LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tracleer 62,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kukin kalvopäällysteinen tabletti sisältää 62,5 mg bosentaania (bosentaanimonohydraattina). Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Kalvopäällysteinen tabletti: Oranssinvalkoinen, pyöreä, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on kohomerkintä 62,5. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Keuhkovaltimo hypertension (PAH) hoitoon toiminnalliseen luokkaan III kuuluvien potilaiden liikuntakyvyn ja oireiden parantamiseksi. Tehokkuus on osoitettu: primaarisessa keuhkovaltimo hypertensiossa (PAH:ssa) Skleroderman pohjalta kehittyneessä sekundaarisessa PAH:ssa, johon ei liity merkittävää interstitiaalista keuhkosairautta 4.2 Annostus ja antotapa Hoidon aloittavalla ja sitä valvovalla lääkärillä on oltava kokemusta keuhkovaltimo hypertension hoidosta. Tracleer-hoito aloitetaan 62,5 mg:n annoksella kahdesti vuorokaudessa neljän viikon ajan, minkä jälkeen annosta lisätään ylläpitoannokseen 125 mg kahdesti vuorokaudessa. Tabletit otetaan suun kautta aamulla ja illalla, joko ruoan kera tai ilman. Jos potilaan kliininen tila huononee (esim. 6 minuutin kävelymatkan lyheneminen vähintään 10% ennen hoidon aloitusta mitattuun verrattuna) huolimatta vähintään 8 viikon ajan jatkuneesta Tracleerhoidosta (tavoiteannoksella ainakin 4 viikon ajan), olisi syytä harkita vaihtoehtoisia hoitoja. Jotkut potilaat, joilla ei esiinny vastetta 8 viikon ajan jatkuneen Tracleer-hoidon jälkeen saattavat kuitenkin reagoida suotuisasti 4 tai 8 viikon lisähoidon jälkeen. Mikäli Tracleerin antaminen päätetään keskeyttää, se tulee tehdä asteittain vaihtoehtoista hoitoa aloitettaessa. Mikäli kyseessä on Tracleer-hoidosta huolimatta alkanut, myöhäinen (s.o. monta kuukautta kestäneen hoidon jälkeen tapahtuva) potilaan kliinisen tilan huononeminen, tulee hoito arvioida uudelleen. Joidenkin potilaiden, joilla ei ole hyvää vastetta 125 mg:n Tracleer-annokseen kahdesti vuorokaudessa, liikuntakyky saattaa hieman parantua, kun annos nostetaan 250 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. On syytä suorittaa huolellinen haitta/hyöty-arviointi huomioiden se, että maksan toksisuus on suhteessa annokseen (ks. osat 4.4. ja 5.1). Hoidon keskeyttäminen Kokemukset Tracleerin äkillisestä keskeyttämisestä ovat puutteelliset. Merkkejä sairaustilan äkillisestä palautumisesta ei ole havaittu. Potentiaalisen palautumisen aiheuttaman mahdollisen vahingollisen kliinisen tilan huononemisen välttämiseksi on kuitenkin syytä harkita annoksen asteittaista pienentämistä (annoksen vähentämistä puoleen 3 7 päivän ajan). Tehostettu seuranta on suositeltavaa keskeyttämisvaiheen aikana. 2

3 Annostus maksan vajaatoiminnassa Maksan lievästä vajaatoiminnasta (s.o. Child-Pugh -luokka A) kärsivien potilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa (ks. osa 5.2). Tracleer on vasta-aiheinen kohtalaisesta tai vaikeasta maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla (ks. osat 4.3, 4.4 ja 5.2). Annostus munuaisten vajaatoiminnassa Munuaisten vajaatoiminnasta kärsivien potilaiden annostusta ei tarvitse säätää. Dialyysihoitoa saavien potilaiden annostusta ei tarvitse säätää (ks. osa 5.2). Annostus iäkkäillä potilailla Yli 65-vuotiaiden potilaiden annostusta ei tarvitse säätää. Lapset Valmisteen turvallisuutta ja tehokkuutta alle 12-vuotiailla potilailla ei ole osoitettu. Pienipainoiset potilaat Kokemukset valmisteen käytöstä potilailla, joiden ruumiinpaino on alle 40 kg ovat puutteelliset. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys bosentaanille tai jollekin valmisteen apuaineelle Child-Pugh -luokka B tai C, s.o. kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. osa 5.2) Maksan transaminaasien, s.o. aspartaattiaminotransferaasien (ASAT) ja/tai alaniiniaminotransferaasien (ALAT) lähtöarvot ovat yli 3 kertaa normaalin yläraja (ks. osa 4.4) Syklosporiini A:n samanaikainen käyttö (ks. osa 4.5) Raskaus Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät käytä luotettavaa ehkäisymenetelmää (ks. osat 4.4, 4.5 ja 4.6) 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Tracleerin tehokkuutta vaikeaa keuhkovaltimo hypertensiota sairastavilla potilailla ei ole osoitettu. Eloonjäämiseen liittyviä tietoja ei ole saatavilla. Siirtymistä taudin vaikeassa vaiheessa käytettäväksi suositeltavaan (esim. epoprostenoli-) hoitoon tulee harkita, mikäli potilaan kliininen tila huononee (ks. osa 4.2). Riittäviä tietoja ei ole saatavilla epoprostenolin ja Tracleerin samanaikaisen käytön tehokkuuden ja turvallisuuden osoittamiseksi. Mitään todisteita tämän hoitoyhdistelmän suositeltavuudesta ei ole. Bosentaanin hyöty/haitta-suhdetta WHO:n toiminnallisen luokituksen I tai II mukaista keuhkovaltimohypertensiota sairastavilla potilailla ei ole määritelty. Mitään muita kuin sidekudosten sairauksiin (ensisijaisesti sklerodermaan) liittyviä tutkimuksia ei ole suoritettu sekundaarista keuhkovaltimohypertensiota sairastavilla. Tracleer-hoito tulee aloittaa ainoastaan, mikäli systeeminen systolinen verenpaine on yli 85 mmhg. Maksan toiminta Bosentaanin käyttöön liittyvä maksan transaminaasiarvojen, s.o. aspartaattiaminotransferaasien ja alaniiniaminotransferaasien (ASAT ja ALAT), kohoaminen on suhteessa annokseen. Maksaentsyymiarvojen muutoksia esiintyy tyypillisesti ensimmäisen 16 hoitoviikon aikana (ks. osa 4.8). Kohonneisiin arvoihin lienee osasyynä kilpailevan eston vaikutus sappisuolojen eliminaatioon 3

4 hepatosyyteistä, mutta maksan toimintahäiriöiden esiintymiseen vaikuttanevat osaltaan myös muut mekanismit, joita ei täysin tunneta. Bosentaanin kerääntymistä hepatosyytteihin ja siitä johtuvaa sytolyysiä mahdollisine vakavine maksan tai muiden immunologisten mekanismien vaurioineen ei voida poissulkea. Maksan toimintahäiriön riski saattaa lisääntyä myös, jos sappisuolojen kuljettajaa (BSEP, Bile Salt Export Pump) inhiboivia lääkeaineita, kuten rifampisiinia, glibenklamidia ja syklosporiini A:ta (ks. osat 4.3 ja 4.5) annetaan samanaikaisesti bosentaanin kanssa, mutta tähän liittyvät tiedot ovat puutteelliset. Maksan transaminaasipitoisuudet on mitattava ennen hoidon aloitusta, sitten kuukauden välein. Maksan transaminaasipitoisuudet on lisäksi mitattava 2 viikkoa mahdollisen annoksen lisäyksen jälkeen. Suosituksia kohonneiden ALAT/ASAT-pitoisuuksien varalta ALAT/ASAT- Hoito- ja tarkkailusuosituksia pitoisuudet > 3 ja 5 ULN Varmistetaan suorittamalla toinen maksakoe; jos tulos varmistuu, vähennetään vuorokausiannosta tai lopetetaan hoito (ks. osa 4.2); transaminaasipitoisuudet tarkastetaan ainakin kahden viikon välein. Mikäli transaminaasiarvot palautuvat hoitoa edeltävälle tasolle, harkitaan Tracleerin jatkamista tai uudelleenaloitusta alla kuvattujen ehtojen mukaan. > 5 ja 8 ULN Varmistetaan suorittamalla toinen maksakoe; jos tulos varmistuu, lopetetaan hoito (ks. osa 4.2) ja tarkastetaan transaminaasipitoisuudet ainakin kahden viikon välein. Mikäli transaminaasiarvot palautuvat hoitoa edeltävälle tasolle, harkitaan Tracleerin uudelleenaloitusta alla kuvattujen ehtojen mukaan. > 8 ULN Hoito on lopetettava, eikä Tracleerin uudelleen aloitusta tule harkita. Mikäli ilmenee maksavaurioon liittyviä kliinisiä oireita, kuten esim. pahoinvointia, oksentelua, kuumetta, vatsakipuja, keltaisuutta, epätavallista uneliaisuutta ja väsymystä, influenssan kaltaisia oireita (nivelkipua, lihassärkyä, kuumetta), hoito on lopetettava eikä Tracleerin uudelleenaloitusta tule harkita. Hoidon uudelleen aloitus Tracleer-hoidon uudelleenaloitusta tulee harkita ainoastaan, mikäli Tracleer-hoidosta saatava mahdollinen hyöty on suurempi kuin sen aiheuttamat mahdolliset haitat ja kun maksan transaminaasiarvot ovat hoitoa edeltävällä tasolla. Kehotamme kääntymään maksatautien erikoislääkärin puoleen. Uudelleenaloituksessa on noudatettava osassa 4.2 esitettyjä yksityiskohtaisia ohjeita. Transaminaasiarvot on silloin tarkastettava 3 päivän kuluessa hoidon uudelleenaloituksesta ja jälleen 2 viikon kuluttua ja sen jälkeen ylläolevien suositusten mukaisesti. ULN = Upper Limit of Normal (Normaalin yläraja) Hemoglobiinipitoisuus Bosentaanihoitoon liittyi suhteessa annokseen, vähäistä hemoglobiinipitoisuuden laskua (ks. osa 4.8). Bosentaaniin liittyvät hemoglobiinipitoisuuden laskut eivät ole eteneviä, ja ne tasaantuvat 4 12 ensimmäisen hoitoviikon jälkeen. On suositeltavaa tarkistaa hemoglobiiniarvot ennen hoidon aloitusta kuukausittain ensimmäisen neljän kuukauden aikana ja sen jälkeen neljännesvuosittain. Mikäli ilmenee kliinisesti merkittävää hemoglobiinipitoisuuden laskua, tulisi tilanne arvioida uudelleen sekä suorittaa lisätutkimuksia syyn ja mahdollisen erityishoidon tarpeen määrittämiseksi. Käyttö hedelmällisessä iässä olevilla naisilla Tracleer-hoitoa ei tule käynnistää hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, jolleivät nämä käytä luotettavaa ehkäisymenetelmää (ks. osa 4.5) ja jollei hoitoa edeltävän raskaustestin tulos ole negatiivinen (ks. osa 4.6). Tracleer-hoidon aikana on suositeltavaa suorittaa raskaustesti kuukausittain. 4

5 Muiden lääkkeiden samanaikainen käyttö: Glibenklamidi: Tracleeria ei tule käyttää samanaikaisesti glibenklamidin kanssa suurentuneen maksan transaminaasien kohoamisriskin vuoksi (ks. osa 4.5). Sokeritaudinhoitoa tarvitsevilla potilailla tulee käyttää vaihtoehtoista lääkitystä. Flukonatsoli: Tracleerin samanaikaista käyttöä flukonatsolin kanssa ei suositella (ks. osa 4.5). Vaikka tätä yhdistelmää ei olekaan tutkittu, se saattaa hyvinkin johtaa bosentaanin plasmapitoisuuksien huomattavaan nousuun. Sekä CYP3A4-estäjän että CYP2C9-estäjän samanaikaista antoa yhdessä Tracleerin kanssa tulee välttää (ks. osa 4.5). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Bosentaani on sytokromi P450:n (CYP) isoentsyymien CYP2C9 ja CYP3A4 induktori. In vitro - tutkimuksista saadut tiedot osoittavat myös CYP2C19:n induktiota. Näiden isoentsyymien metaboloimien aineiden plasmapitoisuudet tulevat sen vuoksi laskemaan, kun Tracleeria annetaan yhtä aikaa niiden kanssa. Mahdolliset muutokset näiden isoentsyymien metaboloimien lääkkeiden tehokkuudessa on otettava huomioon. Näiden lääkkeiden annostusta saatetaan joutua säätämään Tracleerin aloituksen, annosten säätämisen tai keskeyttämisen jälkeen. Bosentaani metaboloituu CYP2C9:n ja CYP3A4:n vaikutuksesta. Näiden isoentsyymien inhibointi saattaa lisätä bosentaanin plasmapitoisuutta (ks. ketokonatsoli). CYP2C9-estäjien vaikutusta bosentaanipitoisuuteen ei ole tutkittu. Niiden yhdistelmää tulee käyttää varovaisuutta noudattaen. Samanaikainen anto flukonatsolin kanssa, joka pääasiassa inhiboi CYP2C9:ää mutta myös jossain määrin CYP3A4:ää, saattaa johtaa suureen bosentaanin plasmapitoisuuksien nousuun Yhdistelmää ei suositella (ks. osa 4.4). Samasta syystä ei voimakkaan CYP3A4-estäjän (kuten ketokonatsolin, itrakonatsolin ja ritonaviirin) eikä CYP2C9-estäjän (kuten vorikonatsolin) samanaikainen anto Tracleerin kanssa ole suositeltavaa (ks. osa 4.4). Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet: mitään erityisiä yhteisvaikutuskokeita hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden (kuten esim. tabletit, injektoitavat ja ihonalaiset ehkäisyvalmisteet) kanssa ei ole suoritettu. Koska estrogeenit ja progestageenit osittain metaboloituvat CYP450:n vaikutuksesta, Tracleerin samanaikainen anto saattaa tehdä ehkäisyn epäluotettavaksi. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee siksi käyttää lisäksi jotain muuta tai vaihtoehtoista ehkäisymenetelmää Tracleeria käyttäessään (ks. osat 4.3 ja 4.6). Erityiset yhteisvaikutustutkimukset muiden lääkeaineiden kanssa ovat osoittaneet seuraavaa: Syklosporiini A: Tracleerin samanaikainen anto syklosporiini A:n kanssa on vasta-aiheista (ks. osa 4.3). Samanaikaisesti annettuna bosentaanin ensimmäiset minimipitoisuudet todellakin olivat noin kolmikymmenkertaisesti korkeammat kuin pelkän bosentaanin annon jälkeen mitatut arvot. Vakaassa tilassa (steady state) bosentaanin plasmapitoisuudet olivat kolmi- tai nelinkertaisesti korkeammat kuin pelkällä bosentaanilla. Tämän yhteisvaikutuksen mekanismia ei tunneta. Syklosporiini A:n (joka on CYP3A4-substraatti) plasmapitoisuudet laskivat noin 50%. Glibenklamidi: Tracleer 125 mg:n samanaikainen anto kahdesti vuorokaudessa 5 vrk ajan laski glibenklamidin (CYP3A4-substraatti) plasmapitoisuuksia 40%, vähentäen mahdollisesti myös sen hypoglykeemistä vaikutusta merkittävissä määrin. Myös bosentaanin plasmapitoisuudet laskivat 29%. Samanaikaista hoitoa saavilla potilailla havaittiin myös kohonneiden aminotransferaasien ilmaantuvuuden lisääntymistä. Sekä glibenklamidi että bosentaani inhiboivat sappisuolojen kuljettajaa (Bile Salt Export Pump, BSEP), mikä ehkä selittäisi aminotransferaasien kohoamiset. Tässä yhteydessä tätä yhdistelmää ei tule käyttää. (ks. osa 4.4). Tietoja yhteisvaikutuksista muiden sulfonyyliureoiden kanssa ei ole saatavilla. 5

6 Varfariini: Kun bosentaania annettiin 500 mg kahdesti vuorokaudessa 6 vrk ajan samanaikaisesti varfariinin kanssa, laskivat S-varfariinin ( CYP2C9-substraatti) plasmapitoisuudet 29% ja R-varfariinin (CYP3A4-substraatti) plasmapitoisuudet noin 38%. Kliiniset kokemukset ovat osoittaneet, ettei bosentaanin samanaikainen käyttö varfariinin kanssa keuhkovaltimo hypertensiota sairastavilla potilailla aiheuttanut kliinisesti merkittäviä muutoksia INR-lukemiin (International Normalized Ratio) eikä varfariiniannoksiin (lähtöarvo verrattuna kliinisten tutkimusten loppuarvoihin). Kokeidenaikaiset, INR-muutoksista tai haitallisista tapahtumista aiheutuneet varfariiniannoksen muuttamiset bosentaania saaneiden potilaiden keskuudessa olivat lisäksi yleisyydeltään samanlaiset kuin plasebohoitoa saaneiden potilaiden keskuudessa. Varfariinin tai muiden samankaltaisten suun kautta otettavien antikoagulanttien annosta ei tarvitse muuttaa kun bosentaanihoito aloitetaan, mutta tehostettu INR:n seuranta on suositeltavaa etenkin bosentaanihoitoa aloitettaessa sekä annostusta muutettaessa. Simvastatiini: Kun Tracleer 125 mg annettiin kahdesti vuorokaudessa 5 vrk ajan samanaikaisesti simvastatiinin kanssa, laski simvastatiinin (CYP3A4-substraatti) plasmapitoisuus noin 34% sekä sen aktiivisen >-hydroksihappometaboliitin plasmapitoisuus vastaavasti noin 46%. Simvastatiinin samanaikaisella antamisella ei ollut vaikutusta bosentaanin plasmapitoisuuksiin. Kolesteroliarvojen seurantaa ja myöhempää annoksen säätöä tulisi harkita. Ketokonatsoli: Kun Tracleer 62,5 mg annettiin kahdesti vuorokaudessa 6 vrk ajan samanaikaisesti ketokonatsolin kanssa, joka on voimakas CYP3A4-estäjä, bosentaanin plasmapitoisuudet kohosivat noin kaksinkertaisiksi. Tracleer-annoksen säätöä ei pidetä tarpeellisena. Vaikka sitä ei in vivo - tutkimusten avulla olekaan osoitettu, samanlaisia bosentaanin plasmapitoisuuksien nousuja odotetaan esiintyvän muidenkin voimakkaiden CYP3A4-estäjien (kuten itrakonatsolin ja ritonaviirin) kanssa. Heikon CYP2C9-metabolian omaavien potilaiden kohdalla on kuitenkin olemassa vaara, että bosentaanin plasmapitoisuuksien nousu sen ollessa yhdistettynä CYP3A4-estäjään saattaa suuruusluokaltaan moninkertaistua ja siksi johtaa potentiaalisesti vaarallisiin haitallisiin tapahtumiin. Digoksiini: Annettaessa bosentaania 500 mg samanaikaisesti digoksiinin kanssa kahdesti vuorokaudessa 7 vrk ajan digoksiinin AUC laski 12%, C max 9% ja C min 23%.Tämän yhteisvaikutuksen mekanismina saattaa olla P-glykoproteiinin induktio. Tällä yhteisvaikutuksella ei liene kliinistä merkitystä. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Eläinkokeissa on todettu lisääntyvyystoksisuutta (teratogeenisyys, sikiötoksisuus, ks. osa 5.3). Tracleerin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole tietoja. Tracleerin ihmisille mahdollisesti aiheuttamaa riskiä ei tunneta, mutta sitä on pidettävä mahdollisena ihmisen teratogeenina eikä sitä saa käyttää raskauden aikana. Naiset eivät saa tulla raskaaksi ainakaan 3 kuukauteen Tracleer-hoidon lopettamisen jälkeen. Tracleer on vasta-aiheinen raskauden aikana (ks. osa 4.3). Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä luotettavaa ehkäisymenetelmää Tracleer-hoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Tracleer saattaa tehdä hormonaaliset ehkäisyvalmisteet tehottomiksi (ks. osa 4.5). Hedelmällisessä iässä olevat naiset eivät siksi saa käyttää hormonaalisia ehkäisyvalmisteita ainoana ehkäisymenetelmänä, vaan heidän on käytettävä lisäksi jotain muuta tai vaihtoehtoista luotettavaa ehkäisymenetelmää. Tracleer-hoidon aikana on suositeltavaa suorittaa raskaustesti kuukausittain. Naisille, jotka tulevat raskaaksi Tracleer-hoidon aikana, on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvasta vaarasta. Käyttö imetyksen aikana Ei ole tietoa siitä, erittyykö bosentaani äidinmaitoon. Tracleeria käyttäviä imettäviä äitejä on neuvottava lopettamaan imettäminen. 6

7 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia Tracleerin vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Tracleer saattaa aiheuttaa huimausta, joka saattaa vaikuttaa ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Haitalliset tapahtumat Kaikki plasebokontrolloidut tutkimukset Kahdeksassa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, joissa kuudessa indikaatio oli muu kuin keuhkovaltimohypertensio, yhteensä 677 potilasta sai bosentaanihoitoa vuorokausiannosten vaihdellessa 100 mg:n ja 2000 mg:n välillä ja 288 potilasta sai plasebohoitoa. Hoidon ennakoitu kestoaika vaihteli 2 viikosta 6 kuukauteen. Haitalliset lääkereaktiot, joita esiintyi useammin bosentaania saaneilla kuin plaseboa saaneilla potilailla ( 3%:lla bosentaanihoitoa saaneista potilaista 2%:n erotuksella) olivat päänsärky (15,8% vs 12,8%), kasvojen punoitus (6,6% vs 1,7%), normaalista poikkeava maksan toiminta (5,9% vs 2,1%), säärten turvotus (4,7% vs 1,4%), sekä anemia (3,4% vs 1,0%), jotka kaikki olivat annosriippuvaisia. Plasebokontrolloidut tutkimukset keuhkovaltimohypertensiota sairastavilla Alla olevasta taulukosta käyvät ilmi haitalliset lääkereaktiot, joita esiintyi 3%:lla Tracleer-hoitoa (125 ja 250 mg kahdesti vuorokaudessa) saaneista potilaista plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa keuhkovaltimohypertensiota sairastavilla, sekä mitkä reaktiot esiintyivät useammin näillä potilailla: Haitalliset lääkereaktiot, joita esiintyi 3%:lla potilaista sekä useammin Tracleeria (125 ja 250 mg kahdesti vuorokaudessa) saaneilla potilailla plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa keuhkovaltimo hypertensiota sairastavilla Elinjärjestelmä / Haitallinen tapahtuma Plasebo Tracleer (kaikki) N = 80 N = 165 No. % No. % Hengityselin-, rintakehä- ja välikarsinahäiriöt Ylähengitystieinfektio 9 11% 20 12% Nenänielun tulehdus 6 8% 18 11% Keuhkokuume 1 1% 5 3% Sydämen toimintahäiriöt Alaraajaturvotus, - 4 5% 13 8% Sydämentykytys 1 1% 8 5% Turvotus 2 3% 7 4% Ruoansulatuskanavan toimintahäiriöt Ruuansulatushäiriö 7 4% Kuiva suu 1 1% 5 3% Hermoston häiriöt Päänsärky 16 20% 36 22% Vaskulaariset häiriöt Kasvojen punoitus 4 5% 15 9% Alhainen verenpaine 3 4% 11 7% Ihon ja ihonalaiskerroksen häiriöt Kutina 6 4% Yleisluontoiset häiriöt ja lääkkeen antopaikan tila Väsymys 1 1% 6 4% Hepatobiliaariset häiriöt Maksan toiminta normaalista poikkeavaa 2 3% 14 8% Huom: Taulukkoon on sisällytetty ainoastaan hoidon aloituksen ja hoidon lopettamisen jälkeisen 1. kalenteripäivän välisenä aikana ilmenneet HT:t. Yhdellä potilaalla on saattanut olla useampia kuin yksi HT. 7

8 Suositeltuun ylläpitoannokseen tai kaksinkertaiseen annokseen (s.o. 125 tai 250 mg kahdesti vuorokaudessa) liittyviä haitallisia lääkereaktioita, joita esiintyi useammin Tracleer- kuin plasebohoidon yhteydessä ( 3%:lla Tracleer-hoitoa saaneista potilaista, 2%:n erotuksella) olivat nenänielun tulehdus, kasvojen punoitus, maksan normaalista poikkeava toiminta, alaraajojen turvotus, alhainen verenpaine, sydämentykytys, ruuansulatushäiriöt ja kutina. Haitallisia lääkereaktioita, joita esiintyi 1%:lla ja < 3%:lla näistä potilaista ja useammin Tracleeria saaneilla kuin plaseboa saaneilla potilailla ( 2%:n erotuksella) olivat anemia, refluksiesofagiitti sekä verenvuoto peräsuolesta, kaikki 2,4%:lla Tracleeria saaneista potilaista verrattuna 0%:iin plasebohoitoa saaneista. Haitallisista tapahtumista johtuvia hoidon keskeytyksiä kliinisissä tutkimuksissa keuhkovaltimohypertensiota sairastavilla potilailla, jotka saivat 125 ja 250 mg annoksia kahdesti vuorokaudessa, oli vähemmän Tracleer-hoitoa saaneiden kuin plasebohoitoa saaneiden potilaiden ryhmässä (5,5% vs 10%). Normaalista poikkeavat laboratoriotulokset Poikkeavuudet maksakokeissa Bosentaanin käyttöön on liittynyt maksan aminotransferaasien, s.o. aspartaattiaminotransferaasin ja alaniiniaminotransferaasin annosriippuvaista kohoamista. Maksan entsyymien muutokset esiintyivät yleensä ensimmäisen 16 hoitoviikon aikana, kehittyivät tavallisesti asteittain ja olivat pääasiassa oireettomia. Ne palautuivat kliinisen tutkimuksen aikana kaikissa tapauksissa hoidon aloitusta edeltävälle tasolle, ilman jälkitauteja, muutaman päivän 9 viikon kuluessa joko spontaanisti tai annoksen pienentämisen tai lopettamisen jälkeen. Tämän haittavaikutuksen mekanismia ei tarkasti tunneta. Nämä aminotransferaasien kohoamiset saattavat palautua spontaanisti ennalleen Tracleer-hoitoa ylläpitoannoksella jatkettaessa tai annoksen pienentämisen jälkeen, mutta keskeyttäminen tai lopettaminen saattaa kuitenkin olla tarpeen (ks. Osa 4.4). Kahdeksassa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, joissa kuudessa indikaatio oli muu kuin keuhkovaltimohypertensio, havaittiin 11,2%:lla bosentaanihoitoa saaneista potilaista maksan transaminaasien kohonneen tasolle, joka oli yli 3 kertaa normaalin yläraja (ULN), verrattuna 1,8%:iin plasebohoitoa saaneista potilaista. Bilirubiinin kohoamiseen (> 3 ULN) liittyi aminotansferaasien kohoamista > 3 ULN tasolle 2:lla 658:sta (0,3 %:lla) bosentaanihoitoa saaneesta potilaasta. Yhdeksällä 74:stä bosentaanihoitoa saaneesta potilaasta, joilla oli kohonneet maksan aminotransferaasit (> 3 ULN), esiintyi myös oireilua, kuten esimerkiksi vatsakipua, pahoinvointia/oksentelua sekä kuumetta. Keuhkovaltimo hypertensiota sairastavilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa maksan aminotransferaasien kohoamisen (> 3 ULN) ilmaantuvuus oli 12,7% bosentaanihoitoa saaneilla potilailla (N = 165), 11,6% 125 mg kahdesti vuorokaudessa saaneilla potilailla ja 14,3% 250 mg kahdesti vuorokaudessa saaneilla potilailla. Kahdeksankertaisia kohoamisia todettiin 2,1 %:lla PAHpotilaista, jotka saivat 125 mg kahdesti vuorokaudessa sekä 7,1 %:lla PAH-potilaista, jotka saivat 250 mg kahdesti vuorokaudessa. Hemoglobiini Hemoglobiinipitoisuuden keskimääräinen lasku lähtöarvosta tutkimuksen päättymiseen bosentaanihoitoa saaneilla potilailla oli 0,9 g/dl ja plasebohoitoa saaneilla potilailla 0,1 g/dl. Kahdeksassa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa havaittiin kliinisesti merkittäviä hemoglobiinin laskuja (> 15%:n lasku lähtöarvosta, jonka seurauksena arvot olivat < 11 g/dl) 5,6%:lla bosentaanihoitoa saaneista potilaista verrattuna 2,6%:iin plasebohoitoa saaneista potilaista. Keuhkovaltimohypertensiota sairastavilla potilailla, joita hoidettiin 125 ja 250 mg:n annoksilla kahdesti vuorokaudessa, esiintyi kliinisesti merkittäviä hemoglobiinin laskuja 3,0%:lla bosentaanihoitoa saaneista ja 1,3%:lla plasebohoitoa saaneista potilaista. 8

9 4.9 Yliannostus Bosentaania on annettu terveille koehenkilöille yksittäisenä, jopa 2400 mg:n suuruisena annoksena ja potilaille, jotka sairastivat jotain muuta kuin keuhkovaltimohypertensiota, jopa 2000 mg:n vuorokausiannoksina 2 kuukauden ajan.yleisin haitallinen tapahtuma oli päänsärky, joka voimakkuudeltaan vaihteli lievästä kohtalaiseen. Tracleerin yliannostuksesta yllämainittuja suuremmilla annoksilla ei ole erityistä kokemusta. Suuri yliannos saattaa aiheuttaa huomattavaa verenpaineen alenemista vaatien aktiivista kardiovaskulaarista tukea. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut antihypertensiiviset lääkkeet, ATC-koodi: C02KX01 Vaikutusmekanismi Bosentaani on kaksoisendoteliinireseptoriantagonisti (ERA), jolla on affiniteetti sekä endoteliini A että B (ET A - ja ET B ) -reseptoreihin. Bosentaani alentaa sekä keuhkojen että systeemisen verenkierron verisuonivastusta mistä seuraa sydämen minuuttitilavuuden lisääntyminen syketaajuuden lisääntymättä. Neurohormoni endoteliini 1 (ET-1) kuuluu voimakkaimpiin tunnettuihin verisuonia supistaviin aineisiin, ja se voi myös edistää fibroosia, soluproliferaatiota, sydämen hypertrofiaa sekä "remodeling"-ilmiötä. Se on myöskin pro-inflammatorinen. Nämä vaikutukset syntyvät endoteliinin välityksellä sen sitoutuessa endoteelissa ja verisuonten sileän lihaskudoksen soluissa sijaitseviin ET A - ja ET B -reseptoreihin. ET-1-pitoisuudet kudoksissa ja plasmassa lisääntyvät monissa kardiovaskulaarisissa häiriöissä ja sidekudossairauksissa, mukaan lukien keuhkovaltimohypertensio, skleroderma, akuutti ja krooninen sydämen vajaatoiminta, sydänlihasiskemia, systeeminen hypertensio sekä arteroskleroosi, viitaten ET-1:n rooliin patogeeninä näissä sairauksissa. Keuhkovaltimohypertensiossa ja sydämen vajaatoiminnassa, endoteliinireseptoriantagonistin puuttuessa, kohonneilla ET-1-pitoisuuksilla on vahva vastaavuussuhde tautien vaikeuteen ja ennusteeseen. Bosentaani sitoutuu kilpailevasti ET-1:n ja muiden ET-peptidien kanssa sekä ET A - että ET B - reseptoreihin. Sen affiniteetti ET A -reseptoreihin on hieman suurempi (K i = nm) kuin ET B - reseptoreihin (K i = nm). Bosentaani on spesifisesti ET-reseptoriantagonistinen, eikä se sitoudu muihin reseptoreihin. Tehokkuus Eläinmallit Eläinmalleissa bosentaanin pitkäaikainen oraalinen annostus keuhkovaltimo hypertensiossa alensi keuhkojen verisuonivastusta, ja keuhkoverisuoniston sekä oikean kammion hypertrofia korjaantui. Keuhkofibroosin eläinmallissa bosentaani alensi kollageenin kertymistä keuhkoihin. Tehokkuus keuhkovaltimo hypertensiota sairastavilla potilailla Kaksi satunnaistettua, kaksoissokkoa, plasebokontrolloitua monikeskustutkimusta suoritettiin 32:lla (Tutkimus AC ) ja 213:lla (Tutkimus AC , BREATHE-1) potilaalla, jotka sairastivat WHO:n toiminnallisen luokituksen III IV mukaista keuhkovaltimo hypertensiota (primaarista keuhkovaltimo hypertensiota tai sekundaarista, pääasiassa skleroderman aiheuttamaa keuhkovaltimo hypertensiota). Kun Tracleeria 62,5 mg oli annettu kahdesti vuorokaudessa 4 viikon ajan, näissä tutkimuksissa tutkitut ylläpitoannokset olivat 125 mg kahdesti vuorokaudessa AC :ssä ja 250 mg kahdesti vuorokaudessa AC :ssa. 9

10 Tracleer lisättiin potilaiden sen hetkiseen hoitoon, johon saattoi kuulua yhdistelmä antikoagulantteja, vasodilaattoreita (esim. kalsiuminestäjät), diureetteja, happea ja digoksiinia, mutta ei epoprostenolia. Verrokkeina oli plasebo sekä sen hetkinen hoito. Kummankin tutkimuksen primaarisena loppupisteenä oli muutos 6 minuutin kävelymatkan pituudessa 12 viikon kohdalla ensimmäisessä tutkimuksessa ja 16 viikon kohdalla toisessa tutkimuksessa. Kummassakin tutkimuksessa Tracleer-hoito johti merkittävään liikuntakapasiteetin lisääntymiseen. Plasebo-tarkistetut (placebo-corrected) lisääntymiset kävelymatkojen pituuksissa kummankin tutkimuksen primaarisen loppupisteen kohdalla lähtöarvoihin verrattuina olivat toisessa tutkimuksessa 76 metriä (p = 0,02; t-testi) ja toisessa 44 metriä (p = 0,0002; Mann-Whitney U-testi). Erot 125 mg kahdesti vuorokaudessa ottaneiden ryhmän ja 250 mg kahdesti vuorokaudessa ottaneiden ryhmän välillä eivät olleet tilastollisesti merkittävät, mutta 250 mg:lla kahdesti vuorokaudessa hoidettujen ryhmässä havaittiin liikuntakyvyn parantumista. Kävelymatkan pituuden lisääntyminen oli havaittavissa 4 hoitoviikon jälkeen, selvästi todettavissa 8 hoitoviikon jälkeen ja säilyi ennallaan jopa 28 kaksoissokkohoitoviikon ajan potilaspopulaation osajoukossa. Retrospektiivisessa vasteanalyysissä, joka perustui kävelymatkan pituuden, WHO:n toiminnallisen luokan sekä dyspnean muutoksiin 95 potilaalla, jotka plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa oli satunnaistettu saamaan Tracleeria 125 mg kahdesti vuorokaudessa, todettiin 66 potilaan tilan parantuneen, 22:n tilan olevan stabiili ja 7:n huonontuneen 8. viikon kohdalla. 22:sta 8. viikon kohdalla stabiileista potilaista 6:n tila parani 12/16 viikon kohdalla ja 4:n tila huononi lähtöarvoihin verrattuna. 7:stä 8. viikon kohdalla huonontuneesta potilaasta 3:n tila parani 12/16 viikon kohdalla ja 4:n tila huononi lähtöarvoihin verrattuna. Invasiivisia hemodynaamisia parametreja arvioitiin ainoastaan ensimmäisessä tutkimuksessa. Tracleer-hoito johti merkittävään sydänindeksin suurenemiseen, johon liittyi merkittävä keuhkoverenpaineen lasku, keuhkojen verisuonivastuksen sekä oikean kammion keskimääräisen paineen lasku. Tracleer-hoidon havaittiin vähentävän keuhkovaltimo hypertension oireita. Hengenahdistuksen mittauksista kävelykokeiden aikana saadut tulokset paranivat Tracleer-hoitoa saavilla potilailla. AC tutkimuksessa 92% siihen osallistuneesta 213 potilaasta oli luokiteltu tutkimuksen alussa kuuluvaksi WHO:n toiminnalliseen luokkaan III ja 8% luokkaan IV. Tracleer-hoito paransi 42,4% potilaan WHO toiminnallista luokitusta (plasebo 30,4%). WHO-luokituksessa tapahtuneet kokonaismuutokset kummankin tutkimuksen aikana olivat merkittävästi paremmat Tracleer-hoitoa saaneilla potilailla verrattuna plasebohoitoa saaneisiin potilaisiin. Tracleer-hoitoon liittyi merkittävää kliinisen tilan huononemisen vähenemistä plaseboon verrattuna 28 viikon kohdalla (Tracleer 10,7% vs plasebo 37,1%; p = ). Bosentaanin vaikutuksesta eloonjäämiseen ei ole tietoja. 5.2 Farmakokinetiikka Farmakokineettisiä tietoja suun kautta annon jälkeen keuhkovaltimo hypertensiota sairastavilla potilailla ei ole. Kuitenkin vaikeaa kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka monessa suhteessa muistuttavat keuhkovaltimo hypertensiota sairastavia potilaita, bosentaanille altistuminen vakaassa tilassa oli 30 40% suurempi kuin terveillä koehenkilöillä. Bosentaanin farmakokinetiikka on annos- ja aikariippuvaista. Puhdistuma ja jakautumistilavuus vähenevät suurenevien laskimonsisäisten annosten myötä ja suurenevat ajan myötä. Suun kautta annon jälkeinen systeeminen altistus on suhteessa annokseen aina 500 mg:aan saakka. Korkeammilla annoksilla suun kautta C max ja AUC suurenevat suhteellisesti annosta vähemmän. Imeytyminen 10

11 Terveillä koehenkilöillä bosentaanin absoluuttinen hyötyosuus on noin 50% eikä ruualla ole siihen vaikutusta. Huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 3 5 tunnin kuluessa. Jakautuminen Bosentaani sitoutuu voimakkaasti (> 98%) plasman proteiineihin, pääasiassa albumiiniin. Bosentaani ei tunkeudu punasoluihin. Noin 18 litran jakautumistilavuus (V ss ) todettiin laskimoon annetun 250 mg:n annoksen jälkeen. Biotransformaatio ja eliminaatio Yhden laskimonsisäisen 250 mg:n annoksen jälkeen puhdistuma oli 8,2 l/h. Lopullinen eliminaatiopuoliintumisaika (t ½ ) on 5,4 tuntia. Usean annoksen annon jälkeen bosentaanin plasmapitoisuudet laskevat vähitellen 50% 65% arvoista, joita on todettu yksittäisen annoksen antamisen jälkeen. Tämä lasku johtuu todennäköisesti maksan metaboloivien entsyymien auto-induktiosta. Vakaatila saavutetaan 3 5 vuorokauden kuluessa. Bosentaani eliminoituu erittymällä sappeen, kun se on metaboloitunut maksassa sytokromi P450:n isoentsyymien CYP2C9 ja CYP3A4 vaikutuksesta. Alle 3% suun kautta annetusta annoksesta erittyy virtsaan. Bosentaani muodostaa kolme metaboliittia, joista vain yksi on farmakologoisesti aktiivinen ja saattaa osaltaan aikaansaada jopa 20% bosentaanin vaikutuksesta. Bosentaani on CYP2C9 ja CYP3A4-induktori ja mahdollisesti myös CYP2C19:n ja P-glykoproteiinin induktori. In vitro bosentaani inhiboi sappisuolojen kuljettajaa (Bile Salt Export Pump, BSEP) hepatosyyttiviljelmissä. In vitro -kokeista saadut tiedot osoittivat, ettei bosentaanilla ollut olennaista inhiboivaa vaikutusta mihinkään tutkittuun CYP-isoentsyymiin (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Bosentaanin ei siksi oleteta lisäävän näiden isoentsyymien metaboloimien lääkeaineiden plasmapitoisuuksia. Farmakokinetiikka erikoispopulaatioissa Kunkin muuttujan tutkitun vaikutusalan perusteella on syytä olettaa, etteivät sukupuoli, paino, rotu tai ikä aikuispopulaatiossa vaikuta olennaisessa määrin bosentaanin farmakokinetiikkaan. Tietoja bosentaanin kinetiikasta lapsilla ja alle 15-vuotiailla nuorilla ei ole saatavilla. Maksan vajaatoiminta Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden (Child-Pugh -luokka A) farmakokinetiikassa ei ole havaittu mitään oleellisia muutoksia. Bosentaanin AUC vakaassa tilassa oli 9 % suurempi ja Ro :n AUC 33 % suurempi lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla kuin terveillä vapaaehtoisilla. Bosentaanin farmakokinetiikkaa Child-Pugh luokkien B tai C maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tutkittu. Munuaisten vajaatoiminta Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (kreatiniinipuhdistuma ml/min), bosentaanin plasmapitoisuudet laskivat noin 10%. Bosentaanin metaboliittien plasmapitoisuudet kohosivat noin kaksinkertaisiksi näillä potilailla verrattuna koehenkilöihin, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse säätää. Erityisiä kliinisiä kokemuksia bosentaanin käytöstä dialyysihoitoa saavilla potilailla ei ole. Bosentaanin fysikokemiallisten ominaisuuksien ja voimakkaan proteiiniin sitoutumisen perusteella sen ei odoteta dialyysin vaikutuksesta poistuvan verenkierrosta merkittävissä määrin(ks. osa 4.2). 11

12 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kaksivuotinen karsinogeenisuustutkimus hiirillä osoitti hepatosellulaaristen adenoomien ja karsinoomien lisääntyvää yhteisilmaantuvuutta koirailla, mutta ei naarailla plasmapitoisuuksilla, jotka olivat noin 2 4 kertaa korkeammat kuin terapeuttisilla hoitoannoksilla ihmisillä saavutetut pitoisuudet. Rotilla kahden vuoden ajan jatkunut bosentaanin anto suun kautta sai aikaan pienen, merkittävän lisäyksen kilpirauhasen follikulaarisolujen adenomien ja karsinoomien yhteisilmaantuvuudessa koirailla, mutta ei naarailla, noin 9 14 kertaisilla plasmapitoisuuksilla verrattuna ihmisten hoitoannoksilla saavutettuihin pitoisuuksiin. Bosentaani oli genotoksisuuskokeissa negatiivinen. Bosentaanin todettiin aiheuttavan lievää kilpirauhashormonin epätasapainoisuutta rotilla. Bosentaanin ei kuitenkaan havaittu vaikuttavan kilpirauhasen toimintaan (tyroksiini, TSH) ihmisillä. Bosentaanin vaikutusta mitokondrioiden-toimintaan ei tunneta. Bosentaanin on osoitettu olevan teratogeeninen rotilla plasmapitoisuuksilla, jotka ovat korkeampia kuin 1,5 kertaa ihmisten hoitoannoksilla saavutetut pitoisuudet. Teratogeeniset vaikutukset, kuten pään ja kasvojen sekä suurimpien suonten epämuodostumat, olivat annosriippuvaisia. Muiden ETreseptoriantagonistien yhteydessä ja ET-poistogeenisillä (knock-out) hiirillä havaitut epämuodostumien samankaltaisuudet viittaavat luokkavaikutukseen. Asianmukaista varovaisuutta on noudatettava hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (ks. osat 4.3, 4.4, 4.6). Koiras- ja naaraspuolisilla rotilla suoritetuissa hedelmällisyyskokeissa plasmapitoisuuksilla, jotka koirailla olivat 21 kertaa ja naarailla vastaavasti 43 kertaa oletettavat terapeuttiset pitoisuudet ihmisillä, ei havaittu vaikutuksia siittiöiden lukuun, liikkuvuuteen ja elinkykyisyyteen eikä rottien parittelusuoritukseen tai lisääntyvyyteen. Niillä ei myöskään ollut haitallisia vaikutuksia sikiön kehitykseen ennen implantaatiota tai sen aikana. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Maissitärkkelys Esihyytelöity tärkkelys Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A) Povidoni K90 Glyserolidibehenaatti Magnesiumstearaatti Kalvopäällyste: Hypromelloosi Glyserolitriasetaatti Talkki Titaanidioksidi (E171) Rautaoksidikeltainen (E172) Rautaoksidipunainen (E172) Etyyliselluloosan vesidispersio 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta 12

13 6.4 Säilytys Säilytä alle 30 C. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko PVC/PE/PVDC/alumiini-läpipainopakkaukset, joissa 14 kalvopäällysteistä tablettia. Pahvikotelot, joissa 14, 56 tai 112 kalvopäällysteistä tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Ei erityisohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Actelion Registration Ltd 90 Fetter Lane (1. kerros) London EC4A 7JP Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 13

14 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tracleer 125 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kukin kalvopäällysteinen tabletti sisältää 125 mg bosentaania (bosentaanimonohydraattina). Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Kalvopäällysteinen tabletti: Oranssinvalkoinen, soikea, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on kohomerkintä KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Keuhkovaltimo hypertension (PAH) hoitoon toiminnalliseen luokkaan III kuuluvien potilaiden liikuntakyvyn ja oireiden parantamiseksi. Tehokkuus on osoitettu: primaarisessa keuhkovaltimo hypertensiossa (PAH:ssa) Skleroderman pohjalta kehittyneessä sekundaarisessa PAH:ssa, johon ei liity merkittävää interstitiaalista keuhkosairautta 4.2 Annostus ja antotapa Hoidon aloittavalla ja sitä valvovalla lääkärillä on oltava kokemusta keuhkovaltimo hypertension hoidosta. Tracleer-hoito aloitetaan 62,5 mg:n annoksella kahdesti vuorokaudessa neljän viikon ajan, minkä jälkeen annosta lisätään ylläpitoannokseen 125 mg kahdesti vuorokaudessa. Tabletit otetaan suun kautta aamulla ja illalla, joko ruoan kera tai ilman. Jos potilaan kliininen tila huononee (esim. 6 minuutin kävelymatkan lyheneminen vähintään 10% ennen hoidon aloitusta mitattuun verrattuna) huolimatta vähintään 8 viikon ajan jatkuneesta Tracleerhoidosta (tavoiteannoksella ainakin 4 viikon ajan), olisi syytä harkita vaihtoehtoisia hoitoja. Jotkut potilaat, joilla ei esiinny vastetta 8 viikon ajan jatkuneen Tracleer-hoidon jälkeen saattavat kuitenkin reagoida suotuisasti 4 tai 8 viikon lisähoidon jälkeen. Mikäli Tracleerin antaminen päätetään keskeyttää, se tulee tehdä asteittain vaihtoehtoista hoitoa aloitettaessa. Mikäli kyseessä on Tracleer-hoidosta huolimatta alkanut, myöhäinen (s.o. monta kuukautta kestäneen hoidon jälkeen tapahtuva) potilaan kliinisen tilan huononeminen, tulee hoito arvioida uudelleen. Joidenkin potilaiden, joilla ei ole hyvää vastetta 125 mg:n Tracleer-annokseen kahdesti vuorokaudessa, liikuntakyky saattaa hieman parantua, kun annos nostetaan 250 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. On syytä suorittaa huolellinen haitta/hyöty-arviointi huomioiden se, että maksan toksisuus on suhteessa annokseen (ks. osat 4.4. ja 5.1). Hoidon keskeyttäminen Kokemukset Tracleerin äkillisestä keskeyttämisestä ovat puutteelliset. Merkkejä sairaustilan äkillisestä palautumisesta ei ole havaittu. Potentiaalisen palautumisen aiheuttaman mahdollisen vahingollisen kliinisen tilan huononemisen välttämiseksi on kuitenkin syytä harkita annoksen asteittaista pienentämistä (annoksen vähentämistä puoleen 3 7 päivän ajan). Tehostettu seuranta on suositeltavaa keskeyttämisvaiheen aikana. 14

15 Annostus maksan vajaatoiminnassa Maksan lievästä vajaatoiminnasta (s.o. Child-Pugh -luokka A) kärsivien potilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa (ks. osa 5.2). Tracleer on vasta-aiheinen kohtalaisesta tai vaikeasta maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla (ks. osat 4.3, 4.4 ja 5.2). Annostus munuaisten vajaatoiminnassa Munuaisten vajaatoiminnasta kärsivien potilaiden annostusta ei tarvitse säätää. Dialyysihoitoa saavien potilaiden annostusta ei tarvitse säätää (ks. osa 5.2). Annostus iäkkäillä potilailla Yli 65-vuotiaiden potilaiden annostusta ei tarvitse säätää. Lapset Valmisteen turvallisuutta ja tehokkuutta alle 12-vuotiailla potilailla ei ole osoitettu. Pienipainoiset potilaat Kokemukset valmisteen käytöstä potilailla, joiden ruumiinpaino on alle 40 kg ovat puutteelliset. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys bosentaanille tai jollekin valmisteen apuaineelle Child-Pugh -luokka B tai C, s.o. kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. osa 5.2) Maksan transaminaasien, s.o. aspartaattiaminotransferaasien (ASAT) ja/tai alaniiniaminotransferaasien (ALAT) lähtöarvot ovat yli 3 kertaa normaalin yläraja (ks. osa 4.4) Syklosporiini A:n samanaikainen käyttö (ks. osa 4.5) Raskaus Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät käytä luotettavaa ehkäisymenetelmää (ks. osat 4.4, 4.5 ja 4.6) 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Tracleerin tehokkuutta vaikeaa keuhkovaltimo hypertensiota sairastavilla potilailla ei ole osoitettu. Eloonjäämiseen liittyviä tietoja ei ole saatavilla. Siirtymistä taudin vaikeassa vaiheessa käytettäväksi suositeltavaan (esim. epoprostenoli-) hoitoon tulee harkita, mikäli potilaan kliininen tila huononee (ks. osa 4.2). Riittäviä tietoja ei ole saatavilla epoprostenolin ja Tracleerin samanaikaisen käytön tehokkuuden ja turvallisuuden osoittamiseksi. Mitään todisteita tämän hoitoyhdistelmän suositeltavuudesta ei ole. Bosentaanin hyöty/haitta-suhdetta WHO:n toiminnallisen luokituksen I tai II mukaista keuhkovaltimohypertensiota sairastavilla potilailla ei ole määritelty. Mitään muita kuin sidekudosten sairauksiin (ensisijaisesti sklerodermaan) liittyviä tutkimuksia ei ole suoritettu sekundaarista keuhkovaltimohypertensiota sairastavilla. Tracleer-hoito tulee aloittaa ainoastaan, mikäli systeeminen systolinen verenpaine on yli 85 mmhg. Maksan toiminta Bosentaanin käyttöön liittyvä maksan transaminaasiarvojen, s.o. aspartaattiaminotransferaasien ja alaniiniaminotransferaasien (ASAT ja ALAT), kohoaminen on suhteessa annokseen. Maksaentsyymiarvojen muutoksia esiintyy tyypillisesti ensimmäisen 16 hoitoviikon aikana (ks. osa 4.8). Kohonneisiin arvoihin lienee osasyynä kilpailevan eston vaikutus sappisuolojen eliminaatioon 15

16 hepatosyyteistä, mutta maksan toimintahäiriöiden esiintymiseen vaikuttanevat osaltaan myös muut mekanismit, joita ei täysin tunneta. Bosentaanin kerääntymistä hepatosyytteihin ja siitä johtuvaa sytolyysiä mahdollisine vakavine maksan tai muiden immunologisten mekanismien vaurioineen ei voida poissulkea. Maksan toimintahäiriön riski saattaa lisääntyä myös, jos sappisuolojen kuljettajaa (BSEP, Bile Salt Export Pump) inhiboivia lääkeaineita, kuten rifampisiinia, glibenklamidia ja syklosporiini A:ta (ks. osat 4.3 ja 4.5) annetaan samanaikaisesti bosentaanin kanssa, mutta tähän liittyvät tiedot ovat puutteelliset. Maksan transaminaasipitoisuudet on mitattava ennen hoidon aloitusta, sitten kuukauden välein. Maksan transaminaasipitoisuudet on lisäksi mitattava 2 viikkoa mahdollisen annoksen lisäyksen jälkeen. Suosituksia kohonneiden ALAT/ASAT-pitoisuuksien varalta ALAT/ASAT- Hoito- ja tarkkailusuosituksia pitoisuudet > 3 ja 5 ULN Varmistetaan suorittamalla toinen maksakoe; jos tulos varmistuu, vähennetään vuorokausiannosta tai lopetetaan hoito (ks. osa 4.2); transaminaasipitoisuudet tarkastetaan ainakin kahden viikon välein. Mikäli transaminaasiarvot palautuvat hoitoa edeltävälle tasolle, harkitaan Tracleerin jatkamista tai uudelleenaloitusta alla kuvattujen ehtojen mukaan. > 5 ja 8 ULN Varmistetaan suorittamalla toinen maksakoe; jos tulos varmistuu, lopetetaan hoito (ks. osa 4.2) ja tarkastetaan transaminaasipitoisuudet ainakin kahden viikon välein. Mikäli transaminaasiarvot palautuvat hoitoa edeltävälle tasolle, harkitaan Tracleerin uudelleenaloitusta alla kuvattujen ehtojen mukaan. > 8 ULN Hoito on lopetettava, eikä Tracleerin uudelleen aloitusta tule harkita. Mikäli ilmenee maksavaurioon liittyviä kliinisiä oireita, kuten esim. pahoinvointia, oksentelua, kuumetta, vatsakipuja, keltaisuutta, epätavallista uneliaisuutta ja väsymystä, influenssan kaltaisia oireita (nivelkipua, lihassärkyä, kuumetta), hoito on lopetettava eikä Tracleerin uudelleenaloitusta tule harkita. Hoidon uudelleen aloitus Tracleer-hoidon uudelleenaloitusta tulee harkita ainoastaan, mikäli Tracleer-hoidosta saatava mahdollinen hyöty on suurempi kuin sen aiheuttamat mahdolliset haitat ja kun maksan transaminaasiarvot ovat hoitoa edeltävällä tasolla. Kehotamme kääntymään maksatautien erikoislääkärin puoleen. Uudelleenaloituksessa on noudatettava osassa 4.2 esitettyjä yksityiskohtaisia ohjeita. Transaminaasiarvot on silloin tarkastettava 3 päivän kuluessa hoidon uudelleenaloituksesta ja jälleen 2 viikon kuluttua ja sen jälkeen ylläolevien suositusten mukaisesti. ULN = Upper Limit of Normal (Normaalin yläraja) Hemoglobiinipitoisuus Bosentaanihoitoon liittyi suhteessa annokseen, vähäistä hemoglobiinipitoisuuden laskua (ks. osa 4.8). Bosentaaniin liittyvät hemoglobiinipitoisuuden laskut eivät ole eteneviä, ja ne tasaantuvat 4 12 ensimmäisen hoitoviikon jälkeen. On suositeltavaa tarkistaa hemoglobiiniarvot ennen hoidon aloitusta kuukausittain ensimmäisen neljän kuukauden aikana ja sen jälkeen neljännesvuosittain. Mikäli ilmenee kliinisesti merkittävää hemoglobiinipitoisuuden laskua, tulisi tilanne arvioida uudelleen sekä suorittaa lisätutkimuksia syyn ja mahdollisen erityishoidon tarpeen määrittämiseksi. Käyttö hedelmällisessä iässä olevilla naisilla Tracleer-hoitoa ei tule käynnistää hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, jolleivät nämä käytä luotettavaa ehkäisymenetelmää (ks. osa 4.5) ja jollei hoitoa edeltävän raskaustestin tulos ole negatiivinen (ks. osa 4.6). Tracleer-hoidon aikana on suositeltavaa suorittaa raskaustesti kuukausittain. 16

17 Muiden lääkkeiden samanaikainen käyttö: Glibenklamidi: Tracleeria ei tule käyttää samanaikaisesti glibenklamidin kanssa suurentuneen maksan transaminaasien kohoamisriskin vuoksi (ks. osa 4.5). Sokeritaudinhoitoa tarvitsevilla potilailla tulee käyttää vaihtoehtoista lääkitystä. Flukonatsoli: Tracleerin samanaikaista käyttöä flukonatsolin kanssa ei suositella (ks. osa 4.5). Vaikka tätä yhdistelmää ei olekaan tutkittu, se saattaa hyvinkin johtaa bosentaanin plasmapitoisuuksien huomattavaan nousuun. Sekä CYP3A4-estäjän että CYP2C9-estäjän samanaikaista antoa yhdessä Tracleerin kanssa tulee välttää (ks. osa 4.5). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Bosentaani on sytokromi P450:n (CYP) isoentsyymien CYP2C9 ja CYP3A4 induktori. In vitro - tutkimuksista saadut tiedot osoittavat myös CYP2C19:n induktiota. Näiden isoentsyymien metaboloimien aineiden plasmapitoisuudet tulevat sen vuoksi laskemaan, kun Tracleeria annetaan yhtä aikaa niiden kanssa. Mahdolliset muutokset näiden isoentsyymien metaboloimien lääkkeiden tehokkuudessa on otettava huomioon. Näiden lääkkeiden annostusta saatetaan joutua säätämään Tracleerin aloituksen, annosten säätämisen tai keskeyttämisen jälkeen. Bosentaani metaboloituu CYP2C9:n ja CYP3A4:n vaikutuksesta. Näiden isoentsyymien inhibointi saattaa lisätä bosentaanin plasmapitoisuutta (ks. ketokonatsoli). CYP2C9-estäjien vaikutusta bosentaanipitoisuuteen ei ole tutkittu. Niiden yhdistelmää tulee käyttää varovaisuutta noudattaen. Samanaikainen anto flukonatsolin kanssa, joka pääasiassa inhiboi CYP2C9:ää mutta myös jossain määrin CYP3A4:ää, saattaa johtaa suureen bosentaanin plasmapitoisuuksien nousuun Yhdistelmää ei suositella (ks. osa 4.4). Samasta syystä ei voimakkaan CYP3A4-estäjän (kuten ketokonatsolin, itrakonatsolin ja ritonaviirin) eikä CYP2C9-estäjän (kuten vorikonatsolin) samanaikainen anto Tracleerin kanssa ole suositeltavaa (ks. osa 4.4). Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet: mitään erityisiä yhteisvaikutuskokeita hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden (kuten esim. tabletit, injektoitavat ja ihonalaiset ehkäisyvalmisteet) kanssa ei ole suoritettu. Koska estrogeenit ja progestageenit osittain metaboloituvat CYP450:n vaikutuksesta, Tracleerin samanaikainen anto saattaa tehdä ehkäisyn epäluotettavaksi. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee siksi käyttää lisäksi jotain muuta tai vaihtoehtoista ehkäisymenetelmää Tracleeria käyttäessään (ks. osat 4.3 ja 4.6). Erityiset yhteisvaikutustutkimukset muiden lääkeaineiden kanssa ovat osoittaneet seuraavaa: Syklosporiini A: Tracleerin samanaikainen anto syklosporiini A:n kanssa on vasta-aiheista (ks. osa 4.3). Samanaikaisesti annettuna bosentaanin ensimmäiset minimipitoisuudet todellakin olivat noin kolmikymmenkertaisesti korkeammat kuin pelkän bosentaanin annon jälkeen mitatut arvot. Vakaassa tilassa (steady state) bosentaanin plasmapitoisuudet olivat kolmi- tai nelinkertaisesti korkeammat kuin pelkällä bosentaanilla. Tämän yhteisvaikutuksen mekanismia ei tunneta. Syklosporiini A:n (joka on CYP3A4-substraatti) plasmapitoisuudet laskivat noin 50%. Glibenklamidi: Tracleer 125 mg:n samanaikainen anto kahdesti vuorokaudessa 5 vrk ajan laski glibenklamidin (CYP3A4-substraatti) plasmapitoisuuksia 40%, vähentäen mahdollisesti myös sen hypoglykeemistä vaikutusta merkittävissä määrin. Myös bosentaanin plasmapitoisuudet laskivat 29%. Samanaikaista hoitoa saavilla potilailla havaittiin myös kohonneiden aminotransferaasien ilmaantuvuuden lisääntymistä. Sekä glibenklamidi että bosentaani inhiboivat sappisuolojen kuljettajaa (Bile Salt Export Pump, BSEP), mikä ehkä selittäisi aminotransferaasien kohoamiset. Tässä yhteydessä tätä yhdistelmää ei tule käyttää. (ks. osa 4.4). Tietoja yhteisvaikutuksista muiden sulfonyyliureoiden kanssa ei ole saatavilla. 17

18 Varfariini: Kun bosentaania annettiin 500 mg kahdesti vuorokaudessa 6 vrk ajan samanaikaisesti varfariinin kanssa, laskivat S-varfariinin ( CYP2C9-substraatti) plasmapitoisuudet 29% ja R-varfariinin (CYP3A4-substraatti) plasmapitoisuudet noin 38%. Kliiniset kokemukset ovat osoittaneet, ettei bosentaanin samanaikainen käyttö varfariinin kanssa keuhkovaltimo hypertensiota sairastavilla potilailla aiheuttanut kliinisesti merkittäviä muutoksia INR-lukemiin (International Normalized Ratio) eikä varfariiniannoksiin (lähtöarvo verrattuna kliinisten tutkimusten loppuarvoihin). Kokeidenaikaiset, INR-muutoksista tai haitallisista tapahtumista aiheutuneet varfariiniannoksen muuttamiset bosentaania saaneiden potilaiden keskuudessa olivat lisäksi yleisyydeltään samanlaiset kuin plasebohoitoa saaneiden potilaiden keskuudessa. Varfariinin tai muiden samankaltaisten suun kautta otettavien antikoagulanttien annosta ei tarvitse muuttaa kun bosentaanihoito aloitetaan, mutta tehostettu INR:n seuranta on suositeltavaa etenkin bosentaanihoitoa aloitettaessa sekä annostusta muutettaessa. Simvastatiini: Kun Tracleer 125 mg annettiin kahdesti vuorokaudessa 5 vrk ajan samanaikaisesti simvastatiinin kanssa, laski simvastatiinin (CYP3A4-substraatti) plasmapitoisuus noin 34% sekä sen aktiivisen >-hydroksihappometaboliitin plasmapitoisuus vastaavasti noin 46%. Simvastatiinin samanaikaisella antamisella ei ollut vaikutusta bosentaanin plasmapitoisuuksiin. Kolesteroliarvojen seurantaa ja myöhempää annoksen säätöä tulisi harkita. Ketokonatsoli: Kun Tracleer 62,5 mg annettiin kahdesti vuorokaudessa 6 vrk ajan samanaikaisesti ketokonatsolin kanssa, joka on voimakas CYP3A4-estäjä, bosentaanin plasmapitoisuudet kohosivat noin kaksinkertaisiksi. Tracleer-annoksen säätöä ei pidetä tarpeellisena. Vaikka sitä ei in vivo - tutkimusten avulla olekaan osoitettu, samanlaisia bosentaanin plasmapitoisuuksien nousuja odotetaan esiintyvän muidenkin voimakkaiden CYP3A4-estäjien (kuten itrakonatsolin ja ritonaviirin) kanssa. Heikon CYP2C9-metabolian omaavien potilaiden kohdalla on kuitenkin olemassa vaara, että bosentaanin plasmapitoisuuksien nousu sen ollessa yhdistettynä CYP3A4-estäjään saattaa suuruusluokaltaan moninkertaistua ja siksi johtaa potentiaalisesti vaarallisiin haitallisiin tapahtumiin. Digoksiini: Annettaessa bosentaania 500 mg samanaikaisesti digoksiinin kanssa kahdesti vuorokaudessa 7 vrk ajan digoksiinin AUC laski 12%, C max 9% ja C min 23%.Tämän yhteisvaikutuksen mekanismina saattaa olla P-glykoproteiinin induktio. Tällä yhteisvaikutuksella ei liene kliinistä merkitystä. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Eläinkokeissa on todettu lisääntyvyystoksisuutta (teratogeenisyys, sikiötoksisuus, ks. osa 5.3). Tracleerin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole tietoja. Tracleerin ihmisille mahdollisesti aiheuttamaa riskiä ei tunneta, mutta sitä on pidettävä mahdollisena ihmisen teratogeenina eikä sitä saa käyttää raskauden aikana. Naiset eivät saa tulla raskaaksi ainakaan 3 kuukauteen Tracleer-hoidon lopettamisen jälkeen. Tracleer on vasta-aiheinen raskauden aikana (ks. osa 4.3). Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä luotettavaa ehkäisymenetelmää Tracleer-hoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Tracleer saattaa tehdä hormonaaliset ehkäisyvalmisteet tehottomiksi (ks. osa 4.5). Hedelmällisessä iässä olevat naiset eivät siksi saa käyttää hormonaalisia ehkäisyvalmisteita ainoana ehkäisymenetelmänä, vaan heidän on käytettävä lisäksi jotain muuta tai vaihtoehtoista luotettavaa ehkäisymenetelmää. Tracleer-hoidon aikana on suositeltavaa suorittaa raskaustesti kuukausittain. Naisille, jotka tulevat raskaaksi Tracleer-hoidon aikana, on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvasta vaarasta. Käyttö imetyksen aikana Ei ole tietoa siitä, erittyykö bosentaani äidinmaitoon. Tracleeria käyttäviä imettäviä äitejä on neuvottava lopettamaan imettäminen. 18

19 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia Tracleerin vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Tracleer saattaa aiheuttaa huimausta, joka saattaa vaikuttaa ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Haitalliset tapahtumat Kaikki plasebokontrolloidut tutkimukset Kahdeksassa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, joissa kuudessa indikaatio oli muu kuin keuhkovaltimohypertensio, yhteensä 677 potilasta sai bosentaanihoitoa vuorokausiannosten vaihdellessa 100 mg:n ja 2000 mg:n välillä ja 288 potilasta sai plasebohoitoa. Hoidon ennakoitu kestoaika vaihteli 2 viikosta 6 kuukauteen. Haitalliset lääkereaktiot, joita esiintyi useammin bosentaania saaneilla kuin plaseboa saaneilla potilailla ( 3%:lla bosentaanihoitoa saaneista potilaista 2%:n erotuksella) olivat päänsärky (15,8% vs 12,8%), kasvojen punoitus (6,6% vs 1,7%), normaalista poikkeava maksan toiminta (5,9% vs 2,1%), säärten turvotus (4,7% vs 1,4%), sekä anemia (3,4% vs 1,0%), jotka kaikki olivat annosriippuvaisia. Plasebokontrolloidut tutkimukset keuhkovaltimohypertensiota sairastavilla Alla olevasta taulukosta käyvät ilmi haitalliset lääkereaktiot, joita esiintyi 3%:lla Tracleer-hoitoa (125 ja 250 mg kahdesti vuorokaudessa) saaneista potilaista plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa keuhkovaltimohypertensiota sairastavilla, sekä mitkä reaktiot esiintyivät useammin näillä potilailla: Haitalliset lääkereaktiot, joita esiintyi 3%:lla potilaista sekä useammin Tracleeria (125 ja 250 mg kahdesti vuorokaudessa) saaneilla potilailla plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa keuhkovaltimo hypertensiota sairastavilla Elinjärjestelmä / Haitallinen tapahtuma Plasebo Tracleer (kaikki) N = 80 N = 165 No. % No. % Hengityselin-, rintakehä- ja välikarsinahäiriöt Ylähengitystieinfektio 9 11% 20 12% Nenänielun tulehdus 6 8% 18 11% Keuhkokuume 1 1% 5 3% Sydämen toimintahäiriöt Alaraajaturvotus, - 4 5% 13 8% Sydämentykytys 1 1% 8 5% Turvotus 2 3% 7 4% Ruoansulatuskanavan toimintahäiriöt Ruuansulatushäiriö 7 4% Kuiva suu 1 1% 5 3% Hermoston häiriöt Päänsärky 16 20% 36 22% Vaskulaariset häiriöt Kasvojen punoitus 4 5% 15 9% Alhainen verenpaine 3 4% 11 7% Ihon ja ihonalaiskerroksen häiriöt Kutina 6 4% Yleisluontoiset häiriöt ja lääkkeen antopaikan tila Väsymys 1 1% 6 4% Hepatobiliaariset häiriöt Maksan toiminta normaalista poikkeavaa 2 3% 14 8% Huom: Taulukkoon on sisällytetty ainoastaan hoidon aloituksen ja hoidon lopettamisen jälkeisen 1. kalenteripäivän välisenä aikana ilmenneet HT:t. Yhdellä potilaalla on saattanut olla useampia kuin yksi HT. 19

20 Suositeltuun ylläpitoannokseen tai kaksinkertaiseen annokseen (s.o. 125 tai 250 mg kahdesti vuorokaudessa) liittyviä haitallisia lääkereaktioita, joita esiintyi useammin Tracleer- kuin plasebohoidon yhteydessä ( 3%:lla Tracleer-hoitoa saaneista potilaista, 2%:n erotuksella) olivat nenänielun tulehdus, kasvojen punoitus, maksan normaalista poikkeava toiminta, alaraajojen turvotus, alhainen verenpaine, sydämentykytys, ruuansulatushäiriöt ja kutina. Haitallisia lääkereaktioita, joita esiintyi 1%:lla ja < 3%:lla näistä potilaista ja useammin Tracleeria saaneilla kuin plaseboa saaneilla potilailla ( 2%:n erotuksella) olivat anemia, refluksiesofagiitti sekä verenvuoto peräsuolesta, kaikki 2,4%:lla Tracleeria saaneista potilaista verrattuna 0%:iin plasebohoitoa saaneista. Haitallisista tapahtumista johtuvia hoidon keskeytyksiä kliinisissä tutkimuksissa keuhkovaltimohypertensiota sairastavilla potilailla, jotka saivat 125 ja 250 mg annoksia kahdesti vuorokaudessa, oli vähemmän Tracleer-hoitoa saaneiden kuin plasebohoitoa saaneiden potilaiden ryhmässä (5,5% vs 10%). Normaalista poikkeavat laboratoriotulokset Poikkeavuudet maksakokeissa Bosentaanin käyttöön on liittynyt maksan aminotransferaasien, s.o. aspartaattiaminotransferaasin ja alaniiniaminotransferaasin annosriippuvaista kohoamista. Maksan entsyymien muutokset esiintyivät yleensä ensimmäisen 16 hoitoviikon aikana, kehittyivät tavallisesti asteittain ja olivat pääasiassa oireettomia. Ne palautuivat kliinisen tutkimuksen aikana kaikissa tapauksissa hoidon aloitusta edeltävälle tasolle, ilman jälkitauteja, muutaman päivän 9 viikon kuluessa joko spontaanisti tai annoksen pienentämisen tai lopettamisen jälkeen. Tämän haittavaikutuksen mekanismia ei tarkasti tunneta. Nämä aminotransferaasien kohoamiset saattavat palautua spontaanisti ennalleen Tracleer-hoitoa ylläpitoannoksella jatkettaessa tai annoksen pienentämisen jälkeen, mutta keskeyttäminen tai lopettaminen saattaa kuitenkin olla tarpeen (ks. Osa 4.4). Kahdeksassa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, joissa kuudessa indikaatio oli muu kuin keuhkovaltimohypertensio, havaittiin 11,2%:lla bosentaanihoitoa saaneista potilaista maksan transaminaasien kohonneen tasolle, joka oli yli 3 kertaa normaalin yläraja (ULN), verrattuna 1,8%:iin plasebohoitoa saaneista potilaista. Bilirubiinin kohoamiseen (> 3 ULN) liittyi aminotansferaasien kohoamista > 3 ULN tasolle 2:lla 658:sta (0,3 %:lla) bosentaanihoitoa saaneesta potilaasta. Yhdeksällä 74:stä bosentaanihoitoa saaneesta potilaasta, joilla oli kohonneet maksan aminotransferaasit (> 3 ULN), esiintyi myös oireilua, kuten esimerkiksi vatsakipua, pahoinvointia/oksentelua sekä kuumetta. Keuhkovaltimo hypertensiota sairastavilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa maksan aminotransferaasien kohoamisen (> 3 ULN) ilmaantuvuus oli 12,7% bosentaanihoitoa saaneilla potilailla (N = 165), 11,6% 125 mg kahdesti vuorokaudessa saaneilla potilailla ja 14,3% 250 mg kahdesti vuorokaudessa saaneilla potilailla. Kahdeksankertaisia kohoamisia todettiin 2,1 %:lla PAHpotilaista, jotka saivat 125 mg kahdesti vuorokaudessa sekä 7,1 %:lla PAH-potilaista, jotka saivat 250 mg kahdesti vuorokaudessa. Hemoglobiini Hemoglobiinipitoisuuden keskimääräinen lasku lähtöarvosta tutkimuksen päättymiseen bosentaanihoitoa saaneilla potilailla oli 0,9 g/dl ja plasebohoitoa saaneilla potilailla 0,1 g/dl. Kahdeksassa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa havaittiin kliinisesti merkittäviä hemoglobiinin laskuja (> 15%:n lasku lähtöarvosta, jonka seurauksena arvot olivat < 11 g/dl) 5,6%:lla bosentaanihoitoa saaneista potilaista verrattuna 2,6%:iin plasebohoitoa saaneista potilaista. Keuhkovaltimohypertensiota sairastavilla potilailla, joita hoidettiin 125 ja 250 mg:n annoksilla kahdesti vuorokaudessa, esiintyi kliinisesti merkittäviä hemoglobiinin laskuja 3,0%:lla bosentaanihoitoa saaneista ja 1,3%:lla plasebohoitoa saaneista potilaista. 20

21 4.9 Yliannostus Bosentaania on annettu terveille koehenkilöille yksittäisenä, jopa 2400 mg:n suuruisena annoksena ja potilaille, jotka sairastivat jotain muuta kuin keuhkovaltimohypertensiota, jopa 2000 mg:n vuorokausiannoksina 2 kuukauden ajan.yleisin haitallinen tapahtuma oli päänsärky, joka voimakkuudeltaan vaihteli lievästä kohtalaiseen. Tracleerin yliannostuksesta yllämainittuja suuremmilla annoksilla ei ole erityistä kokemusta. Suuri yliannos saattaa aiheuttaa huomattavaa verenpaineen alenemista vaatien aktiivista kardiovaskulaarista tukea. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut antihypertensiiviset lääkkeet, ATC-koodi: C02KX01 Vaikutusmekanismi Bosentaani on kaksoisendoteliinireseptoriantagonisti (ERA), jolla on affiniteetti sekä endoteliini A että B (ET A - ja ET B ) -reseptoreihin. Bosentaani alentaa sekä keuhkojen että systeemisen verenkierron verisuonivastusta mistä seuraa sydämen minuuttitilavuuden lisääntyminen syketaajuuden lisääntymättä. Neurohormoni endoteliini 1 (ET-1) kuuluu voimakkaimpiin tunnettuihin verisuonia supistaviin aineisiin, ja se voi myös edistää fibroosia, soluproliferaatiota, sydämen hypertrofiaa sekä "remodeling"-ilmiötä. Se on myöskin pro-inflammatorinen. Nämä vaikutukset syntyvät endoteliinin välityksellä sen sitoutuessa endoteelissa ja verisuonten sileän lihaskudoksen soluissa sijaitseviin ET A - ja ET B -reseptoreihin. ET-1-pitoisuudet kudoksissa ja plasmassa lisääntyvät monissa kardiovaskulaarisissa häiriöissä ja sidekudossairauksissa, mukaan lukien keuhkovaltimohypertensio, skleroderma, akuutti ja krooninen sydämen vajaatoiminta, sydänlihasiskemia, systeeminen hypertensio sekä arteroskleroosi, viitaten ET-1:n rooliin patogeeninä näissä sairauksissa. Keuhkovaltimohypertensiossa ja sydämen vajaatoiminnassa, endoteliinireseptoriantagonistin puuttuessa, kohonneilla ET-1-pitoisuuksilla on vahva vastaavuussuhde tautien vaikeuteen ja ennusteeseen. Bosentaani sitoutuu kilpailevasti ET-1:n ja muiden ET-peptidien kanssa sekä ET A - että ET B - reseptoreihin. Sen affiniteetti ET A -reseptoreihin on hieman suurempi (K i = nm) kuin ET B - reseptoreihin (K i = nm). Bosentaani on spesifisesti ET-reseptoriantagonistinen, eikä se sitoudu muihin reseptoreihin. Tehokkuus Eläinmallit Eläinmalleissa bosentaanin pitkäaikainen oraalinen annostus keuhkovaltimo hypertensiossa alensi keuhkojen verisuonivastusta, ja keuhkoverisuoniston sekä oikean kammion hypertrofia korjaantui. Keuhkofibroosin eläinmallissa bosentaani alensi kollageenin kertymistä keuhkoihin. Tehokkuus keuhkovaltimo hypertensiota sairastavilla potilailla Kaksi satunnaistettua, kaksoissokkoa, plasebokontrolloitua monikeskustutkimusta suoritettiin 32:lla (Tutkimus AC ) ja 213:lla (Tutkimus AC , BREATHE-1) potilaalla, jotka sairastivat WHO:n toiminnallisen luokituksen III IV mukaista keuhkovaltimo hypertensiota (primaarista keuhkovaltimo hypertensiota tai sekundaarista, pääasiassa skleroderman aiheuttamaa keuhkovaltimo hypertensiota). Kun Tracleeria 62,5 mg oli annettu kahdesti vuorokaudessa 4 viikon ajan, näissä tutkimuksissa tutkitut ylläpitoannokset olivat 125 mg kahdesti vuorokaudessa AC :ssä ja 250 mg kahdesti vuorokaudessa AC :ssa. 21

22 Tracleer lisättiin potilaiden sen hetkiseen hoitoon, johon saattoi kuulua yhdistelmä antikoagulantteja, vasodilaattoreita (esim. kalsiuminestäjät), diureetteja, happea ja digoksiinia, mutta ei epoprostenolia. Verrokkeina oli plasebo sekä sen hetkinen hoito. Kummankin tutkimuksen primaarisena loppupisteenä oli muutos 6 minuutin kävelymatkan pituudessa 12 viikon kohdalla ensimmäisessä tutkimuksessa ja 16 viikon kohdalla toisessa tutkimuksessa. Kummassakin tutkimuksessa Tracleer-hoito johti merkittävään liikuntakapasiteetin lisääntymiseen. Plasebo-tarkistetut (placebo-corrected) lisääntymiset kävelymatkojen pituuksissa kummankin tutkimuksen primaarisen loppupisteen kohdalla lähtöarvoihin verrattuina olivat toisessa tutkimuksessa 76 metriä (p = 0,02; t-testi) ja toisessa 44 metriä (p = 0,0002; Mann-Whitney U-testi). Erot 125 mg kahdesti vuorokaudessa ottaneiden ryhmän ja 250 mg kahdesti vuorokaudessa ottaneiden ryhmän välillä eivät olleet tilastollisesti merkittävät, mutta 250 mg:lla kahdesti vuorokaudessa hoidettujen ryhmässä havaittiin liikuntakyvyn parantumista. Kävelymatkan pituuden lisääntyminen oli havaittavissa 4 hoitoviikon jälkeen, selvästi todettavissa 8 hoitoviikon jälkeen ja säilyi ennallaan jopa 28 kaksoissokkohoitoviikon ajan potilaspopulaation osajoukossa. Retrospektiivisessa vasteanalyysissä, joka perustui kävelymatkan pituuden, WHO:n toiminnallisen luokan sekä dyspnean muutoksiin 95 potilaalla, jotka plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa oli satunnaistettu saamaan Tracleeria 125 mg kahdesti vuorokaudessa, todettiin 66 potilaan tilan parantuneen, 22:n tilan olevan stabiili ja 7:n huonontuneen 8. viikon kohdalla. 22:sta 8. viikon kohdalla stabiileista potilaista 6:n tila parani 12/16 viikon kohdalla ja 4:n tila huononi lähtöarvoihin verrattuna. 7:stä 8. viikon kohdalla huonontuneesta potilaasta 3:n tila parani 12/16 viikon kohdalla ja 4:n tila huononi lähtöarvoihin verrattuna. Invasiivisia hemodynaamisia parametreja arvioitiin ainoastaan ensimmäisessä tutkimuksessa. Tracleer-hoito johti merkittävään sydänindeksin suurenemiseen, johon liittyi merkittävä keuhkoverenpaineen lasku, keuhkojen verisuonivastuksen sekä oikean kammion keskimääräisen paineen lasku. Tracleer-hoidon havaittiin vähentävän keuhkovaltimo hypertension oireita. Hengenahdistuksen mittauksista kävelykokeiden aikana saadut tulokset paranivat Tracleer-hoitoa saavilla potilailla. AC tutkimuksessa 92% siihen osallistuneesta 213 potilaasta oli luokiteltu tutkimuksen alussa kuuluvaksi WHO:n toiminnalliseen luokkaan III ja 8% luokkaan IV. Tracleer-hoito paransi 42,4% potilaan WHO toiminnallista luokitusta (plasebo 30,4%). WHO-luokituksessa tapahtuneet kokonaismuutokset kummankin tutkimuksen aikana olivat merkittävästi paremmat Tracleer-hoitoa saaneilla potilailla verrattuna plasebohoitoa saaneisiin potilaisiin. Tracleer-hoitoon liittyi merkittävää kliinisen tilan huononemisen vähenemistä plaseboon verrattuna 28 viikon kohdalla (Tracleer 10,7% vs plasebo 37,1%; p = ). Bosentaanin vaikutuksesta eloonjäämiseen ei ole tietoja. 5.2 Farmakokinetiikka Farmakokineettisiä tietoja suun kautta annon jälkeen keuhkovaltimo hypertensiota sairastavilla potilailla ei ole. Kuitenkin vaikeaa kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka monessa suhteessa muistuttavat keuhkovaltimo hypertensiota sairastavia potilaita, bosentaanille altistuminen vakaassa tilassa oli 30 40% suurempi kuin terveillä koehenkilöillä. Bosentaanin farmakokinetiikka on annos- ja aikariippuvaista. Puhdistuma ja jakautumistilavuus vähenevät suurenevien laskimonsisäisten annosten myötä ja suurenevat ajan myötä. Suun kautta annon jälkeinen systeeminen altistus on suhteessa annokseen aina 500 mg:aan saakka. Korkeammilla annoksilla suun kautta C max ja AUC suurenevat suhteellisesti annosta vähemmän. Imeytyminen 22

23 Terveillä koehenkilöillä bosentaanin absoluuttinen hyötyosuus on noin 50% eikä ruualla ole siihen vaikutusta. Huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 3 5 tunnin kuluessa. Jakautuminen Bosentaani sitoutuu voimakkaasti (> 98%) plasman proteiineihin, pääasiassa albumiiniin. Bosentaani ei tunkeudu punasoluihin. Noin 18 litran jakautumistilavuus (V ss ) todettiin laskimoon annetun 250 mg:n annoksen jälkeen. Biotransformaatio ja eliminaatio Yhden laskimonsisäisen 250 mg:n annoksen jälkeen puhdistuma oli 8,2 l/h. Lopullinen eliminaatiopuoliintumisaika (t ½ ) on 5,4 tuntia. Usean annoksen annon jälkeen bosentaanin plasmapitoisuudet laskevat vähitellen 50% 65% arvoista, joita on todettu yksittäisen annoksen antamisen jälkeen. Tämä lasku johtuu todennäköisesti maksan metaboloivien entsyymien auto-induktiosta. Vakaatila saavutetaan 3 5 vuorokauden kuluessa. Bosentaani eliminoituu erittymällä sappeen, kun se on metaboloitunut maksassa sytokromi P450:n isoentsyymien CYP2C9 ja CYP3A4 vaikutuksesta. Alle 3% suun kautta annetusta annoksesta erittyy virtsaan. Bosentaani muodostaa kolme metaboliittia, joista vain yksi on farmakologoisesti aktiivinen ja saattaa osaltaan aikaansaada jopa 20% bosentaanin vaikutuksesta. Bosentaani on CYP2C9 ja CYP3A4-induktori ja mahdollisesti myös CYP2C19:n ja P-glykoproteiinin induktori. In vitro bosentaani inhiboi sappisuolojen kuljettajaa (Bile Salt Export Pump, BSEP) hepatosyyttiviljelmissä. In vitro -kokeista saadut tiedot osoittivat, ettei bosentaanilla ollut olennaista inhiboivaa vaikutusta mihinkään tutkittuun CYP-isoentsyymiin (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Bosentaanin ei siksi oleteta lisäävän näiden isoentsyymien metaboloimien lääkeaineiden plasmapitoisuuksia. Farmakokinetiikka erikoispopulaatioissa Kunkin muuttujan tutkitun vaikutusalan perusteella on syytä olettaa, etteivät sukupuoli, paino, rotu tai ikä aikuispopulaatiossa vaikuta olennaisessa määrin bosentaanin farmakokinetiikkaan. Tietoja bosentaanin kinetiikasta lapsilla ja alle 15-vuotiailla nuorilla ei ole saatavilla. Maksan vajaatoiminta Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden (Child-Pugh -luokka A) farmakokinetiikassa ei ole havaittu mitään oleellisia muutoksia. Bosentaanin AUC vakaassa tilassa oli 9 % suurempi ja Ro :n AUC 33 % suurempi lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla kuin terveillä vapaaehtoisilla. Bosentaanin farmakokinetiikkaa Child-Pugh luokkien B tai C maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tutkittu. Munuaisten vajaatoiminta Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (kreatiniinipuhdistuma ml/min), bosentaanin plasmapitoisuudet laskivat noin 10%. Bosentaanin metaboliittien plasmapitoisuudet kohosivat noin kaksinkertaisiksi näillä potilailla verrattuna koehenkilöihin, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse säätää. Erityisiä kliinisiä kokemuksia bosentaanin käytöstä dialyysihoitoa saavilla potilailla ei ole. Bosentaanin fysikokemiallisten ominaisuuksien ja voimakkaan proteiiniin sitoutumisen perusteella sen ei odoteta dialyysin vaikutuksesta poistuvan verenkierrosta merkittävissä määrin(ks. osa 4.2). 23

24 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kaksivuotinen karsinogeenisuustutkimus hiirillä osoitti hepatosellulaaristen adenoomien ja karsinoomien lisääntyvää yhteisilmaantuvuutta koirailla, mutta ei naarailla plasmapitoisuuksilla, jotka olivat noin 2 4 kertaa korkeammat kuin terapeuttisilla hoitoannoksilla ihmisillä saavutetut pitoisuudet. Rotilla kahden vuoden ajan jatkunut bosentaanin anto suun kautta sai aikaan pienen, merkittävän lisäyksen kilpirauhasen follikulaarisolujen adenomien ja karsinoomien yhteisilmaantuvuudessa koirailla, mutta ei naarailla, noin 9 14 kertaisilla plasmapitoisuuksilla verrattuna ihmisten hoitoannoksilla saavutettuihin pitoisuuksiin. Bosentaani oli genotoksisuuskokeissa negatiivinen. Bosentaanin todettiin aiheuttavan lievää kilpirauhashormonin epätasapainoisuutta rotilla. Bosentaanin ei kuitenkaan havaittu vaikuttavan kilpirauhasen toimintaan (tyroksiini, TSH) ihmisillä. Bosentaanin vaikutusta mitokondrioiden-toimintaan ei tunneta. Bosentaanin on osoitettu olevan teratogeeninen rotilla plasmapitoisuuksilla, jotka ovat korkeampia kuin 1,5 kertaa ihmisten hoitoannoksilla saavutetut pitoisuudet. Teratogeeniset vaikutukset, kuten pään ja kasvojen sekä suurimpien suonten epämuodostumat, olivat annosriippuvaisia. Muiden ETreseptoriantagonistien yhteydessä ja ET-poistogeenisillä (knock-out) hiirillä havaitut epämuodostumien samankaltaisuudet viittaavat luokkavaikutukseen. Asianmukaista varovaisuutta on noudatettava hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (ks. osat 4.3, 4.4, 4.6). Koiras- ja naaraspuolisilla rotilla suoritetuissa hedelmällisyyskokeissa plasmapitoisuuksilla, jotka koirailla olivat 21 kertaa ja naarailla vastaavasti 43 kertaa oletettavat terapeuttiset pitoisuudet ihmisillä, ei havaittu vaikutuksia siittiöiden lukuun, liikkuvuuteen ja elinkykyisyyteen eikä rottien parittelusuoritukseen tai lisääntyvyyteen. Niillä ei myöskään ollut haitallisia vaikutuksia sikiön kehitykseen ennen implantaatiota tai sen aikana. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Maissitärkkelys Esihyytelöity tärkkelys Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A) Povidoni K90 Glyserolidibehenaatti Magnesiumstearaatti Kalvopäällyste: Hypromelloosi Glyserolitriasetaatti Talkki Titaanidioksidi (E171) Rautaoksidikeltainen (E172) Rautaoksidipunainen (E172) Etyyliselluloosan vesidispersio 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta 24

25 6.4 Säilytys Säilytä alle 30 C. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko PVC/PE/PVDC/alumiini-läpipainopakkaukset, joissa 14 kalvopäällysteistä tablettia. Pahvikotelot, joissa 56 tai 112 kalvopäällysteistä tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Ei erityisohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Actelion Registration Ltd 90 Fetter Lane (1. kerros) London EC4A 7JP Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 25

26 LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA B. MYYNTILUVAN EHDOT C. MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT ERITYISVELVOITTEET 26

27 A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite: Patheon France SA 40, blvd. Champaret, BP448, Bourgoin-Jallieu Cedex Ranska B. MYYNTILUVAN EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. liite I: Valmisteyhteenvedon kohta 4.2). MUUT EHDOT Tämän myyntiluvan haltijan on tiedotettava Euroopan komissiolle tämän päätöksen perusteella hyväksytyn lääkevalmisteen markkinointisuunnitelmista. C. MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT ERITYISVELVOITTEET Myyntiluvan haltijan on määrätyn aikataulun mukaisesti toteutettava seuraava tutkimusohjelma, jonka tulosten perusteella valmisteen hyöty/haittasuhde arvioidaan vuosittain uudelleen. Kliiniset tiedot Yritys velvoitetaan laatimaan myynnin jälkeinen seurantaohjelma jossa edellytetään ensinnäkin, että lääkettä määräävä lääkäri on tietoinen mahdollisista turvallisuusseikoista ja seurantaan liittyvistä suosituksista, joista mainitaan valmisteyhteenvedossa ja lisäksi, että kerätään tuvallisuuteen liittyviä tietoja, joihin sisältyvät yksityiskohtaiset selvitykset niissä tapauksissa, joissa lääkkeen käyttö lopetetaan. Tiedot tulisi analysoida, jotta helpotettaisiin ihmisllä esiintyvän maksatoksisuuden mekanismien selvittämistä ja saataisiin tarvittavaa varmuutta tuotteen seurantaa koskevien optimaalisten ohjeiden validoimiseksi, koskien erityisesti maksan toimintaa. Ohjelma käsittää erityisesti seuraavat seikat. Potilaat kuuluvat myyntiluvan myöntämisen jälkeiseen valvontahankkeeseen vähintään kaksi vuotta EU-hyväksynnän jälkeen; potilaita seurataan hankkeen loppuun tai Tracleerin käytön lopettamiseen saakka, jos hoito keskeytetään. Hankkeessa lääkettä määräävät lääkärit voivat koska tahansa ilmoittaa turvallisuustiedoista Actelionille, mukaan lukien maksavauriotapaukset. Tämän lisäksi, - Lääkettä määräävien lääkäreiden tulee joka kuukausi tehdä verikoe maksan aminotranferaasin määrittämiseksi ja kahden viikon välein annoksen suurentamisen jälkeen valmisteyhteenvedon mukaisesti; poikkeavista arvoista ilmoitetaan yksityiskohtaisen ADR-raportin muodossa. - Lääkettä määrääviä lääkäreitä muistutetaan kolmen kuukauden välein ilmoittamaan kaikista vakavista haittavaikutuksista ja myös sellaista haittavaikutuksista, joista ei mainita valmisteyhteenvedossa. Valvontahankkeen kautta Actelionille ilmoitetut epänormaalit maksantoimintakoe tapaukset dokumentoidaan ADR-selvityslomakkeille. Actelionin lääketurvallisuusosasto vastaa tätä seuraavista tutkimuksista, joihin sisältyy absoluuttisten arvojen kokoaminen hoidon alusta sen päättämiseen asti sekä tulosten arviointi ja raportointi. 27

28 Hankkeen lääkärit saavat lääkkeen määräämistä koskevan pakkauksen, jossa on Tracleerin turvallista käyttöä koskevat tiedot sekä tietoa lääkkeen myyntiluvan myöntämisen jälkeisestä valvontahankkeesta. Pakkauksessa on myös valmisteyhteenveto ja potilaan muistutuskortti, johon sisältyy tärkeätä tietoa säännöllisesti tehtävistä maksan toimintakokeista, sekä raskauteen ja ehkäisyyn liittyviä varoituksia. Jokaiselle potilaalle annetaan tämä kortti ennen Tracleerhoidon aloittamista. Potilas saa uuden kortin joka vuosi. CPMP saa laajan raportin, jossa selvitetään miten myyntiluvan jälkeinen valvontahanke on toteutettu jokaisessa jäsenvaltiossa ja jossa kuvaillaan ja analysoidaan hankkeen tuloksia kolmen kuukauden välein (samaan aikaan kuin määräajoin julkaistavat turvallisuuskertomukset) hyväksymisen jälkeen ja hankkeen päätyttyä loppuraportin. Actelion ja EMEA/CPMP tarkastavat ja arvioivat valvontahankkeen tuloksia kun EUhyväksynnän antamisesta on kulunut vuosi, ja sen jälkeen vuosittain hankkeen loppumiseen saakka, valvontahankkeen merkityksen ja keston määrittämiseksi. Valvontahankkeen käytännön järjestelyt jokaisessa jäsenvaltiossa on kuvailtava EMEA:lle ennen kyseisen tuotteen markkinoinnin aloittamista asianomaisessa jäsenvaltioissa. 28

29 LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 29

30 A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 30

31 ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT [62,5 mg: pahvikotelot, joissa 14 tablettia] 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tracleer 62,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen bosentaani 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää bosentaania 62,5 mg (monohydraattina) 3. LUETTELO APUAINEISTA 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 14 tabletti, kalvopäällysteinen 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Suun kautta 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP {KK/VVVV} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä alle 30 C 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE 31

32 Myyntiluvan haltija: Actelion Registration Ltd 90 Fetter Lane London EC4A 7JP Iso-Britannia 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/ VALMISTAJAN ERÄNUMERO Lot {numero} 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET 32

33 ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT [62,5 mg: pahvikotelot, joissa 56 tablettia] 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tracleer 62,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen bosentaani 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää bosentaania 62,5 mg (monohydraattina) 3. LUETTELO APUAINEISTA 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 56 tabletti, kalvopäällysteinen 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Suun kautta 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP {KK/VVVV} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä alle 30 C 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE 33

34 Myyntiluvan haltija: Actelion Registration Ltd 90 Fetter Lane London EC4A 7JP Iso-Britannia 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/ VALMISTAJAN ERÄNUMERO Lot {numero} 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET 34

35 ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT [62,5 mg: pahvikotelot, joissa 112 tablettia] 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tracleer 62,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen bosentaani 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää bosentaania 62,5 mg (monohydraattina) 3. LUETTELO APUAINEISTA 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 112 tabletti, kalvopäällysteinen 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Suun kautta 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP {KK/VVVV} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä alle 30 C 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE 35

36 Myyntiluvan haltija: Actelion Registration Ltd 90 Fetter Lane London EC4A 7JP Iso-Britannia 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/ VALMISTAJAN ERÄNUMERO Lot {numero} 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET 36

37 ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT [125 mg: pahvikotelot, joissa 56 tablettia] 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tracleer 125 mg tabletti, kalvopäällysteinen bosentaani 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää bosentaania 125 mg (monohydraattina) 3. LUETTELO APUAINEISTA 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 56 tabletti, kalvopäällysteinen 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Suun kautta 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP {KK/VVVV} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä alle 30 C 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE 37

38 Myyntiluvan haltija: Actelion Registration Ltd 90 Fetter Lane London EC4A 7JP Iso-Britannia 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/ VALMISTAJAN ERÄNUMERO Lot {numero} 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET 38

39 ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT [125 mg: pahvikotelot, joissa 112 tablettia] 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tracleer 125 mg tabletti, kalvopäällysteinen bosentaani 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää bosentaania 125 mg (monohydraattina) 3. LUETTELO APUAINEISTA 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 112 tabletti, kalvopäällysteinen 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Suun kautta 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP {KK/VVVV} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä alle 30 C 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE 39

40 Myyntiluvan haltija: Actelion Registration Ltd 90 Fetter Lane London EC4A 7JP Iso-Britannia 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/ VALMISTAJAN ERÄNUMERO Lot {numero} 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET 40

41 LÄPIPAINOPAKKAUKSISSA TAI LEVYISSÄ ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT [62,5 mg] 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tracleer 62,5 mg tabletti bosentaani 2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI Actelion 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP {KK/VVVV} 4. ERÄNUMERO Lot {numero} 41

42 LÄPIPAINOPAKKAUKSISSA TAI LEVYISSÄ ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT [125 mg] 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tracleer 125 mg tabletti bosentaani 2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI Actelion 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP {KK/VVVV} 4. ERÄNUMERO Lot {numero} 42

43 POTILAAN MUISTUTUSKORTTI ((Etukansi)) Tärkeitä turvallisuusmuistutuksia Tracleer:ia (bosentaania) käyttäville potilaille Lääkemääräyksen antanut lääkäri: Puhelinnro: Hoidon aloituspäivä: Jos Sinulla on kysyttävää Tracleerista, käänny lääkärisi puoleen. Actelion Registration Ltd. ((Sisäpuoli 1)) Verikoe maksan toiminnan tutkimiseksi Joillakin Tracleeria ottavilla potilailla todettiin normaalista poikkeavia tuloksia maksan toimintakokeissa. Lääkärisi järjestää säännöllisiä verikokeita Tracleerhoidon aikana maksasi toiminnan muutosten tarkistamiseksi. Muista käydä verikokeessa joka kuukausi. Annoksen lisäyksen jälkeen suoritetaan lisäkoe 2 viikon kuluttua. Ensimmäisen kuukausittaisen kokeen päivämäärä: Annoksen lisäyksen jälkeisen lisäkokeen päivämäärä: ((Takakansi)) Hedelmällisessä iässä olevat naiset Raskaus Tracleer saattaa vahingoittaa syntymätöntä lastasi. Siksi et saa ottaa Tracleeria, jos olet raskaana, etkä myöskään saa tulla raskaaksi Tracleer-hoidon aikana. Ehkäisy Tracleer saattaa tehdä hormonaaliset ehkäisyvalmisteet (kuten esim. tabletit, injektoitavat tai ihonalaiset valmisteet) tehottomiksi. Lääkärisi antaa Sinulle neuvoja luotettavista ehkäisymenetelmistä, joita voit käyttää Tracleer-hoidon aikana. Tracleer-hoidon aikana on suositeltavaa suorittaa raskaustesti kuukausittain. ((Sisäpuoli 2)) Kuukausittaisten maksakokeiden aikataulu: Z tammi Z touko Z syys Z helmi Z kesä Z loka Z maalis Z heinä Z marras Z huhti Z elo Z joulu 43

44 B. PAKKAUSSELOSTEPAKKAUSSELOSTE 1

45 PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. - Tämä lääke on määrätty Sinulle henkilökohtaisesti, eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin Sinun. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Tracleer on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin otat Tracleeria 3. Miten Tracleeria otetaan 4. Hoidon aikaiset kokeet 5. Mahdolliset haittavaikutukset 6. Tracleerin säilyttäminen 7. Muuta tietoa Tracleer 62,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen bosentaani Tracleerin vaikuttava aine on bosentaani. Tabletin ytimen muut aineet ovat maissitärkkelys, esihyytelöity tärkkelys, natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A), povidoni K90, glyserolidibehenaatti ja magnesiumstearaatti. Kalvopäällyste sisältää hypromelloosia, glyserolitriasetaattia, talkkia, titaanidioksidia (E171), rautaoksidikeltaista (E172), rautaoksidipunaista (E172) ja etyyliselluloosaa. Myyntiluvan haltija: Actelion Registration Ltd 90 Fetter Lane (1. kerros) London EC4A 7JP Iso-Britannia Valmistaja: Patheon France SA 40 boulevard de Champaret BP 448 F Bourgoin-Jallieu Ranska 1. Mitä Tracleer on ja mihin sitä käytetään Tracleer-tabletit on tarkoitettu keuhkovaltimoverenpainetaudin (korkea verenpaine keuhkojen verisuonissa) hoitoon. Tracleer alentaa verenpainetta laajentamalla näitä suonia. Tracleer -tabletit kuuluvat lääkevalmisteluokkaan, jota kutsutaan endoteliinireseptoriantagonisteiksi. Tracleeria on saatavana 62,5 mg:n ja 125 mg:n tabletteina 14 (ainoastaan 62,5 mg), 56 ja 112 tabletin pakkauksissa (kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä). Tracleer 62,5 mg:n tabletit ovat oranssinvalkoisia, pyöreitä tabletteja, joiden toisella puolella on kohomerkintä 62,5. 2. Ennen kuin otat Tracleeria Älä ota Tracleeria jos kärsit maksavaivoista (kysy lääkäriltäsi) jos olet raskaana tai voit tulla raskaaksi, koska et käytä luotettavia ehkäisymenetelmiä 2

46 jos olet allerginen (yliherkkä) bosentaanille tai jollekin muulle tabletin sisältämälle aineelle jos saat syklosporiini A-hoitoa (lääkeaine, jota käytetään elinsiirtoleikkauksen jälkeen tai psoriaasiksen hoitoon) Kokeet, jotka lääkärisi suorittaa ennen hoitoa Verikoe maksan toiminnan tutkimiseksi Verikoe anemian tutkimiseksi Raskaustesti Raskaus Kerro lääkärillesi välittömästi, jos olet raskaana tai suunnittelet raskaaksi tulemista lähitulevaisuudessa. Et saa ottaa Tracleeria, jos olet raskaana. Et myöskään saa tulla raskaaksi Tracleer-hoidon aikana, sillä Tracleer saattaa vahingoittaa syntymätöntä lastasi. Jos olet hedelmällisessä iässä oleva nainen, lääkärisi antaa Sinulle neuvoja riittävän tehokkaista ehkäisymenetelmistä, joita voit käyttää Tracleer-hoidon aikana. Pelkkä hormonaalinen ehkäisyvalmiste (tabletit, injektoitavat tai ihonalaiset valmisteet) ei ole luotettava, koska Tracleer saattaa tehdä nämä menetelmät tehottomiksi. Tracleer-hoidon aikana on suositeltavaa suorittaa raskaustesti kuukausittain. Imettäminen Kerro lääkärillesi heti, jos imetät. Mikäli Sinulle määrätään Tracleeria, Sinua kehotetaan lopettamaan imettäminen, sillä ei tiedetä, kulkeutuuko tämä lääkeaine Tracleer-hoitoa saavien naisten rintamaitoon. Ajaminen ja koneiden käyttö Jos tunnet huimausta Tracleer-hoidon aikana, älä aja äläkä käytä mitään työvälineitä tai koneita. Alle 12-vuotiaat lapset Tracleeria ei suositella alle 12-vuotiaille lapsille, sillä sen vaikutuksia sen ikäisillä lapsilla ei vielä ole tutkittu. Muut lääkkeet ja Tracleer Ilmoita lääkärillesi ennen hoidon aloitusta, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös itse ilman reseptiä hankkimiasi lääkkeitä, koska joillakin niistä saattaa olla yhteivaikutuksia Tracleerin kanssa. On erityisen tärkeää kertoa lääkärillesi: jos käytät hormonaalisia ehkäisyvalmisteita jos käytät glibenklamidia (sokeritautiin) jos käytät syklosporiini A:ta (lääke, jota käytetään elinsiirtoleikkausten jälkeen ja psoriaasiksen hoitoon) jos käytät flukonatsolia (sieni-infektioiden hoitoon) 3. Miten Tracleeria otetaan Ota Tracleeria juuri sen verran kuin lääkärisi on määrännyt. Tarkista lääkäriltäsi tai apteekistasi, mikäli olet epävarma. Jos Sinusta tuntuu, että Tracleerin vaikutus on liian voimakas tai liian heikko, kerro asiasta lääkärillesi tai apteekkiin, jotta voitaisiin päättää, tarvitseeko annostasi muuttaa. Tavanomainen annos Tavanomainen annos on yksi tabletti, joka otetaan kahdesti vuorokaudessa (aamulla ja illalla) joko ruuan kera tai ilman. Ensimmäisen 4 viikon ajan otat 62,5 mg:n tabletin kahdesti vuorokaudessa, ja sen jälkeen lääkärisi yleensä neuvoo Sinua ottamaan 125 mg:n tabletin kahdesti vuorokaudessa, sen mukaan miten Tracleeriin reagoit. 3

47 Jos otat enemmän Tracleeria kuin Sinun pitäisi Jos otat useampia tabletteja kuin Sinua on neuvottu ottamaan, ota välittömästi yhteyttä lääkäriisi. Jos unohdat ottaa Tracleeria Jos unohdat ottaa Tracleeria, ota annos niin pian kuin muistat ja jatka sitten tablettien ottamista tavallisina aikoina. Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi tabletit. Tracleer-hoidon lopettaminen Äkillinen Tracleer-hoidon lopettaminen saattaa johtaa oireittesi pahenemiseen. Älä lakkaa ottamasta Tracleeria, ellei lääkärisi niin määrää. Lääkärisi saattaa käskeä Sinua vähentämään annostasi muutaman päivän ajan, ennen kuin lopetat lääkkeen ottamisen kokonaan. 4. Hoidon aikaiset kokeet Kokeet, jotka lääkärisi suorittaa hoidon aikana Joillakin Tracleeria ottavilla potilailla todettiin normaalista poikkeavia tuloksia maksan toimintakokeissa sekä anemiaa (alhainen hemoglobiini). Lääkärisi järjestää säännöllisiä verikokeita Tracleer-hoidon aikana maksasi toiminnan ja hemoglobiiniarvojen muutosten tarkistamiseksi. Maksan toimintakokeet Nämä verikokeet tehdään kerran kuussa. Annoksen lisäyksen jälkeen tehdään lisäkoe 2 viikon kuluttua. Anemia-kokeet Nämä verikokeet tehdään kerran kuussa ensimmäisten 4 hoitokuukauden ajan ja sen jälkeen joka 3 kuukausi. Jos nämä tulokset poikkeavat normaalista, lääkärisi saattaa päättää vähentää annostasi tai lopettaa Tracleer-hoidon sekä tehdä lisäkokeita syyn selvittämiseksi. Oman turvallisuutesi kannalta on tärkeää, että Sinulle suoritetaan näitä säännöllisiä verikokeita, sekä maksan toiminnan että anemian tutkimiseksi. Ehdotamme, että kirjoitat edellisen kokeen päivämäärän ja myös seuraavan kokeen päivämäärän (kysy päivämäärää lääkäriltäsi) potilaan muistutuskorttiin. Sen avulla muistat, milloin on seuraavan kokeen aika. Lääkärisi antaa Sinulle tämän kortin ennen kuin alat ottaa Tracleeria. Hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustestit Raskaustestit suositellaan suoritettaviksi kuukausittain. Tracleer saattaa vahingoittaa syntymätöntä lastasi, etkä siksi saa tulla raskaaksi Tracleeria ottaessasi. 5. Mahdolliset haittavaikutukset Kuten kaikilla lääkkeillä, Tracleerilla voi olla haittavaikutuksia, vaikka sitä käytettäisiin ohjeiden mukaisesti. Jos havaitset ihon tai silmien kellastumista (keltatauti) tai jos Sinulla on kuumetta ja siihen liittyen oksentelua tai huonovointisuutta, hakeudu välittömästi lääkäriin, sillä tämä saattaa liittyä maksan normaalista poikkeavaan toimintaan. Päänsärky oli kliinisissä tutkimuksissa yleisin haittavaikutus; siitä kärsi noin 20 jokaisesta 100 potilaasta. Saatat myös havaita yhden tai useamman seuraavista haittavaikutuksista, joita koki noin 10 jokaisesta 100 potilaasta Tracleerilla suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa: 4

48 kasvojen punoitus, kurkun ja nenäkäytävien tulehdus, säärien ja nilkkojen turvotus, matala verenpaine Muita haittavaikutuksia, joita saatat havaita ja joita esiintyi vähemmällä kuin 5:llä jokaisesta 100 potilaasta Tracleerilla suoritetuissa kliinisissä kokeissa, olivat: sydämentykytys, närästys, väsymys, kutina Jos havaitset joitain muita haittavaikutuksia Tracleeria ottaessasi tai jos jokin yllämainituista haittavaikutuksista huolestuttaa Sinua, kerro siitä lääkärillesi tai apteekkiin. 6. Tracleerin säilyttäminen Ei lasten ulottuville. Säilytä alle 30 C Älä käytä pakkauksessa olevan viimeisen käyttöpäivän jälkeen. 5

49 7. Muuta tietoa Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja. België/Belgique/Belgien Actelion Pharmaceuticals France SAS 18, rue Royale F Paris Tél/Tel: Danmark Swedish Orphan A/S Wilders Plads 5 DK-1403 Copenhagen K Tlf: Deutschland Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH Munzinger Strasse 1 D Freiburg im Breisgau Tel: Ελλάδα Actelion Pharmaceuticals Eλλάς Μ.Ε.Π.Ε Ωραιοπούλου 7 Ηράκλειο Αττικής GR Τηλ: España Actelion Pharmaceuticals España S.L. Calle Cister, 2, Floor 2B E Barcelona Tel: France Actelion Pharmaceuticals France SAS 18, rue Royale F Paris Tél: Ireland Actelion Pharmaceuticals UK Ltd 500 Chiswick High Road, Chiswick London W4 5RG - UK Tel: Ísland Isfarm ehf P.O. Box 5080 IS-125 Reykjavik Tel: Luxembourg/Luxemburg Actelion Pharmaceuticals France SAS 18, rue Royale F Paris Tél: Nederland Actelion Pharmaceuticals Joop Geesinkweg NL-1096 AZ Amsterdam Tel: Norge Swedish Orphan AS Trollåsveien 6 N-1414 Trollåsen Tlf: Österreich Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH Munzinger Strasse 1 D Freiburg im Breisgau Tel : Portugal Actelion Pharmaceuticals España S.L. Calle Cister, 2, Floor 2B E Barcelona Tel: Suomi/Finland OY Swedish Orphan Ab Rajatorpantie 41 C FIN Vantaa Puh/Tel: Sverige Actelion Svenska AB Business House Sweden, Infra City, Kanalvägen 10 C S Uppland Väsby Tlf: United Kingdom Actelion Pharmaceuticals UK Ltd 500 Chiswick High Road, Chiswick London W4 5RG - UK Tel: Italia Actelion Pharmaceuticals Italia S.r.l. via Selice Montanara, 50 6

50 I Imola (Bologna) Tel: Tämä seloste on hyväksytty viimeksi {pvm} 7

51 PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. - Tämä lääke on määrätty Sinulle henkilökohtaisesti, eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin Sinun. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Tracleer on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin otat Tracleeria 3. Miten Tracleeria otetaan 4. Hoidon aikaiset kokeet 5. Mahdolliset haittavaikutukset 6. Tracleerin säilyttäminen 7. Muuta tietoa Tracleer 125 mg tabletti, kalvopäällysteinen bosentaani Tracleerin vaikuttava aine on bosentaani. Tabletin ytimen muut aineet ovat maissitärkkelys, esihyytelöity tärkkelys, natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A), povidoni K90, glyserolidibehenaatti ja magnesiumstearaatti. Kalvopäällyste sisältää hypromelloosia, glyserolitriasetaattia, talkkia, titaanidioksidia (E171), rautaoksidikeltaista (E172), rautaoksidipunaista (E172) ja etyyliselluloosaa. Myyntiluvan haltija: Actelion Registration Ltd 90 Fetter Lane (1. kerros) London EC4A 7JP Iso-Britannia Valmistaja: Patheon France SA 40 boulevard de Champaret BP 448 F Bourgoin-Jallieu Ranska 1. Mitä Tracleer on ja mihin sitä käytetään Tracleer-tabletit on tarkoitettu keuhkovaltimoverenpainetaudin (korkea verenpaine keuhkojen verisuonissa) hoitoon. Tracleer alentaa verenpainetta laajentamalla näitä suonia. Tracleer -tabletit kuuluvat lääkevalmisteluokkaan, jota kutsutaan endoteliinireseptoriantagonisteiksi. Tracleeria on saatavana 62,5 mg:n ja 125 mg:n tabletteina 14 (ainoastaan 62,5 mg), 56 ja 112 tabletin pakkauksissa (kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä). Tracleer 125 mg:n tabletit ovat oranssinvalkoisia, soikeita tabletteja, joiden toisella puolella on kohomerkintä Ennen kuin otat Tracleeria Älä ota Tracleeria jos kärsit maksavaivoista (kysy lääkäriltäsi) jos olet raskaana tai voit tulla raskaaksi, koska et käytä luotettavia ehkäisymenetelmiä 8

52 jos olet allerginen (yliherkkä) bosentaanille tai jollekin muulle tabletin sisältämälle aineelle jos saat syklosporiini A-hoitoa (lääkeaine, jota käytetään elinsiirtoleikkauksen jälkeen tai psoriaasiksen hoitoon) Kokeet, jotka lääkärisi suorittaa ennen hoitoa Verikoe maksan toiminnan tutkimiseksi Verikoe anemian tutkimiseksi Raskaustesti Raskaus Kerro lääkärillesi välittömästi, jos olet raskaana tai suunnittelet raskaaksi tulemista lähitulevaisuudessa. Et saa ottaa Tracleeria, jos olet raskaana. Et myöskään saa tulla raskaaksi Tracleer-hoidon aikana, sillä Tracleer saattaa vahingoittaa syntymätöntä lastasi. Jos olet hedelmällisessä iässä oleva nainen, lääkärisi antaa Sinulle neuvoja riittävän tehokkaista ehkäisymenetelmistä, joita voit käyttää Tracleer-hoidon aikana. Pelkkä hormonaalinen ehkäisyvalmiste (tabletit, injektoitavat tai ihonalaiset valmisteet) ei ole luotettava, koska Tracleer saattaa tehdä nämä menetelmät tehottomiksi. Tracleer-hoidon aikana on suositeltavaa suorittaa raskaustesti kuukausittain. Imettäminen Kerro lääkärillesi heti, jos imetät. Mikäli Sinulle määrätään Tracleeria, Sinua kehotetaan lopettamaan imettäminen, sillä ei tiedetä, kulkeutuuko tämä lääkeaine Tracleer-hoitoa saavien naisten rintamaitoon. Ajaminen ja koneiden käyttö Jos tunnet huimausta Tracleer-hoidon aikana, älä aja äläkä käytä mitään työvälineitä tai koneita. Alle 12-vuotiaat lapset Tracleeria ei suositella alle 12-vuotiaille lapsille, sillä sen vaikutuksia sen ikäisillä lapsilla ei vielä ole tutkittu. Muut lääkkeet ja Tracleer Ilmoita lääkärillesi ennen hoidon aloitusta, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös itse ilman reseptiä hankkimiasi lääkkeitä, koska joillakin niistä saattaa olla yhteivaikutuksia Tracleerin kanssa. On erityisen tärkeää kertoa lääkärillesi: jos käytät hormonaalisia ehkäisyvalmisteita jos käytät glibenklamidia (sokeritautiin) jos käytät syklosporiini A:ta (lääke, jota käytetään elinsiirtoleikkausten jälkeen ja psoriaasiksen hoitoon) jos käytät flukonatsolia (sieni-infektioiden hoitoon) 3. Miten Tracleeria otetaan Ota Tracleeria juuri sen verran kuin lääkärisi on määrännyt. Tarkista lääkäriltäsi tai apteekistasi, mikäli olet epävarma. Jos Sinusta tuntuu, että Tracleerin vaikutus on liian voimakas tai liian heikko, kerro asiasta lääkärillesi tai apteekkiin, jotta voitaisiin päättää, tarvitseeko annostasi muuttaa. Tavanomainen annos Tavanomainen annos on yksi tabletti, joka otetaan kahdesti vuorokaudessa (aamulla ja illalla) joko ruuan kera tai ilman. Ensimmäisen 4 viikon ajan otat 62,5 mg:n tabletin kahdesti vuorokaudessa, ja sen jälkeen lääkärisi yleensä neuvoo Sinua ottamaan 125 mg:n tabletin kahdesti vuorokaudessa, sen mukaan miten Tracleeriin reagoit. 9

53 Jos otat enemmän Tracleeria kuin Sinun pitäisi Jos otat useampia tabletteja kuin Sinua on neuvottu ottamaan, ota välittömästi yhteyttä lääkäriisi. Jos unohdat ottaa Tracleeria Jos unohdat ottaa Tracleeria, ota annos niin pian kuin muistat ja jatka sitten tablettien ottamista tavallisina aikoina. Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi tabletit. Tracleer-hoidon lopettaminen Äkillinen Tracleer-hoidon lopettaminen saattaa johtaa oireittesi pahenemiseen. Älä lakkaa ottamasta Tracleeria, ellei lääkärisi niin määrää. Lääkärisi saattaa käskeä Sinua vähentämään annostasi muutaman päivän ajan, ennen kuin lopetat lääkkeen ottamisen kokonaan. 4. Hoidon aikaiset kokeet Kokeet, jotka lääkärisi suorittaa hoidon aikana Joillakin Tracleeria ottavilla potilailla todettiin normaalista poikkeavia tuloksia maksan toimintakokeissa sekä anemiaa (alhainen hemoglobiini). Lääkärisi järjestää säännöllisiä verikokeita Tracleer-hoidon aikana maksasi toiminnan ja hemoglobiiniarvojen muutosten tarkistamiseksi. Maksan toimintakokeet Nämä verikokeet tehdään kerran kuussa. Annoksen lisäyksen jälkeen tehdään lisäkoe 2 viikon kuluttua. Anemia-kokeet Nämä verikokeet tehdään kerran kuussa ensimmäisten 4 hoitokuukauden ajan ja sen jälkeen joka 3 kuukausi. Jos nämä tulokset poikkeavat normaalista, lääkärisi saattaa päättää vähentää annostasi tai lopettaa Tracleer-hoidon sekä tehdä lisäkokeita syyn selvittämiseksi. Oman turvallisuutesi kannalta on tärkeää, että Sinulle suoritetaan näitä säännöllisiä verikokeita, sekä maksan toiminnan että anemian tutkimiseksi. Ehdotamme, että kirjoitat edellisen kokeen päivämäärän ja myös seuraavan kokeen päivämäärän (kysy päivämäärää lääkäriltäsi) potilaan muistutuskorttiin. Sen avulla muistat, milloin on seuraavan kokeen aika. Lääkärisi antaa Sinulle tämän kortin ennen kuin alat ottaa Tracleeria. Hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustestit Raskaustestit suositellaan suoritettaviksi kuukausittain. Tracleer saattaa vahingoittaa syntymätöntä lastasi, etkä siksi saa tulla raskaaksi Tracleeria ottaessasi. 5. Mahdolliset haittavaikutukset Kuten kaikilla lääkkeillä, Tracleerilla voi olla haittavaikutuksia, vaikka sitä käytettäisiin ohjeiden mukaisesti. Jos havaitset ihon tai silmien kellastumista (keltatauti) tai jos Sinulla on kuumetta ja siihen liittyen oksentelua tai huonovointisuutta, hakeudu välittömästi lääkäriin, sillä tämä saattaa liittyä maksan normaalista poikkeavaan toimintaan. Päänsärky oli kliinisissä tutkimuksissa yleisin haittavaikutus; siitä kärsi noin 20 jokaisesta 100 potilaasta. Saatat myös havaita yhden tai useamman seuraavista haittavaikutuksista, joita koki noin 10 jokaisesta 100 potilaasta Tracleerilla suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa: 10

54 kasvojen punoitus, kurkun ja nenäkäytävien tulehdus, säärien ja nilkkojen turvotus, matala verenpaine Muita haittavaikutuksia, joita saatat havaita ja joita esiintyi vähemmällä kuin 5:llä jokaisesta 100 potilaasta Tracleerilla suoritetuissa kliinisissä kokeissa, olivat: sydämentykytys, närästys, väsymys, kutina Jos havaitset joitain muita haittavaikutuksia Tracleeria ottaessasi tai jos jokin yllämainituista haittavaikutuksista huolestuttaa Sinua, kerro siitä lääkärillesi tai apteekkiin. 6. Tracleerin säilyttäminen Ei lasten ulottuville. Säilytä alle 30 C Älä käytä pakkauksessa olevan viimeisen käyttöpäivän jälkeen. 11

55 7. Muuta tietoa Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja. België/Belgique/Belgien Actelion Pharmaceuticals France SAS 18, rue Royale F Paris Tél/Tel: Danmark Swedish Orphan A/S Wilders Plads 5 DK-1403 Copenhagen K Tlf: Deutschland Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH Munzinger Strasse 1 D Freiburg im Breisgau Tel: Ελλάδα Actelion Pharmaceuticals Eλλάς Μ.Ε.Π.Ε Ωραιοπούλου 7 Ηράκλειο Αττικής GR Τηλ: España Actelion Pharmaceuticals España S.L. Calle Cister, 2, Floor 2B E Barcelona Tel: France Actelion Pharmaceuticals France SAS 18, rue Royale F Paris Tél: Ireland Actelion Pharmaceuticals UK Ltd 500 Chiswick High Road, Chiswick London W4 5RG - UK Tel: Ísland Isfarm ehf P.O. Box 5080 IS-125 Reykjavik Tel: Luxembourg/Luxemburg Actelion Pharmaceuticals France SAS 18, rue Royale F Paris Tél: Nederland Actelion Pharmaceuticals Joop Geesinkweg NL-1096 AZ Amsterdam Tel: Norge Swedish Orphan AS Trollåsveien 6 N-1414 Trollåsen Tlf: Österreich Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH Munzinger Strasse 1 D Freiburg im Breisgau Tel : Portugal Actelion Pharmaceuticals España S.L. Calle Cister, 2, Floor 2B E Barcelona Tel: Suomi/Finland OY Swedish Orphan Ab Rajatorpantie 41 C FIN Vantaa Puh/Tel: Sverige Actelion Svenska AB Business House Sweden, Infra City, Kanalvägen 10 C S Uppland Väsby Tlf: United Kingdom Actelion Pharmaceuticals UK Ltd 500 Chiswick High Road, Chiswick London W4 5RG - UK Tel: Italia Actelion Pharmaceuticals Italia S.r.l. via Selice Montanara, 50 12

56 I Imola (Bologna) Tel: Tämä seloste on hyväksytty viimeksi {pvm} 13