LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Nespo 10 mikrogrammaa, injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi esitäytetty ruisku sisältää 10 mikrogrammaa darbepoetiini alfaa 0,4 ml:ssa (25 μg/ml). Darbepoetiini alfa on tuotettu geenitekniikan avulla kiinanhamsterin soluissa (CHO-K1). Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Krooniseen munuaisten vajaatoimintaan liittyvän anemian hoito aikuisilla ja 11 vuotta täyttäneillä lapsilla. 4.2 Annostus ja antotapa Nespo-hoidon saavat aloittaa edellä mainitun tilan hoitoon perehtyneet lääkärit. Nespo toimitetaan käyttövalmiina esitäytetyssä ruiskussa. Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet annetaan kohdassa 6.6. Nespo voidaan antaa joko ihon alle tai laskimoon kertainjektiona kerran viikossa. Joitakin potilaita on hoidettu onnistuneesti kahden viikon välein annetuilla annoksilla. Potilaille, jotka eivät saa hemodialyysihoitoa, suositellaan ihonalaista injektiota perifeeristen laskimopistosten välttämiseksi. Hoidon tavoitteena on nostaa hemoglobiiniarvo suuremmaksi kuin 11 g/dl (6,8 mmol/l). Täsmällinen hemoglobiinin tavoitearvo, joka ylittää 11 g/dl (6,8 mmol/l), on asetettava kullekin potilaalle yksilöllisesti. Hemoglobiiniarvon ei pitäisi nousta enempää kuin 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) neljän viikon jakson aikana eikä arvon 14 g/dl (8,7 mmol/l) yläpuolelle. Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu yksilöllisiä eroja hoitovasteessa. Hoidon alussa on kuitenkin noudatettava alla olevia suosituksia sekä aikuis- että lapsipotilaita hoidettaessa, ja annostusta on sovitettava myöhemmin kliinisen vasteen mukaan. Nespo-hoito jakautuu kahteen vaiheeseen korjaus- ja ylläpitovaiheeseen: Korjausvaihe Aloitusannos on 0,45 µg/kg ihon alle tai laskimoon kertainjektiona kerran viikossa. Jos hemoglobiiniarvon nousu on riittämätön (alle 1 g/dl (0,6 mmol/l) neljän viikon aikana), annosta suurennetaan noin 25 %. Annosta ei saa suurentaa tiheämmin kuin neljän viikon välein. Jos hemoglobiiniarvo nousee enemmän kuin 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) neljän viikon aikana, annosta pienennetään % nousun nopeudesta riippuen. Jos hemoglobiiniarvo ylittää 14 g/dl (8,7 mmol/l), hoito on keskeytettävä, kunnes arvo laskee alle 13 g/dl (8,1 mmol/l), minkä jälkeen hoito aloitetaan uudelleen noin 25 % aiempaa annosta pienemmällä annoksella. Hemoglobiiniarvo on

3 mitattava 1-2 viikon välein, kunnes se on vakiintunut. Tämän jälkeen hemoglobiinipitoisuutta voidaan seurata määräajoin. Ylläpitovaihe Täsmällinen hemoglobiinin tavoitearvo, joka ylittää 11 g/dl (6,8 mmol/l), on asetettava kullekin potilaalle yksilöllisesti. Jos annoksen sovittaminen on tarpeen hemoglobiiniarvon pitämiseksi halutulla tasolla, annosta tulisi muuttaa noin 25 %. Jos hemoglobiiniarvo ylittää 14 g/dl (8,7 mmol/l), hoito on keskeytettävä, kunnes arvo laskee alle 13 g/dl (8,1 mmol/l), minkä jälkeen hoito aloitetaan uudelleen noin 25 % aiempaa annosta pienemmällä annoksella. Aina annoksen sovittamisen jälkeen hemoglobiiniarvoa on seurattava 1-2 viikon välein. Hoidon ylläpitovaiheessa annostusta ei pitäisi muuttaa tiheämmin kuin kahden viikon välein. Jos muutetaan lääkkeen antoreittiä, on käytettävä samaa annosta ja tarkistettava hemoglobiiniarvo 1-2 viikon välein, jotta annosta voidaan sovittaa tarvittaessa hemoglobiinin pitämiseksi halutulla tasolla. Kliiniset kokemukset ovat osoittaneet, että 2-3 kertaa viikossa annettavasta r-huepo-hoidosta voidaan siirtyä kerran viikossa annettavaan Nespo-hoitoon ja kerran viikossa annettavasta r-huepohoidosta voidaan siirtyä kahden viikon välein annettavaan Nespo-hoitoon. Nespo-aloitusannos (µg/viikko) voidaan määrittää jakamalla r-huepo:n kokonaisannos viikossa (IU/viikko) luvulla 200. Yksilöllisten vastevaihtelujen vuoksi annos on titrattava optimaaliselle tasolle kullakin potilaalla erikseen. Kun r-huepo korvataan Nespo-hoidolla, hemoglobiiniarvoa on seurattava 1-2 viikon välein ja käytettävä samaa antoreittiä. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys darbepoetiini alfalle, r-huepo:lle tai apuaineille. Hypertensio, jonka hoitotasapaino on huono. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Tehokkaan erytropoieesin varmistamiseksi kaikkien potilaiden rautastatus on tarkistettava ennen hoitoa ja hoidon aikana. Täydentävää rautahoitoa suositellaan kaikille potilaille, joiden seerumin ferritiiniarvo on alle 100 µg/l tai joiden transferriinin saturaatio on alle 20 %. Ellei Nespo-hoito tehoa, mikä on harvinaista, hoitovasteen puuttumisen syytä on ryhdyttävä selvittämään. Foolihapon tai B 12 -vitamiinin puute heikentävät erytropoieesia stimuloivien aineiden tehokkuutta, joten nämä puutokset on korjattava. Myös vaikea alumiinimyrkytys, samanaikaiset infektiot, tulehdukset tai vammat, piilevä verenhukka, hemolyysi tai luuydinfibroosi saattavat vaarantaa erytropoieesivasteen. Kaikkien kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden verenpainetta on seurattava, erityisesti Nespo-hoidon aloittamisen aikana. Potilaille on korostettava verenpainelääkityksen ja ruokavaliorajoitusten noudattamisen tärkeyttä. Jos verenpaine on vaikea saada hallintaan asianmukaisin toimenpitein, hemoglobiiniarvoa voidaan laskea pienentämällä Nespo-annosta tai pitämällä tauko Nespo-hoidossa (ks. kohta 4.2). Hemoglobiinin tavoitearvo on määriteltävä yksilöllisesti kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, joilla on iskeemisen sydänsairauden tai kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kliinisiä merkkejä. Näillä potilailla ylärajaksi on asetettava 12 g/dl, elleivät vaikeat oireet (esim. iskeeminen rintakipu) toisin vaadi.

4 Aktiivinen maksasairaus oli poissulkukriteeri kaikissa Nespo-tutkimuksissa, joten käytettävissä ei ole tietoja maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta. Koska Nespon ja r-huepo:n uskotaan eliminoituvan pääasiassa maksan kautta, Nespo-valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on maksasairaus. Seerumin kaliumarvoja on seurattava säännöllisesti Nespo-hoidon aikana. Muutamilla potilailla on havaittu kohonneita kaliumarvoja Nespo-hoidon aikana, joskaan syy-yhteyttä hoitoon ei ole osoitettu. Jos kaliumarvon havaitaan olevan koholla tai kohoamassa, on harkittava Nespo-hoidon keskeyttämistä kunnes kaliumarvo on korjautunut. Nespo-valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta myös, mikäli potilaalla on sirppisoluanemia tai epilepsia. Nespo-valmisteen väärinkäyttö voi aiheuttaa terveille henkilöille liiallista punasolujen tilavuusosuuden suurenemista. Tähän voi liittyä hengenvaarallisia sydän- ja verisuonijärjestelmän komplikaatioita. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa ei ole toistaiseksi saatu viitteitä Nespo-valmisteen yhteisvaikutuksista muiden aineiden kanssa. Koska siklosporiini sitoutuu punasoluihin, lääkeaineinteraktion mahdollisuus on kuitenkin olemassa. Jos darbepoetiini alfaa annetaan samanaikaisesti siklosporiinin kanssa, veren siklosporiinipitoisuuksia on seurattava ja siklosporiiniannosta on sovitettava hemoglobiiniarvon noustessa. 4.6 Raskaus ja imetys Nespo-valmisteen käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen. Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä valmistetta raskaana oleville naisille. Koska Nespo-valmisteen käytöstä imetyksen aikana ei ole kliinisiä kokemuksia, sitä ei pidä antaa imettäville naisille. Jos Nespo-hoito on välttämätöntä, imettäminen on lopetettava. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Nespo-valmisteen ei ole havaittu vaikuttavan ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Nespo-hoidon turvallisuutta on arvioitu integroidun turvallisuustietokannan perusteella, jossa on tiedot noin 1600:sta enintään 24 kuukauden ajan hoitoa saaneesta kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavasta potilaasta. Kontrolloiduista tutkimuksista kerätyt tiedot käsittivät 1578 Nespo-hoitoa saanutta potilasta ja 591 r-huepo:a saanutta potilasta. Yhteensä 2 % Nespo-hoitoa saaneista ja 4 % r- HuEPO:a saaneista potilaista keskeytti hoidon haittavaikutusten vuoksi. Nespo-hoidosta johtuvia haittavaikutuksia ovat hypertensio ja verisuoniyhteyden (fistelin) tromboosi. Integroidussa turvallisuustietokannassa kumpaakaan näistä tapahtumista ei kuitenkaan liitetty hemoglobiinipitoisuuteen (< 12 verrattuna > 12 g/dl) eikä hemoglobiiniarvon nousun nopeuteen (hemoglobiiniarvon nousu 4 viikon jakson aikana: < 1, 1 < 2, 2 < 3 ja 3 g/dl).

5 Tutkimuksissa, joissa Nespo annettiin ihonalaisena injektiona, raportoitiin hoidosta johtuvaa kipua injektiokohdassa. Tätä havaittiin useammin kuin r-huepo:a käytettäessä. Injektiokohdan oireet olivat yleensä lieviä ja ohimeneviä ja niitä esiintyi pääasiassa ensimmäisen injektion jälkeen. Nespo-hoitoon liitettyjen haittavaikutusten yleisyys kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa: Elinjärjestelmä Ilmaantuvuus Haittavaikutus % potilaista keskushermosto/ääreishermosto yleinen (> 1 %, 10 %) päänsärky verenkiertoelimistö (sydän ja yleinen (> 1 %, 10 %) hypertensio verisuonet) verisuonistohäiriöt yleinen (> 1 %, 10 %) verisuoniyhteyden (fistelin) tromboosi antopaikka yleinen (> 1 %, 10 %) kipu injektiokohdassa Kaikkia muita hoitoon liittyneitä haittatapahtumia todettiin enintään 1 %:lla potilaista (epätavallisia tai harvinaisia), suurin osa niistä oli lieviä tai kohtalaisia ja vastasi tässä potilasryhmässä odotettavissa olevia samanaikaisia sairauksia. 4.9 Yliannostus Nespo-valmisteen terapeuttinen leveys on hyvin suuri. Yliannostusoireita ei ole havaittu silloinkaan, kun pitoisuudet seerumissa ovat olleet erittäin suuria. Polysytemiatapauksissa Nespo-hoidossa pitäisi pitää tauko (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). Venesektio voidaan tehdä, jos se on kliinisesti perusteltua. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Anemialääkkeet. ATC-koodi: B03XA. Ihmisen erytropoietiini on endogeeninen glykoproteiinihormoni, joka toimii erytropoieesin tärkeimpänä säätelijänä reagoimalla spesifisesti luuytimessä olevien punasolujen kantasolujen erytropoietiinireseptorin kanssa. Erytropoietiini muodostuu pääasiassa munuaisissa, jotka säätelevät sen muodostumista kudosten hapetuksessa tapahtuvien muutosten mukaisesti. Tutkimukset ovat osoittaneet, että siaalihappoa sisältävät erytropoietiinin hiilihydraattiosat vaikuttavat merkittävästi seerumipuhdistumaan ja että seerumipuhdistuma on tärkein aktiivisuuteen vaikuttava tekijä in vivo. Darbepoetiini alfa stimuloi erytropoieesia samalla mekanismilla kuin endogeeninen hormoni. Darbepoetiini alfassa on viisi typpeen liittyvää hiilihydraattiketjua, kun endogeenisessa hormonissa ja ihmisen rekombinanttierytropoietiineissa (r-huepo) on kolme. Ylimääräiset sokeritähteet eivät poikkea molekulaarisesti endogeenisen hormonin vastaavista tähteistä. Suuremman hiilihydraattipitoisuutensa ansiosta darbepoetiini alfalla on pitempi terminaalinen puoliintumisaika kuin r-huepo:lla, ja tämän seurauksena sillä on myös suurempi aktiivisuus in vivo. Näistä molekulaarisista muutoksista huolimatta darbepoetiini alfan ja r-huepo:n vaikutusmekanismit ovat samanlaiset ja myös darbepoetiini alfalla on samanlainen erittäin kapea spesifisyys erytropoietiinireseptoriin kuin r-huepo:lla. 5.2 Farmakokinetiikka

6 Suuremman hiilihydraattipitoisuutensa ansiosta darbepoetiini alfan pitoisuus veressä pysyy pienimmän erytropoieesia stimuloivan pitoisuuden yläpuolella pitempään kuin ekvivalentin molaarisen r-huepoannoksen pitoisuus, joten darbepoetiini alfa voidaan antaa harvemmin saman biologisen vasteen saavuttamiseksi. Darbepoetiini alfan farmakokinetiikkaa on tutkittu kliinisesti sekä laskimonsisäisen että ihonalaisen annostelun jälkeen kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Darbepoetiini alfan terminaalinen puoliintumisaika on 21 tuntia (SD 7,5) laskimoon annettaessa ja 49 tuntia (SD 15,2) ihon alle annettaessa. Darbepoetiini alfan puhdistuma on 1,9 ml/h/kg (SD 0,56) ja jakautumistilavuus (V ss ) suunnilleen sama kuin plasmamäärä (50 ml/kg). Hyötyosuus on 37 % ihon alle annettaessa. Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin hyvin vähäistä kumuloitumista kumpaa tahansa antoreittiä käytettäessä. Prekliinisissä tutkimuksissa on todettu, että munuaispuhdistuma on häviävän pieni (enintään 2 % kokonaispuhdistumasta) eikä vaikuta puoliintumisaikaan seerumissa. Darbepoetiini alfa metaboloituu suurelta osin, todennäköisesti sialidaasien vaikutuksesta, ja desialyloitunut muoto poistuu tämän jälkeen maksan kautta. Kun tiedot 809:stä Nespo-valmistetta eurooppalaisissa kliinisissä tutkimuksissa saaneista potilaista analysoitiin hemoglobiinitason ylläpitämistä varten tarvittavan annoksen määrittämiseksi, keskimääräisessä viikkoannoksessa ei havaittu eroja laskimonsisäisen ja ihonalaisen injektioreitin välillä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kaikissa rotilla ja koirilla tehdyissä tutkimuksissa Nespo aiheutti merkittävän hemoglobiini-, hematokriitti-, punasolu- ja retikulosyyttiarvojen kohoamisen, mikä vastaa valmisteen odotettuja farmakologisia vaikutuksia. Erittäin suurten annosten aiheuttamien haittatapahtumien katsottiin kaikkien liittyneen farmakologisen vaikutuksen korostumiseen (veren viskositeetin lisääntymisestä johtuvaan kudosperfuusion heikkenemiseen). Niitä olivat myelofibroosi ja pernan suureneminen sekä QRS-kompleksin leveneminen koirien EKG:ssä, mutta rytmihäiriöitä tai QT-väliin kohdistuneita vaikutuksia ei havaittu. Viitteitä genotoksisista vaikutuksista ei havaittu, eikä Nespo vaikuttanut ei-hematologisten solujen proliferaatioon in vitro eikä in vivo. Pitkäaikaisissa toksisuustutkimuksissa ei havaittu karsinogeenisia eikä odottamattomia mitogeenisia vasteita missään kudostyypissä. Rotilla ja kaniineilla tehdyissä tutkimuksissa ei havaittu kliinisesti merkittäviä viitteitä tiineyteen, alkion-/sikiönkehitykseen, synnytykseen eikä syntymänjälkeiseen kehitykseen kohdistuvista haitallisista vaikutuksista. Kulkeutuminen istukan läpi oli hyvin vähäistä. Fertiliteettimuutoksia ei havaittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumdivetyfosfaatti, dinatriumfosfaatti, natriumkloridi, polysorbaatti 80, injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, Nespo-valmistetta ei saa sekoittaa eikä antaa infuusiona muiden lääkevalmisteiden kanssa.

7 6.3 Kestoaika 18 kuukautta. 6.4 Säilytys Säilytä 2 C 8 C:ssa (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. Pidä pakkaus ulkopakkauksessa sen suojaamiseksi valolta. Nespo voidaan ottaa tarvittaessa säilytystilasta huoneenlämpöön (enintään 25 C) yhden kerran enintään seitsemän vuorokauden ajaksi. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Pakkauksessa on yksi tai neljä esitäytetty(ä) ruisku(a), jo(i)ssa on 10 µg Nespo-injektionestettä 0,4 ml:ssa (25 µg/ml). Ruiskut on valmistettu tyypin 1 lasista, ja niissä on ruostumattomasta teräksestä valmistettu 27 G:n neula. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Nespo on steriili mutta säilytysainetta sisältämätön valmiste. Samalla ruiskulla ei saa antaa enempää kuin yhden annoksen. Esitäytettyyn ruiskuun mahdollisesti jäävä lääkevalmiste on hävitettävä. Ennen Nespo-annoksen antamista on tarkistettava, ettei liuoksessa ole näkyviä hiukkasia. Vain väritöntä, kirkasta tai hiukan opalisoivaa liuosta saa antaa injektiona. Älä ravista. Anna esitäytetyn ruiskun lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen injektion antamista. Vaihtele pistokohtaa, jotta vältettäisiin epämiellyttävät tuntemukset pistokohdassa. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Alankomaat 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

8 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Nespo 15 mikrogrammaa, injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi esitäytetty ruisku sisältää 15 mikrogrammaa darbepoetiini alfaa 0,375 ml:ssa (40 μg/ml). Darbepoetiini alfa on tuotettu geenitekniikan avulla kiinanhamsterin soluissa (CHO-K1). Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Krooniseen munuaisten vajaatoimintaan liittyvän anemian hoito aikuisilla ja 11 vuotta täyttäneillä lapsilla. 4.2 Annostus ja antotapa Nespo-hoidon saavat aloittaa edellä mainitun tilan hoitoon perehtyneet lääkärit. Nespo toimitetaan käyttövalmiina esitäytetyssä ruiskussa. Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet annetaan kohdassa 6.6. Nespo voidaan antaa joko ihon alle tai laskimoon kertainjektiona kerran viikossa. Joitakin potilaita on hoidettu onnistuneesti kahden viikon välein annetuilla annoksilla. Potilaille, jotka eivät saa hemodialyysihoitoa, suositellaan ihonalaista injektiota perifeeristen laskimopistosten välttämiseksi. Hoidon tavoitteena on nostaa hemoglobiiniarvo suuremmaksi kuin 11 g/dl (6,8 mmol/l). Täsmällinen hemoglobiinin tavoitearvo, joka ylittää 11 g/dl (6,8 mmol/l), on asetettava kullekin potilaalle yksilöllisesti. Hemoglobiiniarvon ei pitäisi nousta enempää kuin 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) neljän viikon jakson aikana eikä arvon 14 g/dl (8,7 mmol/l) yläpuolelle. Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu yksilöllisiä eroja hoitovasteessa. Hoidon alussa on kuitenkin noudatettava alla olevia suosituksia sekä aikuis- että lapsipotilaita hoidettaessa, ja annostusta on sovitettava myöhemmin kliinisen vasteen mukaan. Nespo-hoito jakautuu kahteen vaiheeseen korjaus- ja ylläpitovaiheeseen: Korjausvaihe Aloitusannos on 0,45 µg/kg ihon alle tai laskimoon kertainjektiona kerran viikossa. Jos hemoglobiiniarvon nousu on riittämätön (alle 1 g/dl (0,6 mmol/l) neljän viikon aikana), annosta suurennetaan noin 25 %. Annosta ei saa suurentaa tiheämmin kuin neljän viikon välein. Jos hemoglobiiniarvo nousee enemmän kuin 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) neljän viikon aikana, annosta pienennetään % nousun nopeudesta riippuen. Jos hemoglobiiniarvo ylittää 14 g/dl (8,7 mmol/l), hoito on keskeytettävä, kunnes arvo laskee alle 13 g/dl (8,1 mmol/l), minkä jälkeen hoito aloitetaan uudelleen noin 25 % aiempaa annosta pienemmällä annoksella. Hemoglobiiniarvo on

9 mitattava 1-2 viikon välein, kunnes se on vakiintunut. Tämän jälkeen hemoglobiinipitoisuutta voidaan seurata määräajoin. Ylläpitovaihe Täsmällinen hemoglobiinin tavoitearvo, joka ylittää 11 g/dl (6,8 mmol/l), on asetettava kullekin potilaalle yksilöllisesti. Jos annoksen sovittaminen on tarpeen hemoglobiiniarvon pitämiseksi halutulla tasolla, annosta tulisi muuttaa noin 25 %. Jos hemoglobiiniarvo ylittää 14 g/dl (8,7 mmol/l), hoito on keskeytettävä, kunnes arvo laskee alle 13 g/dl (8,1 mmol/l), minkä jälkeen hoito aloitetaan uudelleen noin 25 % aiempaa annosta pienemmällä annoksella. Aina annoksen sovittamisen jälkeen hemoglobiiniarvoa on seurattava 1-2 viikon välein. Hoidon ylläpitovaiheessa annostusta ei pitäisi muuttaa tiheämmin kuin kahden viikon välein. Jos muutetaan lääkkeen antoreittiä, on käytettävä samaa annosta ja tarkistettava hemoglobiiniarvo 1-2 viikon välein, jotta annosta voidaan sovittaa tarvittaessa hemoglobiinin pitämiseksi halutulla tasolla. Kliiniset kokemukset ovat osoittaneet, että 2-3 kertaa viikossa annettavasta r-huepo-hoidosta voidaan siirtyä kerran viikossa annettavaan Nespo-hoitoon ja kerran viikossa annettavasta r-huepohoidosta voidaan siirtyä kahden viikon välein annettavaan Nespo-hoitoon. Nespo-aloitusannos (µg/viikko) voidaan määrittää jakamalla r-huepo:n kokonaisannos viikossa (IU/viikko) luvulla 200. Yksilöllisten vastevaihtelujen vuoksi annos on titrattava optimaaliselle tasolle kullakin potilaalla erikseen. Kun r-huepo korvataan Nespo-hoidolla, hemoglobiiniarvoa on seurattava 1-2 viikon välein ja käytettävä samaa antoreittiä. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys darbepoetiini alfalle, r-huepo:lle tai apuaineille. Hypertensio, jonka hoitotasapaino on huono. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Tehokkaan erytropoieesin varmistamiseksi kaikkien potilaiden rautastatus on tarkistettava ennen hoitoa ja hoidon aikana. Täydentävää rautahoitoa suositellaan kaikille potilaille, joiden seerumin ferritiiniarvo on alle 100 µg/l tai joiden transferriinin saturaatio on alle 20 %. Ellei Nespo-hoito tehoa, mikä on harvinaista, hoitovasteen puuttumisen syytä on ryhdyttävä selvittämään. Foolihapon tai B 12 -vitamiinin puute heikentävät erytropoieesia stimuloivien aineiden tehokkuutta, joten nämä puutokset on korjattava. Myös vaikea alumiinimyrkytys, samanaikaiset infektiot, tulehdukset tai vammat, piilevä verenhukka, hemolyysi tai luuydinfibroosi saattavat vaarantaa erytropoieesivasteen. Kaikkien kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden verenpainetta on seurattava, erityisesti Nespo-hoidon aloittamisen aikana. Potilaille on korostettava verenpainelääkityksen ja ruokavaliorajoitusten noudattamisen tärkeyttä. Jos verenpaine on vaikea saada hallintaan asianmukaisin toimenpitein, hemoglobiiniarvoa voidaan laskea pienentämällä Nespo-annosta tai pitämällä tauko Nespo-hoidossa (ks. kohta 4.2). Hemoglobiinin tavoitearvo on määriteltävä yksilöllisesti kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, joilla on iskeemisen sydänsairauden tai kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kliinisiä merkkejä. Näillä potilailla ylärajaksi on asetettava 12 g/dl, elleivät vaikeat oireet (esim. iskeeminen rintakipu) toisin vaadi.

10 Aktiivinen maksasairaus oli poissulkukriteeri kaikissa Nespo-tutkimuksissa, joten käytettävissä ei ole tietoja maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta. Koska Nespon ja r-huepo:n uskotaan eliminoituvan pääasiassa maksan kautta, Nespo-valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on maksasairaus. Seerumin kaliumarvoja on seurattava säännöllisesti Nespo-hoidon aikana. Muutamilla potilailla on havaittu kohonneita kaliumarvoja Nespo-hoidon aikana, joskaan syy-yhteyttä hoitoon ei ole osoitettu. Jos kaliumarvon havaitaan olevan koholla tai kohoamassa, on harkittava Nespo-hoidon keskeyttämistä kunnes kaliumarvo on korjautunut. Nespo-valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta myös, mikäli potilaalla on sirppisoluanemia tai epilepsia. Nespo-valmisteen väärinkäyttö voi aiheuttaa terveille henkilöille liiallista punasolujen tilavuusosuuden suurenemista. Tähän voi liittyä hengenvaarallisia sydän- ja verisuonijärjestelmän komplikaatioita. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa ei ole toistaiseksi saatu viitteitä Nespo-valmisteen yhteisvaikutuksista muiden aineiden kanssa. Koska siklosporiini sitoutuu punasoluihin, lääkeaineinteraktion mahdollisuus on kuitenkin olemassa. Jos darbepoetiini alfaa annetaan samanaikaisesti siklosporiinin kanssa, veren siklosporiinipitoisuuksia on seurattava ja siklosporiiniannosta on sovitettava hemoglobiiniarvon noustessa. 4.6 Raskaus ja imetys Nespo-valmisteen käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen. Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä valmistetta raskaana oleville naisille. Koska Nespo-valmisteen käytöstä imetyksen aikana ei ole kliinisiä kokemuksia, sitä ei pidä antaa imettäville naisille. Jos Nespo-hoito on välttämätöntä, imettäminen on lopetettava. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Nespo-valmisteen ei ole havaittu vaikuttavan ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Nespo-hoidon turvallisuutta on arvioitu integroidun turvallisuustietokannan perusteella, jossa on tiedot noin 1600:sta enintään 24 kuukauden ajan hoitoa saaneesta kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavasta potilaasta. Kontrolloiduista tutkimuksista kerätyt tiedot käsittivät 1578 Nespo-hoitoa saanutta potilasta ja 591 r-huepo:a saanutta potilasta. Yhteensä 2 % Nespo-hoitoa saaneista ja 4 % r- HuEPO:a saaneista potilaista keskeytti hoidon haittavaikutusten vuoksi. Nespo-hoidosta johtuvia haittavaikutuksia ovat hypertensio ja verisuoniyhteyden (fistelin) tromboosi. Integroidussa turvallisuustietokannassa kumpaakaan näistä tapahtumista ei kuitenkaan liitetty hemoglobiinipitoisuuteen (< 12 verrattuna > 12 g/dl) eikä hemoglobiiniarvon nousun nopeuteen (hemoglobiiniarvon nousu 4 viikon jakson aikana: < 1, 1 < 2, 2 < 3 ja 3 g/dl).

11 Tutkimuksissa, joissa Nespo annettiin ihonalaisena injektiona, raportoitiin hoidosta johtuvaa kipua injektiokohdassa. Tätä havaittiin useammin kuin r-huepo:a käytettäessä. Injektiokohdan oireet olivat yleensä lieviä ja ohimeneviä ja niitä esiintyi pääasiassa ensimmäisen injektion jälkeen. Nespo-hoitoon liitettyjen haittavaikutusten yleisyys kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa: Elinjärjestelmä Ilmaantuvuus Haittavaikutus % potilaista keskushermosto/ääreishermosto yleinen (> 1 %, 10 %) päänsärky verenkiertoelimistö (sydän ja yleinen (> 1 %, 10 %) hypertensio verisuonet) verisuonistohäiriöt yleinen (> 1 %, 10 %) verisuoniyhteyden (fistelin) tromboosi antopaikka yleinen (> 1 %, 10 %) kipu injektiokohdassa Kaikkia muita hoitoon liittyneitä haittatapahtumia todettiin enintään 1 %:lla potilaista (epätavallisia tai harvinaisia), suurin osa niistä oli lieviä tai kohtalaisia ja vastasi tässä potilasryhmässä odotettavissa olevia samanaikaisia sairauksia. 4.9 Yliannostus Nespo-valmisteen terapeuttinen leveys on hyvin suuri. Yliannostusoireita ei ole havaittu silloinkaan, kun pitoisuudet seerumissa ovat olleet erittäin suuria. Polysytemiatapauksissa Nespo-hoidossa pitäisi pitää tauko (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). Venesektio voidaan tehdä, jos se on kliinisesti perusteltua. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Anemialääkkeet. ATC-koodi: B03XA. Ihmisen erytropoietiini on endogeeninen glykoproteiinihormoni, joka toimii erytropoieesin tärkeimpänä säätelijänä reagoimalla spesifisesti luuytimessä olevien punasolujen kantasolujen erytropoietiinireseptorin kanssa. Erytropoietiini muodostuu pääasiassa munuaisissa, jotka säätelevät sen muodostumista kudosten hapetuksessa tapahtuvien muutosten mukaisesti. Tutkimukset ovat osoittaneet, että siaalihappoa sisältävät erytropoietiinin hiilihydraattiosat vaikuttavat merkittävästi seerumipuhdistumaan ja että seerumipuhdistuma on tärkein aktiivisuuteen vaikuttava tekijä in vivo. Darbepoetiini alfa stimuloi erytropoieesia samalla mekanismilla kuin endogeeninen hormoni. Darbepoetiini alfassa on viisi typpeen liittyvää hiilihydraattiketjua, kun endogeenisessa hormonissa ja ihmisen rekombinanttierytropoietiineissa (r-huepo) on kolme. Ylimääräiset sokeritähteet eivät poikkea molekulaarisesti endogeenisen hormonin vastaavista tähteistä. Suuremman hiilihydraattipitoisuutensa ansiosta darbepoetiini alfalla on pitempi terminaalinen puoliintumisaika kuin r-huepo:lla, ja tämän seurauksena sillä on myös suurempi aktiivisuus in vivo. Näistä molekulaarisista muutoksista huolimatta darbepoetiini alfan ja r-huepo:n vaikutusmekanismit ovat samanlaiset ja myös darbepoetiini alfalla on samanlainen erittäin kapea spesifisyys erytropoietiinireseptoriin kuin r-huepo:lla. 5.2 Farmakokinetiikka

12 Suuremman hiilihydraattipitoisuutensa ansiosta darbepoetiini alfan pitoisuus veressä pysyy pienimmän erytropoieesia stimuloivan pitoisuuden yläpuolella pitempään kuin ekvivalentin molaarisen r-huepoannoksen pitoisuus, joten darbepoetiini alfa voidaan antaa harvemmin saman biologisen vasteen saavuttamiseksi. Darbepoetiini alfan farmakokinetiikkaa on tutkittu kliinisesti sekä laskimonsisäisen että ihonalaisen annostelun jälkeen kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Darbepoetiini alfan terminaalinen puoliintumisaika on 21 tuntia (SD 7,5) laskimoon annettaessa ja 49 tuntia (SD 15,2) ihon alle annettaessa. Darbepoetiini alfan puhdistuma on 1,9 ml/h/kg (SD 0,56) ja jakautumistilavuus (V ss ) suunnilleen sama kuin plasmamäärä (50 ml/kg). Hyötyosuus on 37 % ihon alle annettaessa. Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin hyvin vähäistä kumuloitumista kumpaa tahansa antoreittiä käytettäessä. Prekliinisissä tutkimuksissa on todettu, että munuaispuhdistuma on häviävän pieni (enintään 2 % kokonaispuhdistumasta) eikä vaikuta puoliintumisaikaan seerumissa. Darbepoetiini alfa metaboloituu suurelta osin, todennäköisesti sialidaasien vaikutuksesta, ja desialyloitunut muoto poistuu tämän jälkeen maksan kautta. Kun tiedot 809:stä Nespo-valmistetta eurooppalaisissa kliinisissä tutkimuksissa saaneista potilaista analysoitiin hemoglobiinitason ylläpitämistä varten tarvittavan annoksen määrittämiseksi, keskimääräisessä viikkoannoksessa ei havaittu eroja laskimonsisäisen ja ihonalaisen injektioreitin välillä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kaikissa rotilla ja koirilla tehdyissä tutkimuksissa Nespo aiheutti merkittävän hemoglobiini-, hematokriitti-, punasolu- ja retikulosyyttiarvojen kohoamisen, mikä vastaa valmisteen odotettuja farmakologisia vaikutuksia. Erittäin suurten annosten aiheuttamien haittatapahtumien katsottiin kaikkien liittyneen farmakologisen vaikutuksen korostumiseen (veren viskositeetin lisääntymisestä johtuvaan kudosperfuusion heikkenemiseen). Niitä olivat myelofibroosi ja pernan suureneminen sekä QRS-kompleksin leveneminen koirien EKG:ssä, mutta rytmihäiriöitä tai QT-väliin kohdistuneita vaikutuksia ei havaittu. Viitteitä genotoksisista vaikutuksista ei havaittu, eikä Nespo vaikuttanut ei-hematologisten solujen proliferaatioon in vitro eikä in vivo. Pitkäaikaisissa toksisuustutkimuksissa ei havaittu karsinogeenisia eikä odottamattomia mitogeenisia vasteita missään kudostyypissä. Rotilla ja kaniineilla tehdyissä tutkimuksissa ei havaittu kliinisesti merkittäviä viitteitä tiineyteen, alkion-/sikiönkehitykseen, synnytykseen eikä syntymänjälkeiseen kehitykseen kohdistuvista haitallisista vaikutuksista. Kulkeutuminen istukan läpi oli hyvin vähäistä. Fertiliteettimuutoksia ei havaittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumdivetyfosfaatti, dinatriumfosfaatti, natriumkloridi, polysorbaatti 80, injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, Nespo-valmistetta ei saa sekoittaa eikä antaa infuusiona muiden lääkevalmisteiden kanssa.

13 6.3 Kestoaika 18 kuukautta. 6.4 Säilytys Säilytä 2 C 8 C:ssa (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. Pidä pakkaus ulkopakkauksessa sen suojaamiseksi valolta. Nespo voidaan ottaa tarvittaessa säilytystilasta huoneenlämpöön (enintään 25 C) yhden kerran enintään seitsemän vuorokauden ajaksi. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Pakkauksessa on yksi tai neljä esitäytetty(ä) ruisku(a), jo(i)ssa on 15 µg Nespo-injektionestettä 0,375 ml:ssa (40 µg/ml). Ruiskut on valmistettu tyypin 1 lasista, ja niissä on ruostumattomasta teräksestä valmistettu 27 G:n neula. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Nespo on steriili mutta säilytysainetta sisältämätön valmiste. Samalla ruiskulla ei saa antaa enempää kuin yhden annoksen. Esitäytettyyn ruiskuun mahdollisesti jäävä lääkevalmiste on hävitettävä. Ennen Nespo-annoksen antamista on tarkistettava, ettei liuoksessa ole näkyviä hiukkasia. Vain väritöntä, kirkasta tai hiukan opalisoivaa liuosta saa antaa injektiona. Älä ravista. Anna esitäytetyn ruiskun lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen injektion antamista. Vaihtele pistokohtaa, jotta vältettäisiin epämiellyttävät tuntemukset pistokohdassa. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Alankomaat 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

14 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Nespo 20 mikrogrammaa, injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi esitäytetty ruisku sisältää 20 mikrogrammaa darbepoetiini alfaa 0,5 ml:ssa (40 μg/ml). Darbepoetiini alfa on tuotettu geenitekniikan avulla kiinanhamsterin soluissa (CHO-K1). Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Krooniseen munuaisten vajaatoimintaan liittyvän anemian hoito aikuisilla ja 11 vuotta täyttäneillä lapsilla. 4.2 Annostus ja antotapa Nespo-hoidon saavat aloittaa edellä mainitun tilan hoitoon perehtyneet lääkärit. Nespo toimitetaan käyttövalmiina esitäytetyssä ruiskussa. Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet annetaan kohdassa 6.6. Nespo voidaan antaa joko ihon alle tai laskimoon kertainjektiona kerran viikossa. Joitakin potilaita on hoidettu onnistuneesti kahden viikon välein annetuilla annoksilla. Potilaille, jotka eivät saa hemodialyysihoitoa, suositellaan ihonalaista injektiota perifeeristen laskimopistosten välttämiseksi. Hoidon tavoitteena on nostaa hemoglobiiniarvo suuremmaksi kuin 11 g/dl (6,8 mmol/l). Täsmällinen hemoglobiinin tavoitearvo, joka ylittää 11 g/dl (6,8 mmol/l), on asetettava kullekin potilaalle yksilöllisesti. Hemoglobiiniarvon ei pitäisi nousta enempää kuin 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) neljän viikon jakson aikana eikä arvon 14 g/dl (8,7 mmol/l) yläpuolelle. Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu yksilöllisiä eroja hoitovasteessa. Hoidon alussa on kuitenkin noudatettava alla olevia suosituksia sekä aikuis- että lapsipotilaita hoidettaessa, ja annostusta on sovitettava myöhemmin kliinisen vasteen mukaan. Nespo-hoito jakautuu kahteen vaiheeseen korjaus- ja ylläpitovaiheeseen: Korjausvaihe Aloitusannos on 0,45 µg/kg ihon alle tai laskimoon kertainjektiona kerran viikossa. Jos hemoglobiiniarvon nousu on riittämätön (alle 1 g/dl (0,6 mmol/l) neljän viikon aikana), annosta suurennetaan noin 25 %. Annosta ei saa suurentaa tiheämmin kuin neljän viikon välein. Jos hemoglobiiniarvo nousee enemmän kuin 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) neljän viikon aikana, annosta pienennetään % nousun nopeudesta riippuen. Jos hemoglobiiniarvo ylittää 14 g/dl (8,7 mmol/l), hoito on keskeytettävä, kunnes arvo laskee alle 13 g/dl (8,1 mmol/l), minkä jälkeen hoito aloitetaan uudelleen noin 25 % aiempaa annosta pienemmällä annoksella. Hemoglobiiniarvo on

15 mitattava 1-2 viikon välein, kunnes se on vakiintunut. Tämän jälkeen hemoglobiinipitoisuutta voidaan seurata määräajoin. Ylläpitovaihe Täsmällinen hemoglobiinin tavoitearvo, joka ylittää 11 g/dl (6,8 mmol/l), on asetettava kullekin potilaalle yksilöllisesti. Jos annoksen sovittaminen on tarpeen hemoglobiiniarvon pitämiseksi halutulla tasolla, annosta tulisi muuttaa noin 25 %. Jos hemoglobiiniarvo ylittää 14 g/dl (8,7 mmol/l), hoito on keskeytettävä, kunnes arvo laskee alle 13 g/dl (8,1 mmol/l), minkä jälkeen hoito aloitetaan uudelleen noin 25 % aiempaa annosta pienemmällä annoksella. Aina annoksen sovittamisen jälkeen hemoglobiiniarvoa on seurattava 1-2 viikon välein. Hoidon ylläpitovaiheessa annostusta ei pitäisi muuttaa tiheämmin kuin kahden viikon välein. Jos muutetaan lääkkeen antoreittiä, on käytettävä samaa annosta ja tarkistettava hemoglobiiniarvo 1-2 viikon välein, jotta annosta voidaan sovittaa tarvittaessa hemoglobiinin pitämiseksi halutulla tasolla. Kliiniset kokemukset ovat osoittaneet, että 2-3 kertaa viikossa annettavasta r-huepo-hoidosta voidaan siirtyä kerran viikossa annettavaan Nespo-hoitoon ja kerran viikossa annettavasta r-huepohoidosta voidaan siirtyä kahden viikon välein annettavaan Nespo-hoitoon. Nespo-aloitusannos (µg/viikko) voidaan määrittää jakamalla r-huepo:n kokonaisannos viikossa (IU/viikko) luvulla 200. Yksilöllisten vastevaihtelujen vuoksi annos on titrattava optimaaliselle tasolle kullakin potilaalla erikseen. Kun r-huepo korvataan Nespo-hoidolla, hemoglobiiniarvoa on seurattava 1-2 viikon välein ja käytettävä samaa antoreittiä. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys darbepoetiini alfalle, r-huepo:lle tai apuaineille. Hypertensio, jonka hoitotasapaino on huono. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Tehokkaan erytropoieesin varmistamiseksi kaikkien potilaiden rautastatus on tarkistettava ennen hoitoa ja hoidon aikana. Täydentävää rautahoitoa suositellaan kaikille potilaille, joiden seerumin ferritiiniarvo on alle 100 µg/l tai joiden transferriinin saturaatio on alle 20 %. Ellei Nespo-hoito tehoa, mikä on harvinaista, hoitovasteen puuttumisen syytä on ryhdyttävä selvittämään. Foolihapon tai B 12 -vitamiinin puute heikentävät erytropoieesia stimuloivien aineiden tehokkuutta, joten nämä puutokset on korjattava. Myös vaikea alumiinimyrkytys, samanaikaiset infektiot, tulehdukset tai vammat, piilevä verenhukka, hemolyysi tai luuydinfibroosi saattavat vaarantaa erytropoieesivasteen. Kaikkien kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden verenpainetta on seurattava, erityisesti Nespo-hoidon aloittamisen aikana. Potilaille on korostettava verenpainelääkityksen ja ruokavaliorajoitusten noudattamisen tärkeyttä. Jos verenpaine on vaikea saada hallintaan asianmukaisin toimenpitein, hemoglobiiniarvoa voidaan laskea pienentämällä Nespo-annosta tai pitämällä tauko Nespo-hoidossa (ks. kohta 4.2). Hemoglobiinin tavoitearvo on määriteltävä yksilöllisesti kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, joilla on iskeemisen sydänsairauden tai kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kliinisiä merkkejä. Näillä potilailla ylärajaksi on asetettava 12 g/dl, elleivät vaikeat oireet (esim. iskeeminen rintakipu) toisin vaadi.

16 Aktiivinen maksasairaus oli poissulkukriteeri kaikissa Nespo-tutkimuksissa, joten käytettävissä ei ole tietoja maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta. Koska Nespon ja r-huepo:n uskotaan eliminoituvan pääasiassa maksan kautta, Nespo-valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on maksasairaus. Seerumin kaliumarvoja on seurattava säännöllisesti Nespo-hoidon aikana. Muutamilla potilailla on havaittu kohonneita kaliumarvoja Nespo-hoidon aikana, joskaan syy-yhteyttä hoitoon ei ole osoitettu. Jos kaliumarvon havaitaan olevan koholla tai kohoamassa, on harkittava Nespo-hoidon keskeyttämistä kunnes kaliumarvo on korjautunut. Nespo-valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta myös, mikäli potilaalla on sirppisoluanemia tai epilepsia. Nespo-valmisteen väärinkäyttö voi aiheuttaa terveille henkilöille liiallista punasolujen tilavuusosuuden suurenemista. Tähän voi liittyä hengenvaarallisia sydän- ja verisuonijärjestelmän komplikaatioita. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa ei ole toistaiseksi saatu viitteitä Nespo-valmisteen yhteisvaikutuksista muiden aineiden kanssa. Koska siklosporiini sitoutuu punasoluihin, lääkeaineinteraktion mahdollisuus on kuitenkin olemassa. Jos darbepoetiini alfaa annetaan samanaikaisesti siklosporiinin kanssa, veren siklosporiinipitoisuuksia on seurattava ja siklosporiiniannosta on sovitettava hemoglobiiniarvon noustessa. 4.6 Raskaus ja imetys Nespo-valmisteen käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen. Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä valmistetta raskaana oleville naisille. Koska Nespo-valmisteen käytöstä imetyksen aikana ei ole kliinisiä kokemuksia, sitä ei pidä antaa imettäville naisille. Jos Nespo-hoito on välttämätöntä, imettäminen on lopetettava. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Nespo-valmisteen ei ole havaittu vaikuttavan ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Nespo-hoidon turvallisuutta on arvioitu integroidun turvallisuustietokannan perusteella, jossa on tiedot noin 1600:sta enintään 24 kuukauden ajan hoitoa saaneesta kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavasta potilaasta. Kontrolloiduista tutkimuksista kerätyt tiedot käsittivät 1578 Nespo-hoitoa saanutta potilasta ja 591 r-huepo:a saanutta potilasta. Yhteensä 2 % Nespo-hoitoa saaneista ja 4 % r- HuEPO:a saaneista potilaista keskeytti hoidon haittavaikutusten vuoksi. Nespo-hoidosta johtuvia haittavaikutuksia ovat hypertensio ja verisuoniyhteyden (fistelin) tromboosi. Integroidussa turvallisuustietokannassa kumpaakaan näistä tapahtumista ei kuitenkaan liitetty hemoglobiinipitoisuuteen (< 12 verrattuna > 12 g/dl) eikä hemoglobiiniarvon nousun nopeuteen (hemoglobiiniarvon nousu 4 viikon jakson aikana: < 1, 1 < 2, 2 < 3 ja 3 g/dl).

17 Tutkimuksissa, joissa Nespo annettiin ihonalaisena injektiona, raportoitiin hoidosta johtuvaa kipua injektiokohdassa. Tätä havaittiin useammin kuin r-huepo:a käytettäessä. Injektiokohdan oireet olivat yleensä lieviä ja ohimeneviä ja niitä esiintyi pääasiassa ensimmäisen injektion jälkeen. Nespo-hoitoon liitettyjen haittavaikutusten yleisyys kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa: Elinjärjestelmä Ilmaantuvuus Haittavaikutus % potilaista keskushermosto/ääreishermosto yleinen (> 1 %, 10 %) päänsärky verenkiertoelimistö (sydän ja yleinen (> 1 %, 10 %) hypertensio verisuonet) verisuonistohäiriöt yleinen (> 1 %, 10 %) verisuoniyhteyden (fistelin) tromboosi antopaikka yleinen (> 1 %, 10 %) kipu injektiokohdassa Kaikkia muita hoitoon liittyneitä haittatapahtumia todettiin enintään 1 %:lla potilaista (epätavallisia tai harvinaisia), suurin osa niistä oli lieviä tai kohtalaisia ja vastasi tässä potilasryhmässä odotettavissa olevia samanaikaisia sairauksia. 4.9 Yliannostus Nespo-valmisteen terapeuttinen leveys on hyvin suuri. Yliannostusoireita ei ole havaittu silloinkaan, kun pitoisuudet seerumissa ovat olleet erittäin suuria. Polysytemiatapauksissa Nespo-hoidossa pitäisi pitää tauko (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). Venesektio voidaan tehdä, jos se on kliinisesti perusteltua. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Anemialääkkeet. ATC-koodi: B03XA. Ihmisen erytropoietiini on endogeeninen glykoproteiinihormoni, joka toimii erytropoieesin tärkeimpänä säätelijänä reagoimalla spesifisesti luuytimessä olevien punasolujen kantasolujen erytropoietiinireseptorin kanssa. Erytropoietiini muodostuu pääasiassa munuaisissa, jotka säätelevät sen muodostumista kudosten hapetuksessa tapahtuvien muutosten mukaisesti. Tutkimukset ovat osoittaneet, että siaalihappoa sisältävät erytropoietiinin hiilihydraattiosat vaikuttavat merkittävästi seerumipuhdistumaan ja että seerumipuhdistuma on tärkein aktiivisuuteen vaikuttava tekijä in vivo. Darbepoetiini alfa stimuloi erytropoieesia samalla mekanismilla kuin endogeeninen hormoni. Darbepoetiini alfassa on viisi typpeen liittyvää hiilihydraattiketjua, kun endogeenisessa hormonissa ja ihmisen rekombinanttierytropoietiineissa (r-huepo) on kolme. Ylimääräiset sokeritähteet eivät poikkea molekulaarisesti endogeenisen hormonin vastaavista tähteistä. Suuremman hiilihydraattipitoisuutensa ansiosta darbepoetiini alfalla on pitempi terminaalinen puoliintumisaika kuin r-huepo:lla, ja tämän seurauksena sillä on myös suurempi aktiivisuus in vivo. Näistä molekulaarisista muutoksista huolimatta darbepoetiini alfan ja r-huepo:n vaikutusmekanismit ovat samanlaiset ja myös darbepoetiini alfalla on samanlainen erittäin kapea spesifisyys erytropoietiinireseptoriin kuin r-huepo:lla. 5.2 Farmakokinetiikka

18 Suuremman hiilihydraattipitoisuutensa ansiosta darbepoetiini alfan pitoisuus veressä pysyy pienimmän erytropoieesia stimuloivan pitoisuuden yläpuolella pitempään kuin ekvivalentin molaarisen r-huepoannoksen pitoisuus, joten darbepoetiini alfa voidaan antaa harvemmin saman biologisen vasteen saavuttamiseksi. Darbepoetiini alfan farmakokinetiikkaa on tutkittu kliinisesti sekä laskimonsisäisen että ihonalaisen annostelun jälkeen kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Darbepoetiini alfan terminaalinen puoliintumisaika on 21 tuntia (SD 7,5) laskimoon annettaessa ja 49 tuntia (SD 15,2) ihon alle annettaessa. Darbepoetiini alfan puhdistuma on 1,9 ml/h/kg (SD 0,56) ja jakautumistilavuus (V ss ) suunnilleen sama kuin plasmamäärä (50 ml/kg). Hyötyosuus on 37 % ihon alle annettaessa. Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin hyvin vähäistä kumuloitumista kumpaa tahansa antoreittiä käytettäessä. Prekliinisissä tutkimuksissa on todettu, että munuaispuhdistuma on häviävän pieni (enintään 2 % kokonaispuhdistumasta) eikä vaikuta puoliintumisaikaan seerumissa. Darbepoetiini alfa metaboloituu suurelta osin, todennäköisesti sialidaasien vaikutuksesta, ja desialyloitunut muoto poistuu tämän jälkeen maksan kautta. Kun tiedot 809:stä Nespo-valmistetta eurooppalaisissa kliinisissä tutkimuksissa saaneista potilaista analysoitiin hemoglobiinitason ylläpitämistä varten tarvittavan annoksen määrittämiseksi, keskimääräisessä viikkoannoksessa ei havaittu eroja laskimonsisäisen ja ihonalaisen injektioreitin välillä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kaikissa rotilla ja koirilla tehdyissä tutkimuksissa Nespo aiheutti merkittävän hemoglobiini-, hematokriitti-, punasolu- ja retikulosyyttiarvojen kohoamisen, mikä vastaa valmisteen odotettuja farmakologisia vaikutuksia. Erittäin suurten annosten aiheuttamien haittatapahtumien katsottiin kaikkien liittyneen farmakologisen vaikutuksen korostumiseen (veren viskositeetin lisääntymisestä johtuvaan kudosperfuusion heikkenemiseen). Niitä olivat myelofibroosi ja pernan suureneminen sekä QRS-kompleksin leveneminen koirien EKG:ssä, mutta rytmihäiriöitä tai QT-väliin kohdistuneita vaikutuksia ei havaittu. Viitteitä genotoksisista vaikutuksista ei havaittu, eikä Nespo vaikuttanut ei-hematologisten solujen proliferaatioon in vitro eikä in vivo. Pitkäaikaisissa toksisuustutkimuksissa ei havaittu karsinogeenisia eikä odottamattomia mitogeenisia vasteita missään kudostyypissä. Rotilla ja kaniineilla tehdyissä tutkimuksissa ei havaittu kliinisesti merkittäviä viitteitä tiineyteen, alkion-/sikiönkehitykseen, synnytykseen eikä syntymänjälkeiseen kehitykseen kohdistuvista haitallisista vaikutuksista. Kulkeutuminen istukan läpi oli hyvin vähäistä. Fertiliteettimuutoksia ei havaittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumdivetyfosfaatti, dinatriumfosfaatti, natriumkloridi, polysorbaatti 80, injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, Nespo-valmistetta ei saa sekoittaa eikä antaa infuusiona muiden lääkevalmisteiden kanssa.

19 6.3 Kestoaika 18 kuukautta. 6.4 Säilytys Säilytä 2 C 8 C:ssa (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. Pidä pakkaus ulkopakkauksessa sen suojaamiseksi valolta. Nespo voidaan ottaa tarvittaessa säilytystilasta huoneenlämpöön (enintään 25 C) yhden kerran enintään seitsemän vuorokauden ajaksi. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Pakkauksessa on yksi tai neljä esitäytetty(ä) ruisku(a), jo(i)ssa on 20 µg Nespo-injektionestettä 0,5 ml:ssa (40 µg/ml). Ruiskut on valmistettu tyypin 1 lasista, ja niissä on ruostumattomasta teräksestä valmistettu 27 G:n neula. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Nespo on steriili mutta säilytysainetta sisältämätön valmiste. Samalla ruiskulla ei saa antaa enempää kuin yhden annoksen. Esitäytettyyn ruiskuun mahdollisesti jäävä lääkevalmiste on hävitettävä. Ennen Nespo-annoksen antamista on tarkistettava, ettei liuoksessa ole näkyviä hiukkasia. Vain väritöntä, kirkasta tai hiukan opalisoivaa liuosta saa antaa injektiona. Älä ravista. Anna esitäytetyn ruiskun lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen injektion antamista. Vaihtele pistokohtaa, jotta vältettäisiin epämiellyttävät tuntemukset pistokohdassa. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Alankomaat 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

20 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Nespo 30 mikrogrammaa, injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi esitäytetty ruisku sisältää 30 mikrogrammaa darbepoetiini alfaa 0,3 ml:ssa (100 μg/ml). Darbepoetiini alfa on tuotettu geenitekniikan avulla kiinanhamsterin soluissa (CHO-K1). Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Krooniseen munuaisten vajaatoimintaan liittyvän anemian hoito aikuisilla ja 11 vuotta täyttäneillä lapsilla. 4.2 Annostus ja antotapa Nespo-hoidon saavat aloittaa edellä mainitun tilan hoitoon perehtyneet lääkärit. Nespo toimitetaan käyttövalmiina esitäytetyssä ruiskussa. Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet annetaan kohdassa 6.6. Nespo voidaan antaa joko ihon alle tai laskimoon kertainjektiona kerran viikossa. Joitakin potilaita on hoidettu onnistuneesti kahden viikon välein annetuilla annoksilla. Potilaille, jotka eivät saa hemodialyysihoitoa, suositellaan ihonalaista injektiota perifeeristen laskimopistosten välttämiseksi. Hoidon tavoitteena on nostaa hemoglobiiniarvo suuremmaksi kuin 11 g/dl (6,8 mmol/l). Täsmällinen hemoglobiinin tavoitearvo, joka ylittää 11 g/dl (6,8 mmol/l), on asetettava kullekin potilaalle yksilöllisesti. Hemoglobiiniarvon ei pitäisi nousta enempää kuin 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) neljän viikon jakson aikana eikä arvon 14 g/dl (8,7 mmol/l) yläpuolelle. Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu yksilöllisiä eroja hoitovasteessa. Hoidon alussa on kuitenkin noudatettava alla olevia suosituksia sekä aikuis- että lapsipotilaita hoidettaessa, ja annostusta on sovitettava myöhemmin kliinisen vasteen mukaan. Nespo-hoito jakautuu kahteen vaiheeseen korjaus- ja ylläpitovaiheeseen: Korjausvaihe Aloitusannos on 0,45 µg/kg ihon alle tai laskimoon kertainjektiona kerran viikossa. Jos hemoglobiiniarvon nousu on riittämätön (alle 1 g/dl (0,6 mmol/l) neljän viikon aikana), annosta suurennetaan noin 25 %. Annosta ei saa suurentaa tiheämmin kuin neljän viikon välein. Jos hemoglobiiniarvo nousee enemmän kuin 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) neljän viikon aikana, annosta pienennetään % nousun nopeudesta riippuen. Jos hemoglobiiniarvo ylittää 14 g/dl (8,7 mmol/l), hoito on keskeytettävä, kunnes arvo laskee alle 13 g/dl (8,1 mmol/l), minkä jälkeen hoito aloitetaan uudelleen noin 25 % aiempaa annosta pienemmällä annoksella. Hemoglobiiniarvo on