VALMISTEYHTEENVETO. Jokainen ml oraaliliuosta, sisältää 10 mg memantiinihydrokloridia, vastaten 8,31 mg memantiinia.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Memantine ratiopharm 10 mg/ml, oraaliliuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen ml oraaliliuosta, sisältää 10 mg memantiinihydrokloridia, vastaten 8,31 mg memantiinia. Pumppu Jokainen pumpun painallus annostelee 0,5 ml oraaliliuosta, joka sisältää 5 mg memantiinihydrokloridia, vastaten 4,16 mg memantiinia Annostelupipetti 0,5 ml liuosta sisältää 5 mg memantiinihydrokloridia, vastaten 4,16 mg memantiinia Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: sorbitoli (50 mg/0,5 ml liuosta). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Oraaliliuos. Kirkas, väritön tai lähes väritön oraaliliuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu kohtalaista tai vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa Hoidon saa aloittaa Alzheimerin dementian diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri, jonka pitää valvoa sitä. Hoito aloitetaan vain, jos potilaalla on hoitaja, joka valvoo lääkkeen ottamista säännöllisesti. Diagnoosi on tehtävä voimassaolevien ohjeiden mukaisesti. Memantiinin siedettävyyttä ja annostusta on arvioitava säännöllisesti ja mielellään ensimmäisen kerran kolmen kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Sen jälkeen memantiinista saatava kliininen hyöty ja hoidon siedettävyys on uudelleenarvioitava säännöllisesti ja voimassa olevien kliinisten ohjeiden mukaan. Ylläpitohoitoa voidaan jatkaa niin kauan kuin hoidosta on potilaalle terapeuttista hyötyä ja potilas sietää memantiinihoidon hyvin. Hoidon lopettamista on harkittava, kun terapeuttista vaikutusta ei enää ole, tai jos potilas ei siedä hoitoa. Aikuiset Annoksen nosto Enimmäisannos on 20 mg kerran vuorokaudessa. Haittavaikutusriskin pienentämiseksi ylläpitoannokseen siirrytään asteittain lisäämällä annosta 5 mg viikossa ensimmäisten kolmen viikon aikana seuraavasti: Pumppu Viikko 1 (päivät 1-7) Potilaan pitää ottaa 0,5 ml oraaliliuosta (5 mg), eli yhden pumpun

2 painalluksen verran vuorokaudessa 7 päivän ajan. Viikko 2 (päivät 8-14) Viikko 3 (päivät 15-21) Viikosta 4 eteenpäin Potilaan pitää ottaa 1 ml oraaliliuosta (10 mg), eli kahden pumpun painalluksen verran vuorokaudessa 7 päivän ajan. Potilaan pitää ottaa 1,5 ml oraaliliuosta (15 mg), eli kolmen pumpun painalluksen verran vuorokaudessa 7 päivän ajan. Potilaan pitää ottaa 2 ml oraaliliuosta (20 mg), eli neljän pumpun painalluksen verran vuorokaudessa 7 päivän ajan. Annostelupipetti Viikko 1 (päivät 1-7) Viikko 2 (päivät 8-14) Viikko 3 (päivät 15-21) Viikosta 4 eteenpäin Potilaan pitää ottaa 0,5 ml oraaliliuosta (5 mg) vuorokaudessa 7 päivän ajan. Potilaan pitää ottaa 1 ml oraaliliuosta (10 mg) vuorokaudessa 7 päivän ajan. Potilaan pitää ottaa 1,5 ml oraaliliuosta (15 mg) vuorokaudessa 7 päivän ajan. Potilaan pitää ottaa 2 ml oraaliliuosta (20 mg) vuorokaudessa 7 päivän ajan. Ylläpitoannos Suositeltu ylläpitoannos on 20 mg vuorokaudessa. Erityispotilasryhmät Iäkkäät Kliinisiin tutkimuksiin perustuva annossuositus yli 65-vuotiaiden potilaiden hoidossa on 20 mg vuorokaudessa (2 ml oraaliliuosta, vastaten neljän pumpun painalluksen verran) edellä kuvatulla tavalla. Munuaisten vajaatoiminta Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma ml/min). Potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma ml/min), pitää vuorokausiannoksen olla 10 mg (1 ml oraaliliuosta, vastaten kahden pumpun painalluksen verran). Jos siedettävyys vähintään 7 hoitopäivän jälkeen on hyvä, voidaan annos vähitellen nostaa 20 mg:aan vuorokaudessa tavanomaisen annostitrausohjeen mukaan. Potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma 5-29 ml/min), annoksen pitää olla 10 mg (1 ml oraaliliuosta, vastaten kahden pumpun painalluksen verran) vuorokaudessa. Maksan vajaatoiminta Lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh A tai Child-Pugh B) sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Memantiinin käytöstä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien hoidossa ei ole olemassa tietoa. Memantiinin käyttöä ei suositella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa. Pediatriset potilaat Memantiinin käyttöä ei suositella lasten ja alle 18-vuotiaiden nuorten hoidossa, sillä tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat. Antotapa Memantine ratiopharm otetaan kerran vuorokaudessa ja samaan aikaan joka päivä. Oraaliliuoksen voi ottaa ruokailun yhteydessä tai ilman ateriaa. Oraaliliuosta ei saa kaataa, pumpata tai pipetoida suoraan pullosta, pumpusta tai pipetista suuhun, vaan liuos on annosteltava lusikan avulla, pumppaamalla tai pipetoimalla se lasilliseen vettä.

3 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varovaisuus on tarpeen hoidettaessa potilaita, joilla on epilepsia, joilla aiemmin on todettu kouristuskohtauksia tai alttiutta kohtauksiin. Muiden N-metyyli-D-aspartaatin (NMDA) antagonistien (kuten amantadiinin, ketamiinin tai dekstrometorfaanin) samanaikaista käyttöä on vältettävä. Nämä yhdisteet vaikuttavat samaan reseptorijärjestelmään kuin memantiini, joten yhteiskäyttö voi aiheuttaa (lähinnä keskushermostoon liittyviä) haittavaikutuksia tavallista useammin, tai ne voivat ilmetä tavallista voimakkaampina (ks. myös kohta 4.5). Jotkin virtsan ph-arvoa nostavat tekijät (ks. kohta 5.2, Eliminaatio ) voivat vaatia potilaan huolellista seurantaa. Tällaisia tekijöitä ovat mm. äkilliset ruokavalion muutokset esim. sekaravinnosta vegetaariseen, tai antasidien runsas käyttö. Virtsan ph-arvon nousu voi johtua myös munuaisperäisestä asidoosista (RTA) tai Proteus-bakteerien aiheuttamista vakavista virtsatietulehduksista. Useimmista kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois sellaiset potilaat, jotka olivat äskettäin sairastaneet sydäninfarktin, joilla oli kompensoimaton sydämen vajaatoiminta (NYHA III - IV) tai hallitsematon verenpainetauti. Tämän seurauksena tällaisia potilaita koskevia tietoja on saatavana vain vähän, ja heitä on siksi seurattava tarkoin. Apuaineet Oraaliliuos sisältää sorbitolia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, ei pidä käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Memantiinin farmakologisista vaikutuksista ja vaikutustavasta johtuen voi syntyä seuraavia yhteisvaikutuksia: Vaikutustavan perusteella vaikuttaa siltä, että L-dopan, dopaminergisten agonistien ja antikolinergisten aineiden vaikutukset saattavat voimistua samanaikaisen NMDA-antagonistihoidon (esim. memantiinihoidon) yhteydessä. Barbituraattien ja neuroleptien vaikutukset saattavat sen sijaan heikentyä. Memantiinin käyttö samanaikaisesti kouristuksia ehkäisevien lääkeaineiden, dantroleenin tai baklofeenin kanssa saattaa muuttaa niiden vaikutuksia. Annosta on ehkä säädettävä. Memantiinin samanaikaista käyttöä amantadiinin kanssa on vältettävä farmakotoksisen psykoosin riskin vuoksi. Aineet ovat kemiallisesti samantapaisia NMDA-antagonisteja. Sama saattaa koskea myös ketamiinia ja dekstrometorfaania (ks. myös kohta 4.4). Lisäksi memantiinin ja fenytoiinin yhdistämisen mahdollisesta vaarasta on julkaistu yksi tapausselostus. Myös muut lääkeaineet, kuten simetidiini, ranitidiini, prokainamidi, kinidiini, kiniini ja nikotiini, jotka käyttävät samaa munuaisten kationikuljetusjärjestelmää kuin amantadiini, voivat mahdollisesti aiheuttaa interaktion memantiinin kanssa ja aiheuttaa plasmapitoisuuden mahdollisen kohoamisen vaaran. Hydroklooritiatsidipitoisuus seerumissa saattaa laskea, jos memantiinia käytetään yhdessä hydroklooritiatsidin tai hydroklooritiatsidiyhdistelmävalmisteen kanssa. Markkinoille tulon jälkeen on saatu yksittäisiä ilmoituksia INR-arvon noususta potilailla, jotka samanaikaisesti saivat varfariinihoitoa. Vaikkei syy-seuraussuhdetta olekaan osoitettu, suositellaan huolellista protrombiiniajan tai INR-arvon seurantaa, jos potilas saa suun kautta otettavaa antikoagulanttihoitoa samanaikaisesti memantiinin kanssa. Nuorilla, terveillä koehenkilöillä tehdyissä farmakokineettisissä kerta-annostutkimuksissa ei havaittu olennaisia yhteisvaikutuksia memantiinin ja glyburidin/metformiinin tai donepetsiilin välillä.

4 Nuorilla, terveillä koehenkilöillä tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa ei havaittu memantiinin olennaisesti vaikuttavan galantamiinin farmakokinetiikkaan. Memantiini ei estänyt CYP 1A2-, 2A6-, 2C9-, 2D6-, 2E1- eikä 3A-isoentsyymejä, flaviinia sisältävää monooksigenaasia, epoksidihydrolaasia tai sulfataatiota in vitro. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Kliinistä dataa raskaudenaikaisesta memantiinialtistuksesta ei ole saatavilla. Eläinkokeissa on saatu viitteitä kohdunsisäisen kasvun heikentymisen riskistä sellaisilla altistustasoilla, jotka ovat samat tai hieman korkeammat kuin ihmisille aiheutuva altistus (ks. kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmisille ei tunneta. Memantiinia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei käyttö ole selkeästi tarpeen. Imetys Ei tiedetä, erittyykö memantiini ihmisen rintamaitoon, mutta lääkeaineen lipofiilisyys huomioiden, tätä todennäköisesti ilmenee. Memantiinia käyttävien naisten ei pidä imettää. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn Kohtalainen tai vaikea Alzheimerin tauti vaikuttaa tavallisesti haitallisesti ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Lisäksi memantiinilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn, joten avohoidossa olevia potilaita on kehotettava olemaan erityisen varovaisia. 4.8 Haittavaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaiden dementian aste vaihteli lievästä vaikeaan, hoidettiin potilasta memantiinilla ja lumelääkkeellä. Haittatapahtumien kokonaisesiintyvyys oli ryhmissä samaa luokkaa, ja haittatapahtumat olivat tavallisesti lieviä tai kohtalaisia. Yleisimpiä haittatapahtumia, joita esiintyi enemmän memantiiniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä, olivat huimaus (6,3 % vs. 5,6 %), päänsärky (5,2 % vs. 3,9 %), ummetus (4,6 % vs. 2,6 %), uneliaisuus (3,4 % vs. 2,2 %) ja kohonnut verenpaine (4,1 % vs. 8,2 %). Seuraavassa taulukossa lueteltuja haittavaikutuksia on esiintynyt memantiinilla suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa sekä lääkkeen tultua markkinoille. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Haittavaikutukset on ryhmitelty elinjärjestelmittäin ja yleisyydet on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Infektiot Sieni-infektiot Immuunijärjestelmä Yliherkkyys lääkeaineelle Psyykkiset häiriöt Tuntematon Uneliaisuus Sekavuus Aistiharhat 1 Psykoottiset reaktiot 2 Hermosto Hyvin harvinainen Huimaus Tasapainohäiriöt Poikkeava kävely Epileptiset kohtaukset Sydän Sydämen vajaatoiminta Verisuonisto Kohonnut verenpaine

5 Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Tuntematon Tuntematon Laskimotukos/tromboembolia Hengenahdistus Ummetus Oksentelu Pankreatiitti 2 Kohonneet arvot maksan toimintakokeissa Hepatiitti Päänsärky Väsymys Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat 1 Aistiharhoja on todettu lähinnä vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla. 2 Markkinoille tulon jälkeen yksittäisiä tapauksia on raportoitu. Alzheimerin tautiin voi liittyä masennusta, itsemurha-ajatuksia ja itsemurhia. Markkinoille tulon jälkeen tällaisia tapauksia on raportoitu memantiinihoitoa saavilla potilailla. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www sivusto: Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen on yliannoksista vain vähän kokemuksia. Oireet Suhteellisen suuriin yliannoksiin (200 mg kerta-annos tai 105 mg/vrk kolmen päivän ajan) on liittynyt väsymystä, heikotusta ja/tai ripulia tai ei mitään oireita. Alle 140 mg:n tai tuntemattoman suuruisten yliannosten yhteydessä potilailla on esiintynyt keskushermosto-oireita (sekavuus, tokkuraisuus, uneliaisuus, huimaus, levottomuus, vihamielisyys, aistiharhat ja askeltamiseen liittyvät häiriöt) ja/tai ruoansulatuselimistön oireita (oksentelu ja ripuli). Suurimmasta tunnetusta yliannostuksesta (2000 mg suun kautta) potilas selvisi hengissä. Seurauksena oli keskushermostovaikutuksia (10 vrk kestänyt kooma ja myöhemmin kaksoiskuvia ja rauhattomuutta). Potilas sai oireenmukaista hoitoa ja lisäksi käytettiin plasmafereesiä. Potilas toipui eikä pysyviä vaurioita todettu. Toisessa suuressa yliannostustapauksessa potilas oli saanut 400 mg memantiinia suun kautta, jäi henkiin ja toipui. Yliannoksesta seurasi keskushermostovaikutuksia, kuten levottomuutta, psykoosi, näköharhoja, kouristusherkkyyttä, uneliaisuutta, tokkuraisuutta ja tajuttomuus. Hoito Yliannostusta pitää hoitaa oireenmukaisesti. Memantiinille ei ole spesifistä vastalääkettä. Tavanomaisia menetelmiä, kuten mahahuuhtelua, lääkehiilen antoa (lääkkeen enterohepaattisen imeytymisen estämiseksi), virtsan happamoittamista ja tehostettua diureesia pitää käyttää lääkeaineen poistamiseksi. Keskushermoston liialliseen stimulaatioon viittaavien oireiden yhteydessä on harkittava symptomaattisia kliinisiä hoitoja. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

6 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Masennuslääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkeaineet; Muut dementialääkkeet ATC-koodi: N06DX01 On saatu yhä enemmän todisteita siitä, että glutamatergisen hermovälityksen toimintahäiriöt etenkin NMDAreseptoreissa vaikuttavat sekä neurodegeneratiivisen dementian oireiden ilmenemiseen että taudin etenemiseen. Memantiini on jänniteriippuvainen, kohtalaisen affiniteetin omaava ja ei-kilpaileva NMDA-reseptorin antagonisti. Tämä lääkeaine muuttaa patologisesti kohonneiden, glutamaatin toonisten tasojenvaikutuksia, jotka voivat aiheuttaa hermoston toimintahäiriöitä. Kliiniset tutkimukset Keskeisessä monoterapiatutkimuksessa, jossa potilailla oli kohtalainen tai vaikea Alzheimerin tauti (Mini Mental State Examination-testin (MMSE) kokonaispistemäärä alkuvaiheessa 3 14), oli mukana 252 avohoitopotilasta. Tutkimus osoitti, että memantiini oli lumelääkettä tilastollisesti merkitsevästi tehokkaampi kuuden kuukauden hoidon jälkeen tärkeimmillä tehoa mittaavilla menetelmillä arvioituna [analysoitujen potilaiden Clinician s Interview-Based Impression of Change, eli lääkärin haastatteluihin perustuva käsitys potilaan tilassa tapahtuneista muutoksista (CIBIC-plus): p = 0,025; Alzheimerin tautia sairastavan potilaan päivittäistä toimintakykyä ja sen vaikeusastetta arvioiva mittari (ADCS-ADLsev): p = 0,003; Severe Impairment Battery-asteikko (SIB): p = 0,002)]. Toisessa keskeisessä monoterapiatutkimuksessa, jossa memantiinilla hoidettiin lievää tai kohtalaista Alzheimerin tautia (MMSE-kokonaispistemäärä alkuvaiheessa 10 22), oli mukana 403 potilasta. Ensisijaisilla tehomuuttujilla arvioituna olivat tulokset memantiinia saaneilla potilailla tilastollisesti merkitsevästi paremmat kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Käytetyt arviointiasteikot olivat Alzheimerin taudin arviointiasteikko (ADAS-cog) (p = 0,003) sekä CIBIC-plus pisteet (p = 0,004) viikolla 24 (Last Observation Carried Forward (LOCF)-analyysi). Kolmanteen monoterapiatutkimukseen satunnaistettiin kaikkiaan 470 lievää tai kohtalaista Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (MMSEkokonaispistemäärä alkuvaiheessa 11 23). Etukäteen määritellyn pääasiallisen tehomuuttujan osalta ei saavutettu tilastollista merkitsevyyttä viikolla 24. Kuuden III vaiheen lumekontrolloidun puolen vuoden tutkimuksen (joista osa oli monoterapiatutkimuksia ja osassa potilaat käyttivät jatkuvasti samansuuruista annosta asetyylikoliiniesteraasin estäjää) meta-analyysissä kohtalaista tai vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla (MMSE-kokonaispistemäärä < 20), saavutettiin memantiinilla tilastollisesti merkitsevästi parempi vaikutus kognitiiviseen suorituskykyyn, yleisvointiin ja toimintakykyyn. Kun tutkittiin niitä potilaita, joiden tila huononi samanaikaisesti kaikilla kolmella osa-alueella, havaittiin, että memantiini esti tilan huononemista tilastollisesti merkitsevästi paremmin kuin lumelääke. Huononemista todettiin kaikilla kolmella osa-alueella kaksi kertaa niin monella lumelääkettä saaneella kuin memantiinia saaneella potilaalla (21 % vs. 11 %, p < 0,0001). 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Memantiinin absoluuttinen hyötyosuus on noin 100 %. T max on 3-8 tuntia. Ruoka ei vaikuta memantiinin imeytymiseen. Jakaantuminen Päivittäiset 20 mg:n annokset johtavat plasmassa memantiinin vakaan tilan pitoisuuteen välillä ng/ml (0,5-1 µmol). Yksilölliset erot ovat suuria. Kun potilaille annettiin 5-30 mg:n annokset

7 päivittäin, määritettiin aivo-selkäydinneste (CSF)/seerumisuhteen keskiarvoksi 0,52. Jakaantumistilavuus on noin 10 l/kg. Noin 45 % memantiinista on sitoutuneena plasman proteiineihin. Biotransformaatio Ihmisellä noin 80 % elimistössä kiertävästä memantiinista on kanta-aineen muodossa. Tärkeimmät metaboliitit ihmisessä ovat N-3,5-dimetyyli-gludantaani, 4- ja 6- hydroksimemantiinin isomeerinen seos sekä 1-nitroso-3,5-dimetyyli-adamantaani. Nämä metaboliitit eivät toimi NMDA-antagonisteina. Sytokromi P 450 -järjestelmän katalysoimaa metaboliaa ei ole havaittu in vitro. Tutkimuksessa, jossa käytettiin suun kautta annettua 14 C-leimattua memantiinia, keskimäärin 84 % annoksesta poistui 20 vuorokauden kuluessa ja tästä määrästä yli 99 % erittyi munuaisten kautta. Eliminaatio Memantiini poistuu elimistöstä monoeksponentiaalisesti ja sen terminaalinen puoliintumisaika on tuntia. Vapaaehtoisilla koehenkilöillä, joiden munuaistoiminta oli normaalia, kokonaispuhdistuma (Cl tot ) oli 170 ml/min/1,73m 2 ja osa munuaisten kautta tapahtuvasta kokonaispuhdistumasta saavutettiin tubuluserityksellä. Munuaisissa tapahtuvaan käsittelyyn liittyy myös takaisinimeytymistä munuaistiehyeistä, minkä aiheuttavat todennäköisesti kationiset kuljetusproteiinit. Mikäli virtsa on emäksistä, memantiinin puhdistuma munuaisten kautta voi vähentyä kertoimella 7-9 (ks. kohta 4.4). Virtsa voi muuttua emäksiseksi esim. äkillisten ruokavalion muutosten (esim.siirryttäessä sekaravinnon syömisestä täysin vegetaariseen ruokavalioon) tai runsaan antasidien käytön myötä. Lineaarisuus Vapaaehtoisilla koehenkilöillä tehdyissä tutkimuksissa on osoitettu farmakokinetiikan olevan lineaarinen annosvälillä mg. Farmakokineettinen/farmakodynaaminen suhde Memantiinin 20 mg:n vuorokausiannoksilla pitoisuudet aivo-selkäydinnesteessä vastaavat memantiinin k i - arvoa (k i = inhibiitiovakio), joka on 0,5 μmol ihmisen frontaaliaivokuoressa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Rotilla tehdyissä lyhytaikaisissa tutkimuksissa memantiini on muiden NMDA-antagonistien tapaan aiheuttanut hermojen vakuolisaatiota ja nekroosia (Olneyn leesiot), mutta vasta annoksilla, jotka johtivat erittäin suuriin huippupitoisuuksiin seerumissa. Vakuolisaatiota ja nekroosia edelsivät ataksia ja muut prekliiniset oireet. Koska vaikutuksia ei ole todettu jyrsijöillä tai muilla eläimillä tehdyissä pitkäaikaistutkimuksissa, näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei tunneta. Silmän muutoksia havaittiin vaihtelevasti jyrsijöillä ja koirilla tehdyissä toistetun annoksen toksisuustutkimuksissa, mutta ei apinoilla tehdyissä tutkimuksissa. Memantiinin kliinisiin tutkimuksiin liittyvissä erityisissä silmätutkimuksissa ei havaittu silmämuutoksia. Jyrsijöissä havaittiin memantiinin lysosomeihin kertymisestä johtuvaa fosfolipidoosia keuhkojen makrofageissa. Vaikutus on tunnettu muilla kationiamfifiilisiä ominaisuuksia omaavilla lääkeaineilla. Tämän kertymisen ja keuhkoissa havaitun vakuolisaation välillä on mahdollisesti yhteys. Vaikutus todettiin vain suurin annoksin toteutetuissa tutkimuksissa jyrsijöillä. Näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei tunneta. Geenitoksisuutta ei ole havaittu memantiinille tehdyissä vakiotesteissä. Mitään viitteitä karsinogeenisuudesta ei havaittu hiirillä ja rotilla tehdyissä elinikäistutkimuksissa. Memantiini ei ollut teratogeeninen rotilla ja kaneilla suoritetuissa kokeissa edes emoille toksisilla annoksilla, eikä memantiinin ole todettu vaikuttavan haitallisesti hedelmällisyyteen. Rotilla tehdyissä kokeissa havaittiin sikiöiden kasvun vähenemistä altistustasoilla, jotka vastasivat tai olivat hieman korkeammat kuin ihmisille aiheutuva altistus.

8 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Sorbitoli, nestemäinen 70 % (kiteytymätön) (E 420), kaliumsorbaatti, puhdistettu vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. Kestoaika ensimmäisen avaamisen jälkeen: 12 viikkoa. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. Pumppu Avatun lääkevalmisteen säilytys: Pumpun asennuksen jälkeen pulloa on säilytettävä ja kuljetettava pystyasennossa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Ruskea lasipullo (hydrolyyttinen luokka III), jossa lapsiturvallinen kierrekorkki (PE). Jokainen pakkaus sisältää joko annostelupumpun tai annostelupipetin. Pakkauskoot: Pullot, joissa 50 ml, 100 ml ja 10 x 50 ml oraaliliuosta. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA ratiopharm GmbH Graf-Arco Strasse Ulm Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä:

9 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ