VALMISTEYHTEENVETO. Tabletti Valmisteen kuvaus: Vaaleankeltainen, pyöreä, viistoreunainen tabletti, jonka toisella puolella jakouurre.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Meloxicam ratiopharm 7,5 mg tabletti Meloxicam ratiopharm 15 mg tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Meloxicam ratiopharm 7,5 mg tabletti 1 tabletti sisältää 7,5 mg meloksikaamia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: 43 mg laktoosimonohydraattia/tabletti Meloxicam ratiopharm 15 mg tabletti 1 tabletti sisältää 15 mg meloksikaamia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: 86 mg laktoosimonohydraattia/tabletti Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti Valmisteen kuvaus: Vaaleankeltainen, pyöreä, viistoreunainen tabletti, jonka toisella puolella jakouurre. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Käyttöaiheet Nivelrikon lyhytaikainen oireenmukainen hoito Annostus ja antotapa Lääkkeen haittavaikutuksia voidaan vähentää käyttämällä pienintä tehokasta annosta ja lyhyimmän mahdollisen ajan oireiden hoitamiseksi (ks. kohta 4.4.). Annostus Hoito tulee aloittaa annoksella 7,5 mg/vrk, jos potilaan riski saada haittavaikutuksia on kohonnut. Suurinta suositeltua vuorokausiannosta (15 mg) ei tule ylittää. Aikuiset Annostus on yksilöllinen. Tavallinen annos on 7,5 mg kerran vuorokaudessa. Tarvittaessa annos voidaan nostaa 15 mg:aan kerran vuorokaudessa. Tabletit otetaan nesteen kera ruokailun yhteydessä. Erityispotilasryhmät Ikääntyneet henkilöt: Kohonneen vakavien haittavaikutusten riskin vuoksi on suositeltu annos ikääntyneille potilaille 7,5 mg/vrk. Munuaisten vajaatoiminta: Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien hemodialyysipotilaiden suurin sallittu vuorokausiannos on 7,5 mg. Lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma >25 ml/min) sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse pienentää. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien, ei-dialyysihoitoa saavien potilaiden osalta, ks. kohta 4.3.

2 Maksan vajaatoiminta: Annosta ei tarvitse pienentää lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Kliinisesti stabiilia maksakirroosia sairastavien potilaiden annosta ei myöskään tarvitse pienentää. Vaikean maksan vajaatoiminnan osalta, ks. kohta 4.3. Pediatriset potilaat Lapset ja alle 15-vuotiaat nuoret: Meloksikaamia ei saa antaa alle 15-vuotiaille potilaille, koska sen tehoa ja turvallisuutta ei ole osoitettu tässä potilasryhmässä (ks. kohta 4.3) Vasta-aiheet - Aiemmin sairastettu ruuansulatuskanavan verenvuoto tai perforaatio, joka on liittynyt tulehduskipulääkityksen käyttöön. - Akuutti maha-/pohjukaissuolihaava tai siihen liittyvä verenvuoto tai aiemmin sairastetut uusiutuvat episodit (ainakin kaksi varmistettua erillistä episodia). - Aivoverenvuoto ja muut (joko aiemmat tai nykyiset) vuotohäiriöt. - Vaikea-asteinen sydämen vajaatoiminta, vaikea maksan vajaatoiminta tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, jos potilas ei ole dialyysihoidossa. - Yliherkkyys meloksikaamille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. - Yliherkkyys asetyylisalisyylihapolle tai muulle steroideihin kuulumattomalle tulehduskipulääkkeelle (ns. NSAID-lääkkeelle). - Meloksikaamia ei tule antaa alle 15-vuotiaille potilaille eikä potilaille, joille on kehittynyt astmaoireita, nenäpolyyppeja, angioedeemaa tai urtikariaa asetyylisalisyylihapon tai muiden NSAIDlääkkeiden annon jälkeen. - Viimeinen raskauskolmannes (ks. kohta 4.6) Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Lääkkeen haittavaikutuksia voidaan vähentää käyttämällä pienintä tehokasta annosta ja lyhyimmän mahdollisen ajan oireiden hoitamiseksi (ks. kohta 4.2 sekä alempana ruuansulatuskanavaan ja verenkiertoelimistöön liittyvät varoitukset). Suurinta suositeltua päiväannosta ei pidä ylittää vaikka haluttua terapeuttista vaikutusta ei saavutettaisikaan. Hoitoon ei myöskään pidä lisätä muita tulehduskipulääkkeitä, sillä tämä voi lisätä hoidon toksisuutta, ja toisen lääkkeen lisäämisestä saatavaa hyötyä ei ole pystytty osoittamaan. Meloksikaamia ei pidä käyttää yhdessä muiden steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden kanssa (mukaan lukien COX-2- spesifiset tulehduskipulääkkeet, eli koksibit; ks. kohta 4.5). Jos meloksikaamihoidolla ei saavuteta oireiden paranemista useaan päivään, tulee hoidon kliininen hyöty harkita uudelleen. Meloksikaami ei ole oikea valinta potilaalle, joka tarvitsee lievitystä akuuttiin kipuun. Vaikutukset sydämeen, verenkiertoelimistöön ja aivoverenkiertoon: Koska tulehduskipulääkkeiden käyttöön on raportoitu liittyneen nesteen kertymistä elimistöön ja turvotuksia, on seurattava ja neuvottava asianmukaisesti potilaita, jotka sairastavat verenpainetautia ja/tai lievää tai keskivaikeaa sydämen vajaatoimintaa. Riskipotilaiden osalta suositellaan kliinistä verenpaineen seurantaa ennen meloksikaamihoidon aloittamista ja etenkin meloksikaamihoidon alkuvaiheessa. Tulehduskipulääkkeet voivat pahentaa sydämen vajaatoimintapotilaiden ja verenpainepotilaiden tilaa lisäämällä natriumin, kaliumin ja veden kertymistä elimistöön sekä häiritsemällä diureettien natriureettista vaikutusta (ks. kohdat 4.2 ja 4.3). Kliinisten tutkimusten ja epidemiologisen tiedon perusteella tulehduskipulääkkeiden käyttöön (erityisesti suuria annoksia käytettäessä ja pitkäaikaisessa hoidossa) voi liittyä hieman kohonnut valtimotukosten (kuten

3 sydäninfarktin tai aivohalvauksen) riski. Tällaista kohonnutta riskiä ei voida sulkea pois meloksikaamia koskevien tietojen perusteella. Meloksikaamia on määrättävä vain tarkoin harkiten potilaille, jotka sairastavat hoitamatonta/ vaikeahoitoista verenpainetautia, sydämen vajaatoimintaa, diagnosoitua iskeemistä sydänsairautta, ääreisverenkierron ja/tai aivoverenkierron häiriöitä. On myös tarkoin harkittava pitkäkestoisen lääkityksen määräämistä potilaille, joilla on kardiovaskulaarisia riskitekijöitä (kuten verenpainetauti, hyperlipidemia, diabetes, tupakointi). Ruuansulatuskanavan verenvuodot, haavaumat ja perforaatiot: Potilaan sairaushistoria on selvitettävä perin pohjin mahdollisten aikaisempien esofagiitti-, gastriitti- ja/tai maha- tai pohjukaissuolihaavaumatapausten osalta. Jos näitä on ilmennyt, on niiden täydellisestä parantumisesta varmistuttava ennen meloksikaamihoidon aloittamista. Riski tällaisten sairauksien uusiutumiselle meloksikaamihoidon yhteydessä on huomioitava potilaan seurannassa. Kaikkien tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä on todettu ruuansulatuskanavan verenvuotoja, haavaumia tai perforaatioita, jotka voivat olla henkeä uhkaavia, riippumatta hoidon kestosta, ennakoivista oireista tai aiemmin ilmenneistä vaikeista ruuansulatuskanavan haittavaikutuksista. Ruuansulatuskanavan verenvuodon, haavauman tai perforaation riski kasvaa tulehduskipulääkeannoksen kasvaessa ja on suurempi potilailla, joilla on ollut aiemmin ruuansulatuskanavan verenvuoto tai perforaatio (ks. kohta 4.3) sekä iäkkäillä potilailla. Näille potilaille hoito on aloitettava pienimmillä saatavissa olevilla lääkeannoksilla. On myös harkittava suojaavien lääkkeiden, kuten misoprostolin tai protonipumpun estäjien määräämistä näille potilaille kuten myös potilaille, jotka käyttävät samanaikaisesti pieniannoksista asetyylisalisyylihappolääkitystä tai muuta lääkitystä, joka voi lisätä ruuansulatuskanavaan kohdistuvia haittoja (ks. alla ja kohta 4.5). Jos potilaalla on ollut aiemmin ruuansulatuskanavaan kohdistuneita haittavaikutuksia ja varsinkin, jos kyseessä on iäkäs potilas, hänen tulee ilmoittaa kaikista epätavallisista vatsaoireista (erityisesti ruuansulatuskanavan verenvuodosta) etenkin, jos niitä ilmenee jo hoidon alussa. Potilaita on varoitettava muista lääkkeistä, jotka voivat lisätä haavauman tai verenvuodon riskiä, kuten kortikosteroideista, hepariinista, antikoagulanteista (kuten varfariini), selektiivisistä serotoniinin takaisinoton estäjistä ja verihiutaleiden aggregaatiota estävistä lääkeaineista (kuten asetyylisalisyylihappo) (ks. kohta 4.5). Jos ilmenee ruuansulatuskanavan haavauma tai verenvuoto, potilaan on lopetettava Meloxicam ratiopharmin käyttö. Tulehduskipulääkkeitä on annettava varoen potilaille, joilla on tai on ollut jokin ruuansulatuskanavan sairaus, kuten haavainen paksusuolen tulehdus tai Crohnin tauti, sillä näiden sairauksien oireet voivat pahentua (ks. kohta 4.8). Ihohaittavaikutukset: Meloxicam ratiopharmin käytön yhteydessä on raportoitu hengenvaarallisia ihoreaktioita, kuten Stevens- Johnsonin syndrooma (SJS) ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN). Potilaille on kerrottava ihoreaktioiden oireista ja heitä on seurattava huolellisesti ihoreaktioiden varalta. Suurin SJS- ja TEN-riski on ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Jos SJS- tai TEN-oireita (esim. paheneva ihottuma, johon usein liittyy rakkuloita tai limakalvovaurioita) ilmenee, Meloxicam ratiopharm -hoito on lopetettava. Paras lopputulos SJS- ja TEN-oireiden hallinnassa saavutetaan varhaisella diagnoosilla ja epäillyn lääkehoidon välittömällä lopettamisella. Lääkkeen käytön nopea lopettaminen johtaa parempaan ennusteeseen. Jos potilaalle on kehittynyt SJS tai TEN Meloxicam ratiopharmin käytön yhteydessä, Meloxicam ratiopharmin käyttöä ei saa koskaan aloittaa uudelleen kyseiselle potilaalle. Maksan ja munuaisten toimintaan liittyvät parametrit: Kuten useimpien tulehduskipulääkkeiden yhteydessä seerumin transaminaasin, bilirubiinin ja muiden maksan toimintaa kuvaavien parametrien samoin kuin seerumin kreatiniinin ja veren virtsatypen nousua ja muita laboratorioarvojen häiriöitä on kuvattu harvoin. Useimmat näistä tapauksista ovat olleet lieviä ja ohimeneviä. Jos häiriöt ovat merkittäviä tai jatkuvia, meloksikaamin käyttö on lopetettava ja asianmukaisiin

4 tutkimuksiin ryhdyttävä. Muiden tulehduskipulääkkeiden tapaan meloksikaami estää munuaisissa prostaglandiinien synteesiä ja saattaa siten alentaa munuaisten verenvirtausta ja verimäärää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Munuaiseen kohdistuvien haittavaikutuksien (nesteretentio) riski on kohonnut iäkkäillä potilailla, munuaisen vajaatoiminnassa, sydämen vajaatoiminnassa, maksakirroosissa, nefroottisessa oireyhtymässä ja muissa munuaissairauksissa. Vanhukset ja heikkokuntoiset sietävät haittavaikutuksia yleensä huonommin, joten heitä täytyy huolellisesti seurata meloksikaamihoidon aikana. Kuten muidenkin tulehduskipulääkkeiden yhteydessä, erityistä huomiota vaativat vanhukset, joiden munuaisten, maksan tai sydämen toiminta on pysyvästi heikentynyt. Riskiä kohottavat myös samanaikainen nesteenpoistolääkitys sekä esimerkiksi leikkaustoimenpiteen seurauksena alentunut veritilavuus. Näillä potilailla munuaisten toiminta täytyy huolellisesti tutkia ennen hoidon aloittamista. Tulehduskipulääkkeet estävät munuaisten prostaglandiinien aikaansaamaa vasodilataatiota ja saattavat aiheuttaa toiminnallisen munuaisten vajaatoiminnan vähentämällä glomerulaarista suodatusta. Tämä haittavaikutus on annosriippuvainen. Huolellista virtsanerityksen ja munuaisten toiminnan seurantaa suositellaan hoidon alussa sekä annoksen suurentamisen jälkeen seuraavilla ns. riskipotilailla: - iäkkäät potilaat - potilaat, joilla on samanaikainen ACE:n estäjä-, angiotensiini II -antagonisti- tai diureettilääkitys (ks. kohta 4.5) - hypovoleemiset potilaat (syystä riippumatta) - potilaat, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta - potilaat, joilla on nefroottinen oireyhtymä - potilaat, joilla on lupusnefropatia - potilaat, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (seerumin albumiini <25 g/l tai Child-Pugh-pisteet 10). Joissakin harvoissa tapauksissa tulehduskipulääkkeet voivat aiheuttaa interstitiaalinefriittiä, glomerulonefriittiä, munuaisten medullaarista nekroosia ja nefroottista syndroomaa. Natriumin, kaliumin ja nesteen kertyminen elimistöön: Tulehduskipulääkkeet voivat häiritä natriureettisten diureettien vaikutusta, ja ne saattavat aiheuttaa natriumin, kaliumin sekä nesteen kertymistä elimistöön. Lisäksi tulehduskipulääkkeiden käyttö voi heikentää verenpainelääkkeiden verenpainetta alentavaa vaikutusta (ks. kohta 4.5). Tämän seurauksena herkillä potilailla voi ilmetä turvotusta, sydämen vajaatoimintaa tai hypertensiota. Riskipotilaita on siksi seurattava huolellisesti (ks. kohdat 4.2 ja 4.3). Hyperkalemia: Hyperkalemiaa voi ilmetä diabeteksen tai muun kaliumpitoisuutta tunnetusti suurentavan lääkityksen samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. kohta.4.5). Tällaisissa tapauksissa kaliumpitoisuutta seerumissa on seurattava säännöllisin välein. Muut varoitukset ja varotoimet: Hengenvaarallisia yliherkkyysreaktioita (anafylaktisia reaktioita) tiedetään esiintyneen tulehduskipulääkkeillä mukaan lukien oksikaamit. Tällaisessa tapauksessa meloksikaamihoito on lopetettava välittömästi ja potilaan tilan huolellinen tarkkailu on välttämätöntä Muiden tulehduskipulääkkeiden tavoin meloksikaamin käytössä on syytä erityiseen huolellisuuteen hoidettaessa iäkkäitä potilaita, joiden maksan ja sydämen toiminta on usein heikentynyt. Tulehduskipulääkkeiden aiheuttamien haittavaikutusten esiintyvyys on tavallista suurempi iäkkäillä potilailla. Tämä koskee etenkin ruoansulatuskanavan verenvuotoja ja haavaumia (jotka saattavat olla potilaan henkeä uhkaavia, ks. kohta 4.2). Meloksikaami saattaa muiden tulehduskipulääkkeiden tapaan peittää infektiosairauden oireita. Muiden syklo-oksigenaasia/prostaglandiinisynteesiä estävien lääkkeiden tavoin meloksikaamin käyttö

5 saattaa heikentää naisen hedelmällisyyttä eikä sitä suositella raskautta yrittäville naisille. Meloksikaamihoidon lopettamista tulisi harkita naisilla, joilla on vaikeuksia tulla raskaaksi tai jotka ovat lapsettomuustutkimuksissa. Lääkevalmisteen sisältämään apuaineeseen liittyvä varoitus: Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosiintoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutustutkimuksia on suoritettu vain aikuisilla. Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset: Muut steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet ja asetyylisalisyylihappo 3 g:n vuorokausiannoksin Meloksikaamia ei suositella käytettäväksi samanaikaisesti asetyylisalisyylihapon ( 1 g:n kerta-annoksin tai 3 g:n kokonaisvuorokausiannoksin otettuna) tai muiden tulehduskipulääkkeiden kanssa verenvuotoriskin kasvamisen takia (ks. kohta 4.4). Meloksikaamin ja asetyylisalisyylihapon samanaikainen käyttö suurensi meloksikaamin AUC:ta 18%. Ero ei ollut merkitsevä. Farmakodynaamisen yhteisvaikutuksen vaara tulee kuitenkin huomioida. Antikoagulantit ja hepariini: Tällaisiin yhdistelmiin liittyy merkittävästi suurentunut verenvuotojen riski (verihiutaleiden toiminnan estymisen ja ruoansulatuskanavaan aiheutuvien limakalvovaurioiden vuoksi). Tulehduskipulääkkeet voivat voimistaa antikoagulanttien, kuten varfariinin vaikutusta. Meloksikaamin ja antikoagulanttien tai hepariinin samanaikaista geriatrista käyttöä tai käyttöä ns. hoitoannoksin ei suositella (ks. kohta 4.4). Muunlaisen hepariinin käytön yhteydessä on syytä erityiseen varovaisuuteen lisääntyneen verenvuotoriskin takia. Jos tällaisten yhdistelmien käyttö on välttämätöntä, on potilaan INR-arvoa seurattava huolellisesti. Kortikosteroidit: Samanaikainen käyttö vaatii erityistä varovaisuutta lisääntyneen ruuansulatuskanavan haavauman tai verenvuodon riskin takia (ks. kohta 4.4). Trombolyytit ja verihiutaleiden aggregaatiota estävät lääkkeet: Verihiutaleiden aggregaatiota estävät ja ruoansulatuskanavan limakalvovaurioita aiheuttavat vaikutukset lisäävät verenvuotoriskiä. Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet): Lisääntynyt ruuansulatuskanavan verenvuodon riski (ks. kohta 4.4). Diureetit, ACE:n estäjät ja angiotensiini II -antagonistit: Tulehduskipulääkkeet saattavat vähentää diureettien ja muiden verenpainelääkkeiden verenpainetta laskevaa vaikutusta. ACE:n estäjän / angiotensiini II -antagonistin yhtäaikainen annostelu syklo-oksigenaasiinhibiittoreiden kanssa voi johtaa munuaistoiminnan heikentymiseen potilailla, joilla jo ennestään on munuaisten toimintahäiriö (esim. nestevajauksesta kärsivät ja iäkkäät potilaat). Seurauksena voi olla akuutti munuaisten vajaatoiminta, joka on kuitenkin yleensä palautuva. Steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden ja ACE:n estäjän/ angiotensiini II-antagonistin yhdistelmää tulisi käyttää varoen, erityisesti iäkkäillä potilailla. Potilaiden tulisi olla riittävästi nesteytettyjä ja munuaistoiminnan seurantaa tulisi harkita yhdistelmälääkitystä aloitettaessa sekä määrävälein hoidon aikana (ks. kohta 4.4). Furosemidin samanaikaisen käytön yhteydessä ei ole havaittu yhteisvaikutuksia. Dehydraatioon liittyvän munuaisten akuutin vajaatoiminnan vaaran vuoksi on furosemidia ja tulehduskipulääkettä samanaikaisesti käyttävän potilaan riittävästä nesteytyksestä kuitenkin varmistuttava. Muut verenpainelääkkeet (esim. β-salpaajat):

6 Meloksikaamin ja verenpainelääkkeiden (β-salpaajat, ACE:n estäjät) samanaikaisen käytön seurauksena vasodilatoivien prostaglandiinien määrän väheneminen voi heikentää verenpainelääkkeiden tehoa. Kalsineuriinin estäjät (esim. siklosporiini, takrolimuusi): Kalsineuriinin estäjien munuaistoksisuus saattaa lisääntyä tulehduskipulääkityksen yhteydessä johtuen tulehduskipulääkkeiden vaikutuksista munuaisten prostaglandiineihin. Tämän vuoksi munuaisten toimintaa tulee seurata, jos meloksikaamia käytetään samanaikaisesti kalsineuriinin estäjien kanssa. Huolellinen munuaisten toiminnan seuranta on erityisen tärkeää iäkkäillä potilailla. Kohdunsisäiset ehkäisimet Tulehduskipulääkkeiden on raportoitu heikentäneen kohdunsisäisten ehkäisimien tehoa, mutta tämä yhteisvaikutus vaatii vielä lisäselvitystä. Farmakokineettiset yhteisvaikutukset (meloksikaamin vaikutukset muihin lääkkeisiin): Litium: Tulehduskipulääkkeiden samanaikainen käyttö voi lisätä litiumin pitoisuutta plasmassa (litiumin erittyminen munuaisten kautta vähenee) siten, että litiumpitoisuus nousee toksiselle tasolle. Litiumin ja steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.4). Jos tällaista yhdistelmää pidetään välttämättömänä, on litiumpitoisuuksia plasmassa seurattava huolellisesti meloksikaamihoidon alussa, meloksikaamiannosta muutettaessa ja meloksikaamihoidon lopussa. Metotreksaatti: Tulehduskipulääkkeiden ja metotreksaatin samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta. Tulehduskipulääkkeiden vaikutuksesta metotreksaatin tubulaarinen erittyminen voi heiketä ja metotreksaattipitoisuus plasmassa siten nousta. Tästä syystä samanaikaista tulehduskipulääkkeiden käyttöä ei suositella suuria metotreksaattiannoksia (yli 15 mg/viikko) käyttäville potilaille (ks. kohta 4.4). Tämän interaktion vaara on huomioitava myös pieniä metotreksaattiannoksia käyttävillä potilailla ja etenkin, jos potilaan munuaisten toiminta on heikentynyt. Jos tulehduskipulääkkeen ja metotreksaatin yhdistäminen on tarpeen, tulee munuaisten toimintaa ja verisolujen määriä seurata huolellisesti. Koska pienehkötkin muutokset plasman metotreksaattipitoisuudessa lisäävät metotreksaatin toksisuutta, on varovaisuutta noudatettava, mikäli metotreksaattia ja tulehduskipulääkettä annetaan 3 vuorokauden sisällä. Meloksikaami alensi metotreksaatin puhdistumaa 9 % annettaessa näitä kahta lääkeainetta samanaikaisesti. Vaikka samanaikainen metotreksaattihoito (15 mg/viikko) ei vaikuttanut oleellisesti metotreksaatin farmakokinetiikkaan, on pidettävä mielessä, että tulehduskipulääkkeet voivat lisätä metotreksaatin hematologista toksisuutta(ks. yllä) (ks. kohta 4.8). Digoksiini: Samanaikainen meloksikaamin annostelu lyhensi digoksiinin keskimääräistä puoliintumisaikaa 12 %. Digoksiinin AUC, C max ja C min pysyivät ennallaan. Farmakokineettiset yhteisvaikutukset (muiden lääkkeiden vaikutukset meloksikaamiin): Kolestyramiini: Kolestyramiini nopeuttaa meloksikaamin eliminaatiota katkaisemalla enterohepaattisen kierron. Tämän seurauksena meloksikaamin puhdistuma lisääntyy n. 50 % ja puoliintumisaika laskee 13 ± 3 tuntiin. Tämä yhteisvaikutus on kliinisesti merkittävä. Diabeteslääkkeet: Yhteisvaikutuksia oraalisten diabeteslääkkeiden kanssa ei voida poissulkea. CYP2C9- ja CYP3A-substraatit: Meloksikaamin on havaittu estävän CYP2C9:ää ja CYP3A:ta in vitro. Tämän kliinistä merkitystä ei tunneta.

7 Tämän farmakokineettisen yhteisvaikutuksen mahdollisuus tulee ottaa huomioon annettaessa meloksikaamia samanaikaisesti CYP2C9:n ja CYP3A4:n kautta metaboloituvien lääkeaineiden kanssa. CYP2C9- ja CYP3A4-estäjät/substraatit: Meloksikaami eliminoituu lähes kokonaan metaboloitumalla maksassa CYP2C9:n, CYP3A4:n ja yhden tunnistamattoman ei-sytokromi P450 -entsyymin katalysoimana. Farmakokineettinen interaktio on mahdollinen CYP2C9:n ja CYP3A4:n kautta metaboloituvien tai niiden toimintaa inhiboivien/indusoivien lääkeaineiden samanaikaisen käytön yhteydessä. Simetidiini: Meloksikaamin ja simetidiinin samanaikainen käyttö suurensi meloksikaamin AUC:ta 16 %. Antasidit: Antasideilla ei ole yhteisvaikutuksia meloksikaamin kanssa Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus: Prostaglandiinisynteesin inhibitiolla voi olla haitallisia vaikutuksia raskauteen ja/tai sikiön kehitykseen. Epidemiologisten tutkimusten perusteella on viitettä siitä, että prostaglandiinisynteesiinhibiittorin käyttö alkuraskauden aikana lisää keskenmenon, sikiön sydämen epämuodostumien sekä gastroskiisin riskiä. Sydän- ja verisuoniepämuodostumien absoluuttinen riski lisääntyi alle 1 %:sta noin 1,5 %:iin. Riskin uskotaan kasvavan lääkkeen annoksen suurenemisen ja käytön pitkittymisen myötä. Eläinkokeissa prostaglandiinisynteesi-inhibiittorin käytön on osoitettu johtavan lisääntyneeseen munasolujen tuhoutumiseen (sekä ennen implantaatiota että sen jälkeen) ja alkio-/sikiökuolleisuuden kasvuun. Lisäksi eläinkokeiden perusteella erilaisten (mm. sydän- ja verenkiertoelimistön) epämuodostumien ilmaantuvuuden on raportoitu lisääntyvän kun prostaglandiinisynteesi-inhibiittoria on annettu organogeneesin aikana. Raskauden ensimmäisen ja toisen kolmanneksen aikana meloksikaamia ei pitäisi käyttää, ellei ehdottoman välttämätöntä. Jos raskautta yrittävä tai ensimmäisellä/toisella raskauskolmanneksella oleva nainen käyttää meloksikaamia, tulisi käyttää mahdollisimman pientä annosta ja mahdollisimman lyhytkestoisesti. Prostaglandiinisynteesi-inhibiittorin käyttö viimeisen raskauskolmanneksen aikana voi altistaa sikiön: sydän- ja hengityselimistöön kohdistuvalle toksisuudelle (ennenaikainen valtimotiehyen sulkeutuminen ja keuhkovaltimopaineen nousu) munuaisten toimintahäiriölle, joka voi johtaa munuaisten vajaatoimintaan ja lapsiveden määrän vähenemiseen. Prostaglandiinisynteesi-inhibiittorin käyttö raskauden loppuvaiheessa altistaa äidin ja vastasyntyneen: verihiutaleiden aggregaation estolle ja mahdolliselle vuotoajan pitenemiselle, mikä voi liittyä pieniinkin annoksiin kohdun supistusten heikentymiselle, mikä voi johtaa viivästyneeseen tai pitkittyneeseen synnytykseen. Tämän vuoksi meloksikaami on vasta-aiheinen raskauden viimeisen kolmanneksen aikana. Lisäksi tulehduskipulääkkeet voivat estää sikiön trombosyyttifunktiota. Edellä mainittuja vaikutuksia on havaittu indometasiinilla, naprokseenilla ja asetyylisalisyylihapolla. Indometasiinin käytöstä johtuva sikiön munuaistoiminnan estyminen voi aiheuttaa lapsiveden niukkuutta ja vastasyntyneiden anuriaa. Neonataalivaiheen anuriaa on havaittu myös naprokseenilla. Nämä sikiövaikutukset ovat todennäköisesti seurausta tulehduskipulääkkeiden prostaglandiinisynteesiä estävästä vaikutuksesta. Imetys: Meloksikaamin erittymisestä äidinmaitoon ei ole riittävästi tietoa, mutta steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden tiedetään erittyvän rintamaitoon. Meloksikaamin käyttöä ei siten suositella

8 imetyksen aikana Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Meloksikaamin vaikutuksia potilaan kykyyn selviytyä liikenteessä tai kykyyn käyttää tarkkuutta vaativia koneita ei ole tutkittu. Lääkkeen farmakodynaamisen profiilin ja raportoitujen haittavaikutusten perusteella meloksikaamilla ei kuitenkaan olisi haitallista vaikutusta tai voisi olla vain vähäisiä vaikutuksia ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Jos hoidon aikana kuitenkin esiintyy näköhäiriöitä, huimausta, väsymystä tai muita keskushermostoperäisiä haittavaikutuksia, tulee autolla ajoa ja vaarallisten tarkkuutta vaativien koneiden käyttöä välttää Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Kliinisten tutkimusten ja epidemiologisen tiedon perusteella tulehduskipulääkkeiden käyttöön (erityisesti suuria annoksia käytettäessä ja pitkäaikaishoidossa) voi liittyä hieman kohonnut valtimotukosten (kuten sydäninfarktin tai aivohalvauksen) riski (ks. kohta 4.4). Tulehduskipulääkkeiden käyttöön on raportoitu liittyneen turvotusta, verenpaineen kohoamista ja sydämen vajaatoimintaa. Yleisimmin havaitut haittavaikutukset liittyvät ruuansulatuskanavaan. Haavaumia (ulkuksia), perforaatioita tai ruuansulatuskanavan verenvuotoja voi esiintyä. Nämä voivat joskus olla hengenvaarallisia - etenkin iäkkäille potilaille (ks. kohta 4.4). Pahoinvointia, oksentelua, ripulia, ilmavaivoja, ummetusta, närästystä, vatsakipua, veriulosteita, verioksennuksia, haavaista suutulehdusta ja koliitin tai Crohnin taudin pahenemista (ks. kohta 4.4.) on raportoitu lääkkeen käytön jälkeen. Harvemmin on todettu gastriittia. Meloksikaamihoito tulee lopettaa, jos hoidon aikana havaitaan merkittävää maksa-arvojen nousua, mahahaava, ruoansulatuskanavan verenvuotoa tai ihon ja limakalvojen haittavaikutuksia. Iäkkäät ja huonokuntoiset potilaat saavat haittavaikutuksia muita potilasryhmiä todennäköisemmin. Haittavaikutuksien riski suurenee myös, jos potilaalla on munuaisten-, maksan- tai sydämen vajaatoiminta. Tämän takia näitä potilaita tulee seurata huolellisesti hoidon aikana. Alla olevassa taulukossa lueteltujen haittavaikutusten esiintyvyydet perustuvat 27 kliinisen tutkimuksen yhteydessä ilmoitettuihin haittatapahtumiin, kun koehenkilöt saivat meloksikaamia vähintään 14 vuorokautta ajan. Kliinisiin tutkimuksiin osallistui potilasta, jotka saivat 7,5 mg tai 15 mg meloksikaamia suun kautta päivittäin, joko tablettien tai kapseleiden muodossa ja enimmillään jopa vuoden ajan. Taulukossa esitetään myös sellaiset haittavaikutukset, jotka ovat tulleet ilmi lääkkeen markkinoille tulon jälkeen saatujen raporttien myötä. Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista Haittavaikutukset on luokiteltu esiintyvyytensä mukaan seuraavasti: Hyvin yleiset ( 1/10); yleiset ( 1/100, < 1/10); melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100); harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinaiset (< 1/10 000; mukaan lukien yksittäiset raportit); yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Veri ja imukudos Hyvin yleiset ( 1/10) Yleiset ( 1/100, < 1/10) Melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100) Anemia Harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000) Hyvin harvinaiset (< 1/10 000) Verenkuvan muutokset kuten leukopenia, trombosyto- Agranulosytoosi (ks. alla) Yleisyys tuntematon

9 penia ja muutokset valkosolujen erittelylaskennassa Immuunijärjestelmä Psyykkiset häiriöt Muut allergiset reaktiot paitsi anafylaktiset/ anafylaktoidiset Hermosto Päänsärky Huimaus, uneliaisuus Silmät Kuulo ja tasapainoelin Sydän Verisuonisto Konjunktiviitti, näköhäiriöt (mukaan lukien näön hämärtyminen) Tinnitus Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Dyspepsia, pahoinvointi, oksentelu, vatsakivut, ummetus, ilmavaivat, ripuli Heitehuimaus (vertigo) Ohimenevä kasvojen punoitus, hypertensio (ks. kohta 4.4) Stomatiitti, röyhtäily, gastriitti, ruoansulatuskanavan verenvuodot* * Maksaarvojen nousu (transaminaasit ja bilirubiini) Mielialan muutokset, painajaisunet Palpitaatiot* Astmakohtaukset asetyylisalisyylihapolle tai muille NSAIDlääkkeille allergisilla henkilöillä Koliitti, maha- tai pohjukaissuolihaavauma**, esofagiitti Gastrointestinaalinen perforaatio** Hepatiitti Yliherkkyys -reaktiot (anafylaktiset/ anafylaktoidiset) Sekavuus, ajan ja paikan tajun hämärtyminen

10 Iho ja ihonalainen kudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Angioedeema, kutina, ihottuma Natriumin ja veden retentio, hyperkalemia (ks. kohdat 4.4 sekä 4.5), poikkeavuudet munuaisten toimintakokeissa (kreatiniinija/tai ureaarvojen nousu) Turvotukset, mukaan lukien turvotus alaraajoissa Urtikaria Vakavia ihoreaktioita: Stevens- Johnsonin syndroomaa (SJS) ja toksista epidermaalist a nekrolyysiä (TEN) on raportoitu (katso kohta 4.4.), rakkulareaktiot, erythema multiforme Akuutti munuaisten vajaatoiminta, etenkin ns. riskipotilailla (ks. kohta 4.4) Valoherkkyysreaktiot * Sydämen vajaatoimintaa on myös raportoitu steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden käytön yhteydessä. ** Ruoansulatuskanavan verenvuodot, haavaumat tai perforaatiot voivat joskus olla vakavia ja saattavat mahdollisesti johtaa jopa potilaan kuolemaan (koskee etenkin iäkkäitä potilaita, ks. kohta 4.4). Tiettyjen yksittäisten haittavaikutusten tarkemmat kuvaukset Yksittäiset vakavat ja/tai usein ilmenevät haittavaikutukset Agranulosytoosia on hyvin harvoin raportoitu meloksikaamia ja muita mahdollisesti myelotoksisia lääkkeitä samanaikaisesti käyttäneillä potilailla (ks. kohta 4.5). Haittavaikutukset, joita ei toistaiseksi ole havaittu tämän lääkevalmisteen yhteydessä, mutta joita yleisesti pidetään muiden samaan lääkeryhmään kuuluvien lääkeaineiden haittavaikutuksina Elimelliset vauriot munuaisissa, jotka todennäköisesti johtavat munuaisten vajaatoimintaan: Hyvin harvoissa tapauksissa on raportoitu interstitiaalista nefriittiä, akuuttia tubulusnekroosia, nefroottista oireyhtymää ja munuaisnystynekroosia (ks. kohta 4.4) Yliannostus Yliannostustapauksia ei ole raportoitu meloksikaamin käytön yhteydessä. Steroideihin kuulumattomien

11 tulehduskipulääkkeiden yliannostuksiin liittyvät oireet rajoittuvat yleensä letargiaan, uneliaisuuteen, pahoinvointiin, oksenteluun ja ylävatsakipuun. Nämä oireet menevät yleensä ohi tavanomaisen tukihoidon avulla. Ruoansulatuskanavan verenvuotoja voi myös ilmetä. Vakavat myrkytystapaukset voivat johtaa hypertensioon, akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan, maksan toimintahäiriöihin, hengitysvajeeseen, koomaan, kouristuksiin, kardiovaskulaariseen kollapsiin ja sydämenpysähdykseen. Anafylaktoidisia reaktioita on raportoitu tavanomaisin NSAID-hoitoannoksin ja näitä voi ilmetä myös yliannostusten yhteydessä. NSAID-yliannoksen ottaneita potilaita on hoidettava oireenmukaisesti ja elintoimintoja tukevin toimenpitein. Spesifistä vasta-ainetta meloksikaamille ei ole, mutta kolestyramiinin (4 g suun kautta kolmesti vuorokaudessa) on eräässä kliinisessä tutkimuksessa osoitettu nopeuttavan meloksikaamin eliminaatiota. Yliannostuksen yhteydessä suositellaan mahahuuhtelua. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1. Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Tuki- ja liikuntaelinten sairauksien lääkkeet ATC koodi: M01AC06 Meloksikaami on steroideihin kuulumaton tulehduskipulääke, jolla on anti-inflammatorinen, analgeettinen ja antipyreettinen vaikutus. Meloksikaami estää prostaglandiinisynteesiä, joka on tärkeä tekijä tulehdustiloissa. Lisäksi meloksikaami estää leukosyyttien kertymistä tulehtuneessa kudoksessa Farmakokinetiikka Meloksikaamikapselien, -tablettien ja -peräpuikkojen sekä lihakseen annetun injektionesteen hyötyosuus on n. 90 %. Meloksikaami sitoutuu plasman proteiineihin yli 99,7 % sekä terveillä koehenkilöillä että potilailla. Oraalisen annon (7,5 mg ja 15 mg) jälkeen meloksikaamin pitoisuus plasmassa on suhteessa annokseen. Kerran päivässä tapahtuvassa annostelussa plasman huippupitoisuus vaihtelee, annoksella 7,5 mg/vrk välillä 0,4-1,0 μg/ml ja annoksella 15 mg/vrk välillä 0,8-2,0 μg/ml. Ruoka nopeuttaa hieman meloksikaamin imeytymistä. Toistuvassa oraalisessa ja rektaalisessa annostelussa maksimipitoisuus plasmassa saavutetaan 5-6 tunnissa. Intramuskulaarisen injektion jälkeen maksimipitoisuus plasmassa saavutetaan 0,5 1,5 tunnissa. Meloksikaami kulkeutuu nivelnesteeseen, jossa lääkeainepitoisuus on noin puolet plasman pitoisuudesta. Oraalisen annon jälkeen eliminaation keskimääräinen puoliintumisaika on 20 ±6 tuntia. Vakaan tilan pitoisuus saavutetaan 3-5 päivässä. Vakaan tilan jakaantumistilavuus on 5-10 litraa ja puhdistuma 7-8 ml/min. Elimistössä meloksikaamista metaboloituu lähes kokonaan. Pääasiallinen metaboliatie on hapettuminen. Metabolia maksassa tapahtuu CYP2C9:n, CYP3A4:n ja yhden tunnistamattoman sytokromi-p450- järjestelmään kuulumattoman entsyymin katalysoimana. Virtsasta ja ulosteesta on identifioitu n. 10 metaboliittia, joista 4 on päämetaboliitteja. Metaboliitit erittyvät puoliksi virtsaan ja puoliksi ulosteeseen. Alle 5 % meloksikaamista erittyy muuttumattomana ulosteeseen ja alle 0,5 % virtsaan. Meloksikaamin kokonaisradioaktiivisuudesta 90 % on plasmassa. Lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta tai maksan vajaatoiminta eivät aiheuta merkittäviä muutoksia meloksikaamin farmakokinetiikkaa Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Meloksikaamin toksikologinen profiili on havaittu prekliinisissä tutkimuksissa muiden

12 tulehduskipulääkkeiden kaltaiseksi: mahasuolikanavan haavaumia ja eroosioita, munuaisnystyjen tuhoutumista on havaittu kroonisen altistuksen aikana suurilla annoksilla kahdella eri eläinlajilla. Rotille tehdyissä oraalisissa lisääntymistutkimuksissa on havaittu suurten emälle toksisten annosten (>1mg/kg/vrk) inhiboineen munasolun kiinnittymistä ja lisänneen sikiön resorptioita. Nämä annokset olivat kertaisia 75 kg painoisen ihmisen kliinisiin annoksiin (7,5-15mg) verrattuna. Kaikilla prostaglandiinisynteesiä estävillä aineilla on havaittu sikiötoksisia vaikutuksia käytettäessä niitä raskausajan loppupuolella. Mutageenisia vaikutuksia ei ole havaittu in vitro tai in vivo -kokeissa. Myöskään karsinogeenisia vaikutuksia ei ole löydetty annettaessa huomattavasti kliinisiä annoksia suurempia annoksia rotille tai hiirille. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1. Apuaineet Maissitärkkelys, esigelatinoitu tärkkelys, vedetön kolloidinen piidioksidi, natriumsitraatti, laktoosimonohydraatti, mikrokiteinen selluloosa ja magnesiumstearaatti Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen Kestoaika 3 vuotta Säilytys Ei erityisiä säilytysohjeita Pakkaustyyppi ja pakkauskoot PVC/PVDC/alumiini-läpipainopakkaus. Pakkauskoot: 2, 10, 10x1, 20, 20x1, 30, 30x1, 50, 50x1, 60, 100 ja 100x1 tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, Ulm, Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO 18036, MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/ UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

13 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ