1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Sparkal 5 mg/50 mg tabletti Sparkal Mite 2,5 mg/25 mg tabletti VALMISTEYHTEENVETO 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi Sparkal 5 mg/50 mg tabletti sisältää 5 mg amiloridihydrokloridia ja 50 mg hydroklooritiatsidia. Yksi Sparkal Mite 2,5 mg/25 mg tabletti sisältää 2,5 mg amiloridihydrokloridia ja 25 mg hydroklooritiatsidia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti. EV Sparkal: Kellertävä, litteä, jakouurteellinen tabletti, jossa merkinnät 7 ja GEA. Halkaisija: 8,5 mm. EZ Sparkal Mite: Kellertävä, litteä, jakouurteellinen tabletti, jossa merkinnät 3 ja GEA. Halkaisija: 7 mm. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Verenpainetaudin hoito. Sydämen vajaatoiminnan hoito. Maksakirroosiin liittyvän turvotuksen ja askiteksen hoito. 4.2 Annostus ja antotapa Sparkal -tabletit ja Sparkal Mite -tabletit otetaan riittävän nestemäärän (esim. vesilasillisen) kera aamulla, mieluiten tyhjään mahaan. Ruokailu heikentää kohtalaisesti amiloridin imeytymistä. Aloitusannostus kaikissa käyttöaiheissa on 2,5 mg amiloridia ja 25 mg hydroklooritiatsidia kerran vuorokaudessa. Maksimiannos on 10 mg amiloridia ja 100 mg hydroklooritiatsidia vuorokaudessa. Verenpainetaudin hoito: Ylläpitohoidossa tavallinen annostus on 1,25 5 mg amiloridia ja 12,5 50 mg hydroklooritiatsidia kerran vuorokaudessa. Sydämen vajaatoiminta: Annostus sovitetaan yksilöllisesti diureettisen vasteen ja seerumin kaliumpitoisuuden mukaan. Ylläpitohoidossa riittävät yleensä pienemmät annokset kuin mitä hoidon alussa tarvitaan. Maksakirroosiin liittyvän turvotuksen ja askiteksen hoito: Annostus sovitetaan yksilöllisesti diureettisen vasteen ja seerumin kaliumpitoisuuden mukaan. Tavoitteena on, että potilaan paino laskisi tehostuneen diureesin ansiosta 0,5 1 kg vuorokaudessa. 1
Ylläpitohoidossa kliinisen tilanteen ja potilaan painon vakiinnuttua riittävät yleensä pienemmät annokset kuin mitä hoidon alussa tarvitaan. Iäkkäät potilaat: Ikääntymiseen liittyvä munuaistoiminnan heikkeneminen saattaa edellyttää hoidon tarkkaa seurantaa ja annostuksen pienentämistä, ks. Munuaisten vajaatoiminta. Pediatriset potilaat: Valmisteen käytöstä lapsille ei ole riittävästi tietoja. Munuaisten vajaatoiminta: Varovaisuutta on noudatettava ja hoidon aikana on seurattava tiiviisti seerumin kalium- ja kreatiniinipitoisuutta, jos s-krea on yli 130 mikromol/l ja s-urea yli 10 mikromol/l (ks. kohta 4.4). Ei sovi potilaille, jotka sairastavat keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys amiloridille, hydroklooritiatsidille, muille sulfonamideille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Vaikeat munuaisten toimintahäiriöt (vaikea, asteittain etenevä munuaistauti tai akuutti munuaisten vajaatoiminta, johon liittyy oliguria tai anuria; kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min). Vaikea maksan vajaatoiminta (maksakirroosiin liittyvä prekooma). Hyperkalemia (P-K yli 5,5 mmol/l). Muu seerumin kaliumpitoisuutta kohottava lääkitys (esim. spironolaktoni, triamtereeni), kaliumlisät tai runsaasti kaliumia sisältävä ruokavalio (paitsi jos potilaalla on vaikea ja/tai vaikeahoitoinen hypokalemia, jota seurataan tarkasti) (ks. kohta 4.5). Hyperkalsemia. Samanaikainen litiumlääkitys. Diabeettinen nefropatia. Potilaat, joiden veren ureapitoisuus on yli 10 mmol/l, diabetes mellitusta sairastavat potilaat tai potilaat, joiden seerumin kreatiniinipitoisuus on yli 130 mikromol/l ja joiden seerumin elektrolyyttipitoisuuksia ja veren ureapitoisuuksia ei voida seurata huolellisesti ja tiheästi. Amiloridihydrokloridin käytön turvallisuutta lapsille ei ole tutkittu, joten amiloridihydroklooritiatsidihoitoa ei suositella lapsille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hyperkalemia Hyperkalemiaa on todettu potilailla, jotka saavat amiloridihydrokloridia yksinään tai yhdessä muiden diureettien kanssa. Sitä on todettu etenkin ikääntyneillä ja sairaalahoidossa olevilla potilailla, joilla on maksakirroosi tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, johon liittyy munuaisaffisio, jotka ovat vakavasti sairaita tai jotka saavat voimakasta diureettihoitoa. Tällaisia potilaita on seurattava huolellisesti kliinisten sekä laboratorio- ja EKG-tutkimuksissa havaittavien hyperkalemian oireiden varalta (näiden yhteydessä ei aina havaita EKG-poikkeamia). Amiloridi-hydroklooritiatsidin kanssa ei pidä käyttää kaliumlisiä eikä runsaasti kaliumia sisältävää ruokavaliota, paitsi jos potilaalla on vaikea ja/tai vaikeahoitoinen hypokalemia ja häntä seurataan tarkasti. Tässä potilasryhmässä on raportoitu joitakin kuolemantapauksia. 2
Hyperkalemian hoito: Jos potilaalle kehittyy hyperkalemia, hoito on keskeytettävä välittömästi ja tarvittaessa on ryhdyttävä aktiivisiin toimenpiteisiin plasman kaliumpitoisuuden palauttamiseksi normaalille tasolle. Elektrolyyttitasapainon häiriö Elektrolyyttitasapainon häiriöiden ja munuaistoiminnan heikkenemisen välttämiseksi seerumin elektrolyyttipitoisuuksia sekä kreatiniini- ja ureapitoisuutta on seurattava etenkin hoidon alussa, esim. 1 kk:n kuluttua hoidon aloittamisesta, mutta myös jatkohoidossa, esim. vuosittain. Vaikka amiloridi-hydroklooritiatsidihoito vähentää elektrolyyttitasapainon häiriön todennäköisyyttä, potilasta on seurattava tarkasti neste- ja elektrolyyttitasapainon häiriön merkkien (kuten hyponatremian, hypokloreemisen alkaloosin, hypokalemian ja hypomagnesemian) varalta. Seerumin ja virtsan elektrolyyttitasapaino on erityisen tärkeää tutkia, jos potilas oksentaa runsaasti tai saa parenteraalista nestehoitoa. Neste- tai elektrolyyttitasapainon häiriön varoitusmerkkejä ja oireita ovat esimerkiksi suun kuivuus, jano, heikotus, letargia, uneliaisuus, levottomuus, kouristuskohtaukset, sekavuus, lihaskipu tai -krampit, lihasten väsyminen, hypotensio, oliguria, takykardia ja ruoansulatuskanavan häiriöt, kuten pahoinvointi ja oksentelu. Hypokalemia voi kehittyä etenkin nopean diureesin seurauksena, pitkäaikaishoidon jälkeen tai potilaille, joilla on vaikea kirroosi. Hypokalemia voi herkistää tai voimistaa sydämen vastetta digitaliksen toksisille vaikutuksille (esim. kammioärtyvyyden lisääntymiselle). Diureeteista johtuva hyponatremia on yleensä lievä ja oireeton. Hyponatremia voi joskus kehittyä vaikeaksi ja oireiseksi, jolloin se vaatii välitöntä huomiota ja asianmukaista hoitoa. Tiatsidit voivat lisätä kalsiumin erittymistä virtsaan. Tiatsidit voivat aiheuttaa ajoittaista ja lievää seerumin kalsiumpitoisuuden kohoamista, vaikka potilaalla ei olisi tunnettuja kalsiumaineenvaihdunnan häiriöitä. Hoito on keskeytettävä ennen lisäkilpirauhasen toimintakokeita. Iäkkäiden potilaiden hoitoon on kiinnitettävä erityistä huomiota, koska iäkkäät ovat herkkiä elektrolyyttitasapainon häiriöille. Munuaistoiminnan häiriöt Erityistä varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa iäkkäitä potilaita sekä munuaisten vajaatoimintaa (ks. kohdat 4.2 ja 4.3), sydämen vajaatoimintaa, maksan vajaatoimintaa tai diabetesta sairastavia potilaita. Näille potilaille hyperkalemia voi kehittyä muita potilaita herkemmin. Muu seerumin kaliumpitoisuutta kohottava lääkitys, kaliumlisät ja mineraalisuolat, ks. kohta 4.5. Jos potilaalle kehittyy munuaisten vajaatoiminta, anuria/oliguria tai atsotemia, amiloridihydroklooritiatsidihoito on lopetettava. Neste- ja elektrolyyttitasapainon häiriöt vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voivat johtaa maksakoomaan. Potilaita on syytä seurata myös hyponatremian, hypokloreemisen alkaloosin, hypokalemian ja hypomagnesemian varalta. Hydroklooritiatsidi voi aiheuttaa hypokalemiaa etenkin voimakkaaseen diureesiin tai eräiden muiden lääkeaineiden (ks. kohta 4.5) samanaikaiseen käyttöön liittyen sekä maksakirroosipotilailla. Pitkittynyt oksentelu ja ripuli vaativat huolellista seurantaa. Tiatsididiureetit voivat kohottaa seerumin kalsiumpitoisuutta estäessään kalsiumin erittymistä virtsaan. Tiatsididiureetit muuttuvat tehottomiksi, kun kreatiniinipuhdistuma laskee alle 30 ml/min. Tämä on huomioitava tulkittaessa lisäkilpirauhasten toimintakokeiden tuloksia (ks. kohta 4.5). Tiatsididiureetit pahentavat hyperurikemiaa ja voivat aiheuttaa kihtiä. Ne myös heikentävät glukoosinsietoa sekä diabeteslääkkeiden tehoa (ks. kohta 4.5). Tiatsididiureetit voivat niin ikään kohottaa seerumin kolesteroli- ja triglyseridiarvoja. 3
Systeeminen lupus erythematosus (eli punahukka, SLE tai LED) voi aktivoitua tai sen oireet voivat pahentua tiatsididiureettien käytön aikana. Uremia Hydroklooritiatsidi voi laukaista uremian tai pahentaa sitä. Hydroklooritiatsidin vaikutus voi kumuloitua munuaisten vajaatoimintapotilailla. Jos uremia tai oliguria pahenee munuaistaudin hoidon aikana, amiloridi-hydroklooritiatsidihoito on keskeytettävä. Maksasairaus Tiatsideja on käytettävä varoen potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta tai etenevä maksatauti (ks. kohta 4.3), sillä pienetkin neste- ja elektrolyyttitasapainon vaihtelut voivat aiheuttaa maksakooman. Metaboliset vaikutukset Hyperurikemiaa, kihtiä tai kihdin oireiden pahenemista voi ilmetä tietyillä tiatsideja saavilla potilailla. Tiatsidit voivat heikentää glukoosinsietoa. Amiloridi-hydroklooritiatsidihoito voi aiheuttaa diabeteksen puhkeamisen tai pahentaa sen oireita. Diabeteslääkkeiden, myös insuliinin, annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen. Tiatsididiureettihoitoon saattaa liittyä kolesteroli- ja triglyseridiarvojen kohoamista. Hyperkalemiariskin minimoimiseksi munuaistoiminnan status on määritettävä ennen amiloridihydroklooritiatsidihoidon aloittamista, jos potilaalla on tai epäillään olevan diabetes. Hoito on keskeytettävä vähintään kolme päivää ennen glukoosirasituskoetta. Kaliumia säästävä hoito on aloitettava varoen vaikeasti sairaille potilaille, joille voi kehittyä metabolinen tai respiratorinen asidoosi. Tämä koskee esimerkiksi potilaita, joilla on kardiopulmonaalinen sairaus tai huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes. Happo-emästasapainon muutokset muuttavat solunulkoista ja solunsisäistä kaliumtasapainoa. Plasman kaliumpitoisuuden nopeaan suurenemiseen voi liittyä asidoosi. Yliherkkyysreaktiot Tiatsidien mahdollisesti aiheuttamaa systeemisen lupus erythematosuksen aktivoitumista ja pahenemista on ilmoitettu. Akuutti myopia ja sekundaarinen ahdaskulmaglaukooma Sulfonamideihin kuuluvan hydroklooritiatsidin käyttöön on liittynyt idiosynkraattinen reaktio, joka on johtanut akuuttiin, ohimenevään likitaittoisuuteen ja akuuttiin ahdaskulmaglaukoomaan. Oireita ovat muun muassa näöntarkkuuden äkillinen heikkeneminen ja silmäkipu. Oireet alkavat tyypillisesti muutaman tunnin tai viikon kuluessa lääkkeen käytön aloittamisesta. Akuutti ahdaskulmaglaukooma voi hoitamattomana johtaa pysyvään näönmenetykseen. Ensisijainen hoito on hydroklooritiatsidihoidon keskeyttäminen mahdollisimman pian. Pikaista lääketai leikkaushoitoa on ehkä harkittava, ellei silmänpainetta saada hallintaan. Akuutille ahdaskulmaglaukoomalle altistavia riskitekijöitä voivat olla esimerkiksi aiempi sulfonamidi- tai penisilliiniallergia. Lääke- ja laboratoriotutkimukset Tiatsidit voivat vaikuttaa kalsiumaineenvaihduntaan, joten amiloridi-hydroklooritiatsidi voi häiritä lisäkilpirauhasen toimintakokeita. Ei-melanoomatyyppinen ihosyöpä Kahdessa Tanskan kansalliseen syöpärekisteriin perustuvassa epidemiologisessa tutkimuksessa on havaittu, että kasvavalle kumulatiiviselle hydroklooritiatsidiannokselle altistuminen suurentaa eimelanoomatyyppisen ihosyövän (tyvisolusyövän ja okasolusyövän) riskiä. Hydroklooritiatsidin valolle herkistävä vaikutustapa voi olla mahdollinen mekanismi ei-melanoomatyyppisen ihosyövän kehittymiselle. 4
Hydroklooritiatsidia käyttäville potilaille on kerrottava ei-melanoomatyyppisen ihosyövän riskistä, ja heitä on kehotettava tutkimaan ihonsa säännöllisesti mahdollisten uusien muutosten varalta ja ilmoittamaan epäilyttävistä ihomuutoksista viipymättä. Potilaille on annettava ohjeet myös mahdollisista ehkäisytoimista (esimerkiksi mahdollisimman vähäinen altistuminen auringonvalolle ja ultraviolettisäteille ja asianmukainen suojaus altistumisen yhteydessä), jotta ihosyövän riski voitaisiin pitää mahdollisimman pienenä. Epäilyttävät ihomuutokset on tutkittava heti, ja mahdollisten koepalojen histologinen tutkimus on tehtävä viipymättä. Niillä potilailla, joilla on aiemmin ollut eimelanoomatyyppinen ihosyöpä, hydroklooritiatsidin käyttöä on tarvittaessa arvioitava uudelleen (ks. myös kohta 4.8). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Litium Litiumia ei yleisesti ottaen pidä antaa diureettien kanssa. Diureetit pienentävät litiumin munuaispuhdistumaa ja suurentavat litiumtoksisuuden riskiä huomattavasti. Ohjeet on tarkistettava litiumvalmisteen valmisteyhteenvedosta ennen valmisteen käyttöä. Tulehduskipulääkkeet mukaan lukien selektiiviset syklo-oksigenaasi-2:n (COX-2:n) estäjät Tulehduskipulääkkeet (mukaan lukien selektiiviset COX-2:n estäjät) voivat heikentää verenpainelääkkeiden vaikutusta, mm. diureettien diureettisia, natriureettisia ja antihypertensiivisiä vaikutuksia. Angiotensiini II -antagonistien tai ACE:n estäjien samanaikainen käyttö voi heikentää munuaistoimintaa entisestään ja aiheuttaa akuutin munuaisten vajaatoiminnan, jos potilaan munuaistoiminta on heikentynyt (esim. iäkkäät potilaat tai potilaat, joilla on nestehukka, mukaan lukien diureettihoitoa saavat potilaat) ja potilasta hoidetaan tulehduskipulääkkeillä (ml. selektiivise COX-2:n estäjät). Vaikutukset ovat yleensä palautuvia. Yhdistelmää pitää sen vuoksi käyttää varoen erityisesti potilaille, joiden munuaistoiminta on heikentynyt. Tulehduskipulääkkeiden ja kaliumia säästävien aineiden (kuten amiloridihydrokloridin) samanaikainen käyttö voi aiheuttaa hyperkalemiaa etenkin iäkkäille potilaille. Jos amiloridihydrokloridia käytetään samanaikaisesti tulehduskipulääkkeiden kanssa, seerumin kaliumpitoisuutta on tämän vuoksi seurattava huolellisesti. Amiloridihydrokloridi Amiloridihydrokloridin samanaikainen käyttö angiotensiinikonvertaasin estäjän, angiotensiini II -antagonistin, siklosporiinin tai takrolimuusin kanssa voi suurentaa hyperkalemiariskiä. Jos näiden lääkeaineiden samanaikainen käyttö on tarpeen todetun hypokalemian vuoksi, niitä on käytettävä varoen ja seerumin kaliumpitoisuutta on seurattava tiheästi. Hydroklooritiatsidi Yhteisvaikutuksia voi esiintyä, jos seuraavia aineita käytetään samanaikaisesti tiatsididiureettien kanssa: Alkoholi, barbituraatit tai narkoottiset aineet Samanaikainen käyttö saattaa voimistaa ortostaattista hypotensiota. Tablettimuotoiset ja parenteraaliset diabeteslääkkeet Tablettimuotoisten ja parenteraalisten diabeteslääkkeiden annosta voi olla tarpeen muuttaa samanaikaisen käytön yhteydessä. Amiloridi-hydroklooritiatsidi voi aiheuttaa klooripropamidin kanssa synergistisen vaikutuksen, joka suurentaa hyponatremian riskiä. Muut verenpainelääkkeet Muilla verenpainelääkkeillä voi olla additiivinen vaikutus. Tämän takia näiden lääkkeiden (etenkin adrenergisten estäjien) annosta on ehkä pienennettävä, jos hoitoon lisätään amiloridi- 5
hydroklooritiatsidi. Diureettihoito on keskeytettävä 2 3 päivää ennen ACE:n estäjähoidon aloittamista ensimmäisen annoksen aiheuttaman hypotension todennäköisyyden pienentämiseksi. Kolestyramiini- ja kolestipolihartsit Anioninvaihtajahartsit heikentävät hydroklooritiatsidin imeytymistä. Kolestyramiinihartsien kertaannokset sitovat hydroklooritiatsidia ja vähentävät sen imeytymistä maha-suolikanavasta enintään 85 prosentilla ja kolestipolihartsien kerta-annokset 43 prosentilla. Kortikosteroidit tai ACTH voivat voimistaa tiatsidin aiheuttamaa elektrolyyttivajetta, etenkin hypokalemiaa. Pressoriamiinit kuten adrenaliini voivat heikentää valtimoiden vastetta, kun niitä käytetään yhdessä amiloridi-hydroklooritiatsidin kanssa, mutta reaktio ei kumoa niistä saatavaa hyötyä. Ei-depolarisoivat lihasrelaksantit kuten tubokurariini saattavat aiheuttaa amiloridi-hydroklooritiatsidin kanssa yhteisvaikutuksen, joka lisää lihasten relaksaatiota. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Amiloridi-hydroklooritiatsidin käytöstä raskauden aikana ei ole tutkimuksia. Raskaus Hydroklooritiatsidin käytöstä raskauden aikana on vain rajallisesti kokemusta etenkin ensimmäisen raskauskolmanneksen osalta. Koe-eläintutkimukset eivät ole riittäviä. Hydroklooritiatsidi läpäisee istukan. Hydroklooritiatsidin farmakologisen vaikutusmekanismin perusteella sen käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana voi heikentää fetoplasentaalista verenkiertoa ja aiheuttaa sikiölle ja vastasyntyneelle esimerkiksi keltaisuutta, elektrolyyttitasapainon häiriöitä ja trombosytopeniaa. Hydroklooritiatsidia ei pidä käyttää raskaudenaikaisen turvotuksen tai hypertension eikä preeklampsian hoitoon, koska se voi pienentää plasmatilavuutta ja aiheuttaa istukan hypoperfuusiota sairauden oireita parantamatta. Hydroklooritiatsidia ei pidä käyttää essentiaalisen hypertension hoitoon raskaana oleville naisille muuten kuin poikkeustilanteissa, joissa muut hoitovaihtoehdot eivät ole mahdollisia. Imetys Pieniä määriä hydroklooritiatsidia erittyy rintamaitoon. Suuret tiatsidiannokset, jotka aiheuttavat voimakasta diureesia, voivat estää maidontuotannon. Sparkalin käyttö imetyksen aikana ei ole suositeltavaa. Jos Sparkalia käytetään imetyksen aikana, annos on pidettävä mahdollisimman pienenä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Amiloridi-hydroklooritiatsidi ei yleensä vaikuta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn hyvän hoitotasapainon vallitessa. Etenkin hoidon alussa tai annostusta muutettaessa on kuitenkin syytä seurata, ilmeneekö huimausta, heikotusta, väsymystä, uneliaisuutta tai muita haittavaikutuksia, jotka voivat heikentää ajokykyä ja koneiden käyttökykyä. Jos näitä ilmenee, suurta tarkkuutta vaativista suorituksista on syytä pidättäytyä. 4.8 Haittavaikutukset Yleiset: >1/100 ja <1/10 Melko harvinaiset: >1/1 000 ja <1/100 Harvinaiset: >1/10 000 ja <1/1 000 Hyvin harvinaiset: <1/10 000 mukaan lukien yksittäiset raportit Yleiset Melko harvinaiset Harvinaiset Hyvin harvinaiset Tuntematon (koska 6
Veri ja imukudos Immuunijär jestelmä Umpieritys hyperglykemia heikentynyt glukoosinsieto, hyperkolesterolemia, hypertriglyseridemia Aineenvaih hyperurikemia, jano, dehydraatio, dunta ja plasman kihti, hyponatremia ravitsemus kaliumpitoisuu den nousu (arvo yli 5,5 mmol/l) Psyykkiset häiriöt unihäiriöt, hermostuneisuus, depressio, sekavuus anafylaktinen reaktio hypokalemia, hypokloreeminen alkaloosi, hyperurikemia, hypomagnesemia, hyperkalsemia, metabolinen asidoosi trombosytopenia, hemolyyttinen anemia, agranulosytoosi, aplastinen anemia Hermosto parestesiat vapina, enkefalopatia Silmät näköhäiriöt keltaisena näkeminen Kuulo ja tasapainoeli n Sydän rytmihäiriöt takykardia, angina pectoris Verisuonist ortostaattinen synkopee, o hypotensio vaskuliitti Hengityseli hengenahdistus nikottelu, nenän yskä met, tukkoisuus rintakehä ja välikarsina Ruoansulat uselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen pahoinvointi, ruokahaluttomu us, ripuli, vatsakipu eksanteema, kutina paha maku suussa, suun kuivuus, oksentelu, kylläisyyden tunne, ummetus, ilmavaivat, dyspepsia ruuansulatuskana van verenvuodot, ulkuksen aktivoituminen silmänpaineen kohoaminen tinnitus ei-sydänperäinen keuhkoödeema, pneumoniitti suutulehdus, suun haavaumat, sylkirauhastulehdus sappistaasi, haimatulehdus keltaisuus lisääntynyt hikoilu nokkosrokko ihon punoitus, purppura, saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) elektrolyyttitasa painon häiriö, hyponatremia (ks. kohta 4.4) diaforeesi, unettomuus, hermostuneisuu s, sekavuus, masennus, uneliaisuus digitalismyrkyt ys nenän tukkoisuus ruokahalun muutokset, täysinäisyyden tunne vatsassa, jano, nikottelu punastelu, ihottuma, kutina 7
kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Sukupuoliel imet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikass a todettavat haitat raajakivut päänsärky, heikotus, huimaus, väsymys lihaskrampit, nivelkivut, rintakipu, selkäkipu yöllinen virtsaamistarve, dysuria, inkontinenssi impotenssi munuaistoiminna n heikkeneminen (munuaisten vajaatoiminta) valoherkkyys, hiustenlähtö interstitiaalinen nefriitti huonovointisuu s, rintakipu, pyörtyminen Seuraavassa on lueteltu muut haittavaikutukset, joita on raportoitu valmisteen yksittäisten komponenttien yhteydessä ja jotka saattavat olla amiloridi-hydroklooritiatsidin haittavaikutuksia: Amiloridi Veri ja imukudos Psyykkiset häiriöt Sydän Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Maksa ja sappi Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Aplastinen anemia, neutropenia Libidon heikentyminen, uneliaisuus Täydellinen johtumiskatkos kehittyi yhdelle potilaalle, jolla oli osittainen johtumiskatkos; sydämentykytys Yskä Maksatoiminnan häiriöt Polyuria, tiheävirtsaisuus, virtsarakkospasmi Hiustenlähtö Hydroklooritiatsidi Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Veri ja imukudos Umpieritys Psyykkiset häiriöt Silmät Ruoansulatuselimistö Iho ja ihonalainen kudos Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Ei-melanoomatyyppinen ihosyöpä (tyvisolusyöpä ja okasolusyöpä) Agranulosytoosi, leukopenia, purppura Glukosuria, hyperurikemia, hypokalemia Levottomuus Ohimenevä näön hämärtyminen, keltaisena näkeminen Krampit, mahaärsytys Toksinen epidermaalinen nekrolyysi Valoherkkyys, sylkirauhastulehdus, kuume Ei-melanoomatyyppinen ihosyöpä: Epidemiologisista tutkimuksista saatujen tietojen perusteella hydroklooritiatsidin ja eimelanoomatyyppisen ihosyövän välillä on havaittu kumulatiiviseen annokseen liittyvä yhteys (ks. myös kohdat 4.4 ja 5.1). 8
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea. Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri. PL 55. FI- 00034 Fimea 4.9 Yliannostus Amiloridi-hydroklooritiatsidihoidosta ei ole olemassa erityisiä yliannostusta koskevia tietoja. Erityistä vastalääkettä ei ole, eikä tiedetä, poistuvatko vaikuttavat aineet dialyysillä. Hoidon on oltava oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa. Hoito on keskeytettävä ja potilasta on seurattava tarkasti. Yliannostuksesta voi seurata hypotensiota ja elektrolyytti- ja happo-emästasapainon häiriöitä. Lääkkeen imeytymistä pyritään vähentämään antamalla potilaalle lääkehiiltä. Muilta osin hoito on supportiivista ja oireenmukaista. Potilasta on oksennutettava ja/tai hänelle on tehtävä mahahuuhtelu. Amiloridihydrokloridin yliannostuksen yleisimmät oireet ja löydökset ovat nestehukka ja elektrolyyttitasapainon häiriöt. Verenpainetta on seurattava ja korjattava tarvittaessa. Jos hyperkalemiaa esiintyy, aktiivisiin toimenpiteisiin on ryhdyttävä plasman kaliumpitoisuuden alentamiseksi. Elektrolyyttivaje (hypokalemia, hypokloremia, hyponatremia) ja nestehukka ovat hydroklooritiatsidin yliannostuksen yleisimmät oireet ja löydökset. Jos digitalista on annettu, hypokalemia voi voimistaa sydämen rytmihäiriöitä. Hydroklooritiatsidin puoliintumisaika plasmassa on 5,6 tuntia. Terminaalinen puoliintumisaika on pidempi. Amiloridin puoliintumisaika plasmassa on noin 6 tuntia. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Hydroklooritiatsidi ja kaliumia säästävät diureetit, ATC-koodi: C03EA01 Sparkal ja Sparkal Mite on yhdistelmädiureetti, jossa yhdistyvät hydroklooritiatsidin natriureettinen vaikutus ja amiloridin hypokalemialta ja hypomagnesemialta suojaava vaikutus. Hydroklooritiatsidi on tiatsididiureettien prototyyppi, ja se on ollut kliinisessä käytössä 50-luvun lopulta. Vaikutuskohde on Na + -Cl - -symporteri distaalisessa tubuluksessa, jossa kloridin reabsorptio ja samalla natriumin reabsorptio pysähtyvät. Koska yli 90 % glomerulussuodoksen natriumista reabsorpoituu ennen distaalista tubulusta, hydroklooritiatsidi voi lisätä natriureesia vain n. 5 % suodattuneesta määrästä. Tämä on hydroklooritiatsidin keskeisin verenpaineeseen vaikuttava mekanismi. Hydroklooritiatsidi on myös heikko hiilihappoanhydraasin estäjä, ja näin se lisää HCO 3- :n ja fosfaatin eritystä. Hydroklooritiatsidi lisää hoidon alussa virtsahapon eritystä, mutta jatkuvassa käytössä tämä vaikutus kääntyy päinvastaiseksi. Hydroklooritiatsidi lisää kaliumin ja hapon eritystä, mikä johtuu lisääntyneestä natriumpitoisuudesta distaalisessa tubuluksessa. Hydroklooritiatsidi vähentää kalsiumin eritystä tehostamalla sen reabsorptiota. Se myös lisää magnesiumin eritystä tuntemattomalla mekanismilla. 9
Amiloridi on kaliumia säästävä diureetti, jonka vaikutus ei riipu aldosteronista. Se estää natriumin takaisinimeytymistä distaalisen munuaistubuluksen loppuosassa ja pienentyneen varauspotentiaalin seurauksena diureettien aiheuttamaa kaliumin erittymistä. Natriumin takaisinimeytymisestä amiloridi yksinään voi estää 2 3 %. Se estää myös magnesiumin ja vetyionien erittymistä virtsaan. Amiloridilla on additiivinen diureettinen vaikutus hydroklooritiatsidin kanssa. Kalsiumin erittyminen virtsaan vähentyy. Ei-melanoomatyyppinen ihosyöpä Epidemiologisista tutkimuksista saatujen tietojen perusteella hydroklooritiatsidin ja eimelanoomatyyppisen ihosyövän välillä on havaittu kumulatiiviseen annokseen liittyvä yhteys. Yksi tutkimus käsitti populaation, jossa oli 71 533 tyvisolusyöpätapausta ja 8 629 okasolusyöpätapausta, ja ne kaltaistettiin 1 430 833 ja 172 462 potilasta käsittäviin verrokkipopulaatioihin. Suurien hydroklooritiatsidiannosten ( 50 000 mg kumulatiivisesti) käyttöön liittyvä mukautettu kerroinsuhde oli 1,29 (95 prosentin luottamusväli: 1,23 1,35) tyvisolusyövässä ja 3,98 (95 prosentin luottamusväli: 3,68 4,31) okasolusyövässä. Sekä tyvisolusyövässä että okasolusyövässä havaittiin selvä kumulatiivinen annos-vastesuhde. Toinen tutkimus osoitti, että huulisyövän (okasolusyöpä) ja hydroklooritiatsidille altistumisen välillä on mahdollinen yhteys: 633 huulisyöpätapausta kaltaistettiin 63 067 potilasta käsittäviin verrokkipopulaatioihin riskiperusteista otantastrategiaa käyttäen. Kumulatiivinen annos-vastesuhde osoitettiin, kun mukautettu kerroinsuhde oli 2,1 (95 prosentin luottamusväli: 1,7 2,6), joka suureni arvoon 3,9 (3,0 4,9) suurten annosten (~25 000 mg) yhteydessä ja arvoon 7,7 (5,7 10,5) suurimmalla kumulatiivisella annoksella (~100 000 mg) (ks. myös kohta 4.4). 5.2 Farmakokinetiikka Suun kautta otetun hydroklooritiatsidin biologinen hyötyosuus on keskimäärin 71 % annoksesta ja ruokailusta riippumatta. Hydroklooritiatsidi ei metaboloidu. Sen maksimipitoisuus saavutetaan 2 4 tunnin kuluttua annostelusta. Hydroklooritiatsidin jakautumistilavuus on 0,83 3,0 l/kg ja plasman proteiineihin sitoutumisaste noin 58 %. Eliminaatio noudattaa toisen asteen kinetiikkaa, ja puoliintumisajat ovat 2,5 tuntia (alkuvaiheen) sekä 8 12 tuntia (terminaalinen). Hydroklooritiatsidi erittyy aktiivisen sekreetion kautta virtsaan, ja sen munuaispuhdistuma on 4,9 ml/kg/min. Hydroklooritiatsidi läpäisee istukan ja erittyy pieninä pitoisuuksina myös maitoon. Hydroklooritiatsidin diureettinen vaikutus kestää 6 12 tuntia. Suun kautta otetun amiloridin hyötyosuus on keskimäärin 50 % annoksesta riippumatta. Ruokailu vähentää imeytymistä. Amiloridi ei metaboloidu. Sen maksimipitoisuus saavutetaan 3 4 tunnin kuluttua annostelusta. Amiloridin jakautumistilavuus on 5 l/kg, ja plasman proteiineihin siitä sitoutuu noin 40 %. Amiloridi erittyy aktiivisen sekreetion kautta virtsaan, ja sen munuaispuhdistuma on 9,7 ml/kg/min. Amiloridin puoliintumisaika on 6 12 tuntia. Amiloridin vaikutus alkaa kahden tunnin kuluttua annostelusta, on huipussaan 4 6 tunnissa ja kestää 12 24 tuntia. Hydroklooritiatsidin verenpainetta alentavalla vaikutuksella ei ole pitoisuuden ja vaikutuksen välistä riippuvuutta. Iäkkäillä hydroklooritiatsidin jakautumistilavuus pienenee elimistön nesteaition pienentyessä. Amiloridin ja hydroklooritiatsidin puoliintumisajat pitenevät munuaisten vajaatoiminnassa, eikä niiden yhdistelmävalmiste sovellu käytettäväksi, jos kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min. Erillisten tablettien ja 5 mg amiloridihydrokloridia ja 50 mg hydroklooritiatsidia sisältävien yhdistelmätablettien välillä ei ole todettu tilastollisesti merkitsevää eroa salureettisessa ja diureettisessa vaikutuksessa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Turvallisuutta, toistuvan altistuksen turvallisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta ja lisääntymistoksisuutta koskevien hydroklooritiatsidi- ja amiloriditutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. 10
6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Vehnätärkkelys, laktoosimonohydraatti, liivate, talkki ja magnesiumstearaatti. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika Viisi vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysohjeita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Polyetyleenipurkki. 30 ja 100 tablettia. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA HEXAL A/S Edvard Thomsens Vej 14 2300 Kööpenhamina S Tanska 8. MYYNTILUVAN NUMERO Sparkal : 9846 Sparkal Mite: 9847 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 21.12.1988/12.03.2001 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 07.11.2018 11