VALMISTEYHTEENVETO. Yksi ml infuusionestettä sisältää 5 mg levofloksasiinia (levofloksasiinihemihydraattina).

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Levofloksasiini Teva 5 mg/ml infuusioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ml infuusionestettä sisältää 5 mg levofloksasiinia (levofloksasiinihemihydraattina). 50 ml Levofloksasiini Teva 5 mg/ml infuusionestettä sisältää vaikuttavana aineena 250 mg levofloksasiinia (hemihydraattina). 100 ml Levofloksasiini Teva 5 mg/ml infuusionestettä sisältää vaikuttavana aineena 500 mg levofloksasiinia (hemihydraattina). Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi ml infuusionestettä sisältää 0,15 mmol (3,546 mg) natriumia (kloridina). 50 ml infuusionestettä sisältää 7,63 mmol (177,3 mg) natriumia (kloridina). 100 ml infuusionestettä sisältää 15,26 mmol (354,6 mg) natriumia (kloridina). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusioneste, liuos. Kirkas, vihertävänkeltainen liuos, jossa ei ole näkyviä hiukkasia. ph: 4,3-5,3; osmolariteetti: mosmol/l 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Levofloksasiini Teva infuusioneste on tarkoitettu seuraavien tulehdusten hoitoon aikuisille (ks. kohdat 4.4 ja 5.1): avohoitopneumonia vaikeat iho- ja pehmytkudosinfektiot. Levofloksasiini Tevaa tulee käyttää em. tulehdusten hoitoon vain silloin, kun näiden tulehdusten ensisijaishoidoksi yleensä suositellut mikrobilääkkeet katsotaan tapaukseen sopimattomiksi. pyelonefriitti ja vaikeat virtsatieinfektiot krooninen bakteerien aiheuttama prostatiitti keuhkopernarutto: altistumisen jälkeinen estohoito ja infektion hoito. Mikrobilääkkeiden tarkoituksenmukaista käyttöä koskevat viralliset ohjeet tulee ottaa huomioon. 4.2 Annostus ja antotapa Levofloksasiini Teva infuusioneste annostellaan kerran tai kaksi kertaa vuorokaudessa hitaana ivinfuusiona. Annostus riippuu infektion tyypistä ja vaikeusasteesta sekä oletettavasti syynä olevan patogeenin herkkyydestä. Infuusiona aloitettua levofloksasiinihoitoa voidaan jatkaa sopivalla 1

2 levofloksasiinin oraalisella lääkemuodolla kalvopäällysteisten tablettien valmisteyhteenvedon mukaan, jos se katsotaan yksittäiselle potilaalle sopivaksi. Parenteraalisen ja oraalisen muodon ollessa bioekvivalentteja, voidaan käyttää samaa annosta. Annostus Levofloksasiini Tevalle voidaan antaa seuraavat annostelusuositukset: Annostus potilaille, joiden munuaistoiminta on normaali (kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min) käyttöaihe vuorokausiannos (vaikeusasteen mukaan) hoidon kokonaiskesto 1 (vaikeusasteen mukaan) avohoitopneumonia 500 mg 1 2 kertaa vuorokaudessa 7-14 vrk pyelonefriitti 500 mg kerran vuorokaudessa 7-10 vrk vaikeat virtsatieinfektiot 500 mg kerran vuorokaudessa 7-14 vrk krooninen bakteerin aiheuttama prostatiitti 500 mg kerran vuorokaudessa 28 vrk vaikeat iho- ja pehmytkudosinfektiot 500 mg 1-2 kertaa vuorokaudessa 7-14 vrk keuhkopernarutto 500 mg kerran vuorokaudessa 8 viikkoa 1 Hoidon kestoon lasketaan sekä suonensisäiseen että suun kautta annettuun hoitoon kulunut aika. Ajankohta, jolloin siirrytään infuusiosta oraaliseen hoitoon, riippuu taudin kulusta, normaalisti se on 2-4 vuorokauden kohdalla. Erityiset potilasryhmät Munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 50 ml/min) annostus 250 mg/24 h 500 mg/24 h 500 mg/12 h kreatiniinipuhdistuma ensimmäinen annos ensimmäinen annos ensimmäinen annos 250 mg, sitten 500 mg, sitten 500 mg, sitten ml/min 125 mg/24 h 250 mg/24 h 250 mg/12 h ml/min 125 mg/48 h 125 mg/24 h 125 mg/12 h < 10 ml/min (mukaan lukien hemodialyysi ja CAPD) * 125 mg/48 h 125 mg/24 h 125 mg/24 h * Lisäannoksia ei tarvita hemodialyysin tai jatkuvan peritoneaalidialyysin (CAPD) jälkeen. Maksan vajaatoiminta Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen, koska levofloksasiini ei metaboloidu merkittävästi maksassa. Se erittyy pääasiassa munuaisten kautta. Iäkkäät potilaat Iäkkäiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa, ellei munuaistoiminta sitä vaadi (ks. kohta 4.4 Tendiniitti ja jänteen repeämä sekä QT-ajan pidentyminen ). Pediatriset potilaat Levofloksasiini Teva on vasta-aiheinen lapsille ja kasvaville nuorille (ks. kohta 4.3). Antotapa Levofloksasiini Teva infuusioneste on tarkoitettu ainoastaan hidasta iv-infuusiota varten. Se annostellaan kerran tai kaksi kertaa vuorokaudessa. Infuusion keston tulee olla vähintään 2

3 30 minuuttia 250 mg:n tai 60 minuuttia 500 mg:n Levofloksasiini Teva infuusionesteellä (ks. kohta 4.4). Yhteensopimattomuudet ks. kohta 6.2 ja yhteensopivuus muiden infuusionesteiden kanssa ks. kohta Vasta-aiheet Levofloksasiini Teva infuusionestettä ei saa antaa: - potilaille, jotka ovat yliherkkiä vaikuttavalle aineelle, muille kinoloneille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille - epilepsiaa sairastaville potilaille - potilaille, joilla on esiintynyt jännevaivoja liittyen fluorokinolonihoitoon - lapsille tai kasvaville nuorille - raskauden aikana - imettäville naisille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Metisilliiniresistentit S. aureus -kannat aiheuttavat hyvin todennäköisesti ristiresistenssiä fluorokinoloneille, mukaan lukien levofloksasiini. Siksi levofloksasiinin käyttöä ei suositella todetun tai epäillyn MRSA-tapauksen hoitoon, ellei laboratoriokokeiden avulla ole osoitettu, että organismi on herkkä levofloksasiinille (eivätkä yleisesti MRSA-infektioiden hoitoon suositellut bakteerilääkkeet sovi). E. colin (virtsatieinfektioiden yleisin aiheuttaja) fluorokinoloniresistenssi vaihtelee EU:n eri puolilla. Hoitavan lääkärin on oltava tietoinen tämän resistenssin paikallisesta esiintyvyydestä. Keuhkopernarutto: Käyttö ihmisillä perustuu Bacillus anthraciksen in vitro herkkyystietoihin, eläinkokeiden tuloksiin sekä rajalliseen tietoon käytöstä ihmisillä. Hoitavan lääkärin on tutustuttava pernaruton hoitoa koskeviin kansallisesti ja/tai kansainvälisesti sovittuihin käytäntöihin (consensus documentation aineistoon). Infuusioaika Suositeltu vähintään 30 minuutin infuusioaika 250 mg:n ja 60 minuutin infuusioaika 500 mg:n Levofloksasiini Teva infuusionesteelle tulee ottaa huomioon. Ofloksasiinista on tiedossa, että infuusion aikana saattaa kehittyä takykardia ja ohimenevä verenpaineen lasku. Harvoissa tapauksissa saattaa esiintyä merkittävän verenpaineen laskun seurauksena verenkiertokollapsi. Jos levofloksasiini-infuusion (ofloksasiinin l-isomeeri) aikana esiintyy selvä verenpaineen lasku, infuusio on keskeytettävä välittömästi. Natriumpitoisuus Tämä lääkevalmiste sisältää 7,6 mmol (177,3 mg) natriumia 50 ml nestemäärää kohti ja 15,2 mmol (354,6 mg) 100 ml nestemäärää kohti. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon. Tendiniitti ja jänteen repeämä Tendiniittiä saattaa ilmetä harvoin. Se on useimmiten akillesjänteessä ja voi johtaa jänteen repeämään. Tendiniittiä ja jänteen repeämiä (joskus molemminpuolisesti) voi esiintyä 48 tunnin kuluessa levofloksasiinihoidon aloittamisesta, ja niitä on ilmoitettu esiintyneen vielä useita kuukausia hoidon lopettamisen jälkeenkin. Riski saada tendiniitti ja jänteen repeämä on suurempi yli 60-vuotiailla potilailla, 1000 mg:n vuorokausiannoksia saavilla potilailla sekä kortikosteroideja käyttävillä potilailla. Iäkkäillä potilailla on vuorokausiannos sovitettava kreatiniinipuhdistuman mukaan (ks. kohta 4.2). Em. potilaiden huolellinen seuraaminen on välttämätöntä, jos heille määrätään levofloksasiinia. Kaikkien potilaiden on otettava yhteyttä lääkäriin, jos he tuntevat 3

4 tendiniitin oireita. Epäiltäessä tendiniittiä levofloksasiinihoito on keskeyttävä välittömästi ja aloitettava vahingoittuneen jänteen asianmukainen hoito (esim. immobilisaatio) (ks. kohdat 4.3 ja 4.8.). Clostridium difficileen liittyvät sairaudet Levofloksasiinihoidon aikana tai sen jälkeen (myös useita viikkoja hoidon lopettamisen jälkeen) alkava ripuli voi olla Clostridium difficileen liittyvän sairauden (CDAD) oire, etenkin jos ripuli on voimakasta, jatkuvaa ja/tai veristä. CDAD voi olla lievä tai jopa hengenvaarallinen; sen vaikein muoto on pseudomembranoottinen koliitti (ks. kohta 4.8). Jos potilas saa vakavan ripulin levofloksasiinihoidon aikana tai sen jälkeen, tämän diagnoosin mahdollisuus tulee ottaa huomioon. CDAD-epäilyn tai -diagnoosin yhteydessä levofloksasiinihoito on keskeytettävä välittömästi ja potilaalle on annettava viipymättä soveltuvaa hoitoa. Suolen peristaltiikkaa estävät valmisteet ovat vasta-aiheisia tässä kliinisessä tilanteessa. Kouristusalttiit potilaat Kinolonit voivat lisätä kouristusalttiutta ja laukaista kouristuskohtauksia. Levofloksasiini on vastaaiheinen, jos potilaalla on esiintynyt epilepsiaa (ks. kohta 4.3). Ja kuten muitakin kinoloneja, sitä on käytettävä erittäin varoen potilailla, jotka ovat alttiita kouristuksille tai samanaikaisesti käyttävät kouristuskynnystä alentavia lääkkeitä, kuten teofylliinillä (ks. kohta 4.5). Kouristuskohtauksen sattuessa (ks. kohta 4.8) levofloksasiinihoito on keskeytettävä. Potilaat, joilla on G-6-fosfaattihydrogenaasin puutos Potilaat, joilla on latentti tai todellinen G-6-fosfaattihydrogenaasin aktiivisuuden puutos, saattavat olla alttiimpia hemolyyttisille reaktioille hoidettaessa kinoloneilla. Tämän vuoksi, jos levofloksasiinia on välttämättä käytettävä näillä potilailla, on mahdollista hemolyysin esiintymistä seurattava. Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta Koska levofloksasiini erittyy pääosin munuaisten kautta, Levofloksasiini Teva -annosta on sovitettava munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta 4.2). Yliherkkyysreaktiot Levofloksasiini voi aiheuttaa vakavia, mahdollisesti kuolemaan johtavia yliherkkyysreaktioita (esim. angioedeemasta anafylaktiseen sokkiin), joskus ensimmäisen annoksen jälkeen.(ks. kohta 4.8). Potilaiden on välittömästi lopetettava hoito ja otettava yhteyttä lääkäriin tai päivystävään lääkäriin, joka aloittaa asianmukaiset kiireelliset hoitotoimenpiteet. Vakavat, suurirakkulaiset reaktiot Levofloksasiinin käytön yhteydessä on esiintynyt vakavia, suurirakkulaisia ihoreaktioita kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymää tai toksista epidermaalista nekrolyysiä (ks. kohta 4.8). Potilaita on neuvottava ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriin ennen hoidon jatkamista, mikäli iho- ja/tai limakalvoreaktioita ilmaantuu. Dysglykemia Kuten kaikilla kinoloneilla, verensokeritasapainon häiriöitä, sekä hypoglykemiaa että hyperglykemiaa, on raportoitu, tavallisesti diabetesta sairastavilla potilailla, jotka saavat samanaikaisesti oraalista diabeteslääkettä (esim. glibenklamidia) tai insuliinia. Hypoglykemiakoomatapauksia on esiintynyt. Veren glukoosipitoisuuden huolellinen seuranta on suositeltavaa diabeetikoilla (ks. kohta 4.8). Valolle herkistymisen ehkäisy Valolle herkistymistä on raportoitu levofloksasiinihoidon aikana (ks. kohta 4.8). On suositeltavaa, että potilaat eivät hoidon aikana eikä 48 tuntia hoidon päättymisen jälkeen altistaisi itseään tarpeettomasti voimakkaalle auringonvalolle tai keinotekoiselle UV-säteilylle (esim. aurinkolamppu, solarium), jotta estetään valolle herkistyminen. 4

5 Potilaat, joita hoidetaan K-vitamiiniantagonisteilla Koagulaatiotestien arvoja on seurattava annettaessa levofloksasiinia ja K-vitamiiniantagonisteja (esim. varfariini) yhdessä, johtuen mahdollisesta PT/INR-arvojen kohoamisesta koagulaatiotesteissä ja/tai verenvuotojen esiintymisestä potilailla, joita hoidetaan yhdessä näillä lääkkeillä (ks. kohta 4.5). Psykoottiset reaktiot Psykoottisia reaktioita on raportoitu potilailla, jotka saavat kinoloneja, mukaan lukien levofloksasiini. Erittäin harvinaisissa tapauksissa nämä reaktiot ovat kehittyneet itsemurha-ajatuksiksi ja itselle vaaralliseksi käyttäytymiseksi - joskus jo yhden levofloksasiini annoksen jälkeen (ks. kohta 4.8). Tapauksessa, jossa potilaalle kehittyy näitä reaktiota, levofloksasiinihoito on keskeytettävä ja aloitettava asianmukaiset toimenpiteet. Varovaisuutta suositellaan, jos levofloksasiinia käytetään psykoottisilla potilailla tai potilailla, joilla on ollut psyykkisiä sairauksia. QT-ajan pidentyminen Varovaisuutta on noudatettava, jos fluorokinoloneja, kuten levofloksasiinia, annetaan potilaille, joiden QT-ajan pitenemisriski on tunnettu, esimerkiksi: - potilaille, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä - potilaille, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa (esim. ryhmän IA ja III rytmihäiriölääkkeet, trisykliset masennuslääkkeet, makrolidit, psykoosilääkkeet) - potilaille, joilla on hoitamaton elektrolyyttihäiriö (esim. hypokalemia, hypomagnesemia) - potilaille, joilla on sydänsairaus (esim. sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, bradykardia) Iäkkäät potilaat ja naiset voivat olla herkempiä QTc-aikaa pidentäville lääkkeille. Siksi näillä potilailla tulee noudattaa erityistä varovaisuutta käytettäessä fluorokinoloneja, mukaan lukien Levofloksasiini Teva. (ks. kohdat 4.2 Iäkkäät potilaat, 4.5, 4.8 ja 4.9) Perifeerinen neuropatia Sensorista ja sensomotorista perifeeristä neuropatiaa, joka saattaa ilmaantua nopeasti (ks. kohta 4.8), on raportoitu potilailla, jotka saavat fluorokinoloneja mukaan lukien levofloksasiini. Levofloksasiinihoito on keskeytettävä, jos potilas kokee neuropatian oireita, jotta estetään palautumattoman tilan kehittyminen. Maksa ja sappi Maksakuoliotapauksia ja jopa kuolemaan johtanutta maksan vajaatoimintaa on raportoitu levofloksasiinin käytön yhteydessä, pääsääntöisesti potilailla, joilla on vaikeita perussairauksia esim. sepsis (ks. kohta 4.8). Potilaita on neuvottava lopettamaan hoito ja ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos maksasairauden merkkejä ja oireita ilmaantuu kuten ruokahaluttomuus, keltaisuus, tumma virtsa, kutina tai aristava vatsa. Myasthenia graviksen paheneminen Fluorokinoloneilla, mukaan lukien levofloksasiini, on neuromuskulaarista estovaikutusta ja ne voivat pahentaa myasthenia graviksen oireita. Markkinoille tulon jälkeen havaitut vakavat haittavaikutukset (mm. kuolema ja tarve hengitystoiminnon tukemiselle) ovat liittyneet fluorokinolonien käyttöön myasthenia gravis potilailla. Levofloksasiinia ei suositella potilaille, joilla on todettu myasthenia gravis. Näköhäiriöt Jos näkökyky heikkenee tai muita silmiin liittyviä häiriöitä ilmenee, on otettava välittömästi yhteyttä silmälääkäriin (ks. kohdat 4.7 ja 4.8). Superinfektio Levofloksasiinin käyttö saattaa johtaa resistenttien organismien liikakasvuun, etenkin jos hoito pitkittyy. Tarvittaviin toimenpiteisiin on ryhdyttävä, jos hoidon aikana havaitaan superinfektio. 5

6 Vaikutukset laboratoriokokeisiin Opiaattien määrittämisessä levofloksasiinihoitoa saaneiden potilaiden virtsasta on mahdollista saada vääriä positiivisia tuloksia, jotka voi siten olla syytä varmistaa spesifisemmällä menetelmällä. Levofloksasiini saattaa estää Mycobacterium tuberculosiksen kasvua, mikä saattaa johtaa vääriin negatiivisiin tuloksiin tuberkuloosidiagnoosin bakteriologisissa kokeissa. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Muiden lääkevalmisteiden vaikutus Levofloksasiini Tevaan Teofylliini, fenbufeeni tai vastaavat ei-steroidaaliset tulehduskipulääkkeet Levofloksasiinilla ei ole todettu farmakokineettisiä interaktioita teofylliinin kanssa kliinisessä tutkimuksessa. Kuitenkin merkittävää kouristuskynnyksen alenemista saattaa esiintyä, kun kinoloneja annetaan samanaikaisesti teofylliinin, ei-steroidaalisten tulehduskipulääkkeiden tai muiden kouristuskynnystä alentavien lääkkeiden kanssa. Levofloksasiinin pitoisuudet olivat noin 13 % suuremmat fenbufeenin kanssa annettaessa verrattuna antoon yksinään. Probenesidi ja simetidiini Probenesidillä ja simetidiinillä on tilastollisesti merkittävä vaikutus levofloksasiinin eliminaatioon. Levofloksasiinin munuaispuhdistuma laski 24 % simetidiinin vaikutuksesta ja 34 % probenesidin vaikutuksesta. Tämä johtuu siitä, että molemmat lääkeaineet kykenevät salpaamaan levofloksasiinin erityksen munuaistiehyissä. Kuitenkin on epätodennäköistä, että tutkimuksessa olleilla annoksilla saaduilla kineettisillä eroilla olisi kliinistä merkitystä. Erityisesti munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on noudatettava varovaisuutta annettaessa samanaikaisesti levofloksasiinin kanssa lääkeaineita, kuten probenesidi ja simetidiini, jotka vaikuttavat munuisten tubulaariseen eritykseen. Muuta tietoa Kliinisissä farmakologisissa tutkimuksissa levofloksasiinin farmakokinetiikka ei ole muuttunut kliinisesti merkitsevästi, kun sitä on annettu samanaikaisesti seuraavien lääkeaineiden kanssa: kalsiumkarbonaatti, digoksiini, glibenklamidi, ranitidiini. Levofloksasiini Tevan vaikutus muihin lääkevalmisteisiin Siklosporiini Siklosporiinin puoliintumisaika kasvoi 33 prosentilla annettaessa samanaikaisesti levofloksasiinin kanssa. K-vitamiiniantagonistit Kohonneita arvoja koagulaatiotesteissä (PT/INR) ja/tai verenvuotoja, joka voi olla vakavaa, on raportoitu potilailla, joita hoidetaan yhdessä levofloksasiinilla ja K-vitamiiniantagonistilla (esim. varfariini). Koagulaatiotestien arvoja on tämän vuoksi seurattava potilailla, joita hoidetaan K- vitamiiniantagonisteilla. QT-aikaa pidentävät lääkeaineet Levofloksasiinia, kuten muitakin fuorokinoloneja tulee käyttää varoen, jos potilas käyttää lääkeaineita, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa (esim. ryhmien IA ja III rytmihäiriölääkkeet, trisykliset masennuslääkkeet, makrolidit, psykoosilääkkeet) (ks. kohta 4.4 QT-ajan pidentyminen). 6

7 Muuta tietoa Farmakokineettisessä yhteisvaikutustutkimuksessa levofloksasiini ei vaikuttanut teofylliinin (CYP1A2:n testisubstraatti) farmakokinetiikkaan, mikä viittaa siihen, että levofloksasiini ei ole CYP1A2:n estäjä. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Levofloksasiinin käytöstä raskaana oleville naisille on vain vähän tietoa. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria haittoja lisääntymistoksisuuden suhteen (ks. kohta 5.3). Ihmistä koskevia tietoja ei kuitenkaan ole ja kokeellisissa tutkimuksissa on havaittu, että fluorokinolonit voivat vaurioittaa kasvavien eläinten kantavien nivelten nivelrustoja, joten levofloksasiinia ei saa käyttää raskaana oleville naisille (ks. kohdat 4.3 ja 5.3). Imetys Levofloksasiini Tevaa ei saa käyttää imettäville naisille. Levofloksasiinin erittymisestä äidinmaitoon ei ole riittävästi tietoa, muut fluorokinolonit kuitenkin erittyvät rintamaitoon. Ihmistä koskevia tietoja ei ole ja kokeellisissa tutkimuksissa on havaittu, että fluorokinolonit voivat vaurioittaa kasvavien eläinten kantavien nivelten nivelrustoja, joten levofloksasiinia ei saa käyttää imettäville naisille (ks. kohdat 4.3 ja 5.3). Hedelmällisyys Levofloksasiinin ei ole havaittu heikentävän rottien hedelmällisyyttä tai lisääntymiskykyä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Jotkin haittavaikutukset (esim. heitehuimaus/kiertohuimaus, uneliaisuus, näköhäiriöt) voivat heikentää keskittymis- ja reaktiokykyä ja siten aiheuttaa vaaratilanteita keskittymis- ja reaktiokykyä vaativissa tehtävissä (kuten autolla ajo ja koneiden käyttö). 4.8 Haittavaikutukset Seuraavat tiedot perustuvat yli 8300 potilaalla tehtyjen kliinisten tutkimusten tietoihin ja markkinoille tulon jälkeen saatuun laajaan käyttökokemukseen. Haittavaikutusten esiintyvyys määritellään tässä taulukossa seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1000, 1/100), harvinainen ( 1/10000, 1/1000), hyvin harvinainen ( 1/10000), tuntematon (saatavilla oleva tieto ei riitä arviointiin) 7

8 Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Elinjärjestelmä Infektiot Veri ja imukudos melko harvinainen 1/ < 1/100 sieni-infektiot mukaan lukien Candida-infektio patogeeniresistenssi leukopenia eosinofilia Immuunijärjestelmä Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Hermosto Silmät Kuulo ja tasapainoelin yleinen 1/100 - < 1/10 unettomuus päänsärky huimaus anoreksia ahdistuneisuus sekavuus hermostuneisuus uneliaisuus vapina makuaistin häiriöt harvinainen 1/ < 1/1000 trombosytopenia neutropenia angioedeema yliherkkyys hypoglykemia erityisesti diabeetikoilla psykoottiset reaktiot (esim. hallusinaatiot, paranoia) masennus levottomuus epätavalliset unet painajaiset kouristukset (ks. kohdat 4.3 ja 4.4) parestesia näköhäiriöt (esim. näön sumeneminen; ks. kohta 4.4) esiintymistiheys ei tiedossa (ei arvioitavissa saatavilla olevien tietojen perusteella) pansytopenia agranulosytoosi hemolyyttinen anemia anafylaktinen sokki a anafylaktoidinen sokki a hyperglykemia hypoglykeeminen kooma psykoottiset häiriöt, joihin liittyy itsetuhoinen käyttäytyminen mm. itsemurhaajatukset tai -yritykset perifeerinen sensorinen neuropatia perifeerinen sensomotorinen neuropatia hajuaistin häiriöt mukaan lukien haistamiskyvyttömyys dyskinesia ekstrapyramidaaalioireet maistamiskyvyttömyys pyörtyminen benigni kallonsisäisen paineen lisääntyminen ohimenevä näön menetys kiertohuimaus tinnitus kuulon menetys heikentynyt kuulo 8

9 Elinjärjestelmä Sydän yleinen 1/100 - < 1/10 melko harvinainen 1/ < 1/100 harvinainen 1/ < 1/1000 takykardia sydämentykytys esiintymistiheys ei tiedossa (ei arvioitavissa saatavilla olevien tietojen perusteella) ventrikulaarinen takykardia, joka voi johtaa sydämenpysähdykseen Verisuonisto laskimotulehdus hypotensio Hengityselimet, dyspnea rintakehä ja välikarsina Ruoansulatus -elimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos b Luusto, lihakset ja sidekudos ripuli oksentelu pahoinvointi maksaentsyymien nousu (ALT/AST, alkalinen fosfataasi, GGT) vatsakipu dyspepsia ilmavaivat ummetus veren bilirubiinin nousu ihottuma kutina nokkosihottuma liikahikoilu nivelkipu lihaskipu jännesairaudet (ks. kohdat 4.3 ja 4.4) mukaan lukien tendiniitti (esim. akillesjänteessä) lihasheikkous, joka voi olla erityisen merkitsevää myasthenia gravis potilailla ventrikulaarinen arytmia ja kääntyvien kärkien takykardia (raportoitu lähinnä potilailla, joilla on pitkän QT-ajan riskitekijöitä), pidentynyt QT-aika EKG:ssa (ks. kohdat 4.4 ja 4.9) bronkospasmi allerginen pneumoniitti verinen ripuli, joka voi hyvin harvinaisissa tapauksissa viitata enterokoliittiin pseudomembranoottinen koliitti mukaan lukien haimatulehdus keltaisuus ja vakava maksavaurio, mukaan lukien maksan toiminnan pettämisestä johtuneet kuolemantapaukset, joissa potilailla on muita vakavia sairauksia hepatiitti toksinen epidermaalinen nekrolyysi Stevens-Johnsonin oireyhtymä erythema multiforme valoherkkyysreaktiot (ks. kohta 4.4) leukosytoklastinen vaskuliitti stomatiitti rabdomyolyysi jännerepeämä (esim. akillesjänteessä; ks. kohdat 4.3 ja 4.4) nivelsiteen repeämä lihasrepeämä artriitti 9

10 Elinjärjestelmä Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat yleinen 1/100 - < 1/10 infuusiokohdan reaktiot (kipu, punoitus) melko harvinainen 1/ < 1/100 veren kreatiniinipitoisuuden nousu harvinainen 1/ < 1/1000 akuutti munuaisten vajaatoiminta (esim. interstitiaalisen esiintymistiheys ei tiedossa (ei arvioitavissa saatavilla olevien tietojen perusteella) nefriitin vuoksi) astenia kuume kipu (mm. selkä-, rinta ja raajakipu) a Anafylaktisia ja anafylaktoidisia reaktioita voi joskus esiintyä jo ensimmäisen annoksen jälkeen. b Mukokutaanisia reaktioita voi joskus esiintyä jo ensimmäisen annoksen jälkeen. Muita fluorokinolonien käyttöön liitettyjä haittavaikutuksia: - porfyriakohtaukset porfyriaa sairastavilla potilailla. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL Fimea 4.9 Yliannostus Eläimillä suoritettujen toksisuuskokeiden tai supraterapeuttisilla annoksilla tehtyjen kliinisten farmakologisten tutkimusten perusteella tärkeimmät oireet Levofloksasiini Teva infuusionesteen akuutin yliannoksen jälkeen ovat keskushermosto-oireet kuten sekavuus, heitehuimaus, tajunnan häiriöt ja kouristelu, QT-ajan piteneminen. Keskushermostovaikutuksia, mm. sekavuustila, kouristukset, hallusinaatio ja vapina, on havaittu levofloksasiinin markkinoille tulon jälkeen. Yliannostuksessa tulee antaa oireenmukaista hoitoa. EKG:tä on seurattava mahdollisen QT-ajan pitenemisen vuoksi. Hemodialyysi mukaan lukien peritoneaalidialyysi ja CAPD eivät ole tehokkaita poistamaan levofloksasiinia elimistöstä. Spesifistä antidoottia ei ole. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: kinoliinijohdokset, fluorokinolonit, ATC-koodi: J01MA12 Levofloksasiini on synteettinen fluorokinoloniryhmän mikrobilääke ja se on raseemisen ofloksasiinin S(-)enantiomeeri. 10

11 Vaikutusmekanismi Fluorokinoloniryhmän mikrobilääkkeenä levofloksasiini vaikuttaa DNA-gyraasikompleksiin ja topoisomeraasi IV:ään. PK/PD-suhde Levofloksasiinin bakterisidinen teho riippuu seerumin maksimipitoisuuden (C max ) tai AUC:n ja pienimmän bakteerien kasvun estävän pitoisuuden (MIC) suhteesta Resistenssimekanismi Levofloksasiiniresistenssi kehittyy asteittaisten kohdemutaatioiden kautta kummassakin tyypin II topoisomeraasissa, DNA-gyraasissa ja topoisomeraasi IV:ssä. Muut resistenssimekanismit kuten läpäisyn estäminen (kuten Pseudomonas aeruginosalla) ja effluksimekanismit voivat myös vaikuttaa levofloksasiinin herkkyyteen. Levofloksasiinilla on ristiresistenssiä muiden fluorokinolonien kanssa. Vaikutusmekanismista johtuen levofloksasiinilla ei yleensä ole ristiresistenssiä muiden ryhmien bakteerilääkkeiden kanssa. Herkkyyden raja-arvot EUCAST:in suosittelemat MIC-arvot levofloksasiinille, jotka erottavat herkät kannat vaihtelevan herkistä kannoista ja vaihtelevan herkät kannat resistenteistä kannoista, on esitetty seuraavassa taulukossa MIC-testille (mg/l). EUCAST:in kliiniset MIC-raja-arvot levofloksasiinille (versio 2.0, ): patogeeni herkät resistentit enterobakteerit 1 mg/l >2 mg/l Pseudomonas spp. 1 mg/l >2 mg/l Acinetobacter spp. 1 mg/l >2 mg/l Staphylococcus spp. 1 mg/l >2 mg/l S. pneumoniae 1 2 mg/l >2 mg/l Streptococcus A,B,C,G 1 mg/l >2 mg/l H.influenzae 2,3 1 mg/l >1 mg/l M. catarrhalis 3 1 mg/l >1 mg/l raja-arvot, jotka eivät liity lajiin 4 1 mg/l >2 mg/l 1 Levofloksasiinin raja-arvot koskevat hoitoa suurilla annoksilla. 2 Vähäistä fluorokinoloniresistenssiä (siprofloksasiinin MIC-arvot 0,12-0,5 mg/l) voi esiintyä, mutta tällä resistenssillä ei tiedetä olevan kliinistä merkitystä H. influenzaen aiheuttamien hengitystieinfektioiden hoidon kannalta. 3 Kannat, joiden MIC-arvot ovat suurempia kuin herkkä (susceptible) -raja-arvot, ovat hyvin harvinaisia tai niitä ei ole raportoitu. Tällaisen isolaatin tunnistus ja antimikrobiset herkkyystestit on toistettava, ja jos tulos on varmennettu, pitää isolaatti toimittaa referenssilaboratorioon. Näiden kantojen tulee ilmoittaa oleva resistenttejä, kunnes saadaan tietoa kliinisestä vasteesta isolaateilla, joiden MIC-arvo ylittää vahvistetusti tämänhetkisen resistenssiraja-arvon. 4 Raja-arvot on määritelty suun kautta otettaville annoksille (500 mg kerran tai kaksi vuorokaudessa) ja suonensisäisille annoksille (500 mg kerran tai kaksi vuorokaudessa). Resistenssin esiintyvyys voi vaihdella maantieteellisesti ja ajan kuluessa määrätyille lajeille ja paikallinen tieto resistenssistä on toivottavaa, erityisesti hoidettaessa vaikeita infektioita. Asiantuntijan mielipidettä on kysyttävä tarvittaessa, kun resistenssiä esiintyy paikallisesti siten, että aineen käyttö ainakin jossakin infektiotyypeissä on kyseenalaista. 11

12 Yleisesti herkät lajit aerobiset Gram-positiiviset bakteerit Bacillus anthracis Staphylococcus aureus metisilliiniherkkä Staphylococcus saprophyticus Streptokokki, C- ja G-ryhmät Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes aerobiset Gram-negatiiviset bakteerit Eikenella corrodens Haemophilus influenzae Haemophilus para-influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri anaerobiset bakteerit Peptostreptococcus muut Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Lajit, joille hankittu resistenssi voi olla ongelma aerobiset Gram-positiiviset bakteerit Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus metisilliiniresistentti # koagulaasinegatiiviset Staphylococcus spp. aerobiset Gram-negatiiviset bakteerit Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis 12

13 Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens anaerobiset bakteerit Bacteroides fragilis Luonnostaan resistentit kannat aerobiset Gram-positiiviset bakteerit Enterococcus faecium # Metisilliinille resistenteissä S. aureus kannoissa esiintyy hyvin yleisesti resistenssiä myös fluorokinoloneja vastaan (mukaan lukien levofloksasiini). 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Oraalisesti annettuna levofloksasiini imeytyy nopeasti ja lähes täysin. Huippupitoisuudet saavutetaan 1-2 tunnin kuluessa. Absoluuttinen hyötyosuus on %. Ruoka ei juuri vaikuta levofloksasiinin imeytymiseen. Vakaa tila saavutetaan 48 tunnin kuluessa annosteltaessa 500 mg kerran tai kaksi vuorokaudessa. Jakaantuminen Noin % levofloksasiinista sitoutuu seerumin proteiineihin. Levofloksasiinin keskimääräinen jakautumistilavuus on noin 100 litraa yksittäisen ja toistettujen 500 mg annosten jälkeen, mikä osoittaa laajaa jakautumista kudoksiin. Pitoisuus kudoksissa ja elimistön nesteissä Levofloksasiini kulkeutuu keuhkojen limakalvoon, epiteeliä peittävään nesteeseen, alveolimakrofageihin, keuhkokudokseen, ihoon (rakkulanesteeseen), eturauhaskudokseen ja virtsaan. Levofloksasiinin kulkeutuminen selkäydinnesteeseen on kuitenkin heikkoa. Biotransformaatio Levofloksasiini metaboloituu hyvin vähän. Päämetaboliitit ovat desmetyyli-levofloksasiini ja levofloksasiini-n-oksidi. Nämä metaboliitit vastaavat alle 5 % annoksesta ja erittyvät virtsaan. Levofloksasiini on stereokemiallisesti stabiili eikä läpikäy kiraalista inversiota. Eliminaatio Oraalisen ja iv-annon jälkeen levofloksasiini eliminoituu suhteellisen hitaasti plasmasta (t½ = 6-8 h. Erittyminen tapahtuu pääasiassa munuaisten kautta (> 85 % annoksesta). Levofloksasiinin keskimääräinen kokonaiseliminaatio oli 175±29,2 ml/min 500 mg:n kertaannoksen jälkeen. Farmakokinetiikassa ei ole suuria eroja levofloksasiinin oraalisen ja iv-annon välillä, osoittaen, että oraalinen ja iv-reitti ovat samanarvoiset. Lineaarisuus Levofloksasiinin noudattaa lineaarista farmakokinetiikkaa annosalueella mg. 13

14 Erityiset potilasryhmät Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat Munuaistoiminnan heikkeneminen vaikuttaa levofloksasiinin farmakokinetiikkaan. Munuaisten toiminnan heiketessä eliminaatio munuaisten kautta ja puhdistuma pienenevät, ja eliminaation puoliintumisaika pitenee kuten alla oleva taulukko osoittaa: Farmakokinetiikka munuaisen vajaatoiminnan yhteydessä oraalisen kerta-annoksen (500 mg) jälkeen Cl cr [ml/min] < Cl R [ml/min] t 1/2 [h] Iäkkäät potilaat Levofloksasiinin farmakokinetiikka ei merkittävästi eroa nuorilla ja iäkkäillä potilailla, paitsi tapauksissa, joihin liittyy ero kreatiniinipuhdistumassa. Sukupuolierot Erilliset analyysit mies- ja naiskoehenkilöille ovat osoittaneet pieniä tai marginaalisia sukupuolieroja levofloksasiinin farmakokinetiikassa. Niiden ei ole voitu osoittaa olevan kliinisesti merkittäviä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kerta-annoksen toksisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, karsinogeenisuutta sekä reproduktiotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Levofloksasiinin ei ole havaittu heikentävän rottien hedelmällisyyttä tai lisääntymiskykyä. Sen ainoa vaikutus sikiöihin oli viivästynyt kehittyminen emoon kohdistuvan toksisuuden vuoksi. Levofloksasiini ei aiheuttanut geenimutaatioita bakteeri- eikä nisäkässoluissa, mutta indusoi kromosomipoikkeamia kiinalaisen hamsterin keuhkosoluissa in vitro. Nämä vaikutukset johtuvat topoisomeraasi II:n estämisestä. In vivo tutkimuksissa (mikrotumatesti, sisarkromatidin vaihtuminen, suunnittelematon DNA-synteesi, dominantit letaalit testit) eivät antaneet viitteitä genotoksisuudesta. Hiirillä tehdyt tutkimukset osoittivat, että levofloksasiinilla on valotoksinen vaikutus vain hyvin suurilla annoksilla. Levofloksasiini ei ollut genotoksinen fotomutageenisuustestissä ja se vähensi kasvainten kehittymistä fotokarsinogeenisuustutkimuksessa. Kuten muutkin fluorokinolonit, levofloksasiini vaikutti rustoihin (rakkulat ja ontelot) rotilla ja koiralla. Nämä havainnot olivat merkittävämpiä nuorilla eläimillä. 14

15 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet natriumkloridi suolahappo (ph:n säätöön) injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Levofloksasiini Teva 5 mg/ml infuusionestettä ei saa sekoittaa hepariinin tai alkaalisten liuosten (esim. natriumvetykarbonaatti) kanssa. Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Kestoaika Myyntipakkauksessa: 3 vuotta Ulkopakkauksen poistamisen jälkeen: 72 tuntia (normaalissa huonevalossa). Kumitulpan puhkaisemisen jälkeen: käytettävä välittömästi (ks. kohta 6.6). Avaamisen jälkeen: Mikrobiologiselta kannalta katsoen valmiste tulee käyttää välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla. 6.4 Säilytys Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 50 ml, tyypin 1 kirkasta lasia oleva injektiopullo, jossa kumitulppa ja napsautettava korkki. Yksi injektiopullo sisältää 50 ml infuusionestettä. Pakkauskoot: 1 ja 5 pulloa. 100 ml, tyypin 1 kirkasta lasia oleva injektiopullo, jossa kumitulppa ja napsautettava korkki. Yksi injektiopullo sisältää 100 ml infuusionestettä. Pakkauskoot: 1, 5 ja 20 pulloa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Levofloksasiini Teva infuusioneste on käytettävä välittömästi (kolmen tunnin kuluessa) kumitulpan puhkaisemisesta, jotta vältytään bakteerikontaminaatiolta. Infuusion aikana valolta suojaaminen ei ole välttämätöntä. Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain kertakäyttöön. Liuos on tarkistettava silmämääräisesti ennen käyttöä. Vain kirkkaita, vihertävänkeltaisia liuoksia, joissa ei ole hiukkasia, voi käyttää. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 15

16 Sekoittaminen muihin infuusionesteisiin Levofloksasiini Teva infuusioneste on yhteensopiva seuraavien infuusionesteiden kanssa: natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) glukoosi 50 mg/ml (5 %) Ringer-glukoosi 25 mg/ml (2,5 %) Parenteraaliseen ravitsemukseen käytettävät seokset (aminohappoliuokset, hiilihydraattiliuokset, elektrolyyttiliuokset). Yhteensopimattomuudet, ks. kohta MYYNTILUVAN HALTIJA Teva Sweden AB Box Helsingborg Ruotsi 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ