LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI AMMONAPS 500 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen tabletti sisältää 500 mg natriumfenyylibutyraattia Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Tabletit Tabletit ovat valkeita, soikeita ja niissä on merkintä UCY KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet AMMONAPSia käytetään virtsa-ainekierron häiriöiden pitkäaikaisen hoidon lisänä käsittäen mm. seuraavien entsyymien puutostilat: karbamyylifosfaattisyntetaasi, ornitiinitranskarbamylaasi, arginiinimeripihkahapposyntetaasi. Lääke on indikoitu kaikille potilaille, joilla häiriö ilmenee jo vastasyntyneenä (täydellinen entsyymipuutos, joka ilmenee 28 ensimmäisen elinpäivän aikana). Lääke on myös indikoitu potilaille, joilla entsyymipuutos ilmenee myöhemmin (osittainen entsyymipuutos joka ilmenee ensimmäisen elinkuukauden jälkeen) ja joilla on esiintynyt hyperammoneeminen enkefalopatia. 4.2 Annostus ja antotapa AMMONAPS-hoito tulisi tapahtua sellaisen erikoislääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta virtsaainekierron häiriöistä. AMMONAPS-tablettien käyttö on tarkoitettu lapsille, jotka kykenevät nielaisemaan tabletteja sekä aikuisille. Päivittäinen annos tulee sovittaa potilaan elimistön kykyyn käsitellä proteiineja sekä kasvun ja kehityksen vaatimaan päivittäiseen proteiinitarpeeseen. AMMONAPS sisältää natriumia, katso varoitukset kohdasta 4.4. Kliinisen kokemuksen mukaan natriumfenyylibutyraatin päiväannos on: mg painokiloa kohden vuorokaudessa lapsille jotka painavat alle 20 kg 9,9-13,0 g/m 2 /vrk yli 20 kg painaville lapsille sekä nuorille ja aikuisille. Yli 20 g:n (40 tablettia) vuorokausiannoksen turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu. Vuorokausiannos tulee jakaa yhtä suuriin annoksiin ja antaa ruokailun yhteydessä esim. kolmasti vuorokaudessa. Hoidon seuranta: Plasman ammoniakin, arginiinin, välttämättömien aminohappojen ja seerumin proteiinien pitoisuuksien tulisi pysyä normaalitasolla. Plasman glutamiinipitoisuuksien tulee alittaa 1000 µmol/l. Ravitsemuksellinen tukihoito: AMMONAPS-hoito on yhdistettävä proteiinirajoitukseen ja eräissä tapauksissa välttämättömien aminohappojen lisäannoksiin. 2

3 Sitrulliinin ja arginiinin supplementaatiota annoksella 0.17 g/kg/vrk tai 3.8 g/m 2 /vrk tarvitaan karbamyylifosfaattisyntetaasin tai ornitiinitranskarbamylaasin puutoksessa vastasyntyneillä. Arginiinin supplementaatiota annoksella g/kg/vrk tai g/m 2 /vrk tarvitaan potilailla, joilla on diagnosoitu arginiinimeripihkahapposukkinaattisyntetaasin puutos. Jos lisäravinteiden anto on aiheellista, suositellaan proteiinivapaita tuotteita. 4.3 Vasta-aiheet Raskaus Imetys Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Jokainen AMMONAPS-tabletti sisältää 62 mg/2,7 mmol natriumia, vastaten 2,5 g/108 mmol natriumia 20 grammassa natriumfenyylibutyraattia, joka on korkein sallittu päiväannos. Näin ollen lääkettä tulisi käyttää varoen potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta tai vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta samoin kuin muissa kliinisissä tiloissa, joihin liittyy natriumin retentio ja turvotus. Koska natriumfenyylibutyraatti metaboloituu maksassa ja erittyy munuaisten kautta, tulisi AMMONAPSia käyttää varoen potilailla, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Samanaikainen probenesidin käyttö voi vaikuttaa natriumfenyylibutyraatin konjugaatiotuotteiden erittymiseen munuaisista. Haloperidolin ja valproaatin aiheuttamasta hyperammonemiasta on julkaisuja. Kortikosteroidit voivat aiheuttaa proteiinien pilkkoutumista ja näin lisätä plasman ammoniakin pitoisuutta. Näitä lääkkeitä käytettäessä suositellaan plasman ammoniakkipitoisuuksien seurantaa tavallista useammin. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: Tämän lääkkeen turvallista käyttöä raskauden aikana ei ole voitu varmistaa. Eläinkokeiden perusteella lisääntymisjärjestelmään kohdistuvaa toksisuutta - esim. sikiön kehitykseen kohdistuvaa vaikutustaesiintyy. Rotan pentujen sikiövaiheessa tapahtunut altistaminen fenyyliasetaatille (fenyylibutyraatin aktiivinen metaboliitti) aiheutti leesioita aivojen kuorikerroksen pyramidaalisoluissa; tuojahaarakkeet olivat normaalia pitempiä ja ohuempia ja niiden määrä oli vähentynyt. Tämän löydöksen merkitys raskaana oleville naisille ei ole tiedossa; tämän vuoksi AMMONAPS on kontraindisoitu raskauden aikana (ks. 4.3). Lisääntymisiässä olevan naisen on huolehdittava raskauden ehkäisystä. Imetys: Kun rotanpoikasille annettiin subkutaanisesti korkea annos fenyyliasetaattia ( mg/kg), havaittiin vähentynyt proliferaatio ja lisääntynyt neuronikato ja myeliinikato. Aivojen hermosolujen synapsien kehitys hidastui ja toimivien hermopäätteiden määrä väheni isoissa aivoissa, mikä johti aivojen kehityksen taantumiseen. Fenyyliasetaatin erittymisestä äidin maitoon ei ole varmaa tietoa, minkä vuoksi AMMONAPSin käyttö on kontraindisoitu imetyksen aikana (ks. 4.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset 3

4 Kliinisen kehitystyön luonteesta johtuen haittavaikutusten esiintymistiheyttä tulee pitää vain arviona. Paras arvio on seuraavanlainen. Kliinisten kokeiden perusteella ovat AMMONAPSin tavallisimmat haittavaikutukset: amenorrea ja epäsäännöllinen kuukautiskierto (23 % fertiili-ikäisistä naispuolisista potilaista), heikentynyt ruokahalu (4 % kaikista potilaista), kehon haju jonka todennäköisesti aiheutti metaboliitti, fenyyliasetaatti (3 %) ja paha maku tai maun vastenmielisyys (3 %). Seuraavat haittavaikutukset raportoitiin 2 % potilaista : maha-suolikanava: mahakipua, mahan limakalvon tulehdusta, pahoinvointia/oksentelua, ummetusta, veristä vuotoa peräaukosta, mahahaava, haimatulehdus hematologiset: aplastinen anemia ja ekkymoosi kardiovaskulaariset: rytmihäiriöt ja turvotukset renaaliset: renaalinen tubulaarinen asidoosi psykiatriset: depressio iho: ihottuma muut: päänsärky, tajunnan menetys ja painon lisääntyminen Muutoksia laboratorioarvoissa raportoitiin seuraavasti: metabolisia: asidoosi (14 %), alkaloosi (7 %), hyperkloremia (7 %), hypofosfatemia (6 %), hyperurikemia (2 %), hyperfosfatemia (2 %), hypernatremia (1 %) ja hypokalemia (1 %). ravitsemustilaan liittyvä: hypoalbunemia (11 %) ja vähentynyt totaali proteiini (3 %) maksaan liittyvät: lisääntynyt alkalinen fosfataasi (6 %), lisääntyneet maksan transaminaasit (4 %) ja hyperbilirubinemia (1 %) hematologiset: anemia (9 %), leukopenia (4 %), leukosytoosi (4 %), trombosytopenia (3 %) ja trombosytoosi (1 %). Nopeasti ohimenevää neurotoksisuutta on raportoitu faasi I:n kokeissa, joissa syöpäpotilaille annettiin suonensisäisesti fenyylibutyraattia annoksella 400 mg/kg/vrk. Oireina ilmeni pääasiassa uneliaisuutta, väsymystä, huimausta, harvemmin sekavuutta, päänsärkyä, makuhäiriötä, kuulon heikkenemistä, disorientaatiota, muistin heikkenemistä ja jo olemassa olevan neuropatian pahanemista. Nämä haittavaikutukset olivat pääosin lieviä. Oireiden ajallinen yhteys ja korrelaatio seerumin fenyyliasetaattipitoisuuksiin viittaa siihen, että kyseessä ovat hoidon aiheuttamat haittavaikutukset. 4.9 Yliannostus Jos potilas saa yliannostuksen on hoito syytä lopettaa ja aloittaa tukihoito. Hemodialyysistä ja peritoneaalidialyysistä saattaa olla apua. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: ruoansulatuselinten- ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, ATCkoodi: A16A X03. Natriumfenyylibutyraatti on pro-drug, joka nopeasti metaboloituu fenyyliasetaatiksi. Fenyyliasetaatti on metabolisesti aktiivinen aine. Se konjugoituu glutamiinin kanssa muodostaen fenyyliasetyyliglutamiinin, joka erittyy munuaisten kautta. Natriumfenyyliasetaatti vastaa ureaa (mol/mol) kummankin sisältäessä 2 moolia typpeä. Tämän vuoksi fenyyliasetyyliglutamiini muodostaa vaihtoehtoisen tien typen eritykselle. Perustuen eritystutkimuksiin potilailla, joilla on ureakierron häiriö, voidaan laskea että jokaista annettua grammaa natriumfenyylibutyraattia kohden muodostuu 0,12 0,15 g fenyyliglutamiinityppeä. Tämän seurauksena AMMONAPS vähentää plasman kohonneita ammoniakki- ja glutamiinipitoisuuksia potilailla, joilla on ureakierron häiriö. On tärkeää, että päästään varhaiseen diagnoosiin ja että hoito aloitetaan välittömästi eloonjäämisen ja hoitotuloksen parantamiseksi. 4

5 Aikaisemmin vastasyntyneillä ilmenevä taudin muoto johti lähes aina kuolemaan ensimmäisen elinvuoden aikana vaikka potilasta hoidettiin peritoneaalidialyysillä ja välttämättömillä aminohapoilla tai niiden typpivapailla analogeilla. Käyttämällä hemodialyysiä, vaihtoehtoisia metaboliateitä (natriumfenyylibutyraatti, natriumbentsoaatti, natriumfenyyliasetaatti), proteiinirajoitteistä dieettiä ja joissain tapauksissa aminohapposupplementaatiota on eloonjääminen lisääntynyt lähes 80 % taudin siinä muodossa joka diagnosoidaan jo vastasyntyneillä. Näillä potilailla oli kuitenkin henkisen jälkeenjääneisyyden esiintyminen tavallista. Potilailla, joilla tauti diagnosoitiin raskauden aikana ja joita hoidettiin ennen kuin he saivat hyperammonemisen enkefalopatiakohtauksen, eloonjääminen oli 100 %. Näillekin potilaille kehittyi kognitiivisten toimintojen heikentymistä tai muita neurologisia oireita. Myöhään alkavassa taudin muodossa, johon lukeutuvat ornitiini- transkarbamylaasin puutoksen suhteen heterotsygoottiset naiset, jotka paranivat hyperammonemisestä enkefalopatiasta ja joita hoidettiin AMMONAPSilla ja proteiinirajoituksilla oli eloonjäämismahdollisuus 98 %. Enemmistöllä näistä potilaista älykkyysosamäärä vastasi matalaa normaalia/henkisesti taantunutta rajatapausta ja kognitiivinen suoriutuminen pysyi suhteellisen vakaana fenyylibutyraattihoidon aikana. Hoidosta huolimatta akuutti ammoneminen enkefalopatia uusiutui suurimmalla osalla (71 %) potilaista. Hoidolla ei todennäköisesti voida vaikuttaa jo ilmenneisiin neurologisiin oireisiin ja neurologiset toiminnot saattavat huonontua joillain potilailla. AMMONAPS-hoito voi olla elinikäinen ellei potilaalle tehdä maksan-siirtoa. 5.2 Farmakokinetiikka Fenyylibutyraatin tiedetään hapettuvan fenyyliasetaatiksi, joka entsymaattisesti konjugoituu glutamiiniin muodostaen fenyyliasetyyliglutamiinin maksassa ja munuaisissa. Myös maksan ja veren esteraasit hydrolysoivat fenyyliasetaatin. Fenyylibutyraatin plasma- ja virtsapitoisuuksia on mitattu terveiltä aikuisilta paastonäytteinä heidän saatuaan 5 g fenyylibutyraattia kerta-annoksena sekä potilailta, joilla on ureakiertoon vaikuttava sairaus, hemoglobinopatia ja kirroosi. Nämä potilaat saivat kerta-annoksen ja toistuvan annoksen, enimmillään 20 g vuorokaudessa (kontrolloimattomia kokeita). Fenyylibutyraatin ja sen metaboliittien erittymistä on tutkittu syöpäpotilailla suonensisäisen natriumfenyylibutyraatti- (ad 2 g/m 2 ) tai fenyyliasetaatti-infuusion jälkeen. Absorptio AMMONAPS imeytyy tableteista nopeasti paasto-olosuhteissa: 5 g:n kerta-annoksen jälkeen mitattavia plasmapitoisuuksia ilmenee 15 minuuttia lääkkeen antamisesta: keskimääräinen aika huippupitoisuuden saavuttamiseksi on 1,35 tuntia annostelusta ja keskimääräinen huippupitoisuus on 218 µg/ml. Eliminaation puoliintumisajaksi arvioitiin 0,8 tuntia. Ruoan vaikutusta imeytymiseen ei tunneta. Jakautuminen Fenyylibutyraatin jakautumistila on 0,2 l/kg. Metabolia Natriumfenyylibutyraatin 5 g:n tabletin kerta-annostuksen jälkeen fenyyliasetaatin mitattavia plasmapitoisuuksia havaittiin 30 ja fenyyliasetyyliglutamiinin 60 minuutin kuluttua antamisesta; vastaavat keskimääräiset ajat huippupitoisuuteen ovat 3,74 ja 3,43 tuntia ja keskimääräiset huippupitoisuudet ovat 48,5 ja 68,5 µg/ml. Eliminaation puoliintumisajat olivat vastaavasti 1.2 ja 2,4 tuntia. Tutkimukset, joissa käytettiin korkeita suonensisäisiä fenyyliasetaattipitoisuuksia osoittivat farmakokinetiikan ei-lineaarisuuden. Tälle oli ominaista saturoituva metabolia fenyyliasetyyliglutamiinin suhteen sekä indusoituva poistuma. Fenyyliasetaatin muuntuminen 5

6 fenyyliasetyyliglutamiiniksi voi olla hitaampaa potilailla, joilla on maksan toiminnan vajaus. Kuudesta maksakirroosipotilaasta, jotka saivat toistuvan annoksen suun kautta, kolmella havaittiin viisinkertaisia fenyyliasetaattipitoisuuksia kolmantena hoitopäivänä verrattuna ensimmäisiin annoksiin. Useimmilla potilailla, joilla oli ureakierron häiriö tai hemoglobinopatia ja jotka saivat eri annoksia fenyylibutyraattia ( mg/kg/vrk, 20 g/vrk asti) ei voitu havaita mitattavia fenyyliasetaattipitoisuuksia yön kestäneen paaston jälkeen. Terveillä koehenkilöillä havaittiin ero sukupuolten välillä fenyylibutyraatin ja fenyyliasetaatin mutta ei fenyyliasetyyliglutamiinin farmakokineettisissä muuttujissa (AUC ja C max noin % suurempia naisilla). Tämä voi johtua natriumfenyylibutyraatin lipofiilisyydestä ja tämän seurauksena eroista jakautumistilavuudessa. Erittyminen Noin % lääkkeestä erittyy munuaisten kautta 24 tunnin sisällä fenyyliasetyyliglutamiinin konjugaattina. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Natriumfenyylibutyraatin tulos oli negatiivinen kahdessa mutageenisyystestissä: Amesin testissä sekä mikronucleus-testissä. Tulokset osoittavat, että natriumfenyylibutyraatilla ei ollut mutageenisia vaikutuksia Amesin testissä metabolisen aktivaation jälkeen tai ilman sitä. Micronucleus-testin tulokset osoittavat, että natriumfenyylibutyraatilla ei ollut klastogeenistä vaikutusta rotilla, joita oli hoidettu sekä toksisilla että ei-toksisilla annoksilla (rotat tutkittiin 24 ja 48 tuntia oraalisen mg/kg kerta-annoksen jälkeen). Natriumfenyylibutyraatin karsinogeenisuutta tai vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mikrokristallinen selluloosa, magnesiumstearaatti ja vedetön kolloidinen piidioksidi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta 6.4 Säilytys Säilytä alle 30 C. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) HDPE- pullo, joka sisältää 250 ja 500 tablettia. Pullot on varustettu lapsiturvallisilla korkeilla, sisältäen myös kuivausainetta. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Ei erityisohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Orphan Europe 6

7 Ranska 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 7

8 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI AMMONAPS 940 mg/g rakeet 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Natriumfenyylibutyraatti: 940 mg/g rakeet. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Rakeet 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet AMMONAPSia käytetään virtsa-ainekierron häiriöiden pitkäaikaisen hoidon lisänä käsittäen mm. seuraavien entsyymien puutostilat: karbamyylifosfaattisyntetaasi, ornitiinitranskarbamylaasi, arginiinimeripihkahapposyntetaasi. Lääke on indikoitu kaikille potilaille, joilla häiriö ilmenee jo vastasyntyneenä (täydellinen entsyymipuutos, joka ilmenee 28 ensimmäisen elinpäivän aikana). Lääke on myös indikoitu potilaille, joilla entsyymipuutos ilmenee myöhemmin (osittainen entsyymipuutos joka ilmenee ensimmäisen elinkuukauden jälkeen) ja joilla on esiintynyt hyperammoneeminen enkefalopatia. 4.2 Annostus ja antotapa AMMONAPS-hoito tulisi tapahtua sellaisen erikoislääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta virtsaainekierron häiriöistä. AMMONAPS-rakeet annetaan suun kautta (imeväisille ja lapsille jotka eivät kykene nielemään tabletteja) tai gastrostomian tai nenä-mahaletkun kautta. Päivittäinen annos tulee sovittaa potilaan elimistön kykyyn käsitellä proteiineja sekä kasvun ja kehityksen vaatimaan päivittäiseen proteiinitarpeeseen. AMMONAPS sisältää natriumia, katso varoitukset kohdasta 4.4. Kliinisen kokemuksen mukaan natriumfenyylibutyraatin päiväannos on: mg/kg/vrk vastasyntyneille, imeväisille ja lapsille jotka painavat alle 20 kg 9,9-13,0 mg/m 2 /vrk yli 20 kg painaville lapsille, nuorille ja aikuisille. Yli 20 g:n vuorokausiannoksen turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu. Vuorokausiannos tulee jakaa yhtä suuriin annoksiin ja antaa ruokailun yhteydessä pienille lapsille esim. 4-6 kertaa vuorokaudessa. Kun rakeet annetaan suun kautta, ne tulee sekoittaa ruokaan (kiinteään tai nestemäiseen). Pakkauksessa on kolme annoslusikkaa, joilla voidaan annostella 0.95 g, 2.9 g tai 8.6 g natriumfenyylibutyraattia. Pulloa on ravistettava kevyesti ennen annostelua. Hoidon seuranta: Plasman ammoniakin, arginiinin, välttämättömien aminohappojen ja seerumin proteiinien pitoisuuksien tulisi pysyä normaalitasolla. Plasman glutamiinipitoisuuksien tulee alittaa 1000 µmol/l. Ravitsemuksellinen tukihoito: AMMONAPS-hoito on yhdistettävä proteiinirajoitukseen ja eräissä tapauksissa välttämättömien aminohappojen lisäannoksiin. 8

9 Sitrulliinin ja arginiinin supplementaatiota annoksella 0,17 g/kg/vrk tai 3,8 g/m 2 /vrk tarvitaan karbamyylifosfaattisyntetaasin tai ornitiinitranskarbamylaasin puutoksessa vastasyntyneillä. Arginiinin supplementaatiota annoksella 0,4-0,7 g/kg/vrk tai 8,8-15,4 g/m 2 /vrk tarvitaan potilailla, joilla on diagnosoitu arginiinimeripihkahapposyntetaasin puutos. Jos lisäravinteiden anto on aiheellista, suositellaan proteiinivapaita tuotteita. 4.3 Vasta-aiheet Raskaus Imetys Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet AMMONAPS sisältää 124 mg/5,4 mmol natriumia yhtä natriumfenyylibutyraatti-grammaa kohden vastaten 2,5 g/108 mmol natriumia 20 grammassa natriumfenyylibutyraattia, joka on korkein sallittu päiväannos. Näin ollen lääkettä tulisi käyttää varoen potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta tai vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta samoin kuin muissa kliinisissä tiloissa, joihin liittyy natriumin retentio ja turvotus. Koska natriumfenyylibutyraatti metaboloituu maksassa ja erittyy munuaisten kautta, tulisi AMMONAPSia käyttää varoen potilailla, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Samanaikainen probenesidin käyttö voi vaikuttaa natriumfenyylibutyraatin konjugaatiotuotteiden erittymiseen munuaisista. Haloperidolin ja valproaatin aiheuttamasta hyperammonemiasta on julkaisuja. Kortikosteroidit voivat aiheuttaa proteiinien pilkkoutumista ja näin lisätä plasman ammoniakin pitoisuutta. Näitä lääkkeitä käytettäessä suositellaan plasman ammoniakkipitoisuuksien seurantaa tavallista useammin. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: Tämän lääkkeen turvallista käyttöä raskauden aikana ei ole voitu varmistaa. Eläinkokeiden perusteella lisääntymisjärjestelmään kohdistuvaa toksisuutta - esim. sikiön kehitykseen kohdistuvaa vaikutustaesiintyy. Rotan pentujen sikiövaiheessa tapahtunut altistaminen fenyyliasetaatille (fenyylibutyraatin aktiivinen metaboliitti) aiheutti leesioita aivojen kuorikerroksen pyramidaalisoluissa; tuojahaarakkeet olivat normaalia pitempiä ja ohuempia ja niiden määrä oli vähentynyt. Tämän löydöksen merkitys raskaana oleville naisille ei ole tiedossa; tämän vuoksi AMMONAPS on kontraindisoitu raskauden aikana (ks. 4.3). Lisääntymisiässä olevan naisen on huolehdittava raskauden ehkäisystä. Imetys: Kun rotanpoikasille annettiin subkutaanisesti korkea annos fenyyliasetaattia ( mg/kg), havaittiin vähentynyt proliferaatio ja lisääntynyt neuronikato ja myeliinikato. Aivojen hermosolujen synapsien kehitys hidastui ja toimivien hermopäätteiden määrä väheni isoissa aivoissa, mikä johti aivojen kehityksen taantumiseen. Fenyyliasetaatin erittymisestä äidin maitoon ei ole varmaa tietoa, minkä vuoksi AMMONAPSin käyttö on kontraindisoitu imetyksen aikana (ks. 4.3). 9

10 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Kliinisen kehitystyön luonteesta johtuen haittavaikutusten esiintymistiheyttä tulee pitää vain arviona. Paras arvio on seuraavanlainen. Kliinisten kokeiden perusteella ovat AMMONAPSin tavallisimmat haittavaikutukset: amenorrea ja epäsäännöllinen kuukautiskierto (23 % fertiili-ikäisistä naispuolisista potilaista), heikentynyt ruokahalu (4 % kaikista potilaista), kehon haju jonka todennäköisesti aiheutti metaboliitti, fenyyliasetaatti (3 %) ja paha maku tai maun vastenmielisyys (3 %). Seuraavat haittavaikutukset raportoitiin 2 % potilaista : maha-suolikanava: mahakipua, mahan limakalvon tulehdusta, pahoinvointia/oksentelua, ummetusta, veristä vuotoa peräaukosta, mahahaava, haimatulehdus hematologiset: aplastinen anemia ja ekkymoosi kardiovaskulaariset: rytmihäiriöt ja turvotukset renaaliset: renaalinen tubulaarinen asidoosi psykiatriset: depressio iho: ihottuma muut: päänsärky, tajunnan menetys ja painon lisääntyminen Muutoksia laboratorioarvoissa raportoitiin seuraavasti: metabolisia: asidoosi (14 %), alkaloosi (7 %), hyperkloremia (7 %), hypofosfatemia (6 %), hyperurikemia (2 %), hyperfosfatemia (2 %), hypernatremia (1 %) ja hypokalemia (1 %). ravitsemustilaan liittyvä: hypoalbunemia (11 %) ja vähentynyt totaali proteiini (3 %) maksaan liittyvät: lisääntynyt alkalinen fosfataasi (6 %), lisääntyneet maksan transaminaasit (4 %) ja hyperbilirubinemia (1 %) hematologiset: anemia (9 %), leukopenia (4 %), leukosytoosi (4 %), trombosytopenia (3 %) ja trombosytoosi (1 %). Nopeasti ohimenevää neurotoksisuutta on raportoitu faasi I:n kokeissa, joissa syöpäpotilaille annettiin suonensisäisesti fenyylibutyraattia annoksella 400 mg/kg/vrk. Oireina ilmeni pääasiassa uneliaisuutta, väsymystä, huimausta, harvemmin sekavuutta, päänsärkyä, makuhäiriötä, kuulon heikkenemistä, disorientaatiota, muistin heikkenemistä ja jo olemassa olevan neuropatian pahanemista. Nämä haittavaikutukset olivat pääosin lieviä. Oireiden ajallinen yhteys ja korrelaatio seerumin fenyyliasetaattipitoisuuksiin viittaa siihen, että kyseessä ovat hoidon aiheuttamat haittavaikutukset. 4.9 Yliannostus Jos potilas saa yliannostuksen on hoito syytä lopettaa ja aloittaa tukihoito. Hemodialyysistä ja peritoneaalidialyysistä saattaa olla apua. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: ruoansulatuselinten- ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, ATCkoodi: A16A X03. Natriumfenyylibutyraatti on pro-drug, joka nopeasti metaboloituu fenyyliasetaatiksi. Fenyyliasetaatti on metabolisesti aktiivinen aine. Se konjugoituu glutamiinin kanssa muodostaen fenyyliasetyyliglutamiinin, joka erittyy munuaisten kautta. Natriumfenyyliasetaatti vastaa ureaa (mol/mol) kummankin sisältäessä 2 moolia typpeä. Tämän vuoksi fenyyliasetyyliglutamiini muodostaa vaihtoehtoisen tien typen eritykselle. Perustuen eritystutkimuksiin potilailla, joilla on ureakierron häiriö, voidaan laskea että jokaista annettua grammaa natriumfenyylibutyraattia kohden 10

11 muodostuu 0,12 0,15 g fenyyliglutamiinityppeä. Tämän seurauksena AMMONAPS vähentää plasman kohonneita ammoniakki- ja glutamiinipitoisuuksia potilailla, joilla on ureakierron häiriö. On tärkeää, että päästään varhaiseen diagnoosiin ja että hoito aloitetaan välittömästi eloonjäämisen ja hoitotuloksen parantamiseksi. Aikaisemmin vastasyntyneillä ilmenevä taudin muoto johti lähes aina kuolemaan ensimmäisen elinvuoden aikana vaikka potilasta hoidettiin peritoneaalidialyysillä ja välttämättömillä aminohapoilla tai niiden typpivapailla analogeilla. Käyttämällä hemodialyysiä, vaihtoehtoisia metaboliateitä (natriumfenyylibutyraatti, natriumbentsoaatti, natriumfenyyliasetaatti), proteiinirajoitteistä dieettiä ja joissain tapauksissa aminohapposupplementaatiota on eloonjääminen lisääntynyt lähes 80 % taudin siinä muodossa joka diagnosoidaan jo vastasyntyneillä. Näillä potilailla oli kuitenkin henkisen jälkeenjääneisyyden esiintyminen tavallista. Potilailla, joilla tauti diagnosoitiin raskauden aikana ja joita hoidettiin ennen kuin he saivat hyperammonemisen enkefalopatiakohtauksen, eloonjääminen oli 100 %. Näillekin potilaille kehittyi kognitiivisten toimintojen heikentymistä tai muita neurologisia oireita. Myöhään alkavassa taudin muodossa, johon lukeutuvat ornitiini- transkarbamylaasin puutoksen suhteen heterotsygoottiset naiset, jotka paranivat hyperammonemisestä enkefalopatiasta ja joita hoidettiin AMMONAPSilla ja proteiinirajoituksilla oli eloonjäämismahdollisuus 98 %. Enemmistöllä näistä potilaista älykkyysosamäärä vastasi matalaa normaalia/henkisesti taantunutta rajatapausta ja kognitiivinen suoriutuminen pysyi suhteellisen vakaana fenyylibutyraattihoidon aikana. Hoidosta huolimatta akuutti ammoneminen enkefalopatia uusiutui suurimmalla osalla (71 %) potilaista. Hoidolla ei todennäköisesti voida vaikuttaa jo ilmenneisiin neurologisiin oireisiin ja neurologiset toiminnot saattavat huonontua joillain potilailla. AMMONAPS-hoito voi olla elinikäinen ellei potilaalle tehdä maksan-siirtoa. 5.2 Farmakokinetiikka Fenyylibutyraatin tiedetään hapettuvan fenyyliasetaatiksi, joka entsymaattisesti konjugoituu glutamiiniin muodostaen fenyyliasetyyliglutamiinin maksassa ja munuaisissa. Myös maksan ja veren esteraasit hydrolysoivat fenyyliasetaatin. Fenyylibutyraatin plasma- ja virtsapitoisuuksia on mitattu terveiltä aikuisilta paastonäytteinä heidän saatuaan 5 g fenyylibutyraattia kerta-annoksena sekä potilailta, joilla on ureakiertoon vaikuttava sairaus, hemoglobinopatia ja kirroosi. Nämä potilaat saivat kerta-annoksen ja toistuvan annoksen, enimmillään 20 g vuorokaudessa (kontrolloimattomia kokeita). Fenyylibutyraatin ja sen metaboliittien erittymistä on tutkittu syöpäpotilailla suonensisäisen natriumfenyylibutyraatti- (ad 2 g/m 2 ) tai fenyyliasetaatti-infuusion jälkeen. Absorptio AMMONAPS-rakeet imeytyvät nopeasti paasto-olosuhteissa: 5 g:n kerta-annoksen jälkeen mitattavia plasmapitoisuuksia ilmenee 15 minuuttia lääkkeen antamisesta: keskimääräinen aika huippupitoisuuden saavuttamiseksi on 1 tunti annostelusta ja keskimääräinen huippupitoisuus on 195 µg/ml. Eliminaation puoliintumisajaksi arvioitiin 0,8 tuntia. Ruoan vaikutusta imeytymiseen ei tunneta. Jakautuminen Fenyylibutyraatin jakautumistila on 0,2 l/kg. Metabolia Natriumfenyylibutyraattijauheen 5 g:n kerta-annostuksen jälkeen fenyyliasetaatin mitattavia plasmapitoisuuksia havaittiin 30 ja fenyyliasetyyliglutamiinin 60 minuutin kuluttua antamisesta; vastaavat keskimääräiset ajat huippupitoisuuteen ovat 3,55 ja 3,23 tuntia ja keskimääräiset 11

12 huippupitoisuudet ovat 45,3 ja 62,8 µg/ml. Eliminaation puoliintumisajat olivat vastaavasti 1,3 ja 2,4 tuntia. Tutkimukset, joissa käytettiin korkeita suonensisäisiä fenyyliasetaattipitoisuuksia osoittivat farmakokinetiikan ei-lineaarisuuden. Tälle oli ominaista saturoituva metabolia fenyyliasetyyliglutamiinin suhteen sekä indusoituva poistuma. Fenyyliasetaatin muuntuminen fenyyliasetyyliglutamiiniksi voi olla hitaampaa potilailla, joilla on maksan toiminnan vajaus. Kuudesta maksakirroosipotilaasta, jotka saivat toistuvan annoksen suun kautta, kolmella havaittiin viisinkertaisia fenyyliasetaattipitoisuuksia kolmantena hoitopäivänä verrattuna ensimmäisiin annoksiin. Useimmilla potilailla, joilla oli ureakierron häiriö tai hemoglobinopatia ja jotka saivat eri annoksia fenyylibutyraattia ( mg/kg/vrk, 20 g/vrk asti) ei voitu havaita mitattavia fenyyliasetaattipitoisuuksia yön kestäneen paaston jälkeen. Terveillä koehenkilöillä havaittiin ero sukupuolten välillä fenyylibutyraatin ja fenyyliasetaatin mutta ei fenyyliasetyyliglutamiinin farmakokineettisissä muuttujissa (AUC ja C max noin % suurempia naisilla). Tämä voi johtua natriumfenyylibutyraatin lipofiilisyydestä ja tämän seurauksena eroista jakautumistilavuudessa. Erittyminen Noin % lääkkeestä erittyy munuaisten kautta 24 tunnin sisällä fenyyliasetyyliglutamiinin konjugaattina. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Natriumfenyylibutyraatin tulos oli negatiivinen kahdessa mutageenisyystestissä: Amesin testissä sekä mikronucleus-testissä. Tulokset osoittavat, että natriumfenyylibutyraatilla ei ollut mutageenisia vaikutuksia Amesin testissä metabolisen aktivaation jälkeen tai ilman sitä. Micronucleus-testin tulokset osoittavat, että natriumfenyylibutyraatilla ei ollut klastogeenistä vaikutusta rotilla, joita oli hoidettu sekä toksisilla että ei-toksisilla annoksilla (rotat tutkittiin 24 ja 48 tuntia oraalisen mg/kg kerta-annoksen jälkeen). Natriumfenyylibutyraatin karsinogeenisuutta tai vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kalsiumstearaatti ja vedetön kolloidinen piidioksidi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta 6.4 Säilytys Säilytä alle 30 C. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) HDPE- pullo, joka sisältää 266 g tai 532 g rakeita. Pullot on varustettu lapsiturvallisilla korkeilla, sisältäen myös kuivausainetta. Pakkauksessa on mukana kolme erikokoista mittalusikkaa annostelua varten. 12

13 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet On suositeltavaa ottaa kukkura lusikallinen pakkauksesta ja tasoittaa se esimerkiksi veitsellä. Tällä tavoin saadaan seuraavat annokset natriumfenyylibutyraattia : pieni 0.95 g, keskikokoinen 2.9 g ja suuri mittalusikka 8,6 g. Jos käytetään mahaletkua, AMMONAPS-rakeet voidaan liuottaa veteen ennen käyttöä (5 g natriumfenyylibutyraattia liukenee 10 ml:aan vettä). Huomioi, että tällöin muodostuu yleensä maitomainen valkoinen suspensio. Jos AMMONAPS-rakeet lisätään ruokaan, veteen tai muuhun nesteeseen, on tärkeää, että se otetaan heti sekoittamisen jälkeen. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Orphan Europe Ranska 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 13

14 LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVAT VALMISTUSLUVAN HALTIJAT B. MYYNTILUVAN EHDOT C. MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT ERITYISVELVOITTEET 14

15 A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVAT VALMISTUSLUVAN HALTIJAT Erän vapauttamisesta vastaavien valmistajien nimi ja osoite Orphan Europe,, Paris La Défense, France Valmistusluvan on myöntänyt Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (143/147, Boulevard Anatole France, Saint-Denis Cedex, France). PackPharm Ltd, 7 Charles Street, Ruddington, Nottingham, NG11 6EF, UK. Valmistusluvan on myöntänyt Medicines Control Agency (Market Towers, 1 Nine Elms Lane, London SW8 5NQ, Yhdistynyt kuningaskunta) Lääkevalmistetta koskevassa painetussa pakkausselosteessa on annettava kyseisen erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite. B. MYYNTILUVAN EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). C. MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT ERITYISVELVOITTEET Myyntiluvan haltijan on määrätyn aikataulun mukaisesti toimitettava seuraavat tiedot, joiden tulosten perusteella valmisteen hyöty/haittasuhde arvioidaan vuosittain uudelleen. I. Osa IV Kliiniset näkökohdat: Myyntiluvan haltija hankkii tietoa Ammonapsia käyttävistä potilaista ja toimittaa heitä hoitaville lääkäreille vuosittain potilaiden seurantaa koskevat lomakkeet pyytäen tietoja potilaiden hoidosta, kliinisestä tilasta (muun muassa eloonjäämisestä, hyperammonemiakohtauksista, kognitiivisesta kehityksestä ja kasvusta) ja haittatapahtumista. Palautettuihin lomakkeisiin perustuva raportti toimitetaan CPMP:lle kaksi kuukautta ennen vuosittaista arviointia. II. Kemialliset ja farmaseuttiset näkökohdat: 1. Todistukset ensimmäisten kolmen EU-tuotantoerän tablettien ja rakeiden analyysista toimitetaan heti kun ne on tehty, ja kaikissa tapauksissa ennen kuin lääkevalmiste päästetään markkinoille. 2. Vaikuttavan aineen, rakeiden ja tablettien epäpuhtausrajat tarkistetaan heti kun tiedot 10 EUtuotannon erästä ovat saatavilla tarkoituksena tiukentaa näitä rajoja, jos mahdollista. 3. Lopullisen lääkevalmisteen valmistajan vaikuttavaa ainetta koskevien epäpuhtaus-, jäännösliuotin- ja vesianalyysimenetelmien validointitulokset toimitetaan mahdollisimman pian, ja kaikissa tapauksissa vuoden 2000 helmikuuhun mennessä. 4. Myyntiluvan haltija tarkistaa tablettien liukenemista ja desintegraatiota koskevan erittelyn ja toimittaa sen CPMP:lle heti kun tiedot 10 EU-tuotannon erästä ovat saatavilla. 5. Myyntiluvan haltija tarkistaa kummankin lopputuotteen varastoimisaikaa koskevat rajat säilyvyyttä koskevien lisätulosten valossa ja toimittaa ne CPMP:lle heti kun tiedot ovat saatavilla, ja kaikissa tapauksissa 31. joulukuuta 2000 mennessä. 15

16 LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 16

17 A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 17

18 SISÄPAKKAUKSESSA AMMONAPS 500 mg tabletit Natriumfenyylibutyraatti Jokainen tabletti sisältää 500 mg natriumfenyylibutyraattia Sisältää natriumia, tarkemmat tiedot pakkausselosteessa 250 tablettia Pakkaus sisältää kuivausaineen. Suun kautta Ei lasten ulottuville Käyt. viim. {kuukausi/vuosi} Säilytä alle 30 C Orphan Europe Ranska EU/./../.../... Erä {numero} Reseptilääke 18

19 SISÄPAKKAUKSESSA AMMONAPS 500 mg tabletit Natriumfenyylibutyraatti Jokainen tabletti sisältää 500 mg natriumfenyylibutyraattia Sisältää natriumia, tarkemmat tiedot pakkausselosteessa 500 tablettia Pakkaus sisältää kuivausaineen. Suun kautta Ei lasten ulottuville Käyt. viim. {kuukausi/vuosi} Säilytä alle 30 C Orphan Europe Ranska EU/./../.../... Erä {numero} Reseptilääke 19

20 ULKOPAKKAUS AMMONAPS 500 mg tabletit Natriumfenyylibutyraatti Jokainen tabletti sisältää 500 mg natriumfenyylibutyraattia Sisältää natriumia, tarkemmat tiedot pakkausselosteessa 250 tablettia Pakkaus sisältää kuivausaineen. Suun kautta Ei lasten ulottuville Käyt. viim. {kuukausi/vuosi} Säilytä alle 30 C Orphan Europe Ranska EU/./../.../... Erä {numero} Reseptilääke 20

21 ULKOPAKKAUS AMMONAPS 500 mg tabletit Natriumfenyylibutyraatti Jokainen tabletti sisältää 500 mg natriumfenyylibutyraattia Sisältää natriumia, tarkemmat tiedot pakkausselosteessa 500 tablettia Pakkaus sisältää kuivausaineen. Suun kautta Ei lasten ulottuville Käyt. viim. {kuukausi/vuosi} Säilytä alle 30 C Orphan Europe Ranska EU/./../.../... Erä {numero} Reseptilääke 21

22 SISÄPAKKAUKSESSA AMMONAPS 940 mg/g rakeet Natriumfenyylibutyraatti 1 g rakeita sisältää 940 mg natriumfenyylibutyraattia. Sisältää natriumia, tarkemmat tiedot pakkausselosteessa 266 g rakeet Pakkaus sisältää kuivausaineen. Suun kautta Ei lasten ulottuville Käyt. viim. {kuukausi/vuosi} Säilytä alle 30 C Orphan Europe Ranska EU/./../.../... Erä {numero} Reseptilääke 22

23 SISÄPAKKAUKSESSA AMMONAPS 940 mg/g rakeet Natriumfenyylibutyraatti 1 g rakeita sisältää 940 mg natriumfenyylibutyraattia. Sisältää natriumia, tarkemmat tiedot pakkausselosteessa 532 g rakeet Pakkaus sisältää kuivausaineen. Suun kautta Ei lasten ulottuville Käyt. viim. {kuukausi/vuosi} Säilytä alle 30 C Orphan Europe Ranska EU/./../.../... Erä {numero} Reseptilääke 23

24 ULKOPAKKAUS AMMONAPS 940 mg/g rakeet Natriumfenyylibutyraatti 1 g rakeita sisältää 940 mg natriumfenyylibutyraattia. Sisältää natriumia, tarkemmat tiedot pakkausselosteessa 266 g rakeet Pakkaus sisältää kuivausaineen. Suun kautta Ei lasten ulottuville Käyt. viim. {kuukausi/vuosi} Säilytä alle 30 C Orphan Europe Ranska EU/./../.../... Erä {numero} Reseptilääke 24

25 ULKOPAKKAUS AMMONAPS 940 mg/g rakeet Natriumfenyylibutyraatti 1 g rakeita sisältää 940 mg natriumfenyylibutyraattia. Sisältää natriumia, tarkemmat tiedot pakkausselosteessa 532 g rakeet Pakkaus sisältää kuivausaineen. Suun kautta Ei lasten ulottuville Käyt. viim. {kuukausi/vuosi} Säilytä alle 30 C Orphan Europe Ranska EU/./../.../... Erä {numero} Reseptilääke 25

26 B. PAKKAUSSELOSTE 26

27 PAKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen. Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. Tämä lääke on määrätty Sinulle henkilökohtaisesti eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin Sinun. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä AMMONAPS on ja mihin sitä käytetään. 2. Ennen kuin käytät AMMONAPSia. 3. Miten AMMONAPSia käytetään. 4. Mahdolliset haittavaikutukset. 5 AMMONAPSin säilyttäminen. AMMONAPS 500 mg tabletit Natriumfenyylibutyraatti Vaikuttava aine on natriumfenyylibutyraattia. Jokainen tabletti sisältää 500 mg natriumfenyylibutyraattia Muut aineet ovat mikrokristallinen selluloosa, magnesiumstearaatti ja vedetön kolloidinen piidioksidi. Myyntiluvan haltija Orphan Europe Immeuble Le Guillaumet Ranska Valmistaja Packpharm Ltd. 7 Charles Street Ruddington Nottingham, NG11 6EF Iso-Britannia tai Orphan Europe Immeuble Le Guillaumet Ranska 1. MITÄ AMMONAPS ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN AMMONAPS-tabletit ovat 250 tabletin tai 500 tabletin pulloissa. Pullot on varustettu lapsiturvallisilla korkeilla ja niissä on kuivausainetta. Tabletit ovat valkeita, soikeita ja niissä on merkintä UCY 500. AMMONAPSia käytetään virtsa-ainekierron häiriöissä. Nämä harvinaiset häiriöt johtuvat määrättyjen maksaentsyymien puutteesta. Kun typpeä ei pystytä hajottamaan, tämä johtaa proteiinien syönnin jälkeen jäännöstypen kertymiseen elimistöön. Jäännöstyppi, ammoniakin muodossa, on erityisen myrkyllinen aivoille ja johtaa vakavissa tapauksissa tajunnan tason laskuun ja tajuttomuuteen. 27

28 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT AMMONAPSia Älä käytä AMMONAPSia jos olet raskaana. jos imetät. jos olet yliherkkä (allerginen) natriumfenyylibutyraatille tai AMMONAPSin jollekin muulle aineelle. Ole erityisen varovainen AMMONAPSin suhteen jos Sinulla on sydämen vajaatoiminta, koska AMMONAPSin sisältämä keittosuola voi huonontaa tilaasi. jos Sinulla on huonontunut munuaisten tai maksan toiminta, koska AMMONAPS poistuu elimistöstä munuaisten ja maksan kautta. pienten lasten kanssa, koska he saattavat olla kykenemättömiä nielaisemaan tabletit ja voivat tukehtua. Pienille lapsille suositellaan rakeiden käyttöä. Ole hyvä ja pyydä lääkäriltäsi tai apteekiltasi neuvoa ennenkuin aloitat AMMONAPSin käytön. AMMONAPS-hoito on yhdistettävä lääkärisi tai ravitsemusterapeuttisi Sinua varten suunnittelemaan vähäproteiiniseen dieettiin. Sinun tulee tarkasti noudattaa tätä dieettiä. Jos Sinusta tai lapsestasi tarvitaan laboratorionäytteitä, on tärkeää muistuttaa lääkäriä, että käytät tai lapsesi käyttää AMMONAPSia, koska natriumfenyylibutyraatti saattaa vaikuttaa joihinkin laboratoriotesteihin. Raskaus AMMONAPSia ei tule käyttää raskauden aikana, koska se saattaa vaikuttaa kasvavaan sikiöön. AMMONAPS- hoidon yhteydessä tulee käyttää luotettavaa ehkäisymenetelmää. Imettäminen AMMONAPSia ei tule käyttää, jos imettää, koska se saattaa kulkeutua äidinmaitoon ja vaikuttaa lapseen. Vaikutukset ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita Ei tiedossa. Muiden lääkkeiden käyttö Jos lapsesi käyttää lääkityksenä valproaattia, haloperidolia, kortikosteroideja tai probenesidiä, tulee siitä informoida lääkäriä, koska nämä lääkkeet saattavat vaikuttaa AMMONAPSin tehoon ja näin ollen lapsenne tarvitsee tavanomaista useammin veriarvojen seurantaa laboratoriokokein. Yllä luetellut nimet ovat ko. lääkkeiden tieteellisiä nimiä ja kaupalliset nimet saattavat vaihdella maasta toiseen. Jos olet asian suhteen epävarma, ota yhteys lääkäriisi tai apteekkiin. Ole hyvä ja informoi lääkäriäsi tai apteekkia, jos olet tai jos lapsesi on vastikään ottanut jotain muuta lääkettä, myös vaikka kyseessä on reseptivapaa lääke. 3. MITEN AMMONAPSia KÄYTETÄÄN. Sinun ja lapsesi päivittäinen annos määritellään valkuaisaineiden sietokyvystä, dieetistä ja painosta tai ihon pinta-alasta. Lapsesi tai sinä tarvitset näin ollen säännöllisiä verikokeita oikean päivittäisen annoksen määrittelemiseksi. AMMONAPS tulisi ottaa yhtä suuriin annoksiin jaettuna, ruokailun yhteydessä. AMMONAPS- tabletteja ei tule antaa alle kuusivuotiaille lapsille, koska he eivät ehkä kykene nielaisemaan niitä ja voivat tukehtua. Tässä ikäryhmässä suositellaan AMMONAPS- rakeiden käyttöä. 28

29 Noudattakaa aina tarkoin lääkärinne ohjeita. AMMONAPS tulee ottaa jokaisen ruokailun yhteydessä. Virtsa-ainekierron häiriö on elämän kestävä sairaus, minkä vuoksi tarve noudattaa dieettiä ja saada hoitoa on myös elämän kestävä. Jos Sinulle tai lapsellesi suoritetaan onnistunut maksan siirto, ei enää ole tarvetta käyttää AMMONAPSia tai seurata dieettiä. Kokemus maksan siirroista näissä taudeissa on kuitenkin rajoitettu ja lääkehoito siirrännäisen hylkimisreaktion estämiseksi on välttämätöntä. Jos käytät enemmän AMMONAPSia kuin Sinun pitäisi Sinun tulisi välittömästi ottaa yhteyttä lääkäriin tai lähimpään sairaalan ensiapuun saadaksesi tarvittavaa apua. Jos unohdat ottaa AMMONAPSin Sinun tulisi ottaa annos mahdollisimman pian seuraavan aterian yhteydessä. Varmista, että annosten välillä on vähintään kolme (3) tuntia. Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi kerta-annoksen. Kysykää neuvoa lääkäriltänne tai apteekista. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikilla lääkkeillä AMMONAPSilla voi olla haittavaikutuksia: Noin neljänneksellä naispotilaista esiintyy epäsäännöllisiä kuukautisia tai kuukautiset lakkaavat.jos olet seksuaalisesti aktiivinen ja kuukautiset lakkaavat kokonaan, älä oleta että tämä johtuu AMMONAPSista, koska se voi johtua raskaudesta (KATSO YLLÄ KOHDAT RASKAUS JA IMETYS). Jos olet tullut raskaaksi, on tärkeää keskustella asiasta lääkärisi kanssa. Muita tavallisia haittavaikutuksia ovat vähentynyt ruokahalu, paha maku suussa tai vastenmielisyys määrättyihin makuihin tai epämiellyttävä kehon haju. Seuraavissa elinjärjestelmissä voi myöskin esiintyä haittavaikutuksia: vatsa ja suolikanava (mahakipu, mahaärsytys, pahoinvointi ja oksentelu, ummetus, verenvuoto peräsuolesta, vatsahaava, haimatulehdus) verimuutokset sydän- ja verenkiertoelimistö munuaiset keskushermosto (psykiatriset, kuten masennus) iho, kuten ihottumat painoa säätelevä järjestelmä (painon nousu) Potilailla, jotka ovat käyttäneet erittäin korkeita annoksia, on esiintynyt myös seuraavia oireita: unettomuutta, väsymystä, huimausta ja harvemmin sekavuutta, päänsärkyä, muuttunut makuaisti alentunut kuulo, hämmennystä, muistin huonontumista ja olemassa olevien neurologisten ongelmien pahentumista. Jos ilmenee jatkuvaa oksentamista tai joitain muita odottamattomia oireita, tulisi ottaa välittömästi yhteyttä lääkäriin tai apteekkiin. Jos havaitset sivuvaikutuksen, jota ei ole kuvattu tässä tiedotteessa, niin ole hyvä ja informoi asiasta lääkäriäsi tai apteekkiasi. 29

30 5. AMMONAPSin SÄILYTTÄMINEN Ei lasten ulottuville. Säilytä alle 30 C Älä käytä pakkauksessa olevan viimeisen käyttöpäivän jälkeen. Älä käytä AMMONAPSia, jos havaitset näkyviä merkkejä lääkkeen pilaantumisesta. Tämä seloste on hyväksytty viimeksi {päivämäärä} 30

31 Lisätietoja Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja. Belgique/België/Belgien Orphan Europe SARL France/Frankrijk/Frankreich Tel : Luxembourg/Luxemburg Orphan Europe SARL France/Frankreich Tél : Danmark Orphan Denmark A/S Wilders Plads Bygning V DK København K Tlf : Deutschland Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str. 6 D Dietzenbach Tel : +49 (0) Ελλάδα Orphan Europe SARL Γαλλία Τηλ : España Orphan Europe, S.L. (España) Gran Via de les Corts Catalanes 774, 5, 4a E Barcelona Tel : France Orphan Europe SARL Tél : +33 (0) Ireland Orphan Europe (UK) Ltd. 32 Bell Street Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 2BH, UK Tel : Nederland Orphan Europe SARL Frankrijk Tel : Österreich Orphan Europe (Germany) GmbH Max-Planck Str. 6 D Dietzenbach Deutschland Tel : Portugal Orphan Europe, S.L. (España) Gran Via de les Corts Catalanes 774, 5, 4a E Barcelona Espanha Tel : Suomi/Finland Oy Orphan Finland Ab BioCity Tykistökatu 6B FIN Turku Puh/Tfn : +358 (0) Sverige Swedish Orphan AB Drottninggatan 98 S Stockholm Tfn : +46 (0) United Kingdom Orphan Europe (UK) Ltd. 32 Bell Street Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 2BH, UK Tel : +44 (0) Italia Orphan Europe (Italy) Srl Via Cellini 11 I Segrate (Milano) Tel :

32 PAKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen. Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. Tämä lääke on määrätty Sinulle henkilökohtaisesti eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin Sinun. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä AMMONAPS on ja mihin sitä käytetään. 2. Ennen kuin käytät AMMONAPSia. 3. Miten AMMONAPSia käytetään. 4. Mahdolliset haittavaikutukset. 5 AMMONAPSin säilyttäminen. AMMONAPS 940 mg/g rakeet Natriumfenyylibutyraatti Vaikuttava aine on natriumfenyylibutyraattia. 1 g AMMONAPS-rakeet sisältävät 940 mg natriumfenyylibutyraattia. Muut aineet ovat kalsiumstearaatti ja vedetön kolloidinen piidioksidi Myyntiluvan haltija Orphan Europe Immeuble Le Guillaumet Ranska Valmistaja Packpharm Ltd. 7 Charles Street Ruddington Nottingham, NG11 6EF Iso-Britannia tai Orphan Europe Immeuble Le Guillaumet Ranska 1. MITÄ AMMONAPS ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN AMMONAPS-rakeet ovat pulloissa, joissa on 266 g tai 532 g rakeita. Pullot on varustettu lapsiturvallisilla korkeilla ja niissä on kuivausainetta. Annostelua varten pakkaukseen on sisällytetty kolme mittalusikkaa. AMMONAPSia käytetään virtsa-ainekierron häiriöissä. Nämä harvinaiset häiriöt johtuvat määrättyjen maksaentsyymien puutteesta. Kun typpeä ei pystytä hajottamaan, tämä johtaa proteiinien syönnin jälkeen jäännöstypen kertymiseen elimistöön. Jäännöstyppi, ammoniakin muodossa, on erityisen myrkyllinen aivoille ja johtaa vakavissa tapauksissa tajunnan tason laskuun ja tajuttomuuteen. 32

33 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT AMMONAPSia Älä käytä AMMONAPSia jos olet raskaana jos imetät jos olet yliherkkä (allerginen) natriumfenyylibutyraatille tai AMMONAPSin jollekin muulle aineelle. Ole erityisen varovainen AMMONAPSin suhteen jos Sinulla on sydämen vajaatoiminta, koska AMMONAPSin sisältämä keittosuola voi huonontaa tilaasi. jos Sinulla on huonontunut munuaisten tai maksan toiminta, koska AMMONAPS poistuu elimistöstä munuaisten ja maksan kautta. Ole hyvä ja pyydä lääkäriltäsi tai apteekiltasi neuvoa ennenkuin aloitat AMMONAPSin käytön. AMMONAPS-hoito on yhdistettävä lääkärisi tai ravitsemusterapeuttisi Sinua varten suunnittelemaan vähäproteiiniseen dieettiin. Sinun tulee tarkasti noudattaa tätä dieettiä. Jos Sinusta tai lapsestasi tarvitaan laboratorionäytteitä, on tärkeää muistuttaa lääkäriä, että käytät tai lapsesi käyttää AMMONAPSia, koska natriumfenyylibutyraatti saattaa vaikuttaa joihinkin laboratoriotesteihin. Raskaus AMMONAPSia ei tule käyttää raskauden aikana, koska se saattaa vaikuttaa kasvavaan sikiöön. AMMONAPS- hoidon yhteydessä tulee käyttää luotettavaa ehkäisymenetelmää. Imettäminen AMMONAPSia ei tule käyttää, jos imettää, koska se saattaa kulkeutua äidinmaitoon ja vaikuttaa lapseen. Vaikutukset ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita Ei tiedossa. Muiden lääkkeiden käyttö Jos lapsesi käyttää lääkityksenä valproaattia, haloperidolia, kortikosteroideja tai probenesidiä, tulee siitä informoida lääkäriä, koska nämä lääkkeet saattavat vaikuttaa AMMONAPSin tehoon ja näin ollen lapsenne tarvitsee tavanomaista useammin veriarvojen seurantaa laboratoriokokein. Yllä luetellut nimet ovat ko. lääkkeiden tieteellisiä nimiä ja kaupalliset nimet saattavat vaihdella maasta toiseen. Jos olet asian suhteen epävarma, ota yhteys lääkäriisi tai apteekkiin. Ole hyvä ja informoi lääkäriäsi tai apteekkia, jos olet tai jos lapsesi on vastikään ottanut jotain muuta lääkettä, myös vaikka kyseessä on reseptivapaa lääke. 3. MITEN AMMONAPSia KÄYTETÄÄN Sinun ja lapsesi päivittäinen annos määritellään valkuaisaineiden sietokyvystä, dieetistä ja painosta tai ihon pinta-alasta. Lapsesi tai sinä tarvitset näin ollen säännöllisiä verikokeita oikean päivittäisen annoksen määrittelemiseksi. AMMONAPS tulisi ottaa suun kautta yhtä suuriin annoksiin jaettuna, tai mahalaukkuavanneputken (putki joka kulkee vatsanpeitteiden läpi mahalaukkuun) tai nenä-mahaletkun (putki joka kulkee nenästä mahalaukkuun) kautta. Annostelua varten: ravistele pulloa kevyesti ennen avaamista ota oikea lusikka: 0.95 g = pieni lusikka; 2.9 g = keskikokoinen lusikka ja 8.6 g = iso lusikka. ota lusikkaan kukkurallinen rakeita 33

34 tasoita pinta esim. veitsellä lusikkaan jäävät rakeet vastaavat yhtä lusikallista ota pullosta niin monta tällaista lusikallista lääkettä, kuin annostus edellyttää Suun kautta otettuna: sekoita mitattu annos ruokaan (kiinteään tai nestemäiseen) ja ota annos välittömästi sekoittamisen jälkeen. Potilaat, joilla on mahalaukkuavanne tai nenä-mahaletku. sekoita veteen kunnes kuivia rakeita ei enää ole jäljellä (liuoksen hämmentäminen edistää liukenemista). Rakeiden liuetessa veteen syntyy valkoinen maitomainen neste. Ota lääke välittömästi sekoittamisen jälkeen. Noudattakaa aina tarkoin lääkärinne ohjeita. AMMONAPS tulisi ottaa jokaisen ruokailun tai syötön yhteydessä; pienten lasten tulisi ottaa lääke 4 6 kertaa päivässä. Virtsa-ainekierron häiriö on elämän kestävä sairaus, minkä vuoksi tarve noudattaa dieettiä ja saada hoitoa on myös elämän kestävä. Jos Sinulle tai lapsellesi suoritetaan onnistunut maksan siirto, ei enää ole tarvetta käyttää AMMONAPSia tai seurata dieettiä. Kokemus maksan siirroista näissä taudeissa on kuitenkin rajoitettu ja lääkehoito siirrännäisen hylkimisreaktion estämiseksi on välttämätöntä. Jos käytät enemmän AMMONAPSia kuin Sinun pitäisi Sinun tulisi välittömästi ottaa yhteyttä lääkäriin tai lähimpään sairaalan ensiapuun saadaksesi tarvittavaa apua. Jos unohdat ottaa AMMONAPSin Sinun tulisi ottaa annos mahdollisimman pian seuraavan aterian yhteydessä. Varmista, että annosten välillä on vähintään kolme (3) tuntia. Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi kerta-annoksen. Kysykää neuvoa lääkäriltänne tai apteekista. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikilla lääkkeillä AMMONAPSilla voi olla haittavaikutuksia: Noin neljänneksellä naispotilaista esiintyy epäsäännöllisiä kuukautisia tai kuukautiset lakkaavat.jos olet seksuaalisesti aktiivinen ja kuukautiset lakkaavat kokonaan, älä oleta että tämä johtuu AMMONAPSista, koska se voi johtua raskaudesta (KATSO YLLÄ KOHDAT RASKAUS JA IMETYS). Jos olet tullut raskaaksi, on tärkeää keskustella asiasta lääkärisi kanssa. Muita tavallisia haittavaikutuksia ovat vähentynyt ruokahalu, paha maku suussa tai vastenmielisyys määrättyihin makuihin tai epämiellyttävä kehon haju. Seuraavissa elinjärjestelmissä voi myöskin esiintyä haittavaikutuksia: vatsa ja suolikanava (mahakipu, mahaärsytys, pahoinvointi ja oksentelu, ummetus, verenvuoto peräsuolesta, vatsahaava, haimatulehdus) verimuutokset sydän- ja verenkiertoelimistö munuaiset keskushermosto (psykiatriset, kuten masennus) iho, kuten ihottumat painoa säätelevä järjestelmä (painon nousu) Potilailla, jotka ovat käyttäneet erittäin korkeita annoksia, on esiintynyt myös seuraavia oireita: unettomuutta, väsymystä, huimausta ja harvemmin sekavuutta, päänsärkyä, muuttunut makuaisti 34