4 mg purutabletti: Yksi purutabletti sisältää montelukastinatriumia, joka vastaa 4 mg montelukastia.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Montewin 4 mg purutabletti Montewin 5 mg purutabletti Montewin 10 mg kalvopäällysteinen tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 4 mg purutabletti: Yksi purutabletti sisältää montelukastinatriumia, joka vastaa 4 mg montelukastia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Jokainen purutabletti sisältää 4,8 mg aspartaamia (E951). 5 mg purutabletti: Yksi purutabletti sisältää montelukastinatriumia, joka vastaa 5 mg montelukastia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Jokainen purutabletti sisältää 6 mg aspartaamia (E951). 10 mg kalvopäällysteinen tabletti: Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää montelukastinatriumia, joka vastaa 10 mg montelukastia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi tabletti sisältää 100 mg laktoosimonohydraattia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO 4 mg purutabletti: vaaleanpunainen, soikea, kaksoiskupera tabletti, jonka yhdelle puolelle on kohokuvioitu M4. 5 mg purutabletti: vaaleanpunainen, pyöreä, kaksoiskupera tabletti, jonka yhdelle puolelle on kohokuvioitu M5. 10 mg kalvopäällysteinen tabletti: beigen värinen, pyöreä, kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Montewin on tarkoitettu astman lisähoidoksi potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea jatkuva astma ja joiden tila ei ole riittävässä määrin hallinnassa inhaloitavien kortikosteroidien avulla ja joille tarvittaessa otettavat lyhytvaikutteiset beeta-agonistit eivät saa astmaa riittävästi hallintaan. 4 mg ja 5 mg purutabletti: Montewinia voidaan käyttää myös pieninä annoksina inhaloitavien kortikosteroidien vaihtoehdoksi lievässä, jatkuvassa astmassa, jos potilaalla ei äskettäin ole ollut sellaisia vaikeita astmakohtauksia, joihin tarvitaan suun kautta otettavia kortikosteroideja eikä hän todistetusti voi käyttää inhaloitavia kortikosteroideja (ks. kohta 4.2).

2 Montewin on tarkoitettu myös astman estohoitoon 2-vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille, kun astman vallitseva piirre on rasituksen aiheuttama keuhkoputkien supistuminen. 4 mg purutabletti: Montewin on tarkoitettu 2-5-vuotiaille lapsipotilaille. 5 mg purutabletti: Montewin on tarkoitettu 6-14-vuotiaille lapsipotilaille. 10 mg kalvopäällysteinen tabletti: Kun Montewin-valmistetta käytetään astman hoitoon, Montewin voi lievittää myös astmapotilaiden kausiluonteisen allergisen nuhan oireita. Montewin on tarkoitettu myös astman estohoitoon silloin, kun sairauden vallitsevana piirteenä on rasituksen aiheuttama keuhkoputkien supistuminen. 4.2 Annostus ja antotapa 4 mg purutabletti: Lääkevalmiste annetaan lapsipotilaille aikuisen valvonnassa. Annos 2-5-vuotiaille lapsipotilaille on yksi illalla otettava 4 mg purutabletti päivässä. Jos lääke otetaan ruoan kanssa, tulee Montewin ottaa 1 tunti ennen ateriaa tai 2 tuntia aterian jälkeen. Tässä ikäryhmässä annoksen säätäminen ei ole tarpeen. Montewinia ei suositella alle 2 vuotiaille lapsille. 5 mg purutabletti: Annos 6-14-vuotiaille lapsipotilaille on yksi illalla otettava 5 mg purutabletti päivässä. Jos lääke otetaan ruoan kanssa, tulee Montewin ottaa 1 tunti ennen ateriaa tai 2 tuntia aterian jälkeen. Tässä ikäryhmässä annoksen säätäminen ei ole tarpeen. 10 mg kalvopäällysteinen tabletti: Annos vähintään 15-vuotiaille aikuisille astmapotilaille, tai potilaille joilla on astma ja samanaikainen kausiluonteinen allerginen nuha, on yksi 10 mg tabletti kerran vuorokaudessa iltaisin. Montewin voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman ruokaa. Yleisiä suosituksia: Montewinin hoitovaikutus astman hallinnan parametreihin ilmenee yhden päivän aikana. Potilaita on neuvottava jatkamaan Montewinin ottamista vaikka heidän astmansa olisikin hallinnassa, samoin kuin pahenevan astman aikana. Annosta ei tarvitse säätää, vaikka potilaalla olisi munuaisen vajaatoiminta tai lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Vaikeasta maksan vajaatoiminnasta kärsiviä potilaita koskevia tietoja ei ole. Annos on sama sekä mies- että naispuolisille potilaille. Montewin vaihtoehtona pieninä annoksina inhaloitaville kortikosteroideille lievään jatkuvaan astmaan: Montelukastia ei suositella monoterapiaksi potilaille, joilla on keskivaikea jatkuva astma. Montelukastin käyttöä vaihtoehtona pieninä annoksina inhaloitaville kortikosteroideille lapsille, joilla on lievä jatkuva astma, on harkittava vain, kun potilaalla ei äskettäin ole ollut sellaisia vaikeita astmakohtauksia, joihin tarvitaan suun kautta otettavia kortikosteroideja, ja jotka todistetusti eivät voi käyttää inhaloitavia kortikosteroideja (ks. kohta 4.1). Lievä jatkuva astma määritellään astman oireiksi, joita ilmenee useammin kuin kerran viikossa mutta harvemmin

3 kuin kerran päivässä, yön aikana ilmeneviksi oireiksi, joita ilmenee useammin kuin kahdesti kuukaudessa mutta harvemmin kuin kerran viikossa, ja oireilujaksojen välillä keuhkot toimivat normaalisti. Jos astmaa ei saada tyydyttävällä tavalla hallintaan jatkokäynnillä (yleensä kuukauden sisällä) on arvioitava anti-inflammatorisen lisähoidon tai erilaisen hoidon tarve astmahoidon portaittaisen järjestelmän mukaisesti. Potilaiden astman hallinta on arvioitava ajoittain. Montewin-hoito astman ehkäisyyn 2-5 vuoden ikäisille potilaille, joiden taudin vallitseva piirre on rasituksen indusoima keuhkoputkien supistuminen: Rasituksen indusoima keuhkoputkien supistuminen voi aiheuttaa astmaoireita, jotka vaativat hoitoa inhaloiduilla kortikosteroideilla. Potilaat on arvioitava 2-4 viikon montelukastihoidon jälkeen. Jos tyydyttävää vastetta ei saada aikaan, on harkittava lisähoitoa tai erilaista hoitoa. 4 mg ja 5 mg purutabletti: Montewin-hoito suhteessa muihin astman hoitoihin: Kun Montewin-hoitoa käytetään lisähoitona inhaloitujen kortikosteroidien kanssa, Montewinilla ei saa äkillisesti korvata inhaloituja kortikosteroideja (ks. kohta 4.4). 10 mg kalvopäällysteinen tabletti: Montewin-hoito muiden astmahoitojen yhteydessä: Montewin voidaan lisätä potilaan jo käytössä olevaan hoitoon. Hengitettävät kortikosteroidit: Montewin-hoitoa voidaan käyttää lisähoitona potilaille, joille hengitettävät kortikosteroidit ja ns. tarvittaessa otettavat lyhytvaikutteiset beeta-agonistit eivät riitä saamaan astmaa kliinisesti hallintaan. Montewin ei voi äkillisesti korvata hengitettäviä kortikosteroideja (ks. kohta 4.4). 4 mg purutabletit ovat saatavilla 2-5-vuotiaille lapsipotilaille. 5 mg purutabletit ovat saatavilla 6-14-vuotiaille lapsipotilaille. 10 mg kalvopäällysteiset tabletit ovat saatavilla aikuisille, ja lapsille, jotka ovat vähintään 15- vuotiaita. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle on lueteltu kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Potilaita on neuvottava olemaan koskaan käyttämättä suun kautta otettavaa montelukastia akuuttien astmakohtausten hoitoon ja pitämään tätä tarkoitusta varten olemassa oleva tavanomainen varalääkitys helposti saatavilla. Akuutin kohtauksen sattuessa on käytettävä lyhytvaikutteista inhaloitavaa beeta-agonistia. Potilaiden on käännyttävä lääkärinsä puoleen mahdollisimman pian, jos he tarvitsevat tavanomaista enemmän lyhytvaikutteisten beetaagonistien inhalaatioita. Montelukastilla ei saa äkillisesti korvata inhaloitavia tai suun kautta otettavia kortikosteroideja. Ei ole tutkimustietoja, joiden mukaan suun kautta otettavia kortikosteroideja voidaan vähentää kun montelukastia käytetään samanaikaisesti kortikosteroidien kanssa. Harvinaisissa tapauksissa astmalääkkeillä, montelukasti mukaan lukien, hoidettavilla potilailla voi ilmetä systeemistä eosinofiliaa, jossa kliiniset piirteet vastaavat joskus Churg-Strauss-

4 oireyhtymän kaltaista vaskuliittia. Tämä tila hoidetaan usein systeemisellä kortikosteroidihoidolla. Tavallisesti, joskaan ei aina, nämä tapaukset ovat liittyneet suun kautta otettavan kortikosteroidilääkityksen vähentämiseen tai lopettamiseen. Leukotrieenireseptorin salpaajien mahdollista yhteyttä Churg-Strauss-oireyhtymän ilmenemiseen ei voida sulkea pois eikä sitä toisaalta ole voitu osoittaakaan. Lääkärien tulee tarkkailla potilaita eosinofilian, vaskuliitti-ihottuman, keuhko-oireiden pahenemisen, sydänkomplikaatioiden ja/tai neuropatian varalta. Jos näitä oireita ilmenee, potilaan tila ja hoito-ohjelma tulee arvioida uudelleen. 4 mg ja 5 mg purutabletti: Montewin sisältää aspartaamia, fenyylialaniinin lähdettä, mikä saattaa olla haitallista fenyyliketonuriaa sairastaville. 10 mg kalvopäällysteinen tabletti: Montelukastihoito ei muuta asetyylisalisyylihapolle herkkien astmapotilaiden tarvetta välttää ottamasta aspiriinia ja muita steroideihin kuulumattomia tulehduskipulääkkeitä. Montewin sisältää laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä synnynnäinen laktaasinpuutos tai glukoosigalaktoosi-imeytymishäiriö, ei pitäisi ottaa tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Montelukastia voidaan käyttää yhdessä muiden astman ehkäisyyn ja pitkäaikaiseen hoitoon yleisesti käytettyjen hoitojen kanssa. Interaktiotutkimuksissa suositellulla montelukastin hoidossa käytettävällä annoksella ei ollut kliinisesti merkityksellisiä vaikutuksia seuraavien lääkeaineiden farmakokinetiikkaan: teofylliini, prednisoni, prednisoloni, ehkäisytabletit (etinyylioestradioli ja noretindroni 35/1), terfenadiini, digoksiini ja varfariini. Plasman montelukastipitoisuuskäyrän alle jäävä pinta-ala (AUC) oli noin 40 % pienempi samanaikaisesti fenobarbitaalia saavilla potilailla. Koska montelukasti metaboloituu sytokromin P3A4, P2C8 ja P2C9 välityksellä, tulee erityisesti lapsia hoidettaessa noudattaa varovaisuutta annettaessa samanaikaisesti montelukastia ja sytokromin P3A4, P2C8 ja P2C9 induktoreita, kuten fenytoiinia, fenobarbitaalia ja rifampisiinia. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että montelukasti on sytokromin P2C8 voimakas estäjä. Montelukastilla ja rosiglitatsonilla (testisubstraatti, joka edustaa pääasiallisesti sytokromin P2C8 välityksellä metaboloituvia lääkkeitä) tehty kliininen interaktiotutkimus osoitti kuitenkin, että montelukasti ei estä sytokromia P2C8 in vivo. Siksi montelukastin ei oleteta merkittävästi muuttavan tämän entsyymin välityksellä metaboloituvien lääkkeiden (esim. paklitakseli, rosiglitatsoni ja repaglinidi) metaboliaa. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että montelukasti on sytokromin P2C8 substraatti ja vähäisemmässä määrin sytokromien P2C9 ja P3A4 substraatti. Kliinisessä lääkeinteraktiotutkimuksessa montelukastilla ja gemfibrotsiililla (joka on sekä sytokromin P2C8 että P2C9 estäjä) gemfibrotsiili suurensi montelukastin systeemistä altistusta 4,4-kertaisesti. Käytettäessä samanaikaisesti montelukastia ja gemfibrotsiilia tai muuta voimakasta sytokromin P2C8 estäjää annostusta ei normaalisti tarvitse muuttaa, mutta lääkärin on huomioitava että haittavaikutuksia voi esiintyä enemmän. In vitro -tulosten perusteella ei ole odotettavissa kliinisesti merkitseviä lääkeinteraktioita vähemmän voimakkaiden sytokromin P2C8 estäjien (esim. trimetopriimi) kanssa. Kun

5 montelukastia ja itrakonatsolia, joka on vahva sytokromin P3A4 estäjä, käytettiin samanaikaisesti, ei havaittu merkitsevää suurentumista montelukastin systeemisessä altistuksessa. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus: Eläinkokeiden tulokset eivät viittaa siihen, että montelukastilla olisi haitallista vaikutusta raskauteen tai alkion/sikiön kehitykseen. Raskauksia koskevien tietokantojen tiedot ovat niukat, mutta ne eivät viittaa syy-yhteyteen montelukastin ja epämuodostumien (esim. raajojen kehityksen puutokset) välillä, joita on harvoin raportoitu maailmanlaajuisessa, markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa. Montelukastia voidaan käyttää raskauden aikana vain, jos sen käyttö katsotaan selvästi välttämättömäksi. Imetys: Rotilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että montelukasti erittyy rotan maitoon (ks. kohta 5.3). Ei tiedetä, erittyykö montelukasti äidinmaitoon. Montelukastia voidaan käyttää imetyksen aikana vain, jos sen käyttö katsotaan selvästi välttämättömäksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Montelukasti ei todennäköisesti vaikuta potilaan kykyyn ajaa autoa tai käyttää koneita. Hyvin harvinaisissa tapauksissa on kuitenkin ilmoitettu esiintyneen uneliaisuutta tai heitehuimausta. 4.8 Haittavaikutukset Montelukasti on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa potilaille joilla on jatkuva astma seuraavasti: 10 mg kalvopäällysteiset tabletit noin aikuisella astmapotilaalla, jotka ovat vähintään 15-vuotiaita. 10 mg kalvopäällysteiset tabletit noin 400 aikuisella astmapotilaalla, jotka ovat vähintään 15-vuotiaita ja joilla on kausiluonteinen allerginen nuha. 5 mg purutabletit noin vuotiaalla lapsipotilaalla. 4 mg purutabletit vuotiaalla lapsipotilaalla. Seuraavia lääkkeestä johtuvia haittavaikutuksia raportoitiin esiintyneen kliinisissä tutkimuksissa montelukastia saaneilla astmapotilailla yleisesti ( 1/100 <1/10) ja yleisemmin kuin lumelääkityillä potilailla: Elinjärjestelmä Vähintään 15- vuotiaat aikuispotilaat (kaksi 12 viikon tutkimusta, n = 795) 6-14-vuotiaat lapsipotilaat (yksi 8 viikon tutkimus, n = 201) (kaksi 56 viikon tutkimusta; n = 615) Hermosto päänsärky päänsärky 2-5-vuotiaat lapsipotilaat (yksi 12 viikon tutkimus, n = 461) (yksi 48 viikon tutkimus; n = 278) Ruoansulatuselimistö vatsakipu vatsakipu

6 Yleisoireet ja antopaikass todettavat haitat jano Turvallisuusprofiili ei muuttunut, kun kliinisissä tutkimuksissa pienelle määrälle aikuispotilaita annettua lääkitystä jatkettiin aina kahteen vuoteen asti ja 6-14-vuotiaille lapsipotilaille annettua lääkitystä aina 12 kuukauteen asti. 2-5-vuotiaiden potilaiden montelukastihoidosta on saatavilla kumulatiivisesti kerättyjä tietoja. 502 näistä potilaista sai hoitoa vähintään 3 kuukauden ajan, 338 potilasta vähintään 6 kuukauden ajan ja 534 potilasta vähintään 12 kuukauden ajan. Pitkäaikaisen hoidon tapauksessa turvallisuusprofiili ei muuttunut näissäkään potilaissa. Kokemukset myyntiintulon jälkeen: Haittavaikutukset, jotka on raportoitu valmisteen tultua kliiniseen käyttöön, on lueteltu elinjärjestelmien mukaisesti sekä erityisiä haittavaikutustermejä käyttäen. Yleisyysluokat arvioitiin kliinisissä tutkimuksissa. Elinjärjestelmä Haittavaikutus Yleisyys Infektiot Ylähengitystieinfektio 1 Hyvin yleinen Veri- ja imukudos Lisääntynyt verenvuototaipumus Harvinainen Immuunijärjestelmä Yliherkkyysreaktiot mukaan lukien anafylaksia Melko harvinainen Psyykkiset häiriöt Hermosto Maksan eosinofiilien infiltraatio epänormaalit unet, mukaan lukien painajaiset, unettomuus, unissakävely, tuskaisuus, ahdistuneisuus mukaan lukien aggressiivinen käytös tai vihamielisyys, masennus, psykomotorinen hyperaktiivisuus (kuten ärtyisyys, levottomuus, vapina 2 ) Tarkkaavaisuushäiriö, huonomuistisuus Hallusinaatiot, sekavuus, itsemurhaajatukset ja käyttäytyminen (itsemurha-aste) Heitehuimaus, uneliaisuus, parestesia tai hypestesia, kouristukset Hyvin harvinainen Melko harvinainen Harvinainen Hyvin harvinainen Melko harvinainen Sydän Sydämentykytys Harvinainen Hengityselimet, Nenäverenvuoto Melko harvinainen rintakehä ja välikarsina Churg-Strauss-oireyhtymä (CSS) Hyvin harvinainen (ks. kohta 4.4) Ruoansulatuselimistö Ripuli 3, pahoinvointi 3, oksentelu 3 Yleinen Suun kuivuminen, dyspepsia Melko harvinainen Maksa- ja sappi Seerumin transaminaasiarvojen Yleinen (ALT, AST) suureneminen Hepatiitti (mm. kolestaattinen, hepatosellulaarinen ja sekamallinen Hyvin harvinainen

7 maksavaurio) Ihon ja ihonalainen Ihottuma 3 Yleinen kudos Mustelmat, nokkosihottuma, kutina Melko harvinainen Angioedeema Harvinainen Kyhmyruusu, monimuotoinen Hyvin harvinainen punavihoittuma Luusto, lihakset ja sidekudos Nivelsärky, lihassärky mukaan lukien lihaskouristukset Melko harvinainen Yleisoireet ja antopaikassa Kuume 3 Yleinen todettavat haitat Voimattomuus tai väsymys, huonovointisuus, turvotus Melko harvinainen Yleisyysluokka: määritelty jokaiselle haittakokemukselle kliinisten tutkimusten tietokantaan raportoitujen tapausten mukaan: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100 < 1/10), epätavallinen ( 1/1000 < 1/100), harvinainen ( 1/ < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). 1 Tämä haittavaikutus, jonka raportoitiin esiintyneen hyvin yleisenä montelukastia saaneilla potilailla, raportoitiin esiintyneen hyvin yleisenä myös plaseboa saaneilla potilailla kliinisissä tutkimuksissa. 2 Yleisyysluokka: harvinainen 3 Tämä haittavaikutus, jonka raportoitiin esiintyneen yleisenä montelukastia saaneilla potilailla, raportoitiin esiintyneen yleisenä myös plaseboa saaneilla potilailla kliinisissä tutkimuksissa. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea, Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri, PL 55, FI Fimea. 4.9 Yliannostus Montelukastin yliannostuksen hoidosta ei ole erityisiä tietoja. Kroonista astmaa koskeneissa tutkimuksissa montelukastia on annettu aikuispotilaille enimmillään 200 mg/vrk 22 viikon ajan ja lyhytaikaisissa tutkimuksissa enimmillään 900 mg/vrk noin yhden viikon ajan ilman kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia. Montelukastin kliinisen käytön yhteydessä ja kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu tapahtuneen akuutteja yliannostuksia. Näissä aikuiset ja lapset saivat montelukastia jopa mg (42 kuukauden ikäinen lapsi sai noin 61 mg/kg). Kliiniset ja laboratoriolöydökset olivat yhdenmukaisia sen kanssa, mitä turvallisuusprofiilista on todettu aikuis- ja lapsipotilaille tehdyissä tutkimuksissa. Useimpiin yliannostustapauksiin ei liittynyt haittavaikutuksia. Yleisimmin esiintyneet haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia montelukastin turvallisuusprofiilin kanssa. Näitä haittavaikutuksia olivat vatsakipu, uneliaisuus, jano, päänsärky, oksentelu ja psykomotorinen hyperaktiivisuus. Montelukastin dialysoituvuutta peritoneaali- ja hemodialyysissä ei tunneta. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka

8 Farmakoterapeuttinen ryhmä: Leukotrieenireseptoriantagonistit. ATC-koodi: R03D C03. Kysteinyylileukotrieenit (LTC 4, LTD 4, LTE 4 ) ovat eri soluista, mm. syöttösoluista ja eosinofiileista, vapautuvia voimakasvaikutteisia tulehdusoireita välittäviä eikosanoideja. Nämä tärkeät astman välittäjäaineet kiinnittyvät kysteinyylileukotrieenireseptoreihin (CysLT). Tyypin 1 CysLT (CysLT 1 ) -reseptoreja on ihmisen hengitysteissä (myös hengitysteiden sileälihassoluissa ja hengitysteiden makrofageissa) ja muissa tulehdusta edistävissä soluissa (mukaan lukien eosinofiilit ja tietyt myeloidiset kantasolut). Kysteinyylileukotrieenireseptorien (CysLT) on havaittu liittyvän astman ja allergisen nuhan patofysiologiaan. Astman yhteydessä leukotrieenivälitteisiä vaikutuksia ovat muun muassa keuhkoputkien supistuminen, limaneritys, verisuonten läpäisevyys ja eosinofiilien aktivoituminen. Allergisessa nuhassa kysteinyylileukotrieenit vapautuvat nenän limakalvosta allergeenialtistuksen jälkeen sekä välittömän että viivästyneen reaktion aikana, ja tähän liittyy allergisen nuhan oireita. Intranasaalisen kysteinyylileukotrieenialtistuksen on osoitettu lisäävän virtausvastusta nenän ilmateissä ja pahentavan nenän tukkoisuutta. Montelukasti on suun kautta annettuna aktiivinen yhdiste, joka sitoutuu suurella affiniteetilla ja selektiivisyydellä CysLT 1 -reseptoriin. Kliinisissä tutkimuksissa montelukasti esti inhaloidun LTD 4 :n aiheuttaman keuhkoputkien supistumisen niinkin pieninä annoksina kuin 5 mg. Keuhkoputkien laajentuminen havaittiin kahden tunnin sisällä suun kautta antamisen jälkeen. Beeta-agonistin aiheuttama keuhkoputkia laajentava vaikutus oli additiivinen montelukastin aiheuttamaan vaikutukseen verrattuna. Montelukastihoito esti antigeenialtistuksen aiheuttaman varhaisen ja myöhäisen vaiheen keuhkoputkien supistumisen. Montelukasti vähensi aikuis- ja lapsipotilaiden perifeerisen veren eosinofiilimäärää plaseboon verrattuna. Erillisessä tutkimuksessa montelukastihoito vähensi merkitsevästi eosinofiilejä hengitysteissä (mitattuna ysköksestä). Aikuisilla ja 2-14-vuotiailla lapsipotilailla montelukast, verrattuna plaseboon, vähensi eosinofiilimäärää perifeerisessä veressä samalla kun se paransi astman kliinistä hallintaa. Aikuisille tehdyissä tutkimuksissa, joissa montelukastia verrattiin plaseboon, 10 mg montelukastia kerran päivässä paransi merkitsevästi aamuisin mitattua FEV 1 -arvoa (10,4 % vs 2,7 % muutos lähtötasosta), aamuisin mitattua uloshengityksen huippuvirtausta (PEF) (24,5 l/min vs. 3,3 l/min muutos lähtötasosta) ja vähensi merkitsevästi beeta-agonistien kokonaiskäyttöä (-26,1 % vs. -4,6 % muutos lähtötasosta). Potilaiden ilmoittamien päivällä ja yöllä esiintyneiden astmaoireiden paraneminen oirepistemäärällä mitattuna oli merkitsevästi suurempi kuin plaseboryhmässä. Aikuisille tehdyt tutkimukset osoittivat, että käytettäessä montelukastia yhdessä inhaloitavan kortikosteroidin kanssa saadaan additiivinen vaikutus (%-muutos lähtötasosta inhaloitava beklometasoni + montelukasti vs. beklometasoni, vastaavasti FEV1 5,43% vs. 1,04 %, beetaagonistien käyttö: -8,70 % vs. 2,64 %). Inhaloitavaan beklometasoniin (200 µg kaksi kertaa vuorokaudessa varustetulla laitteella) verrattuna montelukasti sai aikaan nopeamman ensivasteen, joskin 12 viikon tutkimusaikana beklometasonin keskimääräinen hoitovaikutus oli suurempi (muutos prosentteina lähtötasosta montelukasti vs. beklometasoni, vastaavasti FEV1 7,49 % vs. 13,3 %; beeta-agonistien käyttö: -28,28 % vs. -43,89 %). Kuitenkin verrattuna beklometasoniin, suuri osa montelukastia saaneista potilaista saavutti samanlaisen kliinisen vasteen (esim. 50 prosentillabeklometasonilla hoidetuista potilaista FEV 1 parani noin 11 % tai enemmän lähtötasosta, kun taas noin 42 % montelukastia saaneista potilaista sai saman vasteen).

9 Montelukastia arvioitiin kausiluonteisen allergisen nuhan oireiden hoidossa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 15 vuotta täyttäneitä aikuisia astmapotilaita joilla oli myös kausiluonteinen allerginen nuha. Tutkimuksessa 10 mg:n montelukastitabletti kerran vuorokaudessa paransi lumelääkkeeseen verrattuna merkitsevästi päivittäisten nuhaoireiden pistemäärää. Päivittäisten nuhaoireiden pistemäärä on päiväsaikaan ilmenevien nenäoireiden (keskimääräinen nenän tukkoisuus, nenän vuotaminen, aivastelu, nenän kutina) ja yöllisten nenäoireiden (keskimääräinen nenän tukkoisuus herätessä, nukahtamisvaikeudet ja heräily öisin) pistemäärien keskiarvo. Potilaiden ja lääkäreiden yleisarviot allergisen nuhan tilasta paranivat merkitsevästi lumelääkkeeseen verrattuna. Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena ei ollut arvioida valmisteen tehoa astman hoidossa. 12 viikon plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, joka tehtiin 2-5-vuotiaille lapsipotilaille, 4 mg montelukastia kerran vuorokaudessa paransi astman hoitotasapainoa kuvaavissa muuttujissa plaseboon verrattuna riippumatta samanaikaisesta ylläpitohoidosta (inhaloita kortikosteroidi tai inhaloitava natriumkromoglikaatti). Kuusikymmentä prosenttia potilaista ei saanut mitään muuta ylläpitohoitoa. Montelukasti paransi oireita päiväsaikaan (kuten yskää, hengityksen vinkumista, hengitysvaikeuksia ja suorituskyvyn heikkenemistä) ja yöllisiä oireita plaseboon verrattuna. Montelukasti myös vähensi astman pahenemisvaiheisiin tarvittaessa käytettävän beeta-agonistin käyttöä ja kortikosteroidihoitoa verrattuna plaseboon. Potilailla, jotka saivat montelukastia, oli enemmän oireettomia päiviä kuin plaseboa saaneilla potilailla. Hoitovaikutus saatiin ensimmäisen annoksen jälkeen. 12 kuukautta kestäneeseen plasebokontrolloituun tutkimukseen osallistui 2-5-vuotiaita lapsipotilaita, joilla oli lievää astmaa ja astman pahenemisvaiheita. 4 mg montelukastia kerran vuorokaudessa vähensi merkitsevästi (p < 0,001) astman pahenemisvaiheiden vuosittaista määrää verrattuna plaseboon (1,60 pahenemisvaihetta montelukastiryhmässä ja 2,34 plaseboryhmässä), [pahenemisvaihe: vähintään 3 peräkkäisenä päivänä päivällä esiintyviä oireita, jotka vaativat beeta-agonistin käyttöä tai kortikosteroidihoitoa (suun kautta tai hengitettynä) tai sairaalahoitoa astman vuoksi]. Astman pahenemisvaiheiden vuosittainen määrä väheni 31,9 % (95 % CI 16,9; 44,1). Plasebokontrolloituun tutkimukseen osallistui 6 kk:n 5 vuoden ikäisiä lapsipotilaita, joilla oli jaksoittain oireita aiheuttava astma, mutta ei jatkuvaoireista astmaa. Montelukastihoitoa annettiin 12 kuukauden ajan joko 4 mg kerran päivässä tai 12-päivän hoitosarjoina, jotka kukin aloitettiin jaksoittaisten oireiden alkaessa. Montelukastia 4 mg saaneiden ja plaseboa saaneiden potilaiden välillä ei todettu eroa astmakohtaukseen johtaneiden astmajaksojen määrässä. Astmakohtaus määriteltiin astmajaksoksi, joka vaati joko terveydenhuollon palvelujen käyttöä, kuten päivystyskäyntiä lääkärin vastaanotolla, ensiavussa tai sairaalassa, tai kortikosteroidihoitoa suun kautta, laskimoon tai lihakseen annettuna. 8 viikon tutkimuksessa, joka tehtiin 6-14-vuotiaille lapsipotilaille, 5 mg montelukastia kerran päivässä annettuna paransi plaseboon verrattuna merkitsevästi keuhkojen toimintaa (FEV 1 8,71 % vs. 4,16 % muutos lähtötasosta, aamuisin mitattu PEF-arvon 27,9 l/min vs. 17,8 l/min muutos lähtötasosta) ja väheni tarpeen mukaan käytettävän beeta-agonistin käyttöä (-11,7 % vs. +8,2 % muutos lähtötasosta). 12 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa, joka tehtiin 6-14-vuotiaille, lievää jatkuvaa astmaa sairastaville lapsille, verrattiin montelukastin tehoa inhaloitavaan flutikasonipropionaattiin astman hallintaan. Montelukasti ei ollut huonompi kuin flutikasoni lisäämään päiviä ilman astmaa (RFD), joka oli ensisijainen päätetapahtuma. 12 kuukauden hoitojakson aikana RFD:ien osuus suureni 61,6:sta 84,0:ään montelukastiryhmässä ja 60,9:stä 86,7:ään flutikasoniryhmässä. Ryhmien välinen LS-keskiarvojen (least square means = pienimmän neliösumman menetelmällä

10 laskettu keskiarvo)rfd:in lisääntymisessä oli tilastollisesti merkitsevä (-2,8; 95 % luottamusväli4,7; -0,9), mutta etukäteen määritetyn kliinisen samanarvoisuuden rajan sisällä.. Sekä montelukasti että flutikasoni paransivat astman hallintaa toissijaisten muuttujien perusteella 12 kuukauden hoitojakson aikana: FEV 1 suureni 1,83 litrasta 2,09 litraan ja montelukastiryhmässä sekä 1,85 litrasta 2,14 litraan:aan flutikasoniryhmässä. Ero ryhmien välillä LS-keskiarvoissa oli -0,02 litraa (95 % luottamusväli-0,06; 0,02). Keskimääräinen nousu FEV 1 :n lähtötason viitearvosta oli 0,6 % montelukastiryhmässä ja 2,7 % flutikasoniryhmässä. Ryhmien välinen ero FEV1- arvojen muutoksissa LS-menetelmällä laskettuna oli merkitsevä, -2,2 % (95 % luottamusväli -3,6; -0,7). Beeta-agonistien käyttöpäivien osuus väheni 38,0:sta 15,4:ään montelukastiryhmässä ja 38,5:stä 12,8:aan flutikasoniryhmässä. Ero ryhmien välillä LS-keskiarvoissa oli merkitsevä, 2,7 (95 % CI 0,9; 4,5). Niiden potilaiden osuus, joilla oli astmakohtaus (astmakohtaukseksi määriteltiin ajanjakso, jolloin astma paheni niin, että hoidoksi tarvittiin steroidihoitoa suun kautta, käyntiä ilman ajanvarausta lääkärin vastaanotolla, käyntiä ensiavussa tai sairaalahoitoa), oli 32,2 montelukastiryhmässä ja 25,6 flutikasoniryhmässä; riskisuhde oli merkitsevä, 1,38 (95 % CI 1,04; 1,84). Potilaiden osuus, joiden systeeminen (pääasiallisesti suun kautta) kortikosteroidien käyttö tutkimuksen aikana oli 17,8 % montelukastiryhmässä ja 10,5 % flutikasoniryhmässä. Ryhmien välinen LS-ero tarkoittaa oli merkitsevä: 7,3 % (95 % CI 2,9; 11,7). Rasituksen aiheuttama keuhkoputkien supistumisten (EIP) merkittävä vähentyminen osoitettiin 12 viikkoa kestäneessä, aikuisille tehdyssä tutkimuksessa (maksimaalinen lasku FEV 1 22,33 % montelukastiryhmässä vs. 32,40 % plaseboryhmässä; FEV1-arvon palautumisaika vähintään 5 % päähän lähtöarvosta 44,22 min vs. 60,64 min). Vaikutus oli vastaava koko 12 viikon tutkimusaikana. EIP:n vähentyminen on myös osoitettu lyhytaikaisessa tutkimuksessa, joka tehtiin 6-14-vuotiaille lapsipotilaille (maksimaalinen lasku FEV 1 18,27 % vs. 26,11 %, FEV 1 - arvon palautumisaika 17,76 min vs. 27,98 min). Molemmissa tutkimuksissa vaikutus osoitettiin vuorokauden pituisen annosvälin lopussa. Asetyylisalisyylihapolle herkillä astmapotilailla, jotka saivat samanaikaisesti hengitettynä ja/tai suun kautta kortikosteroidia, montelukastihoito verrattuna lumelääkkeeseen, paransi merkitsevästi astman hallintaa (FEV1 8,55 % vs. -1,74 % muutos lähtötasosta ja beeta-agonistien kokonaiskäytön väheneminen -27,78 % vs. 2,09 % lähtötasosta). 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen: Suun kautta annettu montelukasti imeytyy nopeasti. Keskimääräinen huippupitoisuus plasmassa (C max ) paastonneella aikuisella saavutetaan kolmen tunnin kuluttua (T max ) 10 mg kalvopäällysteisen tabletin antamisesta. Suun kautta annetun valmisteen keskimääräinen hyötyosuus on 64 %. Vakiotestiateria ei vaikuta oraaliseen hyötyosuuteen eikä C max -arvoon. Valmisteen turvallisuus ja teho osoitettiin kliinisissä tutkimuksissa, joissa kalvopäällysteisen 10 mg tabletin anto oli riippumaton ruokailuajankohdista. 5 mg purutabletilla C max saavutettiin kahden tunnin sisällä paastonneille aikuisille annon jälkeen. Keskimääräinen oraalinen hyötyosuus on 73 % ja vakiotestiateria vähentää sen 63 %:iin. C max saavutetaan 2 tunnin sisällä annosta sen jälkeen kun 4 mg purutabletti annetaan 2-5- vuotiaille paastonneille lapsipotilaille. Keskimääräinen C max on 66 % korkeampi kun taas keskimääräinen C min on alempi kuin 10 mg tabletin saaneilla aikuisilla.

11 Jakaantuminen: Montelukasti sitoutuu yli 99-prosenttisesti plasman proteiineihin. Montelukastin vakaan tilan jakaantumistilavuus on keskimäärin 8 11 litraa. Rotilla radioaktiivisesti merkityllä montelukastilla tehtyjen tutkimusten mukaan sen kulkeutuminen veri-aivoesteen läpi on erittäin vähäistä. Lisäksi radioaktiivisesti merkityn aineen pitoisuus oli erittäin vähäinen kaikissa muissa kudoksissa 24 tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta. Metabolia: Montelukasti metaboloituu elimistössä lukuisiksi johdannaisiksi. Hoitoannoksilla tehtyjen tutkimusten mukaan montelukastin metaboliittien vakaan tilan pitoisuudet plasmassa ovat aikuisilla ja lapsilla havaintorajan alapuolella. Sytokromi P450 2C8 on pääentsyymi montelukastin metaboliassa. Lisäksi sytokromeilla P3A4 ja P2C9 voi olla vähäinen vaikutus, vaikka itrakonatsolin (sytokromin P3A4 estäjä) ei osoitettu muuttavan montelukastin farmakokineettisiä muuttujia terveillä vapaaehtoisilla, jotka saivat 10 mg montelukastia vuorokaudessa. Ihmisen maksan mikrosomeilla in vitro tehtyjen tutkimusten tulokset osoittavat edelleen, että hoitotasolla olevat plasman montelukastipitoisuudet eivät estä sytokromi P450-entsyymejä 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ja 2D6. Metaboliittien osuus montelukastin hoitovaikutukseen on erittäin vähäinen. Eliminaatio: Terveissä aikuisissa montelukastin plasmapuhdistuma on keskimäärin 45 ml/min. Kun koehenkilöille annettiin suun kautta radioaktiivisesti merkitty montelukastiannos, 86 % radioaktiivisuudesta erittyi viiden vuorokauden kuluessa ulosteisiin ja alle 0,2 % virtsaan. Tämä havainto sekä montelukastin oraalista hyötyosuutta koskeva arvio osoittavat, että montelukasti ja sen metaboliitit erittyvät lähes yksinomaan sappinesteen mukana. Farmakokinetiikka potilaissa: Annostusta ei tarvitse muuttaa ikääntyneille potilaille eikä lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Tutkimuksia ei ole tehty munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Koska montelukasti ja sen metaboliitit eliminoituvat sapen mukana, annoksen muuttamisen ei oleteta olevan tarpeen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Montelukastin farmakokinetiikasta vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pughpistemäärä yli 9) sairastavissa potilaissa ei ole tietoja. Suurten montelukastiannosten (20- ja 60-kertaiset annokset aikuisille suositeltuun annokseen verrattuna) on havaittu vähentävän plasman teofylliinipitoisuutta. Vaikutusta ei ole havaittu suositellulla annoksella, 10 mg kerran vuorokaudessa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Koe-eläimillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa havaittiin vähäisiä, ohimeneviä muutoksia seerumin ALAT-, glukoosi-, fosfori- ja triglyseridiarvoissa. Toksisuuden oireita koe-eläimissä olivat lisääntynyt syljen eritys, mahasuolikanavan oireet, löysät ulosteet ja ionitasapainon häiriöt. Haittavaikutukset ilmenivät annoksilla, jotka saivat aikaan yli 17-kertaisen systeemisen altistuksen kliiniseen annokseen verrattuna. Apinoilla haittavaikutukset ilmenivät annoksilla vähintään 150 mg/kg/vrk (> 232-kertainen systeeminen altistus kliiniseen annokseen verrattuna). Koe-eläintutkimuksissa montelukasti ei vaikuttanut hedelmällisyyteen eikä lisääntymiskykyyn systeemisellä altistustasolla, joka ylitti kliinisen systeemisen altistuksen yli 24-kertaisesti. Naarasrotilla annoksella 200 mg/kg/vrk tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa (yli 69-kertainen altistus kliiniseen systeemiseen altistukseen verrattuna) todettiin vähäistä poikasten painon alenemista. Kaniineilla tehdyissä tutkimuksissa todettiin kontrolleihin verrattuna enemmän

12 poikasten luutumishäiriöitä systeemisellä altistustasolla, joka oli yli 24-kertainen kliinisen annoksen aikaansaamaan systeemiseen altistukseen verrattuna. Normaalista poikkeavia löydöksiä ei todettu rotissa. Eläimissä montelukastin on osoitettu läpäisevän istukan ja erittyvän emon maitoon. Suun kautta annettu montelukastinatriumin kerta-annos ei aiheuttanut hiirten eikä rottien kuolemia suurimman annoksen ollessa mg/kg ( mg/m 2 hiirelle ja mg/m 2 rotalle). Annos on kertainen ihmiselle suositeltuun aikuisen vuorokausiannokseen verrattuna (laskentaperusteena 50 kg painava aikuinen). Tutkimuksissa, joissa enimmäisannos oli 500 mg/kg/vrk (noin yli 200-kertainen systeeminen altistus), montelukastia ei todettu fototoksiseksi hiirille UVA-, UVB- ja näkyvän valon aallonpituuksilla. Montelukasti ei ollut mutageeninen in vitro -tutkimuksissa eikä in vivo -tutkimuksissa, eikä se aiheuttanut tuumoreita jyrsijöillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet 4 mg ja 5 mg purutabletti: Mikrokiteinen selluloosa (E460i) Mannitoli (E421) Krospovidoni (tyyppi B) Punainen rautaoksidi (E172) Hydroksipropyyliselluloosa (E463) Dinatriumedetaatti (E386) Kirsikkamakuaine Aspartaami (E951) Talkki (E553b) Magnesiumstearaatti (E572) 10 mg kalvopäällysteinen tablett: Ydin Mikrokiteinen selluloosa Laktoosimonohydraatti Kroskarmelloosinatrium Dinatriumedetaatti Magnesiumstearaatti Kalvopäällys Hypromelloosi Hydroksipropyyliselluloosa Titaanidioksidi (E171) Keltainen rautaoksidi (E172) Punainen rautaoksidi (E172) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen.

13 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys 4 mg ja 5 mg purutabletti: Säilytä alkuperäispakkauksessa suojattuna. Herkkä valolle. 10 mg kalvopäällysteinen tabletti: Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Alumiini/alumiiniläpipainopakkaukset: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140, 200, 49 1, 50 1, HDPE-purkit: 50, 60, 100, 200, 250, 500. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisohjeita. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Winthrop Médicaments 1-13, boulevard Romain Rolland Paris Ranska 8. MYYNTILUVAN NUMERO Montewin 4 mg: Montewin 5 mg: Montewin 10 mg: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 11/03/ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ