LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ JA MYYNTILUVAN HALTIJOISTA JÄSENVALTIOISSA

Transkriptio

1 LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ JA MYYNTILUVAN HALTIJOISTA JÄSENVALTIOISSA 1

2 Belgia Belgia Belgia Belgia Belgia Medgenix Benelux Vliegveld Wevelgem Belgium Medgenix Benelux Vliegveld Wevelgem Belgium Medgenix Benelux Vliegveld Wevelgem Belgium folkodiini 15 mg/15ml Sulfoguajakoli 300 mg/15ml folkodiini eukalyptolium synteettinen kamferi gaiacolum fenoli folkodiini eukalyptolium synteettinen kamferi gaiacolum fenoli Novum Pharma folkodiini 5 Latem Business Park mg/5ml Xavier De Cocklaan 66 box Sint-Martens- Latem Belgium Sanofi-Aventis Belgium NV Culliganlaan 1C 1831 Diegem Belgium Doksylamiinisukki naatti 5 mg/5ml Kaliumsulfoguaja kolaatti 47,5 mg/5ml Natriumbentsoaat ti 50 mg/5ml 1.00 mg/ml (pholcodine) mg 120 mg 156 mg 50 mg 10 mg 5.00 mg 80 mg 100 mg 30 mg 6 mg 1.00 mg/ml (pholcodine) Broncho-Pectoralis Pholcodine Eucalyptine Pholcodine (Adult) Eucalyptine Pholcodine (Child) Peräpuikko Peräpuikko Peräsuoleen Peräsuoleen Pholco-mereprine folkodiini 0,12 g 1.20 mg/ml Cotrane Folcodine

3 AEROCID 248 bis, rue Gabriel Péri B.P Cachan Cedex myrtti (eteerinen öljy); alfaterpineoli; ; folkodiini 0,05g/100g; 0,0025g/100g; 0,05g/100g Myrtine Enfants, sirop AMIDO 37, avenue Gabriel Péri BP Rueil- Malmaison Cedex unikko (terälehti) (kuiva uute) ; folkodiini ; natriumbentsoaat ti 0,2/100g, 0,075g/100g 1g/100g Pulmadol Enfants, sirop BAYER SANTE FAMILIALE 33, rue de l'industrie Gaillard folkodiini 0,075g/100g Broncorinol toux seche enfants, sirop BAYER SANTE FAMILIALE 33, rue de l'industrie Gaillard folkodiini 0,100g/100g Broncorinol adultes toux seche pholcodine, sirop BOUCHARA biklotymoli ; 0,2g/100ml; RECORDATI 68, rue Marjolin kloorifenamiinima 0,012g/100ml; leaatti ; folkodiini 0,120g/100ml Levallois-Perret Hexapneumine adultes, sirop 3

4 BOUCHARA biklotymoli ; RECORDATI kloorifenamiinima 68, rue Marjolin leaatti ; folkodiini Levallois-Perret 0,15/100ml; 0,01g/100ml 0,1g/100ml Hexapneumine enfants, sirop BOUCHARA RECORDATI 68, rue Marjolin Levallois-Perret biklotymoli ; sineoli ; folkodiini 0,0800g; 0,0700g; 0,0050g Hexapneumine enfants, suppositoire Peräpuikko Peräsuoleen BOUCHARA RECORDATI 68, rue Marjolin Levallois-Perret biklotymoli ; sineoli ; folkodiini 0,160g; 0,140g; 0,015g Hexapneumine adultes, suppositoire Peräpuikko Peräsuoleen BRIDOUX 6, rue Salengro Bully les Mines folkodiini ; natriumbentsoaat ti 0,0846g/100g;2g /100g Pulmosodyl adulte, sirop COOPER Place Lucien-Auvert Melun Cedex folkodiini ; Erysimum (kuiva uute) 1mg/ml; 1,5mg/ml Clarix toux seche pholcodine erysimum adultes, sirop COOPER Place Lucien-Auvert Melun Cedex folkodiini ; Erysimum (kuiva uute) 0,1g/100ml; 0,150g/100ml Clarix toux seche pholcodine erysimum adultes sans sucre, sirop édulcoré au maltitol liquide et au cyclamate de sodium 4

5 FERLUX 24, avenue d'aubière BP Cournon d'auvergne Cedex folkodiini 133mg/100ml Dimetane sans sucre 133 mg/100 ml, sirop GENEVRIER 280, rue de Goa Les Trois Moulins - Parc de Sophia Antipolis Antibes folkodiini 0,0850g/100ml Codotussyl toux seche enfants, sirop GENEVRIER 280, rue de Goa Les Trois Moulins - Parc de Sophia Antipolis Antibes folkodiini 133mg/100ml Codotussyl toux seche adultes, sirop GENEVRIER 280, rue de Goa Les Trois Moulins - Parc de Sophia Antipolis Antibes sineoli ; folkodiini 0,05g 0,005g Codotussyl Enfants, suppositoire Peräpuikko Peräsuoleen 5

6 GENEVRIER 280, rue de Goa Les Trois Moulins - Parc de Sophia Antipolis Antibes sineoli ; folkodiini 0,1g; 0,02g HEPATOUM kloorifenamiinima 0,01300g/100ml; 1 bis, rue de Plaisance leaatti ; folkodiini 0,08g/100ml Nogent Sur Marne HEPATOUM kloorifenamiinima 0,01g/100ml; 1 bis, rue de Plaisance leaatti ; folkodiini 0,0500g/100ml Nogent Sur Marne HEPATOUM kloorifenamiinima 0,0133g/100ml 1 bis, rue de Plaisance leaatti ; folkodiini 0,08g/100ml Nogent Sur Marne MEDIFLOR 37, rue St Romain Lyon MEDIFLOR 37, rue St Romain Lyon guaifenesiini ; folkodiini folkodiini ; sulfoguajakoli 0,200g/100ml; 0,100g/100ml 0,050g/100g; 3g/100g Codotussyl adultes, suppositoire Broncalene adultes, sirop Broncalene enfants, sirop Broncalene adultes sans sucre, sirop édulcoré à la saccharine sodique Peräpuikko Ephedromel, sirop Pectoral Richelet sans sucre, solution buvable édulcorée à la saccharine sodique Peräsuoleen 6

7 PIERRE FABRE MEDICAMENT 45, place Abel Gance Boulogne Billancourt SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris Erysimum (nestemäinen uute); folkodiini 2,4g/100g; 0,082g/100g Polery enfants, sirop folkodiini 0,060g/100ml Rhinathiol enfants toux seche 0,06 % pholcodine, sirop folkodiini 0,060g/100ml Respilene enfants 3 mg/5 ml, sirop folkodiini 0,12g/100ml Pholcodine delalande adultes 0,12 %, sirop folkodiini 0,12g/100ml Pharmakod 0,12 % adultes toux seche, sirop 7

8 SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris folkodiini 0,12g/100ml Rhinathiol adultes toux seche 0,12 % pholcodine, sirop SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris folkodiini 0,12g/100ml Pholcodine winthrop adultes 0,12 %, sirop SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris folkodiini ; natriumtenoaatti 0,133g/100ml; 1g Trophires adultes, sirop SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris folkodiini 0,12g/100ml Respilene adultes 0,12 pour cent, sirop SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris folkodiini ; natriumtenoaatti 0,06g/100ml 1g/100ml Trophires enfants, sirop 8

9 UCB PHARMA 420 Avenue Estienne d'orves Défense Ouest Colombes Myrtti (eteerinen öljy); folkodiini 20mg; 18mg Atouxx adultes, capsule URGO 42, rue de Longvic BP Chenôve Cedex folkodiini 0,200g/100ml Humex adultes toux seche pholcodine, sirop URGO folkodiini 0,125g/100ml Humex enfants 42, rue de Longvic toux seche BP 157 pholcodine, sirop Chenôve Cedex ZAMBON 13, rue René Jacques Issy-les- Moulineaux Cedex ZAMBON 13, rue René Jacques Issy-les- Moulineaux Cedex folkodiini 1,31 mg/ml Flucalyptol toux seche pholcodine 1,31 mg/ml, sirop Kapseli folkodiini 1,31 mg/ml Biocalyptol, sirop 9

10 Irlanti ZAMBON 13, rue René Jacques Issy-les- Moulineaux Cedex ZAMBON 13, rue René Jacques Issy-les- Moulineaux Cedex ZAMBON 13, rue René Jacques Issy-les- Moulineaux Cedex ZAMBON 13, rue René Jacques Issy-les- Moulineaux Cedex GlaxoSmithKline Consumer Healthcare (Ireland) Stonemasons Way, Rathfarnham, Dublin 16, Ireland folkodiini 131mg/100ml Flucalyptol toux seche pholcodine 1,31 mg/ml sans sucre, sirop edulcoré à la saccharine sodique et au maltitol liquide gaïacol ; folkodiini 19,750mg/100ml ; 131 mg/100ml Biocalyptol a la pholcodine, sirop folkodiini 131mg/100ml Biocalyptol 6,55 mg/5 ml sans sucre, sirop édulcoré à la saccharine sodique et au maltitol liquide folkodiini ; Erysimum (kuiva uute) Parasetamoli, Pseudoefedriini hydrochloride, Folkodiini 0,1/100ml; 0,150/100ml 500mg, 30mg, 5mg Pholcodyl, sirop Day Nurse Capsules Kapseli, kova 10

11 Irlanti GlaxoSmithKline Consumer Healthcare (Ireland) Stonemasons Way, Rathfarnham, Dublin 16, Ireland Parasetamoli, Pseudoefedriini hydrochloride, Folkodiini 500mg, 30mg, 5mg Solpadeine Cold & Flu Capsules Kapseli, kova Irlanti Pinewood Laboratories Ltd, Ballymacarbry, Clonmel, Co. Tipperary, Ireland Folkodiini 5mg Pholcodex 5mg/5ml oral solution Irlanti The Boots Company Plc, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA, Parasetamoli, Pseudoefedriini hydrochloride, Folkodiini 500 mg 30 mg, 5 mg Nirolex day cold & flu capsules Kapseli, kova Irlanti The Boots Company Plc, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA, Parasetamoli, Pseudoefedriini hydrochloride, Folkodiini 1000mg/30ml, 60mg/30ml 10mg/30ml, Nirolex day cold & flu oral solution Liettua ORIVAS UAB, J.Jasinskio 16B LT Vilnius, Lithuania Folkodiini, Kloorifenamiini, Biklotymoli 120mg 12mg 200mg/100ml Hexapneumine Adults 11

12 Liettua Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg ORIVAS UAB, J.Jasinskio 16B LT Vilnius, Lithuania COOPERATION PHARM.FRANCAISE PLACE LUCIEN AUVERT MELUN CEDEX France COOPERATION PHARM.FRANCAISE PLACE LUCIEN AUVERT MELUN CEDEX France Eurogenerics S.A. ESPLANADE HEYSEL, B BRUXELLES Belgium Eurogenerics S.A. ESPLANADE HEYSEL, B BRUXELLES Belgium MEDGENIX BENELUX S.A 21, VLIEGVELD 8560 WEVELGEM Belgium Folkodiini, Kloorifenamiini, Biklotymolim Erysimum (kuiva uute) Folkodiini Erysimum (kuiva uute) Folkodiini Folkodiini fenyyliefriini hcl Folkodiini fenyyliefriini hcl kamferi eukalyptoli gaiacol fenoli folkodiini 100mg 10mg 150mg/100ml 0.150g 0.100g 0.150g 0.100g 100mg/100ml 67mg/100ml 50mg/100ml 50mg/100ml 156mg 120mg 50mg 10mg 10mg Hexapneumine Children Clarix Clarix sans sucre Pectorhinyl pectorhinyl junior Eucalyptine- Pholcodine Adultes Peräpuikko Peräsuoleen 12

13 Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg MEDGENIX BENELUX S.A 21, VLIEGVELD 8560 WEVELGEM Belgium NOVUM PHARMA 66-3, XAVIER DE COCKLAAN 9830 SINT- MARTENS-LATEM Belgium SANOFI-AVENTIS BELGIUM 1C, CULLIGANLAAN 1831 DIEGEM Belgium SANOFI-AVENTIS BELGIUM 1C, CULLIGANLAAN 1831 DIEGEM Belgium kamferi eukalyptoli gaiacol fenoli folkodiini doksylamiini folkodiini bentsoehappo sulfoguajakoli folkodiini tiofeenikarboksyl aatti eukalyptoli, eteerinen öljy metyyliparahydro ksibentsoaatti parahydroxybenz oate de propyle folkodiini tiofeenikarboksyl aatti eukalyptoli, eteerinen öljy metyyliparahydro ksibentsoaatti parahydroxybenz oate de propyle 100mg 80mg 30mg 6mg 5mg 5mg 5mg 50mg 47.5mg 0.060g 1g 0.250ml 0.080g 0.030g/100ml 0.133g 1g 0.250ml 0.080g 0.030g Eucalyptine- Pholcodine Enfants Peräpuikko Peräsuoleen Pholco Mereprine Trophires Enfants Trophires Adultes 13

14 Luxemburg Malta Malta Malta Slovenia SANOFI-AVENTIS Folkodiini 1.2mg/ml Cotrane Pholcodine BELGIUM 1C, CULLIGANLAAN 1831 DIEGEM Belgium Beecham Group PLC 980, Great West Road Brentford, Middlesex TW 8 9 GS Beecham Group PLC 980, Great West Road Brentford, Middlesex TW 8 9 GS Thornton & Ross Limited Linthwaite Huddersfield West Yorkshire HD7 5QH Alkaloid d.o.o., Slandrova ulica 4, Ljubljana 1231, Slovenia Parasetamoli, Pseudoefedriini Hydrochloride, Folkodiini Parasetamoli Pseudoefedriinihy drokloridi Folkodiini Folkodiini, Efedriinihydroklor idi, Kloorifenamiini Maleate 500mg 30mg 5mg Day Nurse Kapseli, kova Active Ingredient Day Nurse per 30 ml Paracetamol 1g Pseudoephedrine Hydrochloride 60 mg Pholcodine 10 mg Pholcodine BP 5.0mg Ephedrine Hydrochloride BP 8.0mg Chlorphenamine Cofsed Liquid Oraalisuspensio Maleate BP 2.0mg folkodiini 0,8 mg/ml Folkodin Alkaloid 0,8 mg/ml peroralna raztopina za otroke 14

15 Slovenia Slovenia Espanja Alkaloid d.o.o., Slandrova ulica 4, Ljubljana 1231, Slovenia Alkaloid d.o.o., Slandrova ulica 4, Ljubljana 1231, Slovenia ROTTAPHARM, S.L.Avda. Diagonal, Barcelona Spain Alliance Pharmaceuticals Avonbridge House, Bath Road, Chippenham, Wiltshire, SN15 2BB, folkodiini 1 mg/ml Folkodin Alkaloid 1 mg/ml peroralna raztopina folkodiini 10 mg Folkodin Alkaloid Kapseli, kova 10 mg trde kapsule folkodiini ; sineoli ; laakerikirsikkaves i ; mentoli ; terpineoli ; bentsokaiini 4 mg 3 mg 5mg 4 mg 2 mg 1 mg Caltoson Balsamico Tabletti folkodiini 5 mg Pavacol-D Oraalineste 15

16 Ayrton Saunders North Way, Walworth Industrial Estate, Andover, Hampshire, SP10 5AZ, Ayrton Saunders North Way, Walworth Industrial Estate, Andover, Hampshire, SP10 5AZ, Beecham Group PLC, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Beecham Group PLC, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, folkodiini 5 mg Pholcodine Linctus BP folkodiini 5 mg Cupal Linctus Oraalineste Pseudoefedriini Hydrochloride ; Folkodiini ; Parasetamoli Pseudoefedriini Hydrochloride ; Folkodiini ; Parasetamoli 60mg; 10 mg, 1000 mg 30 mg, 5 mg, 500 mg Day Nurse Day Nurse Kapseli 16

17 Beecham Group PLC, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Beecham Group PLC, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Bell Sons & Company Druggist limited. Gifford House, Slaidburn Crescent, Southport, Mersyside, PR9 9AL, Bell Sons & Company Druggist limited. Gifford House, Slaidburn Crescent, Southport, Mersyside, PR9 9AL, Prometatsiinihydr okloridi, Parasetamoli, Dekstrometorfaan ihydrobromidi Folkodiini; Pseudoefedriini Folkodiini; Diphenhydramine hydrochloride 10mg 500mg 7.5mg 5mg 30mg 3.75mg/5ml; 12.5mg/5ml Day and Night Nurse capsules (nb this is a combination of Day Nurse and Night Nurse capsules in one pack) Cough Nurse Night Time Syrup folkodiini 0.1%w/w Bell Pholcodine Linctus folkodiini 0.2% w/w Bell Strong Pholcodine Linctus Kapseli Oraalineste Oraalineste Oraalineste 17

18 Ernest Jackson and company 29 High Street, Crediton, Devon, EX17 3AP, LCM Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH, Line Range c/o Orbis consumer products Cunard Road, Park Royal, London NW10 6PN, Line Range c/o Orbis consumer products Cunard Road, Park Royal, London NW10 6PN, folkodiini 0.12%w/w Potter's Pholcodine cough pastilles folkodiini 5 mg Pholcodine Linctus BP Pseudoefedriinihy drokloridi ; Folkodiini ; Difenhydramiinih ydrokloridi ; Parasetamoli ; Etanoli Pseudoefedriinihy drokloridi ; Folkodiini ; Parasetamoli 6.67 mg, 1.67 mg, 1.67 mg, 100 mg, 96% 1ml 6.67 mg/5ml, 1.67 mg/5ml, 100 mg/5ml Night time Cold relief Imeskelytabletti Day time cold relief Oraalineste 18

19 LPC Medical (UK) 2 Covent Garden Close, Luton, Bedfordshire, LU4 8QB, folkodiini 10 mg Hill's Balsam Dry cough liquid Mcneil Products Regulatory Affairs, Dorking Road, Walton Oaks, KT20 7NS, folkodiini 2 mg Benylin Children's dry cough Novartis Consumer Health UK Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Prometatsiinihydr okloridi ; Folkodiini 1.5mg, 1.5 mg Tixylix night cough oral solution Novartis Consumer Health UK Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Pseudoefedriini 20 mg, Hydrochloride ; Kloorifenamiinima 2 mg, leaatti ; Folkodiini 5 mg Tixylix cough and Cold 19

20 Novartis Consumer Folkodiini 4mg Tixylix Dry cough Health UK Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Pinewood Laboratories Ballymacarbry, Clonmel, Co Tipperary, Ireland Pinewood Laboratories Ballymacarbry, Clonmel, Co Tipperary, Ireland Sterling Pharmaceuticals 288 Upper Balsall Heath Road, Birmingham, B12 9DR, folkodiini 5 mg Pholcodine Cough Linctus folkodiini 10 mg Strong Pholcodine Linctus BP folkodiini 5 mg Pholcodine Linctus BP. 20

21 Sterling Pharmaceuticals 288 Upper Balsall Heath Road, Birmingham, B12 9DR, folkodiini 10 mg Strong Pholcodine Linctus BP. The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA diphenhydramine Chloride ; Folkodiini 12.5 mg 3.75 mg Boots cough relief for Adults Liquid The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA diphenhydramine Chloride ; Folkodiini 12.5 mg, 1.5 mg Boots cough relief for Children Syrup The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA Folkodiini 2 mg Boots Dry Cough Syrup 6 years+ The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA Parasetamoli, Pseudoefedriini Hydrochloride, Folkodiini %w/v, 0.2% w/v, % w/v Boots Night cough relief oral solution 21

22 The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA Parasetamoli ; Pseudoefedriinihy drokloridi ; Folkodiini %w/v, 0.2% w/v % w/v Boots Day cold and Flu relief oral solution The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA Parasetamoli ; Pseudoefedriinihy drokloridi ; Difenhydramiinih ydrokloridi ; Folkodiini %w/v, 0.2% w/v, 0.083% w/v, % w/v Boots Pharmacy cold and Flu night liquid The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA Folkodiini ; Parasetamoli ; Pseudoefedriini Hydrochloride 5 mg 500mg 30mg Boots Pharmacy cold and Flu Day capsules Kapseli The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA Folkodiini ; Parasetamoli ; Diphenhydramine Pseudoefedriini Hydrochloride 5 mg, 500mg, 12.5mg 30mg Boots Pharmacy Cold and Flu Night Capsules Kapseli The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA folkodiini 0.1% w/w Boots Pholcodine Linctus BP 22

23 The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA Thornton & Ross Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH Thornton & Ross Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH Thornton & Ross Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH Folkodiini; Parasetamoli; diphenhydramine hydrochloride; Pseudoefedriini hydrochloride 5mg 500mg 12.5mg 30mg Folkodiini ; 5mg, Efedriinihydroklor 8mg, idi ; Kloorifenamiinima 2mg leaatti Folkodiini ; 2mg, Efedriinihydroklor 4mg, idi ; Kloorifenamiinima 1mg leaatti Boots Pharmacy Cold and Flu 24 Hour Capsules Kapseli (Nb this is a pack containing a combination of Day and Night capsules) Cofsed Linctus Oraalineste Cofsed Paediatric Linctus folkodiini 5mg Care Pholcodine 5mg/5ml Oral solution Oraalineste Oraalineste 23

24 Thornton & Ross Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH folkodiini 2mg Galenphol Paediatric Linctus oral liquid 2.0 mg/5ml Oraalineste Thornton & Ross Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH folkodiini 10mg Galenphol Strong Linctus Thornton & Ross Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH folkodiini 5 mg Covonia Dry cough sugar free formula Oraalineste Wise Pharmaceuticals 7 Oxford Street, Manchester, M1 4PB, folkodiini 5 mg Pholcodine Linctus BP 24

25 Wise Pharmaceuticals 7 Oxford Street, Manchester, M1 4PB, folkodiini 10 mg Strong Pholcodine Linctus 25

26 Liite II Euroopan lääkeviraston tieteelliset johtopäätökset ja perusteet myyntilupien säilyttämiselle 26

27 Tieteelliset johtopäätökset Tiivistelmä tieteellisestä arvioinnista, joka koskee folkodiinia sisältäviä valmisteita (ks. liite I) Taustatietoa Folkodiini on opiaatti, joka vaikuttaa yskänärsytystä estävästi. Sitä käytetään lasten ja aikuisten yskän ja nuhan oireiden hoitoon. Ensimmäiset kliiniset tutkimukset folkodiinin tehokkuudesta yskänärsytystä estävänä aineena ovat peräisin vuodelta Folkodiinia sisältäviä valmisteita on myyty Euroopan unionissa useiden vuosikymmenten ajan. Tällä hetkellä voimassa olevia myyntilupia on Belgiassa, Espanjassa, Irlannissa, Liettuassa, Luxemburgissa, Maltalla, ssa, Sloveniassa ja Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Näissä maissa folkodiinia sisältäviä valmisteita saa joko lääkärin määräyksestä tai itsehoitovalmisteina. aloitti direktiivin 2001/83/EY, sellaisena kuin se on muutettuna, 31 artiklan mukaisen menettelyn 28. tammikuuta Lääkevalmistekomiteaa pyydettiin antamaan lausunto siitä, olisiko folkodiinia sisältävien lääkevalmisteiden myyntiluvat säilytettävä, olisiko niitä muutettava tai olisiko ne peruutettava väliaikaisesti tai kokonaan. n lääkeviraston huolenaiheet liittyivät mahdolliseen riskiin siitä, että folkodiini saattaa aiheuttaa IgE-välitteistä herkistymistä neuromuskulaarisille salpaajille. Julkaistun kirjallisuuden mukaan on viitteitä siitä, että folkodiinin käytön ja neuromuskulaarisille salpaajille ristiherkistymisen välillä on yhteys, josta saattaa aiheutua anafylaktisia reaktioita leikkauksen aikana. Julkaistut tiedot koskevat pääasiassa Norjaa ja Ruotsia, joissa folkodiini ei ole enää myynnissä. ssa spontaaneista ilmoituksista saadut tiedot viittaavat siihen, että neuromuskulaarisista salpaajista johtuvat anafylaktiset sokit lisääntyivät 25 prosenttia vuosina vuosiin verrattuna. Näiden kahden ajanjakson aikana folkodiinia sisältävien lääkevalmisteiden kulutus kasvoi ssa yhdeksän prosenttia. Tämän vuoksi n lääkevirasto muutti folkodiinia sisältävien valmisteiden reseptistatusta siten, että niitä saa nyt vain lääkärin määräyksestä. Lisäksi käynnisti tämän lausuntomenettelyn. Tieteellinen keskustelu Folkodiinia sisältäviä valmisteita on käytetty laajalti jo useiden vuosikymmenten ajan, joten siitä on voitu hankkia olennaista turvallisuustietoa. Valtaosa kliinisissä tutkimuksissa, kirjallisuudessa ja markkinoille tulon jälkeen ilmoitetuista haittavaikutuksista ovat maha-suolikanavan häiriöitä ja psykiatrisia häiriöitä, jotka ovat tunnettuja ja yleisesti ilmoitettuja opiaattien käyttöön liittyviä haittavaikutuksia. Käytettävissä olevien tietojen mukaan vaikuttaa siltä, että folkodiini on vähintään yhtä turvallinen kuin kodeiini, ja lisäksi sillä on se etu, että se ei aiheuta samanlaista riippuvuutta kuin kodeiini. Viime vuosina Norjassa tehtyjen havaintojen perusteella yksi tutkijaryhmä nosti esiin mahdollisuuden, että yskänlääkkeiden suuri kulutus näissä maissa liittyi lisääntyneeseen folkodiinin, morfiinin ja suksametonin IgE-vasta-aineiden esiintyvyyteen ja neuromuskulaaristen salpaajien aiheuttamien IgE-välitteisten anafylaktisten reaktioiden ilmaantuvuuteen 1,2. Tutkijat päättelivät näiden vaikuttavien aineiden vasta-aineiden esiintyvyyttä eri potilasväestöissä määrittävien immunologisten analyysien sekä neuromuskulaarisiin salpaajiin anestesiassa liittyvää anafylaksiaa koskevien ilmoitusten perusteella, että kun folkodiinia sisältävät lääkeaineet vedettiin pois markkinoilta Norjassa, IgE:n ja folkodiinin IgE-vasta-aineiden pitoisuus pieneni merkitsevästi 1 2 vuoden kuluessa ja neuromuskulaarisiin salpaajiin liittyväksi epäillyn anafylaksin frekvenssi laski kolmen vuoden kuluessa. Ruotsissa folkodiinia ei ole ollut markkinoilla 1980-luvulta lähtien, ja sieltä peräisin olevat tiedot viittaavat Norjan tietojen tavoin siihen, että IgE-herkistyminen 1 Johansson SGO et al., National pholcodine consumption and the prevalence of IgE-sensitisation; a multicenter study. Allergy 2010 Apr; 65 (4): Florvaag E, Johansson SGO, Irgens Å, de Pater GH.: IgE-sensitisation to the cough suppressant pholcodine and the effects of its withdrawal from the Norwegian market. Allergy 2011; 66:

28 folkodiinille on vähentynyt ajan myötä. Samalla myös neuromuskulaarisiin salpaajiin liittyvät anafylaksitapaukset ovat vähentyneet 3. Tätä tukeva näyttö on peräisin yksittäisen tutkimusryhmän toteuttamista ekologisista tutkimuksista, jotka perustuvat spontaaneihin ilmoituksiin neuromuskulaaristen salpaajien aiheuttamista haittavaikutuksista. Vaikka Ruotsin ja Norjan tiedot vaikuttavat yhdenmukaisilta, havainnot saattavat selittyä myös muilla tekijöillä. Viime vuosina norjalainen yleisanestesian aikana ilmennyttä anafylaksia käsittelevä verkosto, joka kerää näitä ilmoituksia, ei ole toiminut kovin vilkkaasti, joten on mahdollista, että havainto ilmoitusten määrän vähenemisestä ei välttämättä kuvasta haittavaikutusten esiintymisen vähenemistä. On myös todettava, että Norjassa ilmoitettujen reaktioiden vakavuus ei ole muuttunut, vaikka anafylaksi-ilmoituksia onkin tehty vähemmän sen jälkeen, kun folkodiini vedettiin markkinoilta. Valtaosa ilmoitetuista tapauksista oli luokan II ja III reaktioita, eli samoja kuin folkodiinin ollessa vielä markkinoilla. Ruotsissa ei ole tehty yhtään ilmoitusta IgE-välitteisestä anafylaktisesta reaktiosta neuromuskulaarisille salpaajille vuoden 1990 jälkeen. Tämä herättää lisäkysymyksiä aineiston luotettavuudesta, sillä voisi odottaa, että neuromuskulaariset salpaajat aiheuttaisivat anafylaktisia reaktioita folkodiinin käytöstä riippumatta, eikä ruotsalainen aineisto tunnu kuvastavan tätä taustaoletusta. Maissa, joiden väestö on pieni, kuten Norjan (4,8 miljoonaa) ja Ruotsin (9,3 miljoonaa), muut oheistekijät, kuten muutos anestesiakäytännöissä, anestesiassa käytettyjen valmisteiden tyyppi ja neuromuskulaaristen salpaajien käyttö yleensä saattavat osaltaan selittää havaintoja. Vaikka oletettaisiin, että folkodiiniin liittyvä herkistyminen on jossakin määrin todennäköinen biologiselta kannalta ja että spontaanisti ilmoitetut tapaukset kuvastavat leikkausten aikaisten anafylaktisten reaktioiden todellista esiintymistä, on silti olemassa laaja kirjo muita aineita, jotka voivat vaikuttaa asiaan. Jos muutkin kvaternäärisiä ammoniumioneita sisältävät aineet voivat aiheuttaa ristiherkistymistä neuromuskulaarisille salpaajille ja jos tällaisia aineita on lukuisissa kotitaloustuotteissa, IgE:n spesifiys folkodiinille on kyseenalaistettava. Tämä saattaa selittää, miksi esimerkiksi Yhdysvalloista tai Alankomaista saadut tiedot eivät tue folkodiinihypoteesia: näissä maissa folkodiinia ei nimittäin ole markkinoilla, ja silti niissä esiintyi paljon IgE-vasta-aineita folkodiinille ja morfiinille. Vaikka herkistymistä esiintyy paljon, näiden havaintojen kliininen merkitys on kuitenkin kyseenalainen. Toinen pohdinnan arvoinen seikka on se, että anafylaktiset reaktiot folkodiinille näyttävät olevan hyvin harvinaisia. Tästä aineesta, joka on ollut laajalti käytössä jo vuosikymmeniä ja jota saa joissakin maissa jopa ilman lääkemääräystä, on kuvattu vain muutamia hyvin harvoja tapauksia. Lääkevalmistekomitea kuuli pääasiassa immunologeista ja nukutuslääkäreistä koostuvaa ad hoc - asiantuntijaryhmää saadakseen neuvoja tästä asiasta. Folkodiinille altistumisen ja neuromuskulaarisiin salpaajiin liittyvien allergisten reaktioiden välistä yhteyttä koskevan näytön vakuuttavuuden osalta ryhmässä oli eriäviä näkemyksiä, joskin ryhmä oli yhtä mieltä siitä, että asiaa on syytä tutkia lisää. Useimmat asiantuntijat katsoivat, että vaikka folkodiinille herkistyminen ja neuromuskulaarisiin salpaajiin liittyvien allergisten reaktioiden kehittyminen on mahdollista, saatavilla oleva näyttö on varsin heikkoa epäjohdonmukaisuuksien ja metodologisten vinoumien vuoksi. Tämän lausunnon tueksi muutamat asiantuntijat viittasivat Yhdysvalloista saatuihin tietoihin, joiden mukaan herkistymistä esiintyy, vaikka maassa ei edes käytetä folkodiinia. Tämä vahvistaa näkemystä, jonka mukaan myös muut aineet voivat laukaista tämänkaltaisen ristiherkistymisen. Toiset asiantuntijat taas kyseenalaistivat norjalaisen tutkimusryhmän käyttämien testien spesifisyyden folkodiinille IgE-välitteisen herkistymisen havaitsemisessa. Lisäksi he totesivat, että anafylaksin 3 Johansson SGO et al., Pholcodine caused anaphylaxis in Sweden 30 years ago. Allergy 2009; 64:

29 osalta hyväksymiskriteerit tutkimuksissa ovat puutteelliset (mukaan valittiin esimerkiksi itsestään paranevia tai lieviä tapauksia). Asiantuntijat viittasivat myös spontaanisti tehtyjen haittavaikutusilmoitusten käyttöön neuromuskulaarisiin salpaajiin liittyvän anafylaksin ilmaantuvuuden määrittämisessä. Epidemiologisen näytön vankkuudesta esitettiin eriäviä näkemyksiä, jotka perustuivat Ruotsin ja Norjan kokemuksiin sekä lääkkeen käytön lopettamiseen kahdessa maassa eri aikoina perustuvaan näennäistutkimukseen sekä hypoteesin biologiseen hyväksyttävyyteen. Lisäksi asiantuntijat katsoivat, että päätös käyttää neuromuskulaarisia salpaajia perustuu kliiniseen tarpeeseen eikä siltä voida välttyä riippumatta siitä, onko folkodiinia käytetty vai ei. Näin ollen folkodiinille altistumista ei tällä hetkellä tutkita ennen nukutusta, ja todennäköisesti se olisi mutkikas prosessi, koska useimmat potilaat eivät joko tiedä tai muista, ovatko he käyttäneet folkodiinia. Koska erikoislääkärit eivät pysty ottamaan tätä seikkaa huomioon kliinisessä käytännössä, yksittäisten potilaiden folkodiinialtistuksen tutkimista ennen nukutusta ei pidetä hyödyllisenä, koska se ei kuitenkaan muuta nukutuskäytäntöä. On paljon kirjallisuutta, joka osoittaa, että opiaattien ja etenkin folkodiinin keskushermostoon vaikuttavia, yskänärsytystä estäviä ominaisuuksia on käytetty tässä käyttöaiheessa 1950-luvulta lähtien. Koska lääkevalmiste on vanha, useimmissa folkodiinin tehokkuustutkimuksissa käytettyä metodologiaa pidettäisiin nykyvaatimusten perusteella puutteellisena. Useimmat tutkimukset eivät ole olleet riittävästi kontrolloituja joko jotakin vaikuttavaa ainetta sisältävällä lääkkeen tai lumelääkkeen osalta, ja jotkin tutkimukset on toteutettu yhdistelmävalmisteita käyttäen, jolloin yksittäisen folkodiinikomponentin tehokkuutta on vaikea eritellä ja mitata. Folkodiinin pitkäaikaisia vaikutuksia ei ole tutkittu. Käytettävissä olevat tiedot ovat kuitenkin yhdenmukaisia ja tukevat folkodiinin tehokkuutta akuutin ei-produktiivisen yskän hoidossa. Uusin Zambonin tekemä tutkimus on julkaistu vuonna Tässä satunnaistetussa ja sokkoutetussa tutkimuksessa verrattiin folkodiinia ja dekstrometorfaania. Tutkimus osoitti, että näiden aineiden tehokkuus oli samanlainen akuutista ei-produktiivisesta yskästä kärsivien aikuisten päivä- ja yöaikaisen yskimisfrekvenssin pienentämisessä. Tutkimuksessa on kuitenkin omat rajoituksensa; esimerkiksi lumelääkekontrolloitu verrokkiryhmä puuttuu, ja tulokset ovat validoimattomia ja subjektiivisia (yskimisen tiheys ja voimakkuus), joskin vaikutus havaittiin jo hyvin varhaisessa vaiheessa hoitoa. Tulokset tukevat folkodiinin tehokkuutta akuutin eiproduktiivisen yskän hoidossa. Päätelmät ja suositukset Edellä esitettyjen tietojen perusteella lääkevalmistekomitea katsoi, että näyttö folkodiinin ja neuromuskulaarisiin salpaajiin liittyvän anafylaksin välisestä yhteydestä on satunnainen. Se ei ole täysin yhdenpitävä, eikä se tue päätelmää, että on olemassa merkitsevä neuromuskulaarisiin salpaajiin liittyvän ristiherkistymisen ja leikkauksen aikana kehittyvän anafylaksin riski. Folkodiinin käytön ja neuromuskulaarisiin salpaajiin liittyvän anafylaksin välisen yhteyden mahdollisuuden selvittämiseksi on hankittava lisää tietoa. Näin ollen komitea katsoi käytettävissä olevien tietojen perusteella, että folkodiinin hyöty eiproduktiivisen yskän hoidossa on suurempi kuin sen riskit, ja että folkodiinia sisältävien valmisteiden hyöty-riskisuhde ei-produktiivisen yskän hoidossa on suotuisa normaaleissa käyttöolosuhteissa. Sen vuoksi komitea suositteli folkodiinia sisältävien valmisteiden myyntilupien säilyttämistä. Tästä huolimatta komitea katsoo, että folkodiinin käytön ja neuromuskulaarisiin salpaajiin liittyvän anafylaksin välisen yhteyden mahdollisuuden selvittämiseksi on hankittava lisää tietoa. Tätä varten myyntiluvan haltijoiden on toteutettava tapaus-verrokkitutkimus tämän lausunnon liitteessä III kuvatun mukaisesti. Luonnos tutkimussuunnitelmasta on toimitettava lääkevalmistekomitealle kolmen kuukauden kuluessa komission päätöksestä. 29

30 Ottaen huomioon, että osana tätä menettelyä: - lääkevalmistekomitea on jo arvioinut jäsenvaltioista saatavilla olevan asiaa koskevan näytön ja pystynyt tämän arvioinnin yhteydessä havaitsemaan näytössä olevia puutteellisuuksia - lääkevalmistekomitea on jo arvioinut tämän lausuntopyyntömenettelyn aikana eri myyntiluvan haltijoiden toimittamat alustavat tutkimuspöytäkirjaehdotukset. Lääkevalmistekomitea katsoo, että on tärkeää koordinoida tapaus-verrokkitutkimuksen pöytäkirjan tarkistamista sen varmistamiseksi, että tutkimukset soveltuvat sellaisten tietojen tuottamiseen, joita tarvitaan folkodiinin käytön ja neuromuskulaaristen salpaajien anafylaktisten reaktioiden välisen mahdollisen yhteyden arvioimisessa. 30

31 Perusteet myyntilupien säilyttämiselle Komitea arvioi käytettävissä olevat tiedot folkodiinin turvallisuudesta ja tehokkuudesta, eritoten tiedot, jotka tukivat folkodiinin käytön ja neuromuskulaarisiin salpaajiin liittyvän anafylaksin kehittymisen välistä yhteyttä. Komitea katsoi, että näyttö folkodiinin ja neuromuskulaarisiin salpaajiin liittyvän anafylaksin välisestä yhteydestä on suhteellisen vähäinen. Se ei ole täysin yhdenpitävä, eikä se tue päätelmää, että on olemassa merkitsevä neuromuskulaarisiin salpaajiin liittyvän ristiherkistymisen ja leikkauksen aikana kehittyvän anafylaksin riski. Lisäksi komitea katsoi, että kliinisistä tutkimuksista ja markkinoille tulon jälkeisestä pitkäaikaisesta käytöstä saadut tiedot ovat osoittaneet folkodiinin tehokkuuden ei-produktiivisen yskän hoidossa. Näin ollen komitea katsoi käytettävissä olevien tietojen perusteella, että folkodiinia sisältävien valmisteiden hyöty-riskisuhde ei-produktiivisen yskän hoidossa on myönteinen normaaleissa käyttöolosuhteissa. Komitea suositteli, että liitteessä I mainittujen lääkevalmisteiden myyntiluvat säilytetään. Myyntilupia koskevat ehdot on esitetty lausunnon liitteessä III. 31

32 Liite III Myyntiluvan ehdot 32

33 Kansallisten toimivaltaisten viranomaisten, joita viitejäsenvaltio tarvittaessa koordinoi, on varmistettava, että myyntiluvan haltijat täyttävät seuraavat ehdot: Folkodiinin käytön ja neuromuskulaarisiin salpaajiin liittyvän anafylaktisen reaktion välisen yhteyden mahdollisuuden edelleen selvittämistä varten on toteutettava tapaus-verrokkitutkimus. Luonnos tutkimussuunnitelmasta on toimitettava lääkevalmistekomitealle kolmen kuukauden kuluessa komission päätöksestä. Lopullinen tutkimusraportti on toimitettava toimivaltaisille kansallisille toimivaltaisille viranomaisille viimeistään joulukuussa