Baytril 2,5% Enrofloxacin 25 mg/ml Injektioneste, liuos. Baytril Piglet Enrofloxacin 25 mg/ml Injektioneste, liuos

Transkriptio

1 Liite I Luettelo eläinlääkevalmisteen nimistä, lääkemuodoista, vahvuuksista, kohde-eläinlajeista, antoreitistä, varoajasta ja myyntiluvan hakijoista/haltijoista jäsenvaltioissa

2 Jäsenvaltio EU/EEA Myyntiluvan haltija Eläinlääkevalmisteen nimi INN Vahvuus Lääkemuoto Kohde-eläinlajit Itävalta Bayer Austria GmbH Herbststraße Wien Austria Baytril 25 mg/ml - Injektionslösung für Tiere Enrofloxacin 25 mg/ml Injektioneste, Koira, kissa, kani, jyrsijät (poislukien marsu ja hamsteri), eksoottiset lemmikkieläimet (matelijat, linnut), sika (porsas, sika < 30 kg painavat) Itävalta Bayer Austria GmbH Herbststraße Wien Austria Baytril 50 mg/ml - Injektionslösung für Tiere Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Koira, sika, nauta (vasikka) Itävalta Bayer Austria GmbH Herbststraße Wien Austria Baytril 100 mg/ml - Injektionslösung für Rinder und Schweine Enrofloxacin 100 mg/ml Injektioneste, Nauta, sika Belgia Bayer SA-NV J.E. Mommaertslaan Diegem (Machelen) Belgium Baytril 2,5% Enrofloxacin 25 mg/ml Injektioneste, Kissa, koira Belgia Bayer SA-NV J.E. Mommaertslaan Diegem (Machelen) Belgium Baytril Piglet Enrofloxacin 25 mg/ml Injektioneste, Sika Belgia Bayer SA-NV J.E. Mommaertslaan Diegem (Machelen) Belgium Baytril 5% Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Nauta, sika 2/93

3 Jäsenvaltio EU/EEA Myyntiluvan haltija Eläinlääkevalmisteen nimi INN Vahvuus Lääkemuoto Kohde-eläinlajit Belgia Bayer SA-NV J.E. Mommaertslaan Diegem (Machelen) Belgium Baytril 10% Enrofloxacin 100 mg/ml Injektioneste, Nauta Belgia Bayer SA-NV J.E. Mommaertslaan Diegem (Machelen) Belgium Baytril Swine Enrofloxacin 100 mg/ml Injektioneste, Sika Bulgaria Bayer Animal Health GmbH D Leverkusen Germany Байтрил 5% инжективен разтвор Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Nauta (vasikka), sika, koira Kypros Bayer Animal Health GmbH D Leverkusen Germany BAYTRIL INJECTION 5% Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Nauta (vasikka), sika, koira Tšekin tasavalta BAYER s.r.o. Siemensova 2717/ Praha 5 Czech Republic BAYTRIL 2,5% (w/v) injekční roztok Enrofloxacin 25 mg/ml Injektioneste, Koira, kissa Tšekin tasavalta BAYER s.r.o. Siemensova 2717/ Praha 5 Czech Republic BAYTRIL 5% (w/v) injekční roztok Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Nauta (vasikka), sika, koira Tanska Bayer Animal Health GmbH D Leverkusen Germany Baytril Vet. Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Koira, kissa, nauta, siipikarja, sika 3/93

4 Jäsenvaltio EU/EEA Myyntiluvan haltija Eläinlääkevalmisteen nimi INN Vahvuus Lääkemuoto Kohde-eläinlajit Tanska Bayer Animal Health GmbH D Leverkusen Germany Baytril Vet. Enrofloxacin 100 mg/ml Injektioneste, Koira, kissa, nauta, siipikarja, sika Suomi Bayer Animal Health GmbH D Leverkusen Germany Baytril 5% inj. Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Kissa, koira, lammas, nauta (vasikka), sika, vuohi Suomi Bayer Animal Health GmbH D Leverkusen Germany Baytril 10% inj. Enrofloxacin 100 mg/ml Injektioneste, Lammas, nauta, sika, vuohi Ranska Bayer Sante 220 Avenue de la Recherche Loos France BAYTRIL 2,5 % Enrofloxacin 25 mg/ml Injektioneste, Sika Ranska Bayer Sante 220 Avenue de la Recherche Loos France BAYTRIL 5 % Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Nauta, sika, koira Ranska Bayer Sante 220 Avenue de la Recherche Loos France BAYTRIL 10% Enrofloxacin 100 mg/ml Injektioneste, Nauta, sika 4/93

5 Jäsenvaltio EU/EEA Myyntiluvan haltija Eläinlääkevalmisteen nimi INN Vahvuus Lääkemuoto Kohde-eläinlajit Saksa Bayer Vital GmbH Kaiser-Wilhelm-Allee D Leverkusen Germany Baytril - Das Original - 2,5% Injektionslösung für Hunde, Katzen, Schweine und Kaninchen Enrofloxacin 25 mg/ml Injektioneste, Sika, kani, koira, kissa Saksa Bayer Vital GmbH Kaiser-Wilhelm-Allee D Leverkusen Germany Baytril - Das Original - 5% Injektionslösung Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Nauta (vasikka), sika, koira Saksa Bayer Vital GmbH Kaiser-Wilhelm-Allee D Leverkusen Germany Baytril - Das Original - 10% Injektionslösung für Rinder und Schweine Enrofloxacin 100 mg/ml Injektioneste, Nauta, sika Kreikka Bayer Animal Health GmbH D Leverkusen Germany BAYTRIL 2,5% inj.sol Enrofloxacin 25 mg/ml Injektioneste, Koira Kreikka Bayer Animal Health GmbH D Leverkusen Germany BAYTRIL 5% inj.sol Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Nauta (vasikka), sika, koira Unkari Bayer Hungária Kft. Alkotás u Budapest Hungary Baytril 2,5% injekció A.U.V. Enrofloxacin 25 mg/ml Injektioneste, Sika, kani, koira, kissa, eksoottiset lemmikkieläimet (nisäkkäät, linnut, matelijat) 5/93

6 Jäsenvaltio EU/EEA Myyntiluvan haltija Eläinlääkevalmisteen nimi INN Vahvuus Lääkemuoto Kohde-eläinlajit Unkari Bayer Hungária Kft. Alkotás u Budapest Hungary Baytril 5% injekció A.U.V. Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Nauta, sika, koira Unkari Bayer Hungária Kft. Alkotás u Budapest Hungary Baytril 10% injekció A.U.V. Enrofloxacin 100 mg/ml Injektioneste, Nauta, sika Islanti Bayer Animal Health GmbH D Leverkusen Germany Baytril vet Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Nauta (vasikka), sika, siipikarja, koira, kissa Islanti Bayer Animal Health GmbH D Leverkusen Germany Baytril vet Enrofloxacin 100 mg/ml Injektioneste, Nauta (vasikka), sika, siipikarja, koira, kissa Irlanti Bayer Limited Animal Health Division The Atrium Blackthorn Road Dublin 18 Ireland Baytril 2.5% Solution for Injection Enrofloxacin 25 mg/ml Injektioneste, Koira, kissa, eksoottiset lemmikkieläimet (pienet nisäkkäät, matelijat ja linnut) Irlanti Bayer Limited Animal Health Division The Atrium Blackthorn Road Dublin 18 Ireland Baytril 5% Solution for Injection Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Nauta, sika, koira, kissa 6/93

7 Jäsenvaltio EU/EEA Myyntiluvan haltija Eläinlääkevalmisteen nimi INN Vahvuus Lääkemuoto Kohde-eläinlajit Irlanti Bayer Limited Animal Health Division The Atrium Blackthorn Road Dublin 18 Ireland Baytril 10% Solution for Injection Enrofloxacin 100 mg/ml Injektioneste, Nauta, sika Italia Bayer S.p.A. Viale Certosa, Milano Italy Baytril Enrofloxacin 25 mg/ml and 50 mg/ml Injektioneste, Nauta, koira, lammas, vuohi, kissa, kani, sika Italia Bayer S.p.A. Viale Certosa, Milano Italy Baytril 10% Enrofloxacin 100 mg/ml Injektioneste, Nauta, sika, lammas, vuohi Norja Bayer Animal Health GmbH D Leverkusen Germany Baytril vet Enrofloxacin 25 mg/ml Injektioneste, Sika, nauta, koira, kissa Norja Bayer Animal Health GmbH D Leverkusen Germany Baytril vet Enrofloxacin 100 mg/ml Injektioneste, Sika, nauta, koira, kissa Puola Bayer Animal Health GmbH D Leverkusen Germany Baytril 2,5% inj., 25 mg/ml roztwór do wstrzykiwań dla psów i kotów Enrofloxacin 25 mg/ml Injektioneste, Koira, kissa 7/93

8 Jäsenvaltio EU/EEA Myyntiluvan haltija Eläinlääkevalmisteen nimi INN Vahvuus Lääkemuoto Kohde-eläinlajit Puola Bayer Animal Health GmbH D Leverkusen Germany Baytril 5% inj., enrofloksacyna 50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań dla bydła i świń Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Nauta, sika Portugali Bayer Portugal S.A. Rua Quinta do Pinheiro, Carnaxide Portugal BAYTRIL 2,5% solução injectável Enrofloxacin 25 mg/ml Injektioneste, Koira, kissa Portugali Bayer Portugal S.A. Rua Quinta do Pinheiro, Carnaxide Portugal Baytril 5% solução injectável Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Koira, nauta, sika Portugali Bayer Portugal S.A. Rua Quinta do Pinheiro, Carnaxide Portugal Baytril 10% solução injectável Enrofloxacin 100 mg/ml Injektioneste, Nauta, sika Romania Bayer Health Care AG D Leverkusen Germany Baytril 5% Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Nauta (vasikka), sika, koira Romania Bayer Health Care AG D Leverkusen Germany Baytril 10% Enrofloxacin 100 mg/ml Injektioneste, Nauta, sika 8/93

9 Jäsenvaltio EU/EEA Myyntiluvan haltija Eläinlääkevalmisteen nimi INN Vahvuus Lääkemuoto Kohde-eläinlajit Slovakia Bayer s.r.o. Litvínovská 609/ Praha 9 Czech Republic Baytril 2.5 % Enrofloxacin 25 mg/ml Injektioneste, Koira, kissa Slovakia Bayer s.r.o. Litvínovská 609/ Praha 9 Czech Republic Baytril 5 % Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Koira, sika, nauta (vasikka) Slovenia Bayer d.o.o. Bravničarjeva 13 Ljubljana Slovenia Baytril 5 % raztopina za injiciranje Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Nauta (vasikka), sika, koira Slovenia Bayer d.o.o. Bravničarjeva 13 Ljubljana Slovenia Baytril 10 % raztopina za injiciranje Enrofloxacin 100 mg/ml Injektioneste, Nauta, sika Espanja Bayer Hispania S.L. Avda Baix LLObregat, , Saint Joan Despí Barcelona Spain Baytril 2.5% solución inyectable Enrofloxacin 25 mg/ml Injektioneste, Koira, kissa, eksoottiset eläinlajit (jyrsijät, kani, häkkilinnut ja matelijat (käärme, kilpikonna ja iguaani)) Espanja Bayer Hispania S.L. Avda Baix LLObregat, , Saint Joan Despí Barcelona Spain Baytril 5% solución inyectable Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Koira, nauta, sika 9/93

10 Jäsenvaltio EU/EEA Myyntiluvan haltija Eläinlääkevalmisteen nimi INN Vahvuus Lääkemuoto Kohde-eläinlajit Espanja Bayer Hispania S.L. Avda Baix LLObregat, , Saint Joan Despí Barcelona Spain Baytril 10% solución inyectable Enrofloxacin 100 mg/ml Injektioneste, Nauta, sika Ruotsi Bayer Animal Health GmbH D Leverkusen Germany Baytril vet Enrofloxacin 25 mg/ml Injektioneste, Koira, sika, nauta, kissa Ruotsi Bayer Animal Health GmbH D Leverkusen Germany Baytril vet Enrofloxacin 100 mg/ml Injektioneste, Koira, sika, nauta, kissa Hollanti Bayer BV Energieweg RT Mijdrecht The Netherlands Baytril Piglet 25 mg/ml inspuitbare oplossing Enrofloxacin 25 mg/ml Injektioneste, Sika Hollanti Bayer BV Energieweg RT Mijdrecht The Netherlands BAYTRIL 2,5% INJEKTIEVLOEISTOF Enrofloxacin 25 mg/ml Injektioneste, Koira, kissa Hollanti Bayer BV Energieweg RT Mijdrecht The Netherlands BAYTRIL 5 % INJECTIEOPLOSSING Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Nauta, sika, koira 10/93

11 Jäsenvaltio EU/EEA Myyntiluvan haltija Eläinlääkevalmisteen nimi INN Vahvuus Lääkemuoto Kohde-eläinlajit Hollanti Bayer BV Energieweg RT Mijdrecht The Netherlands BAYTRIL 5% INJEKTIEVLOEISTOF Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Nauta, sika, koira Hollanti Bayer BV Energieweg RT Mijdrecht The Netherlands BAYTRIL 10 % INJECTIEOPLOSSING Enrofloxacin 100 mg/ml Injektioneste, Nauta, sika Hollanti Bayer BV Energieweg RT Mijdrecht The Netherlands BAYTRIL INJEKTIEVLOEISTOF 10% Enrofloxacin 100 mg/ml Injektioneste, Sika, nauta Yhdistynyt kuningaskunta Bayer plc Animal Health Division Bayer House Strawberry Hill Newbury, Berkshire RG14 1JA United Kingdom Baytril 2.5% Solution for Injection Enrofloxacin 25 mg/ml Injektioneste, Koira, kissa, eksoottiset lemmikkieläimet (pienet jyrsijät, matelijat ja linnut) Yhdistynyt kuningaskunta Bayer plc Animal Health Division Bayer House Strawberry Hill Newbury, Berkshire RG14 1JA United Kingdom Baytril 5% Solution for Injection Enrofloxacin 50 mg/ml Injektioneste, Nauta, sika, koira, kissa 11/93

12 Jäsenvaltio EU/EEA Myyntiluvan haltija Eläinlääkevalmisteen nimi INN Vahvuus Lääkemuoto Kohde-eläinlajit Yhdistynyt kuningaskunta Bayer plc Animal Health Division Bayer House Strawberry Hill Newbury, Berkshire RG14 1JA United Kingdom Baytril 10% Solution for Injection Enrofloxacin 100 mg/ml Injektioneste, Nauta, sika 12/93

13 Liite II Tieteelliset johtopäätökset ja perusteet valmisteyhteenvetojen, myyntipäällysmerkintöjen ja pakkausselosteiden muuttamiselle

14 Tiivistelmä tieteellisestä arvioinnista, joka koskee valmisteita nimeltä Baytril 2,5 %, injektio, Baytril 5 %, injektio ja Baytril 10 %, injektio, sekä muita kauppanimiä (katso liite I) 1. Johdanto Baytril 2.5 %, injektio, Baytril 5 %, injektio, ja Baytril 10 %, injektio, ja muut kauppanimet ovat injektioliuoksia, jotka sisältävät enrofloksasiinia 25 mg/ml, 50 mg/ml ja 100 mg/ml. Enrofloksasiini on synteettinen kemoterapia-aine, joka kuuluu fluorokinolonien karboksyylihappojohdannaisten luokkaan. Sillä on laajakirjoinen bakteereita tappava tai niiden kasvua estävä vaikutus gramnegatiivisia ja grampositiivisia bakteereita vastaan. Enrofloksasiini on tarkoitettu vain eläinlääkkeeksi. Ranska lähetti 26. lokakuuta 2012 Euroopan lääkeviraston eläinlääkekomitealle direktiivin 2001/82/EY, sellaisena kuin se on muutettuna, 34 artiklan 1 kohdan mukaisen ilmoituksen valmisteita Baytril 2,5 %, injektio, Baytril 5 %, injektio, ja Baytril 10 %, injektio, sekä muita kauppanimiä koskevasta lausuntomenettelystä. Ranska aloitti menettelyn, koska jäsenvaltiot (EU/ETA) olivat tehneet eriäviä kansallisia päätöksiä, joiden vuoksi Baytril 2,5 % injektioliuoksen, Baytril 5 % injektioliuoksen ja Baytril 10 % injektioliuoksen sekä muiden kauppanimien valmistetiedoissa oli ristiriitaisuuksia. Nykyisten valmistetietojen pääasialliset epäyhtenäisyydet koskevat seuraavia seikkoja: kohde-eläinlajit käyttöaiheet annostus varoajat. 2. Käytettävissä olevia tietoja koskeva keskustelu Kohde-eläinlajit, käyttöaiheet ja annostus Vasikka (vahvuus 50 mg/ml) Nauta (vahvuus 100 mg/ml) Hengitystieinfektioiden hoito, kun ne ovat seuraavien bakteerien enrofloksasiinille herkkien kantojen aiheuttamia: Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica, Mycoplasma spp ja Histophilus somni (vahvuudet 50 mg/ml ja 100 mg/ml) - Annostus: 5 mg painokiloa kohti kerran päivässä 3 5 päivän ajan. Teho M. haemolytica- ja Mycoplasma bovis -bakteereita vastaan on osoitettu useissa kokeellisissa tutkimuksissa, joissa aiheutettiin M. haemolytican ja M. boviksen aiheuttama infektio. Esitettyjen tulosten perusteella ei voida kuitenkaan arvioida valmisteiden tehoa kumpaakin bakteeria vastaan, koska tietoja toimitettiin ainoastaan M. haemolytica -bakteerista. M. haemolytica -bakteerin farmakokineettisen/farmakodynaamisen analyysin tulokset eivät olleet kliinisen tehon ennustamisen kannalta täysin riittäviä. Tehtiin kuitenkin useita kokeellisia kontrolloituja tutkimuksia, joissa käytettiin parenteraalisia annoksia, joiden vahvuus oli sekä 2,5 mg että 5 mg painokiloa kohti, mutta suuremmasta annoksesta esitettiin yhdenmukaisempia tietoja. Vahvistavat kenttätutkimukset osoittivat, että annos 5 mg painokiloa kohti oli kliinisesti tehokkaampi kuin pienempi annos. 14/93

15 Tietoja Pasteurella spp:stä on vähän. Annoksen vahvistamista käsittelevä tutkimus ja kenttätutkimus osoittivat, että annos 5 mg painokiloa kohti päivässä on tehokas M. haemolytican ja P. multocidan aiheuttaman entsoottisen keuhkokuumeen hoidossa. Lisäksi näistä taudinaiheuttajista tehtiin farmakokineettinen/farmakodynaaminen analyysi, josta saatujen arvojen katsottiin ennustavan kliinistä tehoa. Mycoplasma bovis -mikro-organismia on vaikea tunnistaa ja havaita, koska se vaikuttaa usein sekainfektioissa. Tehtiin useita kontrolloituja kokeellisia tutkimuksia, joissa aiheutettiin infektio M. haemolyticalla. Näiden tutkimusten tulokset osoittivat, että eläinten kliininen evoluutio testatuilla annoksilla oli hyvä, mutta mikrobiologisia tuloksia ei esitetty tai ne osoittivat, että taudinaiheuttajan eliminoituminen oli epätäydellistä. Kaikkien näiden tietojen (kliinisten, farmakokineettisten/farmakodynaamisten ja mikrobilääkeresistenssiä koskevien) perusteella eläinlääkekomitea katsoi, että tämä käyttöaihe voidaan hyväksyä. Histophilus somni -bakteerin osalta toimitettiin vain Kanadasta, Yhdysvalloista ja Euroopasta saatuja herkkyystietoja, jotka osoittivat, että bakteeri on hyvin herkkä enrofloksasiinille. Suositellun annoksen kliinistä tehoa hengitystieinfektion hoidossa ei ole kuitenkaan osoitettu. Sen vuoksi eläinlääkekomitea suositteli, että kohdepatogeeni Histophilus somni poistetaan valmistetiedoista. Ruoansulatuskanavan infektioiden ja septikemian hoito, kun niiden aiheuttajina ovat enrofloksasiinille herkät Escherichia coli -kannat (vahvuudet 50 mg/ml ja 100 mg/ml) - Annostus: 5 mg painokiloa kohti kerran päivässä 3 5 päivän ajan. Komitealle toimitettiin kokeellisen tutkimuksen ja kenttätutkimuksen tulokset. Näissä tutkimuksissa käytettiin eri annoksia (vaihteluväli 1 6 mg painokiloa kohti päivässä). Tutkimuksen rakenteen vuoksi kunkin yksittäisen annoksen tehoa ei voida arvioida. Kenttätutkimuksessa ( kg:n painoisille) vasikoille, joilla oli E. colin luonnollisesti aiheuttamia maha-suolikanavan infektioita, annettiin enrofloksasiinia joka päivä joko suun kautta, parenteraalisesti (lihakseen, ihon alle tai laskimoon) ja sen jälkeen suun kautta tai vain parenteraalisesti. Enrofloksasiinilla hoidetuista eläimistä prosentin havaittiin parantuneen kokonaan tai osittain. Parhaat tulokset saatiin antamalla lääkettä ensin parenteraalisesti ja sen jälkeen suun kautta. Saatujen tulosten perusteella ei kuitenkaan voitu vahvistaa, paranivatko eläimet pienemmällä annoksella (2,5 mg painokiloa kohti) kokonaan tai osittain. Sen vuoksi tiedot tukevat vain annosta 5 mg painokiloa kohti 3 5 päivän ajan. Septikemia-käyttöaihetta käsiteltiin ainoastaan kokeellisessa tutkimuksessa. Tämän käyttöaiheen perustelemiseksi on otettu huomioon myös farmakokineettiset/farmakodynaamiset tiedot ja mikrobilääkeresistenssi. Kaikkien tietojen perusteella eläinlääkekomitea päätti, että kumpikin käyttöaihe voidaan hyväksyä. Mycoplasma boviksen aiheuttama niveltulehdus (vahvuudet 50 mg/ml ja 100 mg/ml) - Annostus: 5 mg painokiloa kohti kerran päivässä viiden päivän ajan. Kenttätutkimuksessa verrattiin kahta eripituista hoitoa (5 mg painokiloa kohti kolmen tai viiden päivän ajan), mutta siinä ei verrattu valmisteen tehoa sellaiseen hyväksyttyyn valmisteeseen, jonka teho tässä käyttöaiheessa on osoitettu. Kokonaisparanemisaste oli 46,7 prosenttia. Hoidon onnistumisaste oli paras vähintään kaksivuotiailla vasikoilla (71,4 prosenttia), mutta se pieneni vanhemmilla eläimillä. Kun otetaan huomioon kaikki toimitettu dokumentaatio, eläinlääkekomitea katsoi, että tämä käyttöaihe voidaan hyväksyä, mutta vahvuuden 50 mg/ml yhteydessä on oltava seuraava maininta: Enrofloksasiinille herkkien Mycoplasma bovis -kantojen aiheuttaman akuutin mykoplasmaan liittyvän niveltulehduksen hoito. Vahvuuden 100 mg/ml osalta tämä käyttöaihe on rajattava alle kaksivuotiaisiin nautoihin. 15/93

16 Escherichia colin aiheuttaman akuutin vaikean mastiitin hoito (vahvuus 100 mg/ml) - Annostus: 5 mg painokiloa kohti kerran päivässä kahtena peräkkäisenä päivänä. E. colin osalta tehtiin farmakokineettinen/farmakodynaaminen tutkimus ehdotetulla annoksella. Maidon tärkeät farmakokineettiset parametrit määritettiin sen jälkeen, kun eläimelle oli annettu 100 mg/ml lääkettä laskimoon, ja niiden perusteella laskettiin ennustavat farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhdeluvut ja E. colin MIC 90 -arvot. Julkaistu kirjallisuus tukee näitä tietoja. Annoksen määrittämistä ja vahvistamista koskevat tutkimukset osoittivat, että suositeltu annos on tehokas. Kenttätutkimus puolestaan osoitti, että ehdotettu annos on tehokas, kun sitä verrattiin kefkinomia sisältävään vertailuvalmisteeseen. Myös vertailuvalmisteen samantehoisuus osoitettiin. Kaikkien tietojen perusteella eläinlääkekomitea päätti, että tämä käyttöaihe voidaan hyväksyä. Staphylococcus aureuksen aiheuttaman akuutin mastiitin hoito (vahvuus 100 mg/ml) Saatavilla olevien tietojen perusteella eläinlääkekomitea päätti, että in vivo -kokeissa saadut heikot bakteriologiset tulokset ja farmakokineettisestä/farmakodynaamisesta analyysista saadut tulokset eivät tue tätä käyttöaihetta riittävästi. Eläinlääkekomitea suositteli, että tämä käyttöaihe poistetaan valmistetiedoista. Porsas (vahvuus 25 mg/ml) Sika (vahvuudet 50 mg/ml ja 100 mg/ml) Actinobacillus pleuropneumoniae-, Pasteurella multocida- ja Mycoplasma spp -bakteerien enrofloksasiinille herkkien kantojen aiheuttamien hengitystieinfektioiden hoito - Annostus: 2,5 mg painokiloa kohti injektiona lihakseen kerran päivässä kolmen päivän ajan. Yli 50 tutkimuksen järjestelmällinen arviointi ja meta-analyysi osoitti, että enrofloksasiini on erittäin tehokas porsaiden hengitystiesairauden (porcine respiratory disease complex, PRDC) hoidossa, vaikka etiologisia tekijöitä ei eritelty yksityiskohtaisesti. Hoidon onnistumisaste oli 94,5 prosenttia, kun eläimille annettiin enrofloksasiinia 2,5 mg painokiloa kohti injektiona lihakseen kerran päivässä siihen saakka, kunnes hengitystiesairauden kliiniset merkit vähenivät. Lisäksi teho osoitettiin useissa Yhdysvalloissa tehdyissä tutkimuksissa, joissa käytettiin arginiinia sisältävää enrofloksasiinivalmistetta annoksella 7,5 mg painokiloa kohti. Pasteurella multocidan osalta ei voitu tehdä varsinaista johtopäätöstä toimitetun dokumentaation perusteella, koska täsmälliset mikrobiologiset tiedot puuttuivat ja koska muita valmisteita koskevien tietojen ekstrapolointi ei ole perusteltua tässä tapauksessa. Sen vuoksi otettiin huomioon farmakokineettiset/farmakodynaamiset tiedot, kun arvioitiin enrofloksasiinin tehoa Pasteurella multocidaa vastaan. Myöskään Mycoplasma spp:n osalta ei voitu tehdä varsinaista johtopäätöstä toimitetun dokumentaation perusteella, koska täsmälliset mikrobiologiset tiedot puuttuivat (valmisteen tehoa kutakin eristettyä mikro-organismia vastaan ei voitu arvioida) tai koska M. hyopneumoniae ei ollut eliminoitunut kokonaan. Sen vuoksi otettiin huomioon farmakokineettiset/farmakodynaamiset tiedot ja resistenssitiedot, kun arvioitiin enrofloksasiinin tehoa Mycoplasma spp:tä vastaan. Actinobacillus pleuropneumoniaen osalta arvioitiin useita lähteitä, jotka koskivat porsailla ja sioilla tehtyjä kokeellisia tutkimuksia ja kenttätutkimuksia. Tehosta esitetyt tiedot riittävät osoittamaan, että valmiste on tehokas tätä bakteeria vastaan. Kun otetaan huomioon kaikki saatavilla olevat tiedot (kliiniset, farmakokineettiset/farmakodynaamiset ja mikrobilääkeresistenssiä koskevat), eläinlääkekomitea katsoi, että tämä käyttöaihe voidaan hyväksyä. 16/93

17 Escherichia coli- ja Klebsiella spp -bakteerien enrofloksasiinille herkkien kantojen aiheuttaman poikimisen jälkeisen PDS-oireyhtymän ja MMA-oireyhtymän hoito (vahvuus 100 mg/ml) - Annostus: 2,5 mg painokiloa kohti injektiona lihakseen kerran päivässä kolmen päivän ajan. Useita julkaisuja ja kaupallisia tutkimuksia arvioitiin. Kliininen teho osoitettiin MMA:ta tai PDS:ää sairastavilla emakoilla, joita hoidettiin enrofloksasiinilla. Enrofloksasiinin erittäin hyvä teho MMAoireyhtymän hoidossa on vahvistettu tekemällä meta-analyysi ja järjestelmällinen arviointi kuudelle kliiniselle sekä MMA:ta/PDS:ää ja enrofloksasiinia käsittelevälle herkkyystutkimukselle, jotka tehtiin vuosien välisellä ajanjaksolla. Toisessa tutkimuksessa, joka tehtiin viiden kuukauden kuluttua tutkimuksen päättymisestä, hoidetuista emakoista ei voitu eristää enrofloksasiinille vastustuskykyisiä bakteereita. Näin ollen tämä emakkoja koskeva käyttöaihe voidaan hyväksyä 100 mg/ml -vahvuuden osalta mutta ei 50 mg/ml -vahvuuden osalta, koska vahvuudeltaan heikomman valmisteen antaminen painaville eläimille on epäkäytännöllistä. Lisäksi 50 mg/ml -vahvuuteen tarvittavan injektion liiallinen tilavuus voisi johtaa siihen, että sallitut jäämäarvot ylittyisivät. Tämän vuoksi käyttöaihe on poistettava valmistetiedoista 50 mg/ml -vahvuuden osalta. Escherichia coli -bakteerin enrofloksasiinille herkkien kantojen aiheuttamien virtsatieinfektioiden hoito - Annostus: 2,5 mg painokiloa kohti injektiona lihakseen kerran päivässä kolmen päivän ajan. Komitealle on toimitettu vertaileva monikeskus-kenttätutkimus. Tutkimuksessa verrattiin annostusta 2,5 mg painokiloa kohti kerran päivässä kolmen päivän ajan kiinteään trimetopriimi-sulfamidiyhdistelmään (30 mg painokiloa kohti päivässä kolmen päivän ajan). Tehon tärkein kriteeri oli bakteriologinen vaste. Testiryhmässä onnistumisaste oli 76 prosenttia päivänä 3 ja 50 prosenttia päivänä 10. Vertailuvalmisteen osalta nämä luvut olivat samoina päivinä 14,3 prosenttia ja 9,5 prosenttia. Saatavilla olevien tietojen perusteella eläinlääkekomitea totesi, että tämä käyttöaihe voidaan hyväksyä. Escherichia coli -bakteerin enrofloksasiinille herkkien kantojen aiheuttamien ruoansulatuskanavan infektioiden hoito - Annostus: 5 mg painokiloa kohti injektiona lihakseen kerran päivässä kolmen päivän ajan. Tämän käyttöaiheen osalta arvioitiin tulokset erilaisista hyvin kontrolloiduista tutkimuksista, joissa käsiteltiin luonnollisia suolistoinfektioita. Lisäksi tehtiin yhteenveto eri kenttätutkimuksista, joissa tutkittiin suolitulehduksesta kärsiviä porsaita. Kaikille eläimille annettiin 2,5 mg enrofloksasiinia painokiloa kohti kerran päivässä lihakseen. Kliininen hoitovaste oli 92 prosenttia. Lisäksi raportoitiin tulokset annostitraustutkimuksesta, joissa imeville ja vieroitettaville porsaille aiheutettiin kokeellisesti infektio suolitulehdusta aiheuttavalla E. coli -bakteerilla. Toinen annostitraustutkimus tehtiin Japanissa, ja siinä tutkittiin E. colin aiheuttamaa luonnollista infektiota imevillä porsailla. Porsaille annettiin kolme eri annosta enrofloksasiinia: 1,25, 2,5 tai 5 mg painokiloa kohti kolmen päivän ajan. Positiivista verrokkiryhmää hoidettiin oksitetrasykliinillä. Tutkimuksessa oli myös ryhmä, joka ei saanut hoitoa. Enrofloksasiinilla saatiin paremmat kliiniset tulokset kuin oksitetrasykliinillä kaikilla annoksilla, ja kliiniset kokonaispisteet ja ulosteen koostumusta koskevat pisteet pienenivät nopeammin. Myös suoliston bakteerimäärä väheni merkittävästi, kun hoitoannos oli 2,5 mg painokiloa kohti päivässä. Lisäksi tehtiin kenttätutkimus, jossa arvioitiin enrofloksasiinin vaikutusta ruoansulatuskanavaan liittyviä taudinaiheuttajia vastaan imevillä ja vieroitettavilla porsailla, joilla oli ripuli. Bakteerien, myös E. colin, läsnäolo määritettiin. Enrofloksasiinia annettiin 2,5 ja 5 mg painokiloa kohti päivässä kolmen päivän ajan lihakseen ja suun kautta. Tutkimukseen sisältyi myös ryhmä, joka ei saanut hoitoa. Injektoitava 17/93

18 enrofloksasiini vähensi ripulin esiintymistä jopa 70 prosenttia imevillä porsailla. Lisäksi hoidetuilla eläimillä havaittiin pienempi E. coli -isolaatioindeksi. Toisessa tutkimuksessa porsaat altistettiin E. colille, ja niillä ilmeni ripulin ja suolitulehduksen merkkejä. Eläimet jaettiin neljään ryhmään. Testattava annos oli 2,5 mg painokiloa kohti lihakseen yhden tai kolmen päivän ajan. Tätä verrattiin suun kautta annettavaan annokseen. Tulokset osoittivat, että kaikkien lääkettä saaneiden porsaiden ryhmissä paino nousi, toisin kuin verrokkieläimillä, joita ei hoidettu enrofloksasiinilla. Enrofloksasiinihoito vähensi ripulin esiintymistä ja vaikeusastetta merkittävästi. Lihakseen annettu enrofloksasiini vaikutti olevan tehokas etenkin suolitulehduksen hoidossa. Hoitoryhmissä ei havaittu kuolleisuutta. Kun otetaan kuitenkin huomioon saatavilla olevat farmakokineettiset/farmakodynaamiset ja resistenssiä koskevat tiedot, on päätetty, että tässä käyttöaiheessa annokseksi voidaan hyväksyä ainoastaan 5 mg enrofloksasiinia painokiloa kohti injektiona lihakseen kerran päivässä kolmen päivän ajan. Enrofloksasiinille herkkien E. coli -kantojen aiheuttaman septikemian hoito - Annostus: 5 mg painokiloa kohti injektiona lihakseen kerran päivässä kolmen päivän ajan. Saatavilla olevat tiedot osoittavat aukottomasti, että tämä eläinlääke on tehokas septikemian hoidossa. Kun otetaan kuitenkin huomioon saatavilla olevat farmakokineettiset/farmakodynaamiset ja resistenssiä koskevat tiedot, on päätetty, että tässä käyttöaiheessa annokseksi voidaan hyväksyä ainoastaan 5 mg enrofloksasiinia painokiloa kohti kerran päivässä injektiona lihakseen kolmen päivän ajan. Lammas ja vuohi (vahvuudet 50 mg/ml ja 100 mg/ml) Molempien vahvuuksien käyttöaiheet ovat samat, mutta niissä on eroja kohde-eläinlajien osalta: vahvuuden 50 mg/ml kohde-eläinlajeiksi on ilmoitettu lypsyuuhet/-lampaat ja lypsyvuohet/-kilit, kun taas vahvuuden 100 mg/ml kohde-eläinlajit ovat lammas ja vuohi. Toimitettu dokumentaatio oli täsmälleen sama, ja kummankin vahvuuden (50 mg/ml ja 100 mg/ml) varoajat ovat niin ikään samat. Näin ollen katsottiin, että yhdenmukaisuuden vuoksi kummankin vahvuuden kohde-eläinlajit on yhtenäistettävä siten, että ne ovat lammas ja vuohi. Nämä termit koskevat kaikenikäisiä eläimiä, kaikkia fysiologisia tiloja sekä lihan ja/tai maidon tuotantoon käytettäviä eläimiä. Lammas (vahvuudet 50 mg/ml ja 100 mg/ml) Staphylococcus aureus- ja Escherichia coli -bakteerien enrofloksasiinille herkkien kantojen aiheuttaman mastiitin hoito - Annostus: 5 mg painokiloa kohti injektiona ihon alle kerran päivässä kolmen päivän ajan. Enrofloksasiinin tehoa akuutin mastiitin hoidossa tutkittiin kenttätutkimuksessa. Siinä tarkasteltiin lampaita, joilla oli kliinisiä merkkejä akuutista mastiitista. Maitonäytteistä havaittiin Staph. aureus- ja E. coli -taudinaiheuttajia. Tutkimuksessa tutkittiin kahta erilaista enrofloksasiinihoitomallia: 5 mg painokiloa kohti kolmen päivän ajan ja 2,5 mg painokiloa kohti viiden päivän ajan. Kaikkien hoidettujen eläinten maitorauhasten toiminnot paranivat nopeasti, eikä kahden hoitomallin väliltä löydetty kliinisiä eroja. Paraneminen todettiin sekä kliinisesti että bakteriologisesti. Toisessa tutkimuksessa tarkasteltiin lääkkeen tehoa Staph. aureusta vastaan maitoa elintarvikkeeksi tuottavissa laumoissa. Tutkittavana oli kaksi annosta: 2,5 mg painokiloa kohti ja 5 mg painokiloa kohti kahdesti päivässä kolmen peräkkäisen päivän ajan. Kliiniset parametrit paranivat. Bakteriologisen parantumisen prosenttiosuus (Staph. aureus) oli 39,5 prosenttia 2,5 mg/kg -ryhmässä ja 82 prosenttia 5 mg/kg -ryhmässä. Saatavilla olevien tietojen perusteella eläinlääkekomitea totesi, että tämä käyttöaihe voidaan hyväksyä. 18/93

19 Escherichia coli -bakteerin enrofloksasiinille herkkien kantojen aiheuttamien ruoansulatuskanavan infektioiden tai septikemian hoito - Annostus: 5 mg painokiloa kohti injektiona ihon alle kerran päivässä kolmen päivän ajan. Komitealle toimitettiin kaksi kenttätutkimusta, joilla pyrittiin osoittamaan enrofloksasiinin teho E. colin aiheuttamien ruoansulatuskanavan infektioiden ja septikemian hoidossa. Ensimmäisessä tutkimuksessa kahta kolibakteerin aiheuttamasta suolitulehduksesta kärsivää lammasryhmää hoidettiin lihakseen annettavalla enrofloksasiini-injektiolla. Annokset olivat 2,5 mg painokiloa kohti viiden päivän ajan tai 5 mg painokiloa kohti neljän päivän ajan. Useimmat eläimet paranivat 2 3 päivän kuluessa. Toisessa tutkimuksessa E. colin ja Cl. perfringensin aiheuttamasta septikemiasta kärsiviä lampaita hoidettiin lihakseen annettavalla enrofloksasiinilla, jonka annos oli 5 mg/kg painokiloa kohti viiden päivän ajan. Kolmen tai neljän viikon ikäisillä eläimillä havaittiin parempia hoitotuloksia kuin 1 2 viikon ikäisillä. Saatavilla olevien tietojen perusteella eläinlääkekomitea totesi, että nämä käyttöaiheet voidaan hyväksyä. Vuohi (vahvuudet 50 mg/ml ja 100 mg/ml) Eläinlääkekomitean asiakirjassa, joka koskee toissijaisiin käyttötarkoituksiin ja toissijaisille eläinlajeille tarkoitettujen lääkevalmisteiden saatavuutta (EMEA/CVMP/477/03) 1, todetaan, että nautaa (lypsy- ja lihakarja) ja lammasta (teuraseläimet) pidetään ensisijaisina elintarvikkeita tuottavina eläinlajeina. Maitoa tuottavat lampaat ja vuohet eivät kuulu ensisijaisten eläinlajien luokkaan, vaan ne luokitellaan oletusarvoisesti toissijaisiksi eläinlajeiksi. Niitä arvioidaan siis toissijaisiin käyttötarkoituksiin tai toissijaisille eläinlajeille tarkoitettujen eläinlääkevalmisteiden tehoa ja turvallisuutta koskeviin tietovaatimuksiin liittyvien eläinlääkekomitean ohjeiden (EMEA/CVMP/EWP/117899/2004) 2 perusteella. Pasteurella multocida- ja Mannheimia haemolytica -bakteerien enrofloksasiinille herkkien kantojen aiheuttamien hengitystieinfektioiden hoito Staphylococcus aureus- ja Escherichia coli -bakteerien enrofloksasiinille herkkien kantojen aiheuttaman mastiitin hoito Escherichia coli -bakteerin enrofloksasiinille herkkien kantojen aiheuttamien ruoansulatuskanavan infektioiden tai septikemian hoito - Annostus: 5 mg painokiloa kohti injektiona ihon alle kerran päivässä kolmen päivän ajan. Eräässä tutkimuksessa verrattiin enrofloksasiinin farmakokinetiikkaa paksusarvilampailla ja nuubianvuohilla, kun niille oli annettu enrofloksasiinia 5 mg painokiloa kohti laskimoon ja lihakseen. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että enrofloksasiinin farmakokinetiikassa lampailla ja vuohilla ei ollut merkittävää eroa. Vuohia koskevia käyttöaiheita tukevia kenttätutkimuksia ei toimitettu. Hengitystieinfektioihin liittyvät käyttöaiheet ekstrapoloitiin nautoja koskevista tiedoista. Muut käyttöaiheet (mastiitti, ruoansulatuskanavan infektiot ja septikemia) ekstrapoloitiin lampaita koskevista tiedoista. Näitä ekstrapolointeja pidettiin hyväksyttävinä, koska vuohi katsotaan toissijaiseksi eläinlajiksi. 1 CVMP position paper regarding availability of products for minor uses and minor species (EMEA/CVMP/477/03) CVMP guideline on efficacy and target animal safety data requirements for veterinary medicinal products intended for minor uses or minor species (EMEA/CVMP/EWP/117899/2004) /93

20 Tiedot M. haemolytican eri isolaattien MIC-arvoista vahvistavat sen, että tämä taudinaiheuttaja on erittäin herkkä enrofloksasiinille, ja myös vastustuskyky on hyvin heikko. Myös vuohen mastiitista eristetyn Staph. aureuksen vastustuskyky oli prosentuaalisesti hyvin heikko, vaikka tietoja oli saatavilla vain vähän. Vuoden 2012 RESAPATH-vuosiraportin mukaan yli 90 prosenttia vuohilla tavatuista Pasteurellabakteereista on herkkiä enrofloksasiinille. Edellä esitetyn perusteella eläinlääkekomitea katsoi, että nämä käyttöaiheet voidaan hyväksyä. Koira ja kissa (vahvuudet 25 mg/ml ja 50 mg/ml) Koira: Ruoansulatuskanavan, hengitysteiden, virtsateiden (mukaan luettuna eturauhastulehdus ja kohdun märkäkertymän liitännäishoito antibiootilla), ihon ja haavojen sekä välikorvan infektioiden hoito, kun niiden aiheuttajina ovat seuraavien bakteerien enrofloksasiinille herkät kannat: Staphylococcus spp., Escherichia coli, Pasteurella spp., Klebsiella spp., Bordetella spp., Pseudomonas spp., Proteus spp. Kissa: Ruoansulatuskanavan, hengitysteiden, virtsateiden (kohdun märkäkertymän lisähoitona antibiootilla), ihon ja haavojen infektioiden hoito, kun niiden aiheuttajina ovat seuraavien bakteerien enrofloksasiinille herkät kannat: Staphylococcus spp., Escherichia coli, Pasteurella spp., Klebsiella spp., Bordetella spp., Pseudomonas spp., Proteus spp. - Annostus: 5 mg painokiloa kohti kerran päivässä ihonalaisena injektiona viiden päivän ajan. Yhtiö toimitti useita kaupallisia tutkimuksia ja lukuisia tieteellisiä julkaisuja, joissa dokumentoitiin enrofloksasiinin teho joko injektoituna ja/tai suun kautta annettuna, sen osoittamiseksi, että lääke tehoaa edellä määritettyihin bakteereihin määritellyissä käyttöaiheissa sekä koirilla että kissoilla. Toimitetut tiedot koostuvat tutkimuksista, joissa oli käytetty useita eri annostuksia. Yleisin käytetty annostus oli 5 mg painokiloa kohti. Muissa tapauksissa käytettiin parenteraalista ja suun kautta antoa tai pelkästään parenteraalista antoreittiä. Tulosten analyysin perusteella ei kuitenkaan voitu eritellä tehoa koskevia tietoja ja liittää niitä tiettyyn annostukseen. Tehoa koskevien tietojen tueksi toimitettiin myös julkaistua kirjallisuutta, mutta tarkat tiedot puuttuivat, eikä raportoiduissa tutkimuksissa ollut käytetty erilaisia annostuksia. Sen vuoksi annostuksen perustelemiseksi otettiin huomioon myös farmakokineettiset/farmakodynaamiset tiedot. Farmakokineettinen/farmakodynaaminen analyysi osoittaa, että farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet ylittyvät laajalti gramnegatiivisten taudinaiheuttajien osalta. Myös Staphylococcus spp:tä koskevat C max /MIC- ja AUC/MIC-arvot ovat asianmukaiset grampositiivisissa infektioissa molempien lajien osalta. Näin ollen eläinlääkekomitea katsoi, että nämä käyttöaiheet voidaan hyväksyä koirien ja kissojen osalta, kun otetaan huomioon, että esitetyt farmakokineettiset/farmakodynaamiset tiedot teoriassa ennustavat hyvää kliinistä tehoa niiden bakteeri-infektioiden hoidossa, joihin valmisteet on tarkoitettu. Valmisteiden teho on vahvistettu kenttätutkimusten ja hyvän kliinisen kokemuksen perusteella jo yli kahden vuosikymmenen ajan. Kani (vahvuus 25 mg/ml) Ruoansulatuskanavan ja hengitysteiden infektioiden hoito, kun niiden aiheuttajina ovat seuraavien bakteerien enrofloksasiinille herkät kannat: Escherichia coli, Pasteurella multocida ja Staphylococcus spp. Ihon ja haavojen infektioiden hoito, kun niiden aiheuttajina ovat Staphylococcus aureuksen enrofloksasiinille herkät kannat. Annostus: 10 mg painokiloa kohti injektiona ihon alle kerran päivässä 5 10 peräkkäisen päivän ajan. 20/93

21 Kani on luokiteltu toissijaiseksi eläinlajiksi, joten saatavilla olevat tiedot on arvioitu toissijaisiin käyttötarkoituksiin tai toissijaisille eläinlajeille tarkoitettujen eläinlääkevalmisteiden tehoa ja turvallisuutta koskeviin tietovaatimuksiin liittyvien eläinlääkekomitean ohjeiden (EMEA/CVMP/EWP/117899/2004) perusteella. Saatavilla olevat tiedot osoittivat, että enrofloksasiini on yksi jäniseläimillä yleisimmin käytetyistä mikrobilääkkeistä monia erilaisia bakteeritauteja hoidettaessa, koska se on tehokas ja turvallinen. Komitealle toimitettiin asiakirjoja, joissa kuvataan injektoitavan eläinlääkevalmisteen käyttöjä sekä ruoansulatuskanavan ja hengitysteiden infektioiden että ihon ja haavojen infektioiden hoidossa. Kaikki saatavilla olevat kliiniset tiedot koskevat ainoastaan lemmikkikaneja. Enrofloksasiini on hyväksytty annettavaksi kasvatuskaneille myös suun kautta kaikkialla Euroopassa. Tältä osin eläinlääkekomitea katsoi, että injektoitavaa ta käytettäessä altistuminen on vähäisempää kuin suun kautta annettavaa lääkettä käytettäessä, koska injektio voidaan annostella sairaille eläimille yksilöllisesti (tarkempi annostus perustuu kunkin eläimen painoon). Tämän ansiosta voidaan välttää lääkkeen käyttö joukkohoidossa. Näin ollen kasvatuskaneja koskevat käyttöaiheet on katsottava ekstrapoloiduiksi muista tiedoista (suun kautta -antoreitti kasvatuskanien osalta ja/tai injektioreitti lemmikkikanien osalta). Toimitettua dokumentaatiota pidettiin hyväksyttävänä ja sen katsottiin tukevan enrofloksasiinin tehoa Escherichia coli-, Pasteurella multocida- ja Staphylococcus spp. -bakteerien aiheuttamien ruoansulatuskanavan ja hengitysteiden infektioita vastaan. Staphylococcus aureuksen aiheuttamat ihon ja haavojen infektiot -käyttöaiheen osalta saatavilla olevat tiedot viittasivat siihen, ettei bakteriologinen parantuminen ollut täydellistä, eikä farmakokineettisiä/farmakodynaamisia tietoja ollut saatavilla. Komitea tietää, että i) enrofloksasiinin käyttö kaninkasvatuksessa voi johtaa Staph. aureuksen osalta vastustuskyvyn lisääntymiseen, ii) Staph. aureuksen isolaattien on dokumentoitu kehittäneen vastustuskyvyn useita erityyppisiä mikrobilääkkeitä vastaan ja iii) vastustuskykyiset bakteerit voivat siirtyä eläimistä ihmisiin, mikä koskee sekä kuluttajia että kaneja käsitteleviä henkilöitä. Komitea käsitteli seuraavat tiedot, jotka koskevat kansanterveydelliseen (kuluttajiin ja eläinten käsittelijöihin kohdistuvaa) riskiin liittyvää huolenaihetta siitä, että Staph. aureuksen antibiooteille vastustuskykyisiin kantoihin kohdistuu mahdollinen valintapaine, kun valmistetta käytetään elintarvikkeeksi kasvatettavilla kaneilla. - Eräässä tutkimuksessa 4,2 prosenttia 71 Staph. aureus -isolaateista, jotka oli kerätty Saksassa vuosina , oli vastustuskykyisiä enrofloksasiinille. - Toisessa tutkimuksessa eri jäsenvaltioissa eristettiin kaupallisilta kanitiloilta 56 Staph. aureus - kantaa, joiden vastustuskyky testattiin. Kirjoittajat totesivat, että kaneista peräisin olevien Staph. aureus -isolaattien vastustuskyky mikrobilääkkeille on suhteellisen harvinaista verrattuna muista eläimistä ja ihmisistä peräisin oleviin Staph. aureus -isolaattien vastustuskykyyn. - Toisessa lausuntomenettelyssä, joka koski enrofloksasiini-oraalita (Hipralona Enro-S (EMEA/V/A/79)) 3, komitea päätti, että kaneilla riski on todennäköisesti pieni verrattuna muihin lajeihin, koska kaninkasvatus on määrältään vähäistä, eikä tämän perusteella ole katsottu tarpeelliseksi ryhtyä toimiin metisilliinille vastustuskykyisen Staphylococcus aureuksen (MRSAn) leviämisen riskin pienentämiseksi. Kanien osalta yksilöllinen riski saattaa olla suurempi kuin muilla eläinlajeilla. Kaneja kasvatetaan jatkuvissa järjestelmissä, joissa vastustuskykyisiä 3 S/vet_referral_ jsp&mid=WC0b01ac05805c /93

22 bakteereja saattaa esiintyä pitkän aikaa, mutta kokonaisriski on silti pieni, koska kaninlihan kulutus on vähäistä. - Espanjassa kanien tehotuotantotiloilla toteutettu tutkimus osoitti siellä esiintyvän hyvin paljon Staph. aureus -kantoja, joista 17,2 prosentin havaittiin olevan metisilliinille vastustuskykyisiä 4. Lisäksi tutkimus paljasti, että vastustuskyky kinoloneille oli erittäin suurta (siprofloksasiinin osalta noin 38 prosenttia). - Eräässä tutkimuksessa kuvattiin ensimmäinen tapaus karjaan liittyvästä metisilliinille vastustuskykyisestä Staph. aureuksesta nimeltä LA-MRSA (ST398, spa-tyypit t034 ja t5210), jota ilmeni tehotiloilla lihantuotantoa varten kasvatettavilla kaneilla sekä tilan työntekijöillä ja heidän perheenjäsenillään 5. Kuten eläinlääkekomitean fluorokinolonien käyttöön liittyviä varotoimia koskevassa asiakirjassa Reflection paper on the use of fluoroquinolones in food producing animals - Precautions for use in the SPC regarding prudent use guidance 6 on todettu, fluorokinoloneja tulee käyttää vain sellaisten kliinisten tilojen hoidossa, joissa hoitovaste on ollut tai sen oletetaan olevan huono muihin luokkiin kuuluville mikrobilääkkeille. Tietyissä eläinten vakavissa käyttöaiheissa fluorokinolonit voivat olla ainoa saatavilla oleva vaihtoehto (EMEA/CVMP/SAGAM/184651/2005) 7. Staph. aureuksen aiheuttaman kanien dermatiitin osalta tälle eläinlajille ei ole hyväksytty EU:ssa muita eläinlääkevalmisteita tähän käyttöaiheeseen. Vaikka tämän käyttöaiheen tieteelliset perustelut eivät ole niin vankkoja kuin olisi suotavaa, Staph. aureuksen aiheuttamien infektioiden kliininen paranemisaste (hoitovaste) oli 87,5 prosenttia ja bakteriologinen paranemisaste 66,67 prosenttia. Koska hoitovaihtoehtoja ei ole ja jos tätä käyttöaihetta ei hyväksyttäisi, tätä valmistetta, kuten monia muitakin mikrobilääkkeitä, voitaisiin käyttää käyttöohjeista poikkeavalla tavalla (ns. kaskadiperiaatteen nojalla). Käyttöohjeista poikkeavassa käytössä päätöksen annostuksesta tekee eläinlääkäri, jolla on myös vastuu mahdollisesta väärinkäytön riskistä, joten tällainen käyttö voi lisätä mikrobilääkeresistenssin kehittymisen riskiä. Eläinlääkärille ei tällöin jää myöskään hyväksyttyä valmistetta kanien ihon ja haavojen infektioiden hoitoon, kun niiden aiheuttaja on Staph. aureus. Tämä saattaa aiheuttaa eläinten hyvinvointiin liittyviä ongelmia. Näitä valmisteita ei odoteta käytettävän tässä käyttöaiheessa kovin paljoa, koska valmiste on annettava kaneille parenteraalisesti injektiona kerran päivässä 5 10 päivän ajan. Komitea kuitenkin hyväksyy tämän käyttöaiheen, kun otetaan huomioon, että kyseessä on injektoitava valmiste ja että valmistetiedoissa esitetyt rajoitukset ja varoaika tukevat eläinlääkkeen tarkoituksenmukaisempaa käyttöä kaneilla verrattuna kaskadiperiaatteeseen perustuvaan käyttöön. Jyrsijät, matelijat ja häkkilinnut (vahvuus 25 mg/ml) Ruoansulatuskanavan ja hengitysteiden infektioiden hoito, kun enrofloksasiini on sopiva lääkeaine kliinisen kokemuksen ja aiheuttajaorganismin mahdollisen herkkyysmäärityksen perusteella. 4 Ortega et al. Characterisation and public health risks of antimicrobial resistance in Staphylococcus aureus in intensive rabbit breeding. Rev Sci Tech Off Int Epiz 2009;28: Agnoletti et al. First reporting of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) ST398 in an industrial rabbit holding and in farm-related people. Vet Microbiol 2014;170: CVMP reflection paper on the use of fluoroquinolones in food producing animals - Precautions for use in the SPC regarding prudent use guidance (EMEA/CVMP/416168/2006) CVMP public statement on the use of (fluoro)quinolones in food-producing animals in the European Union: development of resistance and impact on human and animal health (2007) (EMEA/CVMP/SAGAM/184651/2005) /93

23 - Annostus jyrsijöille: 10 mg painokiloa kohti kerran päivässä ihonalaisena injektiona 5 10 peräkkäisen päivän ajan. - Annostus matelijoille: 5 10 mg painokiloa kohti kerran päivässä injektiona lihakseen viiden peräkkäisen päivän ajan. - Annostus häkkilinnuille: 20 mg painokiloa kohti kerran päivässä injektiona lihakseen 5-10 peräkkäisen päivän ajan. Enrofloksasiinin käyttöä tukevaa kirjallisuutta toimitettiin jyrsijöistä (esimerkiksi hamstereista, gerbiileistä, marsuista, possuista), matelijoista (käärmeistä, liskoista ja kilpikonnista) ja häkkilinnuista. Eläinlääkekomitea katsoi, että kohde-eläinlajit sekä niitä koskevat käyttöaiheet ja annostukset voidaan hyväksyä, koska kaikkia näitä eläinlajeja pidetään toissijaisina, ja niistä jäsenvaltioista, joissa nämä kohde-eläinlajit on hyväksytty, ei ole ilmoitettu turvallisuuteen tai tehoon liittyviä huolenaiheita. Vasta-aiheet Tässä kohdassa otetaan huomioon mahdollinen yliherkkyys fluorokinoloneille tai valmisteen apuaineille. Koska enrofloksasiinin tiedetään aiheuttavan keskushermoston stimulaatiota, epilepsiasta tai kouristuskohtauksista kärsiviä eläimiä koskevat vasta-aiheet ovat perusteltuja. Koska kinoloneilla tiedetään olevan kasvavien koirien niveliin kohdistuvia vaikutuksia, myös näitä eläimiä koskeva vasta-aihe on perusteltu. Koska valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu alle kahdeksan viikon ikäisillä kissoilla, niitä koskeva vasta-aihe on niin ikään perusteltu. Enrofloksasiinilla on ilmoitettu vaikuttavan haitallisesti kasvavien hevosten nivelrustoihin. Vaikka hevosia ei ole hyväksytty kohde-eläinlajiksi, komitea katsoi, että kasvavia hevosia koskeva vasta-aihe on lisättävä vahvuuksien 50 mg/ml ja 100 mg/ml valmistetietoihin. Erityisvaroitukset ja varotoimet Varoitusta, joka koskee mahdollisia degeneratiivisia muutoksia vasikoiden nivelrustoissa, tukee tutkimus, jossa kahden viikon ikäisille vasikoille annettiin suun kautta painokiloa kohti 0, 30 tai 90 mg enrofloksasiinia päivässä kahden viikon ajan. Primaareja degeneratiivisia vaurioita havaittiin kaikkien niiden vasikoiden polvinivelissä, joiden saama annos oli 90 mg painokiloa kohti, ja yhdellä vasikalla, jonka saama annos oli 30 mg painokiloa kohti. Kun kasvaville lampaille annettiin suositeltu annos enrofloksasiinia 15 päivän ajan, se aiheutti histologisia muutoksia nivelrustoissa, mutta niihin ei liittynyt kliinisiä merkkejä. Varoituksissa mainitaan myös tietyistä enrofloksasiinin ominaisuuksista, jotka liittyvät sen käyttöön munuaishäiriöistä kärsivillä eläimillä, ja verkkokalvotoksisuudesta kissoilla. Varoituslausekkeet ovat riittäviä sen varmistamiseksi, että valmisteen käyttö on turvallista sitä annostelevalle henkilölle. Myös haaskalintujen kehittyviin muniin kohdistuvista haitallisista vaikutuksista on ilmoitettu, kun nämä linnut ovat syöneet sellaisten eläinten lihaa, joille on aiemmin annettu fluorokinolonia. Siksi niissä maissa, joissa haaskalintupopulaation ruokkiminen kuolleen karjan lihalla on sallittu, on noudatettava erityisvaroituksia suojelutoimenpiteenä näihin lintuihin kohdistuvan riskin pienentämiseksi. Haittavaikutukset Ruoansulatuskanavan häiriöitä (esimerkiksi ripulia) voi ilmetä hyvin harvoin. Yleensä nämä oireet ovat lieviä ja ohimeneviä. 23/93

24 Lievät ja ohimenevät ruoansulatuskanavan häiriöt ovat yleisiä monien antibioottien, myös fluorokinolonien, yhteydessä. Paikallista toleranssia seurattiin sioilla, vasikoilla ja koirilla tehtyjen toleranssitutkimusten ja/tai kliinisten tutkimusten aikana. Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa Yhteisvaikutuksia koskevassa kohdassa otetaan huomioon kaikki oleelliset yhteisvaikutukset enrofloksasiinin ja muiden aineiden välillä. Käyttö tiineyden ja laktaation aikana Eläinlääkkeen turvallisuus on määritetty kohde-eläinlajien mukaan tietyissä tutkimuksissa, jotka on tehty tiineenä ja/tai laktaatiovaiheessa olevien eläinten (lehmät, emakot) parissa. Muiden kohde-eläinlajien osalta eläinlääkkeen turvallisuutta tiineyden ja laktaation aikana ei ole määritetty. Lääkettä on käytettävä ainoastaan vastaavan eläinlääkärin tekemän hyöty-riskiarvioinnin perusteella. Yliannostus Vahingossa tapahtuneen yliannostuksen yhteydessä voi ilmetä ruoansulatuskanavan häiriöitä (esimerkiksi oksentelua ja ripulia) sekä neurologisia häiriöitä. Sikojen osalta ei ilmoitettu haittavaikutuksia, kun niille annettiin viisi kertaa suositeltua annosta suurempi annos. Kissojen osoitettiin saavan silmävaurioita, kun niille annettiin annoksia, jotka olivat yli 15 mg painokiloa kohti, kerran päivässä 21 peräkkäisen päivän ajan. Kerran päivässä 21 peräkkäisen päivän ajan annettujen annosten, joiden suuruus oli 30 mg painokiloa kohti, on osoitettu aiheuttavan pysyviä silmävaurioita. Kerran päivässä 21 peräkkäisen päivän ajan annettu annos, jonka suuruus on 50 mg painokiloa kohti, voi aiheuttaa sokeutta. Koirien, kissojen, lampaiden ja vuohien osalta yliannostusta ei ole dokumentoitu. Vahingossa tapahtuvaan yliannostukseen ei ole vastalääkettä, ja hoidon on oltava oireenmukaista. Varoajat Naudan liha ja sisäelimet (vahvuudet 50 mg/ml ja 100 mg/ml) Saatavilla oli lääkeainejäämiä koskevia tietoja, jotka tukivat naudan lihan ja sisäelinten varoajaksi viittä päivää sen jälkeen, kun eläimelle on annettu suositeltu annos 5 mg painokiloa kohti laskimonsisäisenä injektiona. Saatavilla oli lääkeainejäämiä koskevia tietoja, jotka tukivat naudan lihan ja sisäelinten varoajaksi kymmentä päivää sen jälkeen, kun eläimelle on annettu suositeltu annos 5 mg painokiloa kohti ihonalaisena injektiona. Lehmänmaito (vahvuus 100 mg/ml) Saatavilla oli lääkeainejäämiä koskevia tietoja, jotka tukivat lehmänmaidon varoajaksi kolmea päivää sen jälkeen, kun eläimelle on annettu suositeltu annos 5 mg painokiloa kohti laskimonsisäisen injektiona. Saatavilla oli lääkeainejäämiä koskevia tietoja, jotka tukivat lehmänmaidon varoajaksi neljää päivää sen jälkeen, kun eläimelle on annettu suositeltu annos 5 mg painokiloa kohti ihonalaisena injektiona. 24/93