verisuonitapahtumia, kuten sydänlihasiskemiaa, sydäninfarkteja, aivoverenkiertohäiriöitä (aivoverenvuotoa ja aivoinfarkteja), TIA-kohtauksia, syviä laskimotukoksia, valtimotukoksia, keuhkoemboliaa, aneurysmoja, verkkokalvon verisuonitukoksia ja hyytymiä keinomunuaisessa on ilmoitettu erytropoietiinivalmisteita, myös epoetiini alfaa, saaneilla potilailla. Epoetiini alfalla yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien yksittäisiä angioedeematapauksia ja anafylaktisia reaktioita, on ilmoitettu harvoin. Vasta-ainevälitteistä puhdasta punasoluaplasiaa (PRCA) on raportoitu kuukausien tai vuosien epoetiini alfa -hoidon jälkeen. Useimmilla näistä potilaista on todettu erytropoietiinien vasta-aineita (ks. kohdat 4.3 ja 4.4 Puhdas punasoluaplasia). Hemodialyysia saavat aikuis- ja lapsipotilaat, peritoneaalidialyysia saavat aikuispotilaat ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavat aikuispotilaat, jotka eivät vielä saa dialyysihoitoa Tavallisin epoetiini alfa -hoidon aikana ilmenevä haittavaikutus on annoksesta riippuvainen verenpaineen nousu tai jo olemassa olevan verenpainetaudin paheneminen. Kohonnutta verenpainetta voidaan hoitaa lääkkeillä. Verenpainetta suositellaankin seurattavaksi etenkin hoidon alussa. Myös seuraavia reaktioita on ilmennyt yksittäisillä potilailla, joilla on normaali tai alhainen verenpaine: hypertensiivinen kriisi, johon liittyy enkefalopatiaa muistuttavia oireita (esim. päänsärkyä ja sekavuutta) ja yleistyneet toonis-klooniset kohtaukset, jotka vaativat välitöntä lääkärinhoitoa ja tehohoitoa. Erityistä huomiota on kiinnitettävä äkillisiin migreeniä muistuttaviin viiltäviin päänsärkykohtauksiin mahdollisena varoitusmerkkinä. Sunttitrombooseja saattaa ilmetä etenkin potilailla, joilla on taipumusta alhaiseen verenpaineeseen tai joiden AV-avanteessa ilmenee komplikaatioita (esim. stenoosit, aneurysmat jne.). Näille potilaille suositellaan suntin varhaista korjaamista ja tromboosin estohoitoa esimerkiksi asetyylisalisyylihapolla. 9

Kemoterapiaa saavat aikuiset symptomaattista anemiaa sairastavat syöpäpotilaat Epoetiini alfalla hoidetuilla potilailla saattaa esiintyä hypertensiota. Siksi hemoglobiinia ja verenpainetta on seurattava tarkoin. Tromboottisten verisuonitapahtumien esiintyvyyden on havaittu lisääntyneen erytropoietiinivalmisteita saavilla potilailla (ks. kohta 4.4 ja kohta 4.8 Yleistä). Potilaat, joille on suunniteltu suuri elektiivinen ortopedinen leikkaus Potilaat, joille on suunniteltu suuri elektiivinen ortopedinen leikkaus ja joiden hemoglobiinitaso on hoidon alussa 10 13 g/dl, tromboottisten tai vaskulaaristen tapahtumien (joista suurin osa syviä laskimotukoksia) ilmaantuvuus kliinisten tutkimusten koko potilasaineistossa näytti olevan samanlainen sekä eri epoetiini alfa -annostusryhmien että lumelääkeryhmän välillä. Kliininen kokemus on kuitenkin vähäinen. Ei voida myöskään poissulkea mahdollisuutta, että epoetiini alfa -hoitoon liittyisi lisääntynyt riski postoperatiivisten tromboottisten tai vaskulaaristen tapahtumien esiintymiseen, kun potilaan hemoglobiinin taso on hoidon alussa > 13 g/dl. 4.9 Yliannostus Epoetiini alfan terapeuttinen alue on erittäin laaja. Epoetiini alfan yliannostus saattaa tuottaa vaikutuksia, jotka ovat hormonin korostuneita farmakologisia vaikutuksia. Flebotomia voidaan tehdä, jos potilaan hemoglobiinitasot ovat erityisen korkeat. Potilaalle tulee antaa tarvittaessa myös muuta supportiivista hoitoa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: anemialääke, ATC-koodi: B03XA01 Erytropoietiini on glykoproteiini, joka mitoosia stimuloivana tekijänä ja differentiaatiota aiheuttavana hormonina stimuloi punasolujen muodostusta kantasolujen esiasteista. Erytropoietiinin näennäinen molekyylipaino on 32 000 40 000 daltonia. Molekyylin proteiinifraktion osuus on noin 58 % ja se muodostuu 165 aminohaposta. Neljä hiilihydraattiketjua yhdistyy proteiiniin kolmen N-glykosidisiteen ja yhden O-glykosidisiteen välityksellä. Geeniteknologisesti tuotettu epoetiini alfa on glykosyloitu ja sen aminohappo- ja hiilihydraattikoostumus on täysin samanlainen kuin aneemisten potilaiden virtsasta eristetyssä ihmisen endogeenisessä erytropoietiinissa. Abseamed-valmisteen puhtausaste on suurin mitä nykyteknologialla voidaan saavuttaa. Tuotannossa käytettävän solulinjan jäänteitä ei voida havaita ihmisellä käytettävillä vaikuttavan aineen pitoisuuksilla. Epoetiini alfan biologinen teho on osoitettu erilaisissa eläinmalleissa in vivo (terveillä ja aneemisilla rotilla, polysyteemisillä hiirillä). Epoetiini alfan anto lisää punasolujen määrää, hemoglobiiniarvoja, retikulosyyttien määrää ja 59 Fe:n inkorporaationopeutta. 3 H-tymidiinin inkorporaation pernan tumallisiin punasoluihin on todettu lisääntyvän in vitro (hiiren pernasoluviljelmä) epoetiini alfalla tapahtuneen inkubaation jälkeen. Ihmisen luuydinsoluviljelmien avulla voitiin osoittaa, että epoetiini alfa stimuloi erytropoieesia spesifisesti eikä vaikuta leukopoieesiin. Epoetiini alfalla ei havaittu sytotoksisia vaikutuksia luuydinsoluihin. 10

Kolmeen lumelääkekontrolloituun tutkimukseen osallistui 721 syöpäpotilasta, jotka saivat muuta kuin platinapohjaista solunsalpaajahoitoa: 389 potilasta, joilla oli hematologisia syöpäsairauksia (221 multippeli myeloomaa, 144 non-hodgkin-lymfoomaa ja 24 muuta hematologista maligniteettia) sekä 332 potilasta, joilla oli kiinteitä kasvaimia (172 rinnassa, 64 sukupuolielimissä, 23 keuhkoissa, 22 eturauhasessa, 21 ruuansulatuskanavassa ja 30 muissa elimissä). Kahteen laajaan avoimeen tutkimukseen osallistui 2697 syöpäpotilasta, jotka saivat muuta kuin platinapohjaista solunsalpaajahoitoa: 1895 potilasta joilla oli kiinteitä kasvaimia (683 rinnassa, 260 keuhkoissa, 174 sukupuolielimissä, 300 ruuansulatuskanavassa ja 478 muissa elimissä) sekä 802 potilasta, joilla oli hematologisia syöpäsairauksia. Prospektiivisessa satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 375 anemiapotilasta, joilla oli erilaisia ei-myeloidisia kasvaimia ja jotka saivat muuta kuin platinapohjaista solunsalpaajahoitoa, nähtiin merkittävä lasku anemiaan liittyvien jälkitilojen (esim. väsymys, alhainen energia- ja aktiivisuustaso) esiintyvyydessä seuraavilla mittareilla ja asteikoilla mitattuna: Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An) -yleisasteikko, FACT-An - väsymysasteikko ja Cancer Linear Analogue Scale (CLAS) -asteikko. Kahdessa muussa pienemmässä satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa ei voitu osoittaa merkittävää paranemista elämänlaatuparametreissa EORTC-QLQ-C30 -asteikolla eikä CLAS-asteikolla. Erytropoietiini on kasvutekijä, joka stimuloi ensisijaisesti punasolutuotantoa. Erytropoietiinireseptoreja voidaan todeta myös erilaisten kasvainsolujen pinnalla. Tietoja erytropoieettisten tuotteiden käytön mahdollisista haitallisista vaikutuksista kasvaimen etenemiseen kuluvaan aikaan tai elinaikaan ilman taudin todettua etenemistä ei ole riittävästi. Kahdessa tutkimuksessa, joissa sovellettiin korkeampia hemoglobiinitavoitteita, tutkittiin erytropoietiinien vaikutusta selviytymiseen ja/tai eksogeenisen erytropoietiinin vaikutusta kasvaimen etenemiseen. Satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa epoetiini alfaa käytettiin 939 metastaattista rintasyöpää sairastavalla potilaalla, epoetiini alfan annolla pyrittiin ylläpitämään hemoglobiinitasona 12 14 g/dl. Neljän kuukauden kuluttua sairauden etenemiseen liittyvä kuolleisuus oli korkeampi (6 % ja 3 %) epoetiini alfaa saavilla naisilla. Kokonaiskuolleisuus oli huomattavasti korkeampi epoetiini alfa -haarassa. Toisessa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa epoetiini beetaa käytettiin 351 pään ja kaulan alueen syöpää sairastavalla potilaalla, epoetiini beetan annolla pyrittiin ylläpitämään hemoglobiinitasona 14 g/dl naisilla ja 15 g/dl miehillä. Elinaika ilman paikallista ja alueellista todettua etenemistä oli huomattavasti lyhyempi epoetiini beetaa saavilla potilailla. Näiden tutkimusten tuloksia ristiriitaistivat hoitoryhmien väliset epätasapainot (korkeampi ECOGpistemäärä, sairauden laajempi levinneisyys tutkimuksen alkaessa epoetiini alfa -tutkimuksessa; kasvaimen lokalisaatio, tupakointi, tutkimusryhmän heterogeenisuus epoetiini beeta -tutkimuksessa). Lisäksi useat muut tutkimukset ovat osoittaneet eloonjäämisen parantuneen, mikä viittaa siihen, että erytropoietiinilla ei ole negatiivista vaikutusta kasvaimen etenemiseen. 5.2 Farmakokinetiikka Laskimonsisäinen anto Epoetiini alfan mittaukset toistuvassa laskimonsisäisessä annostelussa osoittivat, että sen puoliintumisaika on noin 4 tuntia terveillä koehenkilöillä ja hieman pitempi (noin 5 tuntia) munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Lapsilla puoliintumisajan on raportoitu olevan noin kuusi tuntia. Ihonalainen anto Ihonalaisen injektion jälkeen seerumin epoetiini alfa -tasot ovat paljon alhaisemmat kuin laskimonsisäisen injektion jälkeen. Tasot kohoavat hitaasti ja saavuttavat huippunsa 12 18 tunnin kuluttua annosta. Enimmäispitoisuus on aina selvästi pienempi kuin laskimonsisäisessä annossa saavutettava enimmäispitoisuus (noin 1/20 arvosta). 11

Kertymistä ei tapahdu: tasot pysyvät samoina riippumatta siitä, määritetäänkö ne 24 tunnin kuluttua ensimmäisestä injektiosta vai 24 tunnin kuluttua viimeisestä injektiosta. Puoliintumisaikaa on vaikea arvioida ihonalaisessa annostelussa, mutta sen arvellaan olevan noin 24 tuntia. Ihonalaisesti pistetyn epoetiini alfan biologinen hyötyosuus on huomattavasti pienempi kuin laskimonsisäisessä annostelussa: noin 20 %. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Eräissä koirilla ja rotilla, muttei apinoilla, tehdyissä prekliinisissä toksisuustutkimuksissa epoetiini alfa -hoitoon liittyi subkliinistä luuydinfibroosia (luuydinfibroosi on kroonisen munuaisten vajaatoiminnan tunnettu komplikaatio ihmisellä ja saattaa liittyä sekundaariseen lisäkilpirauhasten liikatoimintaan tai tuntemattomiin tekijöihin. Luuydinfibroosin esiintyvyys ei lisääntynyt tutkimuksessa, jossa hemodialyysipotilaita hoidettiin epoetiini alfalla kolme vuotta verrattuna vakioituun dialyysipotilaiden verrokkiryhmään, joita ei hoidettu epoetiini alfalla). Koe-eläintutkimuksissa epoetiini alfan on osoitettu alentavan sikiön ruumiinpainoa, hidastavan luutumista ja lisäävän sikiökuolleisuutta noin 20-kertaisina viikkoannoksina verrattuna ihmiselle suositeltavaan viikkoannokseen. Näiden muutosten katsotaan olevan sekundaarisia äidin painon nousun vähenemiselle. Epoetiini alfasta ei todettu aiheutuneen muutoksia bakteereilla ja nisäkässoluviljelmillä tehdyissä mutageenisuustesteissä eikä hiiren in vivo mikronukleustestissä. Pitkäkestoisia karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty. Kirjallisuudessa on ristiriitaisia raportteja siitä, onko erytropoietiineilla kasvainten kasvua edistäviä vaikutuksia. Nämä raportit perustuvat ihmisen kasvainnäytteistä saatuihin in vitro löydöksiin, mutta niiden merkitys kliiniseltä kannalta ei ole selvä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumdivetyfosfaattidihydraatti Dinatriumfosfaattidihydraatti Natriumkloridi Glysiini Polysorbaatti 80 Injektionesteisiin käytettävä vesi Kloorivetyhappo (ph:n säätöön) Natriumhydroksidi (ph:n säätöön) 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 2 vuotta 6.4 Säilytys Säilytä ja kuljeta kylmässä (2 C 8 C). Ei saa jäätyä. Pidä esitäytetty ruisku ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Avohoitokäytössä potilas voi ottaa Abseamed-valmisteen jääkaapista ja säilyttää sitä alle 25 C:n lämpötilassa enintään yhden kolmen vuorokauden jakson ajan. 12

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Esitäytetyt ruiskut (lasia, tyyppi I), joissa on mäntä (teflonoitua kumia) ja jotka on pakattu läpipainopakkaukseen. Ruiskut sisältävät 0,5 ml (1000 IU) liuosta. Ruiskuissa on kohomerkityt asteikkorenkaat, ja täyttötilavuus on merkitty tarralla, jotta osittainen käyttö on tarvittaessa mahdollista. Pakkauskoot: 1 tai 6 ruiskua. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Abseamed-valmistetta ei saa käyttää - jos liuos on sameaa tai siinä on hiukkasia - jos sinetti on rikki - jos liuos on epähuomiossa jäätynyt. Esitäytetyt ruiskut ovat käyttövalmiit (ks. kohta 4.2 Antotapa). Kun esitäytetystä ruiskusta on annettu tarvittava määrä liuosta, jäljelle jäänyt määrä on hävitettävä. Esitäytettyä ruiskua ei saa ravistaa. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG Kuhloweg 37 D-58638 Iserlohn Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 13

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Abseamed 2000 IU/1 ml injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi millilitra liuosta sisältää 2000 IU epoetiini alfaa*, mikä vastaa 16,8 mikrog per millilitra Yksi 1 ml:n esitäytetty ruisku sisältää 2000 kansainvälistä yksikköä (IU), mikä vastaa 16,8 mikrog epoetiini alfaa * Tuotettu CHO-solulinjassa yhdistelmä-dna-tekniikalla Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos, esitäytetyssä ruiskussa Kirkas ja väritön liuos 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Krooniseen munuaisten vajaatoimintaan liittyvän anemian hoito hemodialyysia saavilla lapsi- ja aikuispotilailla ja peritoneaalidialyysia saavilla aikuispotilailla (ks. kohta 4.4). Vaikean munuaisperäisen kliinisesti oireilevan anemian hoito aikuispotilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta ja jotka eivät vielä saa dialyysihoitoa (ks. kohta 4.4). Anemian hoito ja verensiirron tarpeen vähentäminen aikuispotilailla, joilla on kemoterapialla hoidettavia kiinteitä kasvaimia, pahanlaatuista lymfoomaa tai multippelimyeloomaa ja joilla verensiirron tarve on todennäköinen perustuen arviointiin potilaan yleistilasta (esim. kardiovaskulaaritilanne, ennen kemoterapiaa esiintynyt anemia). Abseamed-valmisteella voidaan vähentää altistusta allogeeniselle verensiirrolle ennen suurta elektiivistä ortopedistä leikkausta aikuispotilailla, joilla ei ole raudanpuutosta ja joilla on odotettavissa suurentunut verensiirtokomplikaatioiden riski. Käyttö olisi rajattava vain kohtalaisen aneemisiin potilaisiin (Hb 10 13 g/dl), joille ei ole tarjolla luovutetun autologisen veren siirtomahdollisuutta ja joilla on odotettavissa kohtalainen verenhukka (900 1800 ml). 4.2 Annostus ja antotapa Abseamed -hoito on aloitettava sellaisten lääkäreiden valvonnassa, joilla on kokemusta edellä mainittuja indikaatioita sairastavien potilaiden hoidosta. Annostus Kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat: Kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla lääkevalmiste tulee antaa laskimonsisäisesti (ks. Kohta 4.4). Hemoglobiinin tavoitepitoisuus on 10 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l) paitsi lapsipotilailla, joilla hemoglobiinipitoisuuden tulisi olla 9,5 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). 14

Potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta ja kliinisesti todettu sydänsairaus tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, ylläpitohoidon aikainen hemoglobiinipitoisuus ei saa ylittää hemoglobiinin tavoitepitoisuuden ylärajaa. Raudan määrä elimistössä on arvioitava ennen hoitoa ja sen aikana, ja potilaalle on annettava tarvittaessa rautalisää. Lisäksi muut anemian syyt, kuten B 12 -vitamiinin tai folaatin puutostilat, on poissuljettava ennen epoetiini alfa -hoidon aloittamista. Jos epoetiini alfa -hoito ei tuota vastetta, mahdollisia syitä ovat raudan, folaatin tai B 12 -vitamiinin puutostilat, alumiinimyrkytys, infektiot, inflammatoriset tai traumaattiset episodit, piilevä verenhukka, hemolyysi ja eri syistä johtuva luuydinfibroosi. Aikuiset hemodialyysipotilaat: Hoito jakautuu kahteen vaiheeseen: Korjausvaihe: 50 IU/kg kolmesti viikossa laskimoon. Annosta on tarvittaessa sovitettava vaiheittain niin, että väli on vähintään neljä viikkoa. Kussakin vaiheessa annosta suurennetaan tai pienennetään 25 IU/kg kerrallaan kolmesti viikossa. Ylläpitovaihe: Annoksen sovittaminen hemoglobiiniarvojen säilyttämiseksi halutulla tasolla: Hb 10 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). Suositeltava kokonaisviikkoannos on 75 300 IU/kg laskimoon. Saatavilla olevien kliinisten tietojen mukaan potilaat, joiden hemoglobiinipitoisuus on alussa erittäin pieni (< 6 g/dl tai < 3,75 mmol/l), saattavat tarvita suurempia ylläpitoannoksia kuin potilaat, joiden anemia on alussa lievempi (> 8 g/dl tai > 5 mmol/l). Hemodialyysia saavat lapsipotilaat: Hoito jakautuu kahteen vaiheeseen: Korjausvaihe: 50 IU/kg kolmesti viikossa laskimonsisäisesti. Annosta sovitetaan tarvittaessa 25 IU/kg kerrallaan kolmesti viikossa vaiheittain niin, että väli on vähintään neljä viikkoa, kunnes haluttu tavoite on saavutettu. Ylläpitovaihe: Annoksen sovittaminen hemoglobiiniarvojen säilyttämiseksi halutulla tasolla: Hb 9,5 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). Alle 30-kiloiset lapset tarvitsevat yleensä suurempia ylläpitoannoksia kuin yli 30-kiloiset lapset ja aikuiset. Seuraavia ylläpitoannoksia käytettiin kliinisissä tutkimuksissa kuuden hoitokuukauden jälkeen: Annos (IU/kg kolmesti viikossa) Paino (kg) Mediaani Tavallinen ylläpitoannos < 10 100 75 150 10 30 75 60 150 > 30 33 30 100 Saatavilla olevien kliinisten tietojen mukaan potilaat, joiden hemoglobiinipitoisuus on alussa erittäin pieni (< 6,8 g/dl tai < 4,25 mmol/l), saattavat tarvita suurempia ylläpitoannoksia kuin potilaat, joiden anemia on alussa lievempi (> 6,8 g/dl tai > 4,25 mmol/l). Peritoneaalidialyysia saavat aikuispotilaat: Hoito jakautuu kahteen vaiheeseen: Korjausvaihe: Aloitusannos on 50 IU/kg kahdesti viikossa laskimoon. 15

Ylläpitovaihe: Annoksen sovittaminen hemoglobiiniarvojen säilyttämiseksi halutulla tasolla: Hb 10 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). Ylläpitoannos 25 50 IU/kg kahdesti viikossa jaettuna kahteen yhtä suureen injektioon. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat aikuispotilaat, jotka eivät vielä saa dialyysihoitoa: Hoito jakautuu kahteen vaiheeseen: Korjausvaihe: Aloitusannos on 50 IU/kg kolmesti viikossa laskimoon, minkä jälkeen annosta suurennetaan tarvittaessa 25 IU/kg:n kerrallaan (kolmesti viikossa), kunnes haluttu tavoite on saavutettu (tämä tulisi tehdä vaiheittain niin, että väli on vähintään neljä viikkoa). Ylläpitovaihe: Annoksen sovittaminen hemoglobiiniarvojen säilyttämiseksi halutulla tasolla: Hb 10 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). Ylläpitoannos 17 33 IU/kg kolmesti viikossa laskimoon. Enimmäisannostus ei saa olla yli 200 IU/kg kolmesti viikossa. Kemoterapiaa saavat aikuiset symptomaattista anemiaa sairastavat syöpäpotilaat: Lääke annostellaan ihonalaisesti. Epoetiini alfa -hoitoa tulisi antaa aneemisille potilaille (esim. Hb 11 g/dl [ 6,8 mmol/l]). Hemoglobiinin tavoitepitoisuus on noin 12 g/dl (7,5 mmol/l). Hemoglobiinitason ei tulisi ylittää 13 g/dl (8,1 mmol/l) (ks. kohta 5.1). Epoetiini alfa -hoitoa tulisi jatkaa kuukauden ajan kemoterapian päätyttyä. Aloitusannos on 150 IU/kg ihonalaisesti kolmesti viikossa. Epoetiini alfan aloitusannoksena voidaan vaihtoehtoisesti antaa 450 IU/kg ihonalaisesti kerran viikossa. Jos hemoglobiinipitoisuus on noussut vähintään 1 g/dl (0,62 mmol/l) tai retikulosyyttien määrä on lisääntynyt 40 000 solua/mikrol yli lähtötason neljän hoitoviikon jälkeen, annos tulisi pitää 150 IU/kg:nä kolmesti viikossa annettuna tai 450 IU/kg:nä kerran viikossa annettuna. Jos hemoglobiinipitoisuus on noussut < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) ja retikulosyyttien määrä on lisääntynyt < 40 000 solua/mikrol yli lähtötason, suurenna annos tasolle 300 IU/kg kolmesti viikossa. Jos 300 IU/kg:llä kolmesti viikossa toteutetun neljän lisähoitoviikon jälkeen hemoglobiinipitoisuus on noussut 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) tai retikulosyyttien määrä on lisääntynyt 40 000 solua/mikrol, annos tulisi pitää 300 IU/kg:nä kolmesti viikossa. Jos kuitenkin hemoglobiinipitoisuus on noussut < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) ja retikulosyyttien määrä on lisääntynyt < 40 000 solua/mikrol yli lähtötason, vastetta epoetiini alfa -hoidolle ei todennäköisesti saavuteta ja hoito tulisi lopettaa. Suositeltava annosteluohjelma on esitetty seuraavassa kaaviossa. 16

150 IU/kg kolmesti viikossa tai 450 IU/kg kerran viikossa 4 viikon ajan Retikulosyyttien määrä lisääntynyt 40 000/µl tai Hb lisääntynyt 1 g/dl Retikulosyyttien määrä lisääntynyt < 40 000/µl ja Hb lisääntynyt < 1 g/dl Tavoite Hb (noin 12 g/dl) 300 IU/kg Kolmesti viikossa 4 viikon ajan Retikulosyyttien määrä lisääntynyt 40 000/µl tai Hb lisääntynyt 1 g/dl Retikulosyyttien määrä lisääntynyt < 40 000/µl ja Hb lisääntynyt < 1 g/dl Lopeta hoito Annoksen sovittaminen: Jos hemoglobiinipitoisuus nousee yli 2 g/dl (1,25 mmol/l) kuukautta kohti, pienennä epoetiini alfa - annosta 25 50 prosentilla. Jos hemoglobiinipitoisuus on yli 13 g/dl (8,1 mmol/l), keskeytä hoito, kunnes pitoisuus laskee arvoon 12 g/dl (7,5 mmol/l), ja aloita epoetiini alfa -hoito sitten uudelleen annoksella, joka on 25 % pienempi kuin edellinen annos. Aikuispotilaat, joille on suunniteltu suuri elektiivinen ortopedinen leikkaus: Lääke annostellaan ihonalaisesti. Annossuositus on 600 IU/kg epoetiini alfaa kerran viikossa kolmen viikon ajan (päivät 21, 14 ja 7) ennen leikkausta sekä leikkauspäivänä (päivä 0). Jos potilaan tila vaatii leikkausta aikaisemmin kuin kolmen viikon kuluttua, annetaan 300 IU/kg epoetiini alfaa päivittäin kymmenenä perättäisenä päivänä ennen leikkausta, leikkauspäivänä sekä neljänä päivänä heti leikkauksen jälkeen. Jos hemoglobiini nousee tasolle 15 g/dl tai korkeammalle ennen leikkausta tehtävässä hematologisessa arvioinnissa, epoetiini alfa -lääkitys lopetetaan eikä lisäannoksia enää anneta. Hoidon alussa on varmistettava, ettei potilaalla ole raudanpuutosta. Kaikille epoetiini alfa -hoitoa saaville potilaille tulisi antaa riittävästi lisärautaa (esim. 200 mg Fe 2+ - valmistetta päivittäin oraalisesti) koko epoetiini alfa -hoidon ajan. Lisärautahoito olisi aloitettava ennen epoetiini alfa -hoitoa, jotta elimistön rautavarastot täyttyvät riittävästi. 17

Antotapa Abseamed on steriili, mutta säilöntäaineeton valmiste, joka on tarkoitettu ainoastaan kertakäyttöön. Anna tarvittava määrä. Tätä lääkevalmistetta ei saa antaa laskimonsisäisenä infuusiona eikä sitä saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 1. Injektio laskimoon: annetaan vähintään 1 5 minuutin kuluessa kokonaisannoksesta riippuen. Hemodialyysipotilaille bolusinjektio voidaan antaa dialyysin aikana dialyysikatetrin laskimoportin kautta. Injektio voidaan vaihtoehtoisesti antaa dialyysikerran jälkeen valtimolaskimoavanteen kestokanyylin kautta, minkä jälkeen letku huuhdellaan 10 ml:lla isotonista keittosuolaliuosta, jotta injisoitu lääke siirtyy tyydyttävällä tavalla verenkiertoon. Injektion antamista hitaammin suositellaan potilaille, joille hoito aiheuttaa flunssaa muistuttavia oireita. 2. Injektio ihon alle: 1 ml:n enimmäismäärää yhtä pistokohtaa kohti ei pitäisi yleensä ylittää. Suurempia tilavuuksia käytettäessä injektio tulisi pistää useaan eri kohtaan. Injektiot pistetään reiteen tai vatsaontelon etuseinämään. Kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille Abseamed-valmistetta ei saa antaa ihon alle! Valmiste on annettava laskimoon (ks. kohta 4.4 Kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle. Jos potilaalle on kehittynyt puhdas punasoluaplasia (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) minkä tahansa erytropoietiinivalmisteen käytön yhteydessä, häntä ei tule hoitaa Abseamed-valmisteella tai millään muulla erytropoietiinivalmisteella (ks. kohta 4.4 Puhdas punasoluaplasia). Hallitsematon hypertensio. Potilaat, joille jostakin syystä ei voi antaa asianomaista tromboosiprofylaksia. Epoetiini alfa -hoito on kontraindisoitu vakavasta sepelvaltimon, ääreisvaltimoiden, kaulavaltimon tai aivoverisuoniston sairaudesta kärsivän sekä äskettäin sydäninfarktin tai aivoinfarktin saaneen potilaan suuressa elektiivisessä ortopedisessa leikkaushoidossa, jossa ei tehdä autologista verensiirtoa. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yleistä Jokaisen epoetiini alfa -hoitoa saavan potilaan verenpainetta on seurattava tarkoin ja sitä on hoidettava tarvittaessa. Varovaisuutta on noudatettava epoetiini alfan käytössä, jos potilaalla on hoitamaton, riittämättömästi hoidettu tai huonosti hallittava verenpainetauti. Potilaalle on ehkä aloitettava verenpainetaudin hoito tai hoitoa on lisättävä. Jos verenpainetta ei saada hallintaan, epoetiini alfa - hoito on lopetettava. Varovaisuutta on noudatettava epoetiini alfan käytössä, jos potilaalla on epilepsia tai krooninen maksan vajaatoiminta. Verihiutaleiden määrä saattaa nousta kohtalaisesti normaalin vaihteluvälin rajoissa annoksesta riippuvaisesti epoetiini alfa -hoidon aikana. Verihiutaleiden määrä palautuu ennalleen jatkohoidon aikana. Verihiutaleiden määrää suositellaan seurattavaksi säännöllisesti kahdeksan ensimmäisen hoitoviikon aikana. Kaikki muut anemiaa aiheuttavat tekijät (raudanpuute, hemolyysi, verenhukka, B 12 -vitamiinin tai folaatin puute) tulisi huomioida ja hoitaa ennen epoetiini alfa -hoidon aloittamista. Seerumin ferritiiniarvot pienenevät useimmiten samaan aikaan, kun hematokriittiarvo suurenee. Optimaalista epoetiini alfa -vastetta varten on varmistettava potilaan rautavarastojen riittävyys: 18

- rautalisää, esim. 200 300 mg Fe 2+ /vrk suun kautta (100 200 mg Fe 2+ /vrk lapsipotilaille), suositellaan kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, joiden seerumin ferritiinitaso on alle 100 ng/ml - rautakorvaushoitoa 200 300 mg Fe 2+ /vrk suun kautta suositellaan kaikille syöpäpotilaille, joiden transferriinisaturaatio on alle 20 %. Kaikki nämä anemiaan myötävaikuttavat tekijät tulisi myös huomioida huolellisesti päätettäessä syöpäpotilaiden epoetiini alfa -annoksen suurentamisesta. Leikkauspotilaiden sairaalahoidon yhteydessä tulee aina noudattaa asianmukaisia ohjeita verensiirroista. Puhdas punasoluaplasia (Pure Red Cell Aplasia PRCA) Vasta-ainevälitteistä puhdasta punasoluaplasiaa PRCA on hyvin harvoin raportoitu kuukausien tai vuosien ihonalaisen erytropoietiinihoidon jälkeen. Potilailta, joille on äkillisesti kehittynyt hemoglobiinin vähenemisellä määritetty (1 2 g/dl/kk) lääkkeen vaikutuksen puutos, johon liittyy verensiirtojen lisääntynyt tarve, on tutkittava retikulosyyttien määrä ja vasteen puuttumisen tavallisimmat syyt (esimerkiksi raudan, folaatin ja B 12 -vitamiinin puutos, alumiinimyrkytys, infektio tai tulehdus, verenhukka ja hemolyysi). Jos anemian suhteen korjattu retikulosyyttimäärä (ts. retikulosyytti-"indeksi") on alhainen (< 20 000/mm 3 tai < 20 000/mikrol tai < 0,5 %), verihiutaleiden ja valkosolujen määrät ovat normaalit ja jos muuta vaikutuksen puutoksen syytä ei löydetä, erytropoietiinin vasta-aineet tulee tutkia ja luuydintutkimusta on harkittava puhtaan punasoluaplasian diagnosoimiseksi. Epäiltäessä erytropoietiinin vasta-ainevälitteistä puhdasta punasoluaplasiaa Abseamed-hoito on keskeytettävä välittömästi. Ristireaktion riskin vuoksi muuta erytropoieettista hoitoa ei tule aloittaa. Tarvittaessa potilaalle voidaan antaa asianmukaista hoitoa, kuten verensiirto. Kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat Abseamed-valmisteen ihonalaisesta käytöstä saadut immunogeenisuustiedot potilailla, joilla on vastaaineiden indusoiman puhtaan punasoluaplasian riski, esim. renaalista anemiaa sairastavilla potilailla, eivät ole riittävät. Sen vuoksi lääkevalmiste on annettava laskimoon potilailla, joilla on renaalinen anemia. Hemoglobiiniarvot on mitattava säännöllisesti, kunnes vakaa taso on saavutettu ja määräajoin myös sen jälkeen. Hemoglobiinipitoisuuden nousunopeuden tulisi olla noin 1 g/dl (0,62 mmol/l) kuukautta kohti eikä se saisi ylittää 2 g/dl (1,25 mmol/l) kuukautta kohti hypertension pahenemisriskin minimoimiseksi. Hyperkalemiaa on havaittu yksittäistapauksissa. Anemian korjaaminen saattaa lisätä ruokahalua sekä siten kaliumin ja proteiinin saantia. Dialyysihoitomääräyksiä on ehkä muutettava ajoittain, jotta urea-, kreatiniini- ja kaliumpitoisuudet pysyvät halutulla vaihteluvälillä. Seerumin elektrolyyttitasoja on seurattava potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta. Jos seerumin kaliumtason todetaan nousseen (tai olevan nousussa), on harkittava epoetiini alfa -hoidon keskeyttämistä siihen asti, kunnes hyperkalemia on korjaantunut. Hemodialyysin aikana hepariiniannosta on usein suurennettava epoetiini alfa -hoitojakson aikana kohonneen hematokriitin vuoksi. Dialyysilaitteisto voi tukkeutua, jos hepariinihoito ei ole optimaalinen. Potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta ja kliinisesti todettu iskeeminen sydänsairaus tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, ylläpitohoidon aikainen hemoglobiinipitoisuus ei saa ylittää hemoglobiinin tavoitepitoisuuden ylärajaa, kuten kohdassa 4.2 suositellaan. Tähänastisten saatavilla olevien tutkimustietojen perusteella anemian korjaaminen epoetiini alfalla munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla aikuispotilailla, jotka eivät vielä saa dialyysihoitoa, ei nopeuta munuaisten vajaatoiminnan pahenemista. 19