VALMISTEYHTEENVETO. Antiarrytmisten rytmihäiriölääkkeiden ei ole osoitettu parantavan elonjääneisyyttä.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rytmonorm 150 mg kalvopäällysteiset tabletit Rytmonorm 300 mg kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Propafenonihydrokloridi 150 mg tai 300 mg Täydellinen apuaineluettelo ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen Valmisteen kuvaus: Valkoinen tai luonnonvalkoinen, kalvopäällysteinen, kupera tabletti 150 mg tabletti: halkaisija 9 mm, toisella puolella merkintä mg tabletti: halkaisija 11 mm, toisella puolella merkintä KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Profylaksia ja hoito: - supraventrikulaariset takyarytmiat, kuten junktionaaliset takykardiat ja supraventrikulaariset takykardiat Wolff-Parkinson-Whiten oireyhtymässä tai paroksysmaalisessa eteisvärinässä. - vaikeat oireilevat kammiotakyarytmiat, jos ne uhkaavat potilaan henkeä tai vaativat lääkärin mielestä hoitoa. - eteisvärinän profylaksia sähköisen rytminsiirron jälkeen. Antiarrytmisten rytmihäiriölääkkeiden ei ole osoitettu parantavan elonjääneisyyttä. 4.2 Annostus ja antotapa Suositellaan käytettäväksi sisätautien, kardiologian tai lastenkardiologian erikoislääkärin määräyksellä ja heidän aloittamaansa jatkohoitoon. Annostus Yksilöllinen ylläpitoannos on määritettävä sydänvalvonnassa, johon kuuluu EKG-seuranta ja verenpaineen toistuva mittaus (stabilointivaihe). Annoksen pienentämistä on harkittava potilaille, joilla on leveä QRS-kompleksi tai II- tai III- asteen AV-katkos. Aikuiset: Suositeltava aloitusannos ja ylläpitoannos on mg päivässä jaettuna kahteen tai kolmeen annokseen. Tilapäinen annoksen nostaminen 900 mg vuorokaudessa voi olla tarpeen (Yksi 300 mg:n tabletti 3 kertaa vrk:ssa tai kaksi 150 mg:n tablettia 3 kertaa vrk:ssa). Nämä suositusannokset on laskettu n. 70 kg painavalle potilaalle ja annostusta on pienennettävä kevyemmille potilaille. Ensimmäinen annoksen nosto on tehtävä aikaisintaan 3-4 vuorokauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Suositeltuja vuorokausiannoksia saa ylittää vain poikkeustapauksissa ja tarkassa kardiologisessa seurannassa. 1

2 Pediatriset potilaat: Suositeltu aloitusannos ja ylläpitoannos on keskimäärin mg /kg jaettuna 3-4 annokseen päivässä. Annoksen nosto tulee tehdä aikaisintaan 3-4 hoitovuorokauden jälkeen. Yksilöllinen ylläpitoannos on määritettävä sydänvalvonnassa, johon kuuluu EKG-seuranta ja verenpaineen toistuva mittaus (titraatiovaihe). Iäkkäät potilaat: Kokonaisvaltaisia eroja turvallisuudessa tai tehossa ei havaittu tässä potilasryhmässä, mutta joidenkin iäkkäämpien henkilöiden suurempaa herkkyyttä lääkkeelle ei voida sulkea pois. Tämän vuoksi näitä potilaita on seurattava tarkoin. Sama koskee myös ylläpitohoitoa. Mahdollisesti tarvittavia annosten nostoja on tehtävä aikaisintaan 5-8 vuorokauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Maksan tai munuaisten vajaatoiminta Jos potilaalla on maksan ja/tai munuaisten vajaatoiminta, lääkettä saattaa kertyä elimistöön tavanomaisia hoitoannoksia käytettäessä. Näiden potilaiden propafenoniannoksia voidaan kuitenkin titrata, mikäli potilaan EKG:tä, plasman lääkepitoisuutta ja kliinistä tilaa seurataan titrauksen aikana. Antotapa Vaikuttavan aineen karvaan maun ja pintapuuduttavan ominaisuuden takia tabletit on syytä niellä kokonaisina nesteen kera aterian jälkeen. Tabletteja annosteltaessa on lisäksi otettava huomioon seuraavaa: Potilaat, joilla on ventrikulaarisia arrytmioita, vaativat tarkan kardiologisen seurannan propafenonihoidon alussa. Näiden potilaiden hoidon saa aloittaa vain sydämen tehoelvytysvalmiudessa ja kun potilaan tilaa voidaan seurata. Hoidon aikana potilaan tilaa on seurattava säännöllisesti (esim. standardi EKG kuukauden välein, Holter monitorointi 3 kuukauden välein, rasitus-ekg tarvittaessa). Hoidon keskeyttämistä on harkittava, jos EKG:ssä ilmenee seuraavia muutoksia: QRS tai QT-väli pitenee enemmän kuin 25 %, PR pitenee yli 50 %, QT-väli pitenee yli 500 ms tai sydämen arrytmiat lisääntyvät tai ne pahenevat. Hoidon alussa on noudatettava erityistä varovaisuutta ja annosta on suurennettava vain vähitellen, jos vasemman kammion toiminta on merkittävästi heikentynyt (vasemman kammion ejektiofraktio < 35 %) tai potilaalla on rakenteellinen sydänlihassairaus. Näitä potilaita hoidettaessa on suositeltavaa pidättäytyä terapeuttisesti välttämättömästä annoksen suurentamisesta kunnes steady-state-taso plasmassa on saavutettu, eli yleensä vasta 5-8 vuorokauden kuluttua. Tämä varotoimi vähentää rytmihäiriöitä pahentavia vaikutuksia näillä potilailla hoidon alkuvaiheessa. 4.3 Vasta-aiheet Tiedetty propafenoniyliherkkyys tai yliherkkyys muille apuaineille lueteltu kohdassa Täydellinen apuaineluettelo. Tiedetty Brugadan oireyhtymä (perinnöllinen kammiovärinälle ja äkkikuolemalle altistava oireyhtymä ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) Sydäninfakti viimeisen kolmen kuukauden aikana Merkittävä rakenteellinen sydänsairaus kuten: o Hallitsematon kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, jossa vasemman kammion ejektiofraktio on pienempi kuin 35% o Kardiogeeninen sokki ellei se ole rytmihäiriön aiheuttama o Vaikea oireellinen bradykardia o Sinussolmukkeen toimintahäiriö, eteiseen liittyvät johtumishäiriöt, II tai III asteen AV katkos, haarakatkos tai distaalisempi haarakekatkos ellei ole toimivaa sydämentahdistinta o Vaikea hypotensio Selvä elektrolyyttitasapainon häiriö (etenkin häiriöitä, jotka liittyvät kaliummetaboliaan) 2

3 Vaikea obstruktiivinen keuhkosairaus Myasthenia gravis Yhteiskäyttö ritonaviirin kanssa (ks. kohta 4.5 Yhteisvaikutukset). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet EKG ja kliininen tutkimus on tehtävä kaikille potilaille ennen aiottua Rytmonorm-hoidon aloitusta ja hoidon aikana. Tutkimusten perusteella on harkittava onko propafenonin antama vaste riittävä, jotta hoitoa olisi jatkettava. Propafenonialtistuksen jälkeen potilaalla voi paljastua Brugadan oireyhtymä, tai Brugadan oireyhtymän kaltaisia EKG-muutoksia voi ilmetä oireyhtymän aiemmin oireettomilla kantajilla. Propafenonihoidon aloittamisen jälkeen on tehtävä EKG-tutkimus, jotta Brugadan oireyhtymään viittaavat muutokset voidaan sulkea pois. Propafenoni voi pahentaa myastenia gravis sairauden oireita. Propafenoni voi muuttaa sydämentahdistimen tahdistus- ja herkkyyskynnystä. Sydämentahdistajaa on seurattava ja se on ohjelmoitava tarpeen mukaan hoidon aikana. On olemassa mahdollisuus, että paroksysmaalinen eteisvärinä voi muuttua eteislepatukseksi, johon liittyy 2:1 johtumiskatkos tai 1:1 johtumista (ks. kohta 4.8 Haittavaikutukset). Rakenteellista sydänlihassairautta sairastavat potilaat voivat altistua vakaville haittavaikutuksille kuten muitakin ryhmän 1c antiarytmisia lääkkeitä käytettäessä. Tämän vuoksi propafenonin käyttö näille potilaille on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet). Propafenonin beeta-salpaajavaikutuksen takia Rytmonormia on käytettävä varoen potilaille, jotka kärsivät hengitysteiden ahtautumisesta, esimerkiksi astmasta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset On muistettava, että samanaikaisesti annosteltavat paikallisanesteetit (esim. sydämentahdistajan asentaminen, kirurgiset tai dentaaliset toimenpiteet) ja muut sydämen lyöntitiheyttä ja/tai kontraktiliteettia lamaavat lääkkeet (esim.beetasalpaajat, trisykliset masennuslääkkeet) voivat voimistaa Rytmonormin haittavaikutuksia. Propafenonin antaminen samanaikaisesti CYP2D6 entsyymin katalysoimina metaboloituvien lääkkeiden (esim. venlafaksiini) kanssa voi suurentaa niiden pitoisuuksia. Myös kohonneita propranololi-, metoprololi-, desipramiini-, siklosporiini-, teofylliini- ja digoksiinipitoisuuksia plasmassa tai veressä on raportoitu. Yhdessä raportoidussa tapauksessa plasman teofylliinipitoisuudet kaksinkertaistuivat annettaessa samanaikaisesti propafenonia. Jos yliannostusoireita ilmenee, plasman lääkeainepitoisuudet on määritettävä ja annosta tarvittaessa pienennettävä. Lääkkeet, jotka estävät CYP2D6, CYP1A2 tai CYP3A4 entsyymejä kuten ketokonatsoli, simetidiini, kinidiini, erytromysiini ja greippimehu saattavat suurentaa plasman propafenonipitoisuuksia. Siksi, jos Rytmonormia annostellaan edellä mainittujen lääkeaineiden kanssa, on potilasta seurattava tarkoin ja Rytmonormin annosta muutettava tarvittaessa. Ritonaviirin samanaikainen antaminen propafenonin kanssa on vasta-aiheista johtuen näiden lääkeaineiden pitoisuuksien mahdollisesta suurenemisesta plasmassa (kts. kohta 4.3 Vasta-aiheet). Amiodaronin ja propafenonin yhdistelmähoito voi vaikuttaa sydänlihaksessa tapahtuvaan johtumiseen ja repolarisaatioon ja johtaa poikkeavuuksiin, jotka voivat altistaa rytmihäiriöille. Molempien lääkkeiden annoksia voi olla tarpeellista muuttaa terapeuttisen vasteen perusteella. 3

4 Propafenonin ja lidokaiinin samanaikaisella antamisella ei ollut merkittävää vaikutusta lääkkeiden farmakokinetiikkaan. Propafenonin ja lidokaiinin samanaikaisen antamisen on kuitenkin raportoitu lisäävän lidokaiinin keskushermostoon liittyvien sivuvaikutusten riskiä. Fenobarbitaali tunnetaan CYP3A4 -entsyymin indusoijana. Propafenonihoidon vastetta tulee seurata, jos potilas käyttää samanaikaisesti fenobarbitaalia. Samanaikainen propafenonin ja rifampisiinin antaminen voi vähentää propafenonin antiarrytmisiä vaikutuksia pienentämällä plasman propafenonipitoisuuden alle terapeuttisen tason. Oraalisia antikoagulantteja (esim. fenprokumoni, varfariini) käyttävien potilaiden veren hyytymisarvoja on seurattava tarkasti. Propafenoni saattaa vahvistaa oraalisten antikoagulanttien tehoa ja sitä kautta pidentää protrombiiniaikaa. Jos yliannostusoireita ilmenee, plasman lääkeainepitoisuudet on määritettävä ja annosta tarvittaessa pienennettävä. Selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI), kuten fluoksetiinin ja paroksetiinin, samanaikaisesta käytöstä voi olla seurauksena plasman propafenonipitoisuuden suureneminen. Propafenonin ja fluoksetiinin samanaikainen antaminen nopeille metaboloijille suurentaa S- propafenonin C max ja AUC arvoja 39% ja 50% sekä vastaavasti R-propafenonin C max ja AUC arvoja 71% ja 50%. Propafenoniannoksen pienentäminen voi olla tarpeen halutun terapeuttisen vasteen saavuttamiseksi. Propafenoni voi vaikuttaa reaktionopeuteen ja tämä vaikutus voimistuu nautittaessa samanaikaisesti alkoholia. Pediatriset potilaat Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa. Ei ole tiedossa onko lapsipotilainen yhteisvaikutusten laajuus samanlainen kuin aikuisten. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Propafenonin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole asianmukaisia ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia. Raskauden ensimmäisen kolmanneksen ja imetyksen aikana on tarkoin harkittava Rytmonormin käyttöä. Rytmonormia on käytettävä raskauden aikana vain jos edut äidille ovat suuremmat kuin mahdolliset haitat sikiölle. Propafenoni läpäisee istukan. Propafenonin pitoisuuksien on raportoitu olevan sikiön napanuorassa noin 30 % äidin veren propafenonipitoisuuksista. Imetys Propafenonin erittymistä äidinmaitoon ei ole tutkittu. On kuitenkin merkkejä siitä, että propafenoni voi erittyä äidinmaitoon, joten Rytmonormia on käytettävä varoen imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Hämärtynyt näkö, huimaus, väsymys ja posturaalinen hypotensio voivat vaikuttaa reaktionopeuteen ja heikentää potilaan ajokykyä tai koneiden käyttökykyä. 4.8 Haittavaikutukset Yleisimmät ja tavallisimmat Propafenoniin liittyvät haittavaikutukset ovat huimaus, sydämen 4

5 johtumishäiriöt sekä sydämen tykytys. Kliiniset haittavaikutukset, jotka esiintyivät vähintään yhdellä 885:sta potilaasta, jotka saivat hitaasti propafenoni hydrokloridia vapauttavaa valmistetta, viidessä II-vaiheen ja kahdessa III-vaiheen tutkimuksissa on kerätty alla olevaan taulukkoon (taulukko 1.). On odotettavaa, että haittavaikutukset ja esiintymistiheydet ovat samanlaiset nopeasti lääkeainetta vapauttavalla valmisteella. Tämä taulukko sisältää myös markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa kerätyt haittavaikutukset. Haittavaikutukset, jotka on todettu ainakin mahdollisesti olevan yhteydessä propafenoniin on esitetty elinjärjestelmän ja seuraavien yleisyyksien mukaan: Hyvin yleinen ( 1/10), Yleinen ( 1/100, < 1/10), Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Jokaisen yleisyysryhmän sisällä haittavaikutukset on mainittu vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä, kun yleisyys on voitu määritellä. Elinjärjestelmä Hyvin yleinen 1/10 Taulukko 1. Yleinen 1/100, < 1/10 Melko harvinainen 1/1 000, < 1/100 Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Veri ja imukudos Trombosytopenia Agranulosytoosi, Leukopenia, Granulosytopenia Immuunijärjestelmä Yliherkkyys 1) Aineenvaihdunta ja Alentunut ravitsemus Psyykkiset häiriöt Ahdistuneisuus Univaikeudet Hermosto Huimaus 2) Päänsärky, Makuhäiriöt Silmät Kuulo ja tasapainoelin Sydän Näön hämärtyminen ruokahalu Painajaiset Pyörtyminen Ataksia Parestesia Kiertohuimaus Sekavuus Kouristukset, Ekstrapyramidaalioireet Levottomuus Sydämen johtumishäiriöt 3) Sydämen Sinus bradykardia, Bradykardia, Takykardia, Ventrikulaarinen takykardia, Arytmia 4) Kammiovärinä Sydämen vajaatoiminta 5) Alentunut syke tykytys Eteislepatus Verisuonisto Hypotensio Ortostaattinen hypotensio Dyspnea Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Vatsakipu Oksentelu Pahoinvointi Ripuli Ummetus Suun kuivuminen Maksan toimintahäiriö 6) Vatsan turvotus Ilmavaivoja Yökkääminen Ruoansulatushäiriöt Maksasoluvaurio Kolestaasi Hepatiitti 5

6 Iho ja ihonalainen kudos Urtikaria Kutina Ihottuma Punoitus Ikterus Luusto, lihakset ja sidekudos Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat 1) Saattaa ilmetä kolestaasina, verimuutoksina tai ihottumana. 2) Pois lukien kiertohuimaus. Erektiohäiriöt Rintakipu Astenia Väsymys Kuume 3) Mukaan lukien sinoatriaalinen katkos, atrioventrikulaarinen katkos ja intraventrikulaarinen katkos. Lupuksenkaltainen oireyhtymä Siittiöiden määrän lasku 7) 4) Propafenonin käyttöön saattaa liittyä proarytmisiä vaikutuksia, jotka ilmenevät sykkeen nopeutumisena (takykardia) tai kammiovärinänä. Jotkut näistä rytmihäiriöistä saattavat olla henkeä uhkaavia ja edellyttää elvytystoimenpiteitä uhkaavan kuoleman ehkäisemiseksi. 5) Olemassa oleva sydämen vajaatoiminta saattaa pahentua. 6) Tämä termi kattaa poikkeamat maksan toimintaa kuvaavissa testeissä, kuten kohonnut aspartaattiaminotransferaasi (ASAT), alani iniaminotransferaasi (ALAT), gammaglutamyylitransferaasi (GGT) ja alkalinen fosfataasi (AFOS). 7) Siittiöiden määrän lasku on palautuvaa propafenonin lopetuksen jälkeen. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen. On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www sivusto: Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Sydänoireet: Propafenonin sydämeen kohdistuvia sivuvaikutuksia ovat impulssin muodostumis- ja johtumishäiriöt, kuten PQ:n piteneminen, QRS-kompleksin leveneminen, sinussolmukkeen automaattisuuden suppressio, eteis-kammiokatkos, kammiotakykardia, kammiolepatus ja -värinä. Kontraktiliteetin väheneminen (negatiivinen inotropismi) voi aiheuttaa hypotensiota, joka voi vaikeissa tapauksissa aiheuttaa kardiogeenisen sokin. Muut oireet: Päänsärky, huimaus, näköhäiriöt, tuntoharhat, vapina, pahoinvointi, ummetus, suun kuivuminen. Erittäin harvoin suuren yliannoksen aiheuttamia kouristuksia on raportoitu. Kuolema on myös raportoitu. Vaikeissa myrkytystapauksissa voi esiintyä toonis-kloonisia kouristuksia, tuntoharhoja, uneliaisuutta, koomaa ja hengityskatkoksia. Erityisiä hoitotoimenpiteitä: Koska propafenoni sitoutuu suuressa määrin proteiineihin (>95%) ja sillä on suuri jakautumistilavuus, hemodialyysi on tehoton ja hemoperfuusiolla aikaan saatu eliminaatio on teholtaan rajallinen. Yleisten hätätoimenpiteiden lisäksi potilaan vitaalielintoimintoja on seurattava tehohoidossa, ja 6

7 tarvittaessa korjattava. Defibrillaatio kuten myös dopamiini- ja isoprenaliini-infuusiot ovat olleet tehokkaita rytmin ja verenpaineen kontrolloinnissa. Yleiset elvytystoimenpiteet, kuten mekaaninen hengityksen avustaminen ja ulkoinen sydänhieronta saattavat olla tarpeen. Paikallisten ohjeiden mukaisia yleisiä tukitoimenpiteitä ja lääkitystä saatetaan tarvita. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Rytmihäiriölääkkeet, ryhmä I C ATC-koodi: C01BC03 Propafenoni hydrokloridi on rytmihäiriölääke, joka kuuluu luokkaan 1c. Sillä on joitakin rakenteellisia samanlaisuuksia beetasalpaajien kanssa. Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset Propafenoni on rytmihäiriölääke, jolla on membraaneja stabiloiva ja natriumkanavia estävä vaikutus (Vaughan Williams luokka Ic). Sillä on myös beetareseptoreita salpaava vaikutus (Vaughan Williams luokka II). Propafenoni alentaa aktiopotentiaalin nousunopeutta ja hidastaa siten impulssinjohtumista (negatiivinen dromotropismi). Refraktaariaika eteisessä, eteis-kammiosolmukkeessa ja kammioissa on pidentynyt. Wolff-Parkinson-Whiten oireyhtymässä propafenoni pidentää refraktaariaikaa siihen liittyvissä johtoradoissa. 5.2 Farmakokinetiikka Propafenoni on raseeminen seos S- ja R-propafenonia. Imeytyminen Propafenoni imeytyy hyvin suun kautta otettuna. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan kahden ja kolmen tunnin välillä propafenonin otosta. Propafenonin tiedetään läpikäyvän laajan ja saturoituvan ensikierron metabolian (CYP2D6 hepaattinen ensikierto). Tämä johtaa annos- ja annosmuotoriippuvaiseen absoluuttiseen biologiseen hyötyosuuteen. Vaikka ruoka suurensi plasman maksimipitoisuutta ja biologista hyötyosuutta annostutkimuksessa, ei terveille vapaaehtoisille annettu ruoka muuttanut biologista hyötyosuutta merkittävästi kun propafenoni annosteltiin useampina annoksina. Jakautuminen Propafenoni jakautuu nopeasti. Steady-state jakautumistilavuus on 1,9-3,0 l/kg. Propafenonin sitoutumisaste plasman proteiineihin on pitoisuusriippuvainen ja laskee 97,3%:sta 0,25ng/ml:ssa 91,3%:iin 100ng/ml:ssa. Biotransformaatio ja eliminaatio On olemassa kaksi erilaista geneettisesti määräytyvää propafenonimetaboloijatyyppiä. Yli 90 %:lla potilaista lääke metaboloituu nopeasti ja kattavasti, jolloin eliminaation puoliintumisaika on 2-10 tuntia (nopeat metaboloijat). Nämä potilaat metaboloivat propafenonin kahdeksi aktiiviseksi metaboliitiksi: 5-hydroksipropafenoniksi, jonka muodostumista katalysoi CYP2D6-entsyymi, ja N- depropyylipropafenoniksi (norpropafenoni), jonka muodostumista katalysoivat sekä CYP3A4- että CYP1A2-entsyymit. Alle 10 %:lla potilaista metabolia on hitaampaa, sillä 5-hydroksi-metaboliittia ei muodostu lainkaan tai sitä muodostuu hyvin vähän (hitaat metaboloijat). Propafenonin arvioitu 7

8 eliminaation puoliintumisaika on 2-10 tuntia nopeilla metaboloijilla ja tuntia hitailla metaboloijilla. Propafenonin puhdistuma on 0,67-0,81 l/h/kg. Koska steady-state-taso saavutetaan 3-4 päivän kuluttua propafenonin käytön aloittamisesta, propafenonin annossuositus on sama (riippumatta siitä, onko potilas nopea vai hidas metaboloija) kaikille potilaille. Lineaarisuus Nopeilla metaboloijilla saturoituva hydroksylaatiotie (CYP2D6) johtaa epä-lineaariseen farmakokinetiikkaan. Hitailla metaboloijilla farmakokinetiikka on lineaarista. Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet Propafenonin kohdalla ilmenee huomattavaa yksilöllistä vaihtelua farmakokinetiikassa johtuen pääasiallisesti ensikierron metaboliasta epä-lineaarisesta farmakokinetiikasta nopeilla metaboloijilla. Veren lääkeainepitoisuuden suuret vaihtelut edellyttävät, että annos titrataan huolellisesti, seuraten erityisesti kliinisiä ja elektrokardiografisia viitteitä toksisuudesta. Iäkkäät potilaat Iäkkäämmillä propafenonialtistus, normaalin munuaistoiminnan omaaville potilaille oli suuresti vaihteleva eikä eronnut suuresti terveistä nuorista vapaaehtoisista. Altistus 5-hydroksipropafenonille oli samankaltainen, mutta altistus propafenonin glukuroneille kaksinkertaistui. Munuaisten vajaatoiminta Altistus propafenonille ja 5-hydroksipropafenonille oli samankaltainen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla kuin terveillä verrokeilla, kun akkumuloituneita gluguronimetaboliitteja tarkkailtiin. Propafenoni hydrokloridia tulisi annostella varoen munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Maksan vajaatoiminta Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla propafenoni suurentaa biologista hyötyosuutta ja puoliintumisaikaa. Annos tulee sovittaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Pediatriset potilaat Propafenonin puhdistuma vauvoilla ja lapsilla 3 päivän iästä 7,5 vuoteen vaihteli 0,13-2,98 l/h/kg suoneen tai suun kautta annettuna ilman suoraa syy-yhteyttä ikään. Suun kautta annetun propafenonin annoksen suhteen normalisoidut vakaan tilan pitoisuudet 47 lapsella 1 päivän iästä 10,3 vuoteen (mediaani 2.2 kuukautta) oli 45 % korkeampi yli 1-vuotiailla verrattuna alle 1-vuotiaisiin lapsiin. Vaikka yksilöiden vaihtelu oli suuri, EKG monitorointi osoittautui asianmukaisemmaksi menetelmäksi annoksen säätämisessä kuin propafenonin plasmapitoisuuden monitorointi. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mikrokiteinen selluloosa, Kroskarmelloosinatrium, Maissitärkkelys, Hypromelloosi, Magnesiumstearaatti, 8

9 Makrogoli 6000, Makrogoli 400, Titaanidioksidi (E171). 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei ole 6.3 Kestoaika 3 vuotta 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 ºC. Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 100 tablettia PVC/alumiini läpipainopakkaukset pahvikotelossa. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei ole. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA BGP Products AB Box Solna Ruotsi 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 150 mg: mg: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ / TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ