LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI LUMIGAN 0,1 mg/ml silmätipat, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ml liuosta sisältää 0,1 mg bimatoprostia. Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Yksi millilitra liuosta sisältää 0,2 mg bentsalkoniumkloridia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Silmätipat, liuos. Väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Kohonneen silmänpaineen alentaminen kroonista avokulmaglaukoomaa ja kohonnutta silmänpainetta sairastavilla aikuispotilailla (ainoana lääkehoitona tai beetasalpaajien lisänä). 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Suositusannos on yksi tippa sairaaseen silmään kerran päivässä, iltaisin annosteltuna. Valmistetta saa annostella enintään kerran päivässä, sillä sitä tiheämpi annostelu saattaa heikentää sen silmänpainetta alentavaa vaikutusta. Pediatriset potilaat: LUMIGAN-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Maksan ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat: LUMIGAN-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on joko munuaisten vajaatoimintaa tai keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa ja sen vuoksi on noudatettava varovaisuutta, jos sitä käytetään näillä potilailla. Bimatoprostiliuoksesta 0,3 mg/ml valmistetuilla silmätipoilla ei ollut haitallista vaikutusta maksan toimintaan 24 kuukauden aikana potilailla, joilla oli anamneesissa lievä maksasairaus tai joiden lähtötason alaniiniaminotransferaasi- (ALT), aspartaattiaminotransferaasi- (AST) tai bilirubiiniarvo oli poikkeava. Antotapa Mikäli käytetään useampaa kuin yhtä paikallisesti silmään annosteltavaa lääkevalmistetta, on niiden antovälin oltava vähintään 5 minuuttia. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 2

3 LUMIGAN 0,1 mg/ml on kontraindisoitu potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet mahdollisesti bentsalkoniumkloridin aiheuttaman haittavaikutuksen, mikä on johtanut hoidon keskeyttämiseen. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Silmät Ennen hoidon aloittamista potilaalle on kerrottava mahdollisesta silmäripsien kasvusta, silmäluomen ihon tummumisesta sekä värikalvon pigmentin lisääntymisestä, koska näitä on havaittu LUMIGANhoidon aikana. Jotkut näistä muutoksista saattavat olla pysyviä ja johtaa silmien ulkomuodon erilaisuuteen, jos vain toista silmää on hoidettu. Värikalvon pigmentin lisääntyminen on todennäköisesti pysyvää. Pigmenttimuutos johtuu melanosyyttien suurentuneesta melaniinipitoisuudesta ennemmin kuin melanosyyttien määrän lisääntymisestä. Värikalvon pigmentin lisääntymisen pitkäaikaisvaikutuksia ei tunneta. Värikalvon värimuutokset, jotka johtuvat bimatoprostin antamisesta silmään, saattavat olla havaittavissa vasta usean kuukauden tai vuoden kuluttua. Pupillien ympärillä oleva ruskea pigmentti leviää tyypillisesti samankeskisesti kohti värikalvon reunaa, ja koko värikalvo tai osa siitä muuttuu ruskeammaksi. Hoito ei näytä vaikuttavan värikalvon luomiin eikä pisamiin. 12 kuukauden kuluttua 0,1 mg/ml:n bimatoprostisilmätippaliuokseen liittyvän värikalvon hyperpigmentaation insidenssi oli 0,5 %. 12 kuukauden kuluttua 0,3 mg/ml:n bimatoprosti-silmätippaliuokseen liittyvä insidenssi oli 1,5 % (ks. kohta 4.8, taulukko 2), eikä se ollut kolmen vuoden hoidon jälkeen suurentunut. Peruuntuvaa periorbitaalista kudospigmentaatiota on raportoitu joillakin potilailla. Kystoidia makulaedeemaa on raportoitu harvoin ( 1/1 000, <1/100) 0,3 mg/ml:n bimatoprostisilmätippaliuoksesta valmistettujen silmätippojen käytön yhteydessä. Siksi LUMIGANia on käytettävä varoen potilailla, joilla on makulaedeeman tunnettuja riskitekijöitä (esim. afakiapotilaat ja pseudofakiapotilaat, joilla on mykiönkotelon takaosan repeämä). 0,3 mg/ml:n bimatoprosti-silmätippaliuokseen liittyen on harvoin spontaanisti raportoitu aiempien sarveiskalvon infiltraattien uudelleenaktivoitumisesta tai silmäinfektioista. LUMIGANia on käytettävä varoen potilailla, joilla on aiemmin ollut merkittäviä silmän virusinfektioita (esim. herpes simplex) tai silmän keskikalvon tulehdus tai värikalvotulehdus. LUMIGANia ei ole tutkittu potilailla, joilla on tulehduksellisia silmäsairauksia, uudissuonimuodostuksen tai tulehduksen aiheuttama glaukooma, sulkukulmaglaukooma, synnynnäinen glaukooma tai ahdaskulmaglaukooma. Iho Karvankasvua voi esiintyä alueilla, joissa LUMIGAN-liuos joutuu toistuvasti kosketuksiin ihon kanssa. Siksi on tärkeä käyttää LUMIGANia ohjeiden mukaan ja välttää sen valumista poskelle tai muille ihoalueille. Hengitys LUMIGAN-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joiden hengityselinten toiminta on heikentynyt. Potilaista, joilla on anamneesissa astma tai keuhkoahtaumatauti, on saatavana vain vähän tietoa, mutta valmisteen markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu astman, hengenahdistuksen ja keuhkoahtaumataudin pahenemista ja myös astman puhkeamista. Näiden oireiden yleisyys on tuntematon. Varovaisuutta on noudatettava, jos tätä hoitoa annetaan keuhkoahtaumatautia tai astmaa sairastaville potilaille tai potilaille, joiden hengityselinten toiminta on heikentynyt jostakin muusta syystä. Sydän ja verisuonet LUMIGANia ei ole tutkittu potilailla, joilla on ensimmäistä astetta vaikeampi eteiskammiokatkos tai hoitamaton kongestiivinen sydämen vajaatoiminta. Bimatoprostiliuoksesta 0,3 mg/ml valmistettuihin silmätippoihin liittyen on spontaanisti raportoitu rajallinen määrä bradykardiaa tai hypotensiota. LUMIGANia on käytettävä varoen potilaille, joilla on näille altistava matala syke tai matala verenpaine. 3

4 Muuta tietoa Glaukoomaa tai kohonnutta silmänpainetta sairastavilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa, joissa tutkittiin 0,3 mg/ml bimatoprostia, on osoitettu, että useamman kuin yhden päivittäisen bimatoprostiannoksen antaminen silmään voi heikentää silmäpainetta alentavaa vaikutusta (ks. kohta 4.5). LUMIGANia ja samanaikaisesti jotain muuta prostaglandiinianalogia käyttäviä potilaita on seurattava silmänpaineen muutosten varalta. LUMIGAN 0,1 mg/ml sisältää säilöntäaineena bentsalkoniumkloridia (200 ppm), joka saattaa imeytyä pehmeisiin piilolaseihin. Silmien ärsytystä ja pehmeiden piilolasien värinmuutoksia voi myös esiintyä betsalkoniumkloridin vaikutuksesta. Piilolasit on otettava pois silmistä ennen lääkkeen tiputusta ja ne voidaan panna takaisin silmiin 15 minuutin kuluttua annostelusta. Bentsalkoniumkloridin, jota käytetään yleisesti säilytysaineena silmävalmisteissa, on raportoitu aiheuttavan pisteistä keratopatiaa ja/tai toksista haavaista keratopatiaa. Koska LUMIGAN 0,1 mg/ml sisältää 200 ppm bentsalkoniumkloridia (neljä kertaa bimatoprostin määrän 0,3 mg/ml:n silmätipoissa), sitä on käytettävä varoen potilailla, joilla on silmien kuivuutta, joiden sarveiskalvo on vaurioitunut tai jotka ottavat useita bentsalkoniumkloridia sisältäviä silmätippoja. Lisäksi pitkittynyttä käyttöä sellaisilla potilailla on valvottava. Sarveiskalvon bakteeritulehdusta, joka liittyy paikallisten silmävalmisteiden moniannospullojen käyttöön, on raportoitu. Potilas on epähuomiossa kontaminoinut tällaisen pullon. Useimmissa tapauksissa potilaalla on ollut samanaikainen silmäsairaus. Jos potilaalla on silmän epiteelipinnan repeämä, sarveiskalvon bakteeritulehduksen riski on suurempi. Potilaita tulee ohjeistaa, että lääkettä käyttäessä pitää varoa koskettamasta tippapullon kärjellä silmään tai sitä ympäröiviin rakenteisiin, jotta vältettäisiin silmävammat ja liuoksen kontaminaatio. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa ihmisellä, sillä bimatoprostin systeeminen pitoisuus on erittäin alhainen (alle 0,2 ng/ml) 0,3 mg/ml:n bimatoprosti-silmätippaliuoksen silmään annostelun jälkeen. Jokin monista entsyymeistä tai tapahtumaketjuista aiheuttaa bimatoprostin hajoamista, eikä prekliinisissä tutkimuksissa ole havaittu vaikutuksia maksan lääkkeitä metaboloiviin entsyymeihin. Kliinisissä tutkimuksissa 0,3 mg/ml:n bimatoprosti-silmätippaliuosta käytettiin samanaikaisesti useiden silmiin annosteltavien beetasalpaajien kanssa eikä yhteisvaikutuksia havaittu. LUMIGANin yhdistelmäkäyttöä glaukooman hoidossa ei ole arvioitu muiden glaukoomalääkkeiden kuin silmään paikallisesti annosteltavien beetasalpaajien kanssa. Prostaglandiinianalogien (esim. LUMIGANin) käyttö muiden prostaglandiinianalogien kanssa voi heikentää niiden silmäpainetta alentavaa vaikutusta glaukoomaa tai kohonnutta silmänpainetta sairastavilla potilailla (ks. kohta 4.4). 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Ei ole olemassa tarkkoja tietoja bimatoprostin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeet osoittavat reproduktiivista toksisuutta emon saamilla suurilla annoksilla (ks.kohta 5.3). LUMIGANia ei tulisi käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi tarpeellista. 4

5 Imetys Ei tiedetä, erittyykö bimatoprosti rintamaitoon. Eläinkokeet ovat osoittaneet bimatoprostin erittyvän rintamaitoon. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko LUMIGAN-hoito, ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille. Suvunjatkamiskyky Bimatoprostin vaikutuksista ihmisten suvunjatkamiskykyyn ei ole tietoja. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn LUMIGAN-valmisteella on vain hyvin vähäinen vaikutus ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. muiden silmähoitojen tavoin lumigan voi aiheuttaa näkökyvyn tilapäistä sumentumista. ennen ajamista tai koneiden käyttöä on odotettava näön selkenemistä. 4.8 Haittavaikutukset 12 kuukauden vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa noin 38 % potilaista, joita hoidettiin LUMIGAN 0,1 mg/ml:n silmätippaliuoksella, sai haittavaikutuksia. Useimmin raportoitu haittavaikutus oli sidekalvon hyperemia (useimmiten lievää ja tulehduksetonta), jota esiintyi 29 %:lla potilaista. Noin 4 % potilaista keskeytti hoidon haittatapahtuman takia 12 kuukauden tutkimuksen aikana. Seuraavia haittavaikutuksia raportoitiin LUMIGAN 0,1 mg/ml:n silmätippaliuoshoidon kliinisissä tutkimuksissa tai myyntiin tulon jälkeen. Suurin osa vaikutuksista kohdistui silmään ja ne olivat vakavuudeltaan lieviä eikä mikään ei ollut vakava. Hyvin yleiset ( 1/10), 000, <1/100), yleiset harvinaiset ( 1/100, <1/10), melko harvin ( 1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinaiset (<1/10 000) ja tuntemattomat (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmän mukaan taulukossa 1. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Taulukko 1. Elinjärjestelmä Esiintyvyys Haittavaikutus Hermosto Yleinen päänsärky Silmät hyvin yleinen sidekalvon verekkyys Yleinen pisteinen sarveiskalvotulehdus, silmän ärsytys, silmän kutina, silmäripsien kasvu, silmäkipu, silmäluomien punoitus, silmäluomien kutina Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina melko harvinainen tuntematon Ruoansulatuselimistö melko harvinainen pahoinvointi astenopia, sumentunut näkö, sidekalvosairaus, sidekudoksen turvotus, iiriksen hyperpigmentaatio, silmäripsikato, silmäluomen turvotus astma, astman paheneminen, keuhkoahtaumataudin paheneminen ja hengenahdistus Iho ja ihonalainen kudos Yleinen ihon hyperpigmentaatio, runsaskarvaisuus melko harvinainen kuiva iho, silmäluomen reunan karstoittuminen, kutina 5

6 Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Yleinen ärsytys annostelupaikassa Kliinisissä tutkimuksissa on LUMIGAN 0,3 mg/ml -valmistetta saanut yli 1800 potilasta. Kun yhdistettiin faasi III monoterapiatutkimuksesta ja LUMIGAN 0,3 mg/ml:n yhdistelmäkäytöstä saadut tiedot, yleisimmin raportoidut haittavaikutukset olivat: silmäripsien kasvua on ollut enintään 45 %:lla potilaista ensimmäisenä hoitovuotena ja raportoitu ilmaantuvuus vähentyi 7 %:iin kahdessa vuodessa ja 2 %:iin 3 vuodessa sidekalvon verekkyyttä (useimmiten mitätöntä tai lievää, ja pidetty ei-tulehduksellisena) enintään 44 %:lla ensimmäisenä hoitovuotena ja raportoitu ilmaantuvuus vähentyi 13 %:iin kahdessa vuodessa ja 12 %:iin 3 vuodessa silmän kutinaa on ollut enintään 14 %:lla ensimmäisenä hoitovuotena ja raportoitu ilmaantuvuus vähentyi 3 %:iin kahdessa vuodessa ja 0 %:iin 3 vuodessa. Alle 9 % potilaista lopetti valmisteen käytön jonkin haittatapahtuman vuoksi ensimmäisenä hoitovuotena ja vastaava luku oli 3 % sekä 2. että 3. vuoden kohdalla. Lisäksi LUMIGAN 0,3 mg/ml -valmisteella on raportoitu taulukossa 2 esitettyjä haittavaikutuksia. Taulukko sisältää myös ne haittavaikutukset, joita esiintyi molemmilla pitoisuuksilla, mutta eri yleisyysluokassa. Suurin osa vaikutuksista kohdistui silmään ja ne olivat vakavuudeltaan joko lieviä tai kohtalaisia, mutta mikään ei ollut vakava. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Taulukko 2. Elinjärjestelmä Esiintyvyys Haittavaikutus Hermosto yleinen päänsärky melko harvinainen pyörrytys Silmät hyvin yleinen silmän kutina, silmäripsien kasvu yleinen sarveiskalvon haavauma, polttava tunne silmässä, allerginen sidekalvotulehdus, silmäluomien tulehdus, näöntarkkuuden heikkeneminen, astenopia, sidekalvon turvotus, rikantunne, silmän kuivuus, silmäkipu, valonarkuus, runsas kyyneleritys, silmän rähmäisyys, näköhäiriöt / hämärtynyt näkö, värikalvon pigmentaation lisääntyminen, silmäripsien tummuminen melko harvinainen verkkokalvon verenvuoto, uveiitti, kystoidi makulaedeema, värikalvotulehdus, luomikouristus, silmäluomen retraktio, periorbitaalinen eryteema tuntematon enoftalmus Verisuonisto yleinen hypertensio Iho ja ihonalainen kudos melko harvinainen hirsutismi Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat melko harvinainen astenia Tutkimukset yleinen epänormaalit maksa-arvot 6

7 Fosfaattia sisältävien silmätippojen käytön yhteydessä raportoidut haittavaikutukset Sarveiskalvon kalsifikaatiota on raportoitu erittäin harvoissa tapauksissa fosfaattia sisältävien silmätippojen käytön yhteydessä potilailla, joilla on merkittäviä sarveiskalvon vaurioita. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia ei ole raportoitu ja on epätodennäköistä, että yliannostusta tapahtuisi silmään annosteltaessa. Yliannostuksen jälkeen on hoidon oltava oireenmukaista ja elintoimintoja ylläpitävää. Jos LUMIGANvalmistetta otetaan vahingossa suun kautta, saattaa seuraavista tiedoista olla hyötyä: kaksi viikkoa kestäneissä tutkimuksissa rotille ja hiirille annettiin suun kautta jopa 100 mg/kg/vrk eikä minkäänlaista toksisuutta ilmaantunut. Tämä annos, laskettuna mg/m 2 on ainakin 210 kertaa suurempi kuin annos, jonka 10 kg painava lapsi saisi niellessään vahingossa yhden pullollisen 0,1 mg/ml:n LUMIGANsilmätippaliuosta. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Oftalmologiset lääkkeet, prostaglandiinianalogit, ATC-koodi: S01EE03 Vaikutusmekanismi Bimatoprostin mekanismi, joka alentaa silmänpainetta ihmisellä, vaikuttaa lisäämällä trabekkelikudoksen kautta tapahtuvaa kammionesteen poistumista sekä lisäämällä uveoskleraalista ulosvirtausta. Silmänsisäisen paineen lasku alkaa noin 4 tunnin kuluttua ensimmäisestä annostelusta ja enimmäisvaikutus saavutetaan noin 8-12 tunnin kuluessa. Vaikutus säilyy vähintään 24 tuntia. Bimatoprosti on voimakas silmänpainetta alentava lääke. Se on synteettinen prostamidi, ja muistuttaa rakenteellisesti prostaglandiinia F 2 (PGF 2 ), joka ei vaikuta minkään tunnetun prostaglandiinireseptorin kautta. Bimatoprosti jäljittelee selektiivisesti hiljattain löydettyjen biosynteettisten prostamideiksi kutsuttujen aineiden vaikutuksia. Prostamidireseptorin rakennetta ei ole kuitenkaan vielä määritetty. LUMIGAN 0,1 mg/ml silmätipoilla aikuisille tehdyssä keskeisessä tutkimuksessa millä tahansa tutkimuskäynnillä 12 kuukauden tutkimusjakson aikana päivällä mitatut keskimääräiset silmänsisäiset paineet muuttuivat korkeintaan 1,1 mmhg päivän aikana, eivätkä ne koskaan ollut yli 17,7 mmhg. LUMIGAN 0,1 mg/ml -silmätipat sisältävät bentsalkoniumkloridia 200 ppm. Tietoa on rajoitetusti LUMIGANin käytöstä potilailla, joilla on avokulmaglaukooma, johon liittyy pseudoeksfoliatiivinen ja pigmentaarinen glaukooma tai krooninen ahdaskulmaglaukooma, johon on tehty iridotomia. Kliinisesti merkittäviä vaikutuksia sydämen syketaajuuteen tai verenpaineeseen ei ole havaittu kliinisissä tutkimuksissa. Pediatriset potilaat LUMIGAN-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. 7

8 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Bimatoprosti imeytyy ihmisen sarveiskalvon ja kovakalvon läpi helposti in vitro. Systeeminen altistuminen Bimatoprostinille on erittäin vähäistä silmään annetun annostelun jälkeen aikuisilla eikä se kumuloidu. Kun yksi tippa 0,1 mg/ml bimatoprostia oli tiputettu kerran päivässä molempiin silmiin kahden viikon ajan, veren huippupitoisuudet saavutettiin 10 minuutin kuluttua annostelusta ja pitoisuudet laskivat määritysrajan (0,025 ng/ml) alle puolessatoista tunnissa annostuksesta. Plasman huippupitoisuuden keskiarvot (C max ) ja pituus-aika-käyrän alle jäävät pinta-alat (AUC 0-24h ) olivat samanlaiset 7. ja 14. päivänä, eli noin 0,08 ng/ml ja 0,09 ng h/ml, osoittaen, että bimatoprostin vakaa pitoisuus saavutettiin annostelun ensimmäisellä viikolla. Jakautuminen Bimatoprosti jakaantuu kohtalaisesti elimistön kudoksiin ja ihmisen systeeminen vakaan tilan (steadystate) jakaantumistilavuus oli 0,67 l/kg. Ihmisveressä bimatoprostia esiintyy lähinnä plasmassa. Bimatoprostin sitoutuminen plasman proteiineihin on noin 88 %. Biotransformaatio Verenkierrossa havaitaan pääasiallisesti bimatoprostia sen päästyä verenkiertoon silmään annostelun jälkeen. Sen jälkeen bimatoprostille tapahtuu oksidaatio, N-de-etylaatio ja glukuronidaatio, jotka saavat aikaan monenlaisia metaboliitteja. Eliminaatio Bimatoprosti eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta. Terveille vapaaehtoisille annetun laskimonsisäisen annostelun jälkeen jopa 67 % erittyi virtsaan, 25 % annoksesta erittyi ulosteisiin. Eliminaation puoliintumisaika, laskettuna laskimonsisäisestä annostelusta, oli noin 45 minuuttia ja täydellinen veren puhdistuma oli 1,5 l/h/kg. Ominaisuudet iäkkäillä potilailla Kahdesti päivässä tapahtuneen 0,3 mg/ml:n bimatoprosti-silmätippaliuoksen annostelun jälkeen oli bimatoprostin AUC 0-24h -keskiarvo 0,0634 ng h/ml vanhuksilla ( -vuotiaat), 65 huomattavasti korkeampi kuin vastaava arvo, 0,0218 ng h/ml nuorilla terveillä aikuisilla. Tätä löydöstä ei kuitenkaan voida pitää kliinisesti merkittävänä, sillä sekä iäkkäiden että nuorten systeeminen altistus oli erittäin vähäinen silmään annostelun jälkeen. Bimatoprosti ei akkumuloitunut vereen pitemmässäkään käytössä ja sen turvallisuusprofiili oli samalainen sekä vanhuksilla että nuorilla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Ei-kliinisissä tutkimuksissa havaittiin vaikutuksia vain altistuksilla, joiden katsottiin olevan riittävästi ihmisen maksimialtistusta suurempia, mikä osoittaa niiden merkityksen vähäiseksi kliinisessä käytössä. Kun apinoiden silmiin annosteltiin bimatoprostia 0,3 mg/ml:n pitoisuuksina päivittäin 1 vuoden ajan, se lisäsi värikalvon pigmentaatiota sekä aiheutti korjautuvia annosriippuvaisia periokulaarisia muutoksia, joista tyypillisiä olivat esiin työntyvä ylempi ja/tai alempi sulcus sekä suurentunut luomirako. Värikalvon pigmentaation lisääntyminen näyttää perustuneen melaniinituotannon stimulaatioon melanosyyteissä eikä melanosyyttien lisääntyneeseen lukumäärään. Toiminnallisia tai mikroskooppisia periokulaarisiin vaikutuksiin liittyviä muutoksia ei ole todettu, eikä periokulaaristen muutosten toimintamekanismia tunneta. Bimatoprosti ei ollut mutageeninen eikä karsinogeeninen eräässä in vitro- ja in vivo -tutkimussarjassa. Bimatoprosti ei heikentänyt rottien suvunjatkamiskykyä annosten ollessa jopa 0,6 mg/kg/vrk (vähintään 103-kertainen verrattuna ihmiselle tarkoitettuun altistukseen). Alkio- ja sikiötutkimuksissa havaittiin keskenmenoja mutta ei kehityshäiriöitä hiirillä ja rotilla annoksilla, jotka olivat vähintään 860-kertaisia hiirillä ja 1700-kertaisia rotilla ihmisen saamiin annoksiin verrattuna. Näillä annoksilla 8

9 systeeminen altistus oli vähintään 33-kertainen hiirillä ja 97-kertainen rotilla ihmiselle tarkoitettuun altistukseen verrattuna. Perinataali- ja postnataalitutkimuksissa rotilla havaittiin emojen haittavaikutustutkimuksissa lyhentynyttä tiineysaikaa, sikiökuolemia sekä alentunutta poikasten painoa naarailla, joille oli annettu -kertainen 0,3 mg/kg/vrk annos verrattuna (vähintään ihmiselle 41 tarkoitettuun altistukseen). Poikasten neurologisiin tai käyttäytymistoimintoihin ei todettu vaikutusta. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Bentsalkoniumkloridi Natriumkloridi Dinatriumfosfaattiheptahydraatti Sitruunahappomonohydraatti Kloorivetyhappo tai natriumhydroksidi (ph-säätelyyn) Puhdistettu vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 4 viikkoa ensimmäisen avaamisen jälkeen. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Valkoisia himmeitä LD-polyeteenipulloja, joissa polystyreenikierrekorkki. Kunkin pullon täyttövolyymi on 3 ml. Saatavana on seuraavat pakkauskoot: pahvikotelot, joissa on joko yksi tai kolme 3 ml:n liuospulloa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road Westport Co. Mayo Irlanti 8. MYYNTILUVAN NUMERO EU/1/02/205/

10 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 7. tammikuuta TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla 10

11 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI LUMIGAN 0,3 mg/ml silmätipat, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ml liuosta sisältää 0,3 mg bimatoprostia. Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Yksi millilitra liuosta sisältää 0,05 mg bentsalkoniumkloridia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Silmätipat, liuos. Väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Kohonneen silmänpaineen alentaminen kroonista avokulmaglaukoomaa ja kohonnutta silmänpainetta sairastavilla aikuispotilailla (ainoana lääkehoitona tai beetasalpaajien lisänä). 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Suositusannos on yksi tippa sairaaseen silmään kerran päivässä, iltaisin annosteltuna. Valmistetta saa annostella enintään kerran päivässä, sillä sitä tiheämpi annostelu saattaa heikentää sen silmänpainetta alentavaa vaikutusta. Pediatriset potilaat: LUMIGAN-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Maksan ja munuaisten vajaatoiminta: LUMIGAN-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on joko munuaisten vajaatoimintaa tai keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa ja sen vuoksi on noudatettava varovaisuutta, jos sitä käytetään näillä potilailla. 0,3 mg/ml:n bimatoprostiliuoksesta valmistetuilla silmätipoilla ei ollut haitallista vaikutusta maksan toimintaan 24 kuukauden aikana potilailla, joilla oli anamneesissa lievä maksasairaus tai joiden lähtötason alaniiniaminotransferaasi- (ALT), aspartaattiaminotransferaasi- (AST) tai bilirubiiniarvo oli poikkeava. Antotapa Mikäli käytetään useampaa kuin yhtä paikallisesti silmään annosteltavaa lääkevalmistetta, on niiden antovälin oltava vähintään 5 minuuttia. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 11

12 LUMIGAN 0,3 mg/ml -valmisteen käyttö on vasta-aiheista, jos potilaan epäillään saaneen aiemmin hoidon keskeyttämiseen johtaneen haittavaikutuksen bentsalkoniumkloridista. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Silmät Ennen hoidon aloittamista potilaalle on kerrottava mahdollisesta silmäripsien kasvusta, silmäluomen ihon tummumisesta sekä värikalvon pigmentin lisääntymisestä, koska näitä on havaittu LUMIGANhoidon aikana. Jotkut näistä muutoksista saattavat olla pysyviä ja johtaa silmien ulkomuodon erilaisuuteen, jos vain toista silmää on hoidettu. Värikalvon pigmentin lisääntyminen on todennäköisesti pysyvää. Pigmenttimuutos johtuu melanosyyttien suurentuneesta melaniinipitoisuudesta ennemmin kuin melanosyyttien määrän lisääntymisestä. Värikalvon pigmentin lisääntymisen pitkäaikaisvaikutuksia ei tunneta. Värikalvon värimuutokset, jotka johtuvat bimatoprostin antamisesta silmään, saattavat olla havaittavissa vasta usean kuukauden tai vuoden kuluttua. Pupillien ympärillä oleva ruskea pigmentti leviää tyypillisesti samankeskisesti kohti värikalvon reunaa, ja koko värikalvo tai osa siitä muuttuu ruskeammaksi. Hoito ei näytä vaikuttavan värikalvon luomiin eikä pisamiin. 12 kuukauden kuluttua 0,3 mg/ml:n bimatoprostiiin liittyvä värikalvon pigmentaation insidenssi oli 1,5 % (ks. kohta 4.8), eikä se ollut kolmen vuoden hoidon jälkeen suurentunut. Peruuntuvaa periorbitaalista kudospigmentaatiota on raportoitu joillakin potilailla. Kystoidia makulaedeemaa on raportoitu harvoin ( 1/1 000, <1/100) 0,3 mg/ml:n bimatoprostiliuoksesta valmistettujen silmätippojen käytön yhteydessä. Siksi LUMIGANia on käytettävä varoen potilailla, joilla on makulaedeeman tunnettuja riskitekijöitä (esim. afakiapotilaat ja pseudofakiapotilaat, joilla on mykiönkotelon takaosan repeämä). 0,3 mg/ml:n bimatoprosti-silmätippaliuokseen liittyen on harvoin spontaanisti raportoitu aiempien sarveiskalvon infiltraattien uudelleenaktivoitumisesta tai silmäinfektioista. LUMIGANia on käytettävä varoen potilailla, joilla on aiemmin ollut merkittäviä silmän virusinfektioita (esim. herpes simplex) tai silmän keskikalvon tulehdus tai värikalvotulehdus. LUMIGANia ei ole tutkittu potilailla, joilla on tulehduksellisia silmäsairauksia, uudissuonimuodostuksen tai tulehduksen aiheuttama glaukooma, sulkukulmaglaukooma, synnynnäinen glaukooma tai ahdaskulmaglaukooma. Iho Karvankasvua voi esiintyä alueilla, joissa LUMIGAN-liuos joutuu toistuvasti kosketuksiin ihon kanssa. Siksi on tärkeä käyttää LUMIGANia ohjeiden mukaan ja välttää sen valumista poskelle tai muille ihoalueille. Hengitys LUMIGAN-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joiden hengityselinten toiminta on heikentynyt. Potilaista, joilla on anamneesissa astma tai keuhkoahtaumatauti, on saatavana vain vähän tietoa, mutta valmisteen markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu astman, hengenahdistuksen ja keuhkoahtaumataudin pahenemista ja myös astman puhkeamista. Näiden oireiden yleisyys on tuntematon. Varovaisuutta on noudatettava, jos tätä hoitoa annetaan keuhkoahtaumatautia tai astmaa sairastaville potilaille tai potilaille, joiden hengityselinten toiminta on heikentynyt jostakin muusta syystä. Sydän ja verisuonet LUMIGANia ei ole tutkittu potilailla, joilla on ensimmäistä astetta vaikeampi eteiskammiokatkos tai hoitamaton kongestiivinen sydämen vajaatoiminta. 0,3 mg/ml:n bimatoprostiliuoksesta valmistettuihin silmätippoihin liittyen on spontaanisti raportoitu rajallinen määrä bradykardiaa tai hypotensiota. LUMIGANia on käytettävä varoen potilaille, joilla on näille altistava matala syke tai matala verenpaine. 12

13 Muuta tietoa Glaukoomaa tai kohonnutta silmänpainetta sairastavilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa, joissa tutkittiin 0,3 mg/ml bimatoprostia, on osoitettu, että useamman kuin yhden päivittäisen bimatoprostiannoksen antaminen silmään voi heikentää silmäpainetta alentavaa vaikutusta (ks. kohta 4.5). LUMIGANia ja samanaikaisesti jotain muuta prostaglandiinianalogia käyttäviä potilaita on seurattava silmänpaineen muutosten varalta. 0,3 mg/ml:n bimatoprosti-silmätippaliuos sisältää säilöntäaineena bentsalkoniumkloridia, joka saattaa imeytyä pehmeisiin piilolaseihin. Silmien ärsytystä ja pehmeiden piilolasien värinmuutoksia voi myös esiintyä betsalkoniumkloridin vaikutuksesta. Piilolasit on otettava pois silmistä ennen lääkkeen tiputusta ja ne voidaan panna takaisin silmiin 15 minuutin kuluttua annostelusta. Bentsalkoniumkloridin, jota käytetään yleisesti säilytysaineena silmävalmisteissa, on raportoitu aiheuttavan pisteistä keratopatiaa ja/tai toksista haavaista keratopatiaa. Koska LUMIGAN sisältää bentsalkoniumkloridia, käyttöä on valvottava potilailla, joilla on silmien kuivuutta tai joiden sarveiskalvo on vaurioitunut. Sarveiskalvon bakteeritulehdusta, joka liittyy paikallisten silmävalmisteiden moniannospullojen käyttöön, on raportoitu. Potilas on epähuomiossa kontaminoinut tällaisen pullon. Useimmissa tapauksissa potilaalla on ollut samanaikainen silmäsairaus. Jos potilaalla on silmän epiteelipinnan repeämä, sarveiskalvon bakteeritulehduksen riski on suurempi. Potilaita tulee ohjeistaa, että lääkettä käyttäessä pitää varoa koskettamasta tippapullon kärjellä silmään tai sitä ympäröiviin rakenteisiin, jotta vältettäisiin silmävammat ja liuoksen kontaminaatio. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa ihmisellä, sillä bimatoprostin systeeminen pitoisuus on erittäin alhainen (alle 0,2 ng/ml) 0,3 mg/ml:n bimatoprosti-silmätippaliuoksen silmään annostelun jälkeen. Jokin monista entsyymeistä tai tapahtumaketjuista aiheuttaa bimatoprostin hajoamista, eikä prekliinisissä tutkimuksissa ole havaittu vaikutuksia maksan lääkkeitä metaboloiviin entsyymeihin. Kliinisissä tutkimuksissa LUMIGANia käytettiin samanaikaisesti useiden silmiin annosteltavien beetasalpaajien kanssa eikä yhteisvaikutuksia havaittu. LUMIGANin yhdistelmäkäyttöä glaukooman hoidossa ei ole arvioitu muiden glaukoomalääkkeiden kuin silmään paikallisesti annosteltavien beetasalpaajien kanssa. Prostaglandiinianalogien (esim. LUMIGANin) käyttö muiden prostaglandiinianalogien kanssa voi heikentää niiden silmäpainetta alentavaa vaikutusta glaukoomaa tai kohonnutta silmänpainetta sairastavilla potilailla (ks. kohta 4.4). 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Ei ole olemassa tarkkoja tietoja bimatoprostin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeet osoittavat reproduktiivista toksisuutta emon saamilla suurilla annoksilla (ks.kohta 5.3). LUMIGANia ei tulisi käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi tarpeellista. Imetys Ei tiedetä, erittyykö bimatoprosti rintamaitoon. Eläinkokeet ovat osoittaneet bimatoprostin erittyvän rintamaitoon. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko LUMIGAN-hoito tai 13

14 kieltäydytäänkö siitä, ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille. Suvunjatkamiskyky Bimatoprostin vaikutuksista ihmisten suvunjatkamiskykyyn ei ole tietoja. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Lumigan-valmisteella on vain hyvin vähäinen vaikutus ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Muiden silmähoitojen tavoin lumigan voi aiheuttaa näkökyvyn tilapäistä sumentumista. Ennen ajamista tai koneiden käyttöä on odotettava näön selkenemistä. 4.8 Haittavaikutukset Kliinisissä tukimuksissa on LUMIGAN 0,3 mg/ml:n silmätippahoitoa saanut yli 1800 potilasta. Kun yhdistettiin faasi III monoterapiatutkimuksesta ja LUMIGAN 0,3 mg/ml:n silmätippahoidon yhdistelmäkäytöstä saadut tiedot, yleisimmin raportoidut hoitoon liittyvät haittavaikutukset olivat: silmäripsien kasvua on ollut enintään 45 %:lla potilaista ensimmäisenä hoitovuotena ja raportoitu ilmaantuvuus vähentyi 7 %:iin kahdessa vuodessa ja 2 %:iin 3 vuodessa, sidekalvon verekkyyttä (useimmiten mitätöntä tai lievää, ja pidetty ei-tulehduksellisena) enintään 44 %:lla ensimmäisenä hoitovuotena ja raportoitu ilmaantuvuus vähentyi 13 %:iin kahdessa vuodessa ja 12 %:iin 3 vuodessa sekä silmän kutinaa on ollut enintään 14 %:lla ensimmäisenä hoitovuotena ja raportoitu ilmaantuvuus vähentyi 3 %:iin kahdessa vuodessa ja 0 %:iin 3 vuodessa. Alle 9 % potilaista lopetti valmisteen käytön jonkin haittatapahtuman vuoksi ensimmäisenä hoitovuotena ja vastaavat luku oli 3 % sekä 2. että 3. vuoden kohdalla. Seuraavia haittavaikutuksia raportoitiin LUMIGAN 0,3 mg/ml:n silmätippaliuoshoidon kliinisissä tutkimuksissa tai myyntiin tulon jälkeen. Suurin osa vaikutuksista kohdistui silmään ja ne olivat vakavuudeltaan joko lieviä tai kohtalaisia, mikään ei ollut vakava: Hyvin yleiset ( 1/10), 000, <1/100), yleiset harvinaiset ( 1/100, <1/10), melko harvin ( 1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinaiset (<1/10 000) ja tuntemattomat (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmän mukaan taulukossa 1. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Elinjärjestelmä Esiintyvyys Haittavaikutus Hermosto yleinen päänsärky melko harvinainen pyörrytys Silmät hyvin yleinen sidekalvon verekkyys, silmän kutina, silmäripsien kasvu yleinen pinnallinen pisteinen sarveiskalvotulehdus, sarveiskalvon haavauma, polttava tunne silmässä, silmän ärsytys, allerginen sidekalvotulehdus, silmäluomien tulehdus, näöntarkkuuden heikkeneminen, astenopia, sidekalvon turvotus, rikantunne, silmän kuivuus, silmäkipu, valonarkuus, runsas kyyneleritys, silmän rähmäisyys, näköhäiriöt / näön hämärtyminen, värikalvon pigmentaation lisääntyminen, silmäripsien tummuminen, 14

15 silmäluomien punoitus, silmäluomien kutina melko harvinainen verkkokalvon verenvuoto, uveiitti, kystoidi makulaedeema, värikalvotulehdus, luomikouristus, silmäluomen retraktio, periorbitaalinen eryteema, silmäluomen turvotus tuntematon enoftalmus Verisuonisto yleinen hypertensio Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina tuntematon astma, astman paheneminen, keuhkoahtaumataudin paheneminen ja hengenahdistus Ruoansulatuselimistö melko harvinainen pahoinvointi Iho ja ihonalainen kudos yleinen silmää ympäröivän ihon pigmentaatio melko harvinainen hirsutismi Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat melko harvinainen astenia Tutkimukset yleinen epänormaalit maksa-arvot Fosfaattia sisältävien silmätippojen käytön yhteydessä raportoidut haittavaikutukset Sarveiskalvon kalsifikaatiota on raportoitu erittäin harvoissa tapauksissa fosfaattia sisältävien silmätippojen käytön yhteydessä potilailla, joilla on merkittäviä sarveiskalvon vaurioita. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia ei ole raportoitu ja on epätodennäköistä, että yliannostusta tapahtuisi silmään annosteltaessa. Yliannostuksen jälkeen on hoidon oltava oireenmukaista ja elintoimintoja ylläpitävää. Jos LUMIGANvalmistetta otetaan vahingossa suun kautta, saattaa seuraavista tiedoista olla hyötyä: kaksi viikkoa kestäneissä tutkimuksissa rotille ja hiirille annettiin suun kautta jopa 100 mg/kg/vrk eikä minkäänlaista toksisuutta ilmaantunut. Tämä annos, laskettuna mg/m2 on ainakin 70 kertaa suurempi kuin annos, jonka 10 kg painava lapsi saisi niellessään vahingossa yhden pullollisen 0,3 mg/ml:n LUMIGANsilmätippaliuosta. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Oftalmologiset lääkkeet, prostaglandiinianalogit, ATC-koodi: S01EE03 Vaikutusmekanismi Bimatoprostin mekanismi, joka alentaa silmänpainetta ihmisellä, vaikuttaa lisäämällä trabekkelikudoksen kautta tapahtuvaa kammionesteen poistumista sekä lisäämällä uveoskleraalista 15

16 ulosvirtausta. Silmänsisäisen paineen lasku alkaa noin 4 tunnin kuluttua ensimmäisestä annostelusta ja enimmäisvaikutus saavutetaan noin 8-12 tunnin kuluessa. Vaikutus säilyy vähintään 24 tuntia. Bimatoprosti on voimakas silmänpainetta alentava lääke. Se on synteettinen prostamidi, ja muistuttaa rakenteellisesti prostaglandiinia F 2 (PGF 2 ), joka ei vaikuta minkään tunnetun prostaglandiinireseptorin kautta. Bimatoprosti jäljittelee selektiivisesti hiljattain löydettyjen biosynteettisten prostamideiksi kutsuttujen aineiden vaikutuksia. Prostamidireseptorin rakennetta ei ole kuitenkaan vielä määritetty. 12 kuukauden aikuisten monoterapiassa 0,3 mg/ml:n LUMIGANilla, timololiin vertailtaessa, keskimääräinen silmänsisäisen paineen muutos aamun (klo 08:00) lähtöarvoista oli -7,9 - -8,8 mmhg. Millään tutkimuskäynnillä ei vuorokautinen keskimääräinen silmänsisäinen paine vaihdellut yli 1,3 mmhg vuorokauden aikana 12 kuukauden tutkimuksessa, eikä se ollut koskaan yli 18,0 mmhg. Kuuden kuukauden kliinisessä tutkimuksessa 0,3 mg/ml:n LUMIGANilla, latanoprostiin verrattaessa, havaittiin tilastollisesti suurempi keskimääräinen aamusilmäpaineen lasku (-7,6 - -8,2 mmhg bimatoprostilla ja -6, ,2 mmhg latanoprostilla) jokaisella tutkimuskäynnillä. Sidekalvon hyperemiaa, silmäripsien kasvua ja silmän kutinaa esiintyi tilastollisesti merkitsevästi enemmän bimatoprostilla kuin latanoprostilla, kuitenkin hoidon keskeyttäminen haittatapahtumien takia oli vähäistä, eikä ero ollut tilastollisesti merkitsevä. Verrattuna pelkkään beetasalpaajaan beetasalpaajan ja 0,3 mg/mg:n LUMIGANin käyttö yhdistelmähoitona vähensi keskimääräistä silmänsisäistä painetta aamun (klo 08:00) lähtöarvoista 6,5-8,1 mmhg. Tietoa on rajoitetusti potilaista, joilla on avokulmaglaukooma, johon liittyy pseudoeksfoliatiivinen ja pigmentaarinen glaukooma tai krooninen ahdaskulmaglaukooma, johon on tehty iridotomia. Kliinisesti merkittäviä vaikutuksia sydämen syketaajuuteen tai verenpaineeseen ei ole havaittu kliinisissä tutkimuksissa. Pediatriset potilaat LUMIGAN-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Bimatoprosti imeytyy ihmisen sarveiskalvon ja kovakalvon läpi helposti in vitro. Systeeminen altistuminen Bimatoprostinille on erittäin vähäistä silmään annetun annostelun jälkeen aikuisilla eikä se kumuloidu. Kun yksi tippa 0,3 mg/ml:n LUMIGANia oli tiputettu kerran päivässä molempiin silmiin kahden viikon ajan, veren huippupitoisuudet saavutettiin 10 minuutin kuluttua annostelusta ja pitoisuudet laskivat määritysrajan (0,025 ng/ml) alle puolessatoista tunnissa annostuksesta. Plasman huippupitoisuuden keskiarvot (C max ) ja pituus-aika-käyrän alle jäävät pinta-alat (AUC 0-24h ) olivat samanlaiset 7. ja 14. päivänä, eli noin 0,08 ng/ml ja 0,09 ng h/ml, osoittaen, ett vakaa pitoisuus saavutettiin annostelun ensimmäisellä viikolla. Jakautuminen Bimatoprosti jakaantuu kohtalaisesti elimistön kudoksiin ja ihmisen systeeminen vakaan tilan (steadystate) jakaantumistilavuus oli 0,67 l/kg. Ihmisveressä bimatoprostia esiintyy lähinnä plasmassa. Bimatoprostin sitoutuminen plasman proteiineihin on noin 88 %. Biotransformaatio Verenkierrossa havaitaan pääasiallisesti bimatoprostia sen päästyä verenkiertoon silmään annostelun jälkeen. Sen jälkeen bimatoprostille tapahtuu oksidaatio, N-de-etylaatio ja glukuronidaatio, jotka saavat aikaan monenlaisia metaboliitteja. 16

17 Eliminaatio Bimatoprosti eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta. Terveille aikuisille vapaaehtoisille annetun laskimonsisäisen annostelun jälkeen jopa 67 % erittyi virtsaan, 25 % annoksesta erittyi ulosteisiin. Eliminaation puoliintumisaika, laskettuna laskimonsisäisestä annostelusta, oli noin 45 minuuttia ja täydellinen veren puhdistuma oli 1,5 l/h/kg. Ominaisuudet iäkkäillä potilailla Kahdesti päivässä tapahtuneen 0,3 mg/ml:n LUMIGANin annostelun jälkeen oli bimatoprostin AUC 0-24h -keskiarvo 0,0634 ng h/ml vanhuksilla ( -vuotiaat), 65 huomattavasti korkeampi kuin vastaava arvo, 0,0218 ng h/ml nuorilla terveillä aikuisilla. Tätä löydöstä ei kuitenkaan voida pitää kliinisesti merkittävänä, sillä sekä iäkkäiden että nuorten systeeminen altistus oli erittäin vähäinen silmään annostelun jälkeen. Bimatoprosti ei akkumuloitunut vereen pitemmässäkään käytössä ja sen turvallisuusprofiili oli samalainen sekä vanhuksilla että nuorilla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Ei-kliinisissä tutkimuksissa havaittiin vaikutuksia vain altistuksilla, joiden katsottiin olevan riittävästi ihmisen maksimialtistusta suurempia, mikä osoittaa niiden merkityksen vähäiseksi kliinisessä käytössä. Kun apinoiden silmiin annosteltiin bimatoprostia mg/ml:n 0,3 pitoisuuksina päivittäin 1 vuoden ajan, se lisäsi värikalvon pigmentaatiota sekä aiheutti korjautuvia annosriippuvaisia periokulaarisia muutoksia, joista tyypillisiä olivat esiin työntyvä ylempi ja/tai alempi sulcus sekä suurentunut luomirako. Värikalvon pigmentaation lisääntyminen näyttää perustuneen melaniinituotannon stimulaatioon melanosyyteissä eikä melanosyyttien lisääntyneeseen lukumäärään. Toiminnallisia tai mikroskooppisia periokulaarisiin vaikutuksiin liittyviä muutoksia ei ole todettu, eikä periokulaaristen muutosten toimintamekanismia tunneta. Bimatoprosti ei ollut mutageeninen eikä karsinogeeninen eräässä in vitro- ja in vivo -tutkimussarjassa. Bimatoprosti ei heikentänyt rottien suvunjatkamiskykyä annosten ollessa jopa 0,6 mg/kg/vrk (vähintään 103-kertainen verrattuna ihmiselle tarkoitettuun altistukseen). Alkio- ja sikiötutkimuksissa havaittiin keskenmenoja mutta ei kehityshäiriöitä hiirillä ja rotilla annoksilla, jotka olivat vähintään 860-kertaisia hiirillä ja 1700-kertaisia rotilla ihmisen saamiin annoksiin verrattuna. Näillä annoksilla systeeminen altistus oli vähintään 33-kertainen hiirillä ja 97-kertainen rotilla ihmiselle tarkoitettuun altistukseen verrattuna. Perinataali- ja postnataalitutkimuksissa rotilla havaittiin emojen haittavaikutustutkimuksissa lyhentynyttä tiineysaikaa, sikiökuolemia sekä alentunutta poikasten painoa naarailla, joille oli annettu -kertainen 0,3 mg/kg/vrk annos verrattuna (vähintään ihmiselle 41 tarkoitettuun altistukseen). Poikasten neurologisiin tai käyttäytymistoimintoihin ei todettu vaikutusta. 6 FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Bentsalkoniumkloridi Natriumkloridi Dinatriumfosfaattiheptahydraatti Sitruunahappomonohydraatti Kloorivetyhappo tai natriumhydroksidi (ph-säätelyyn) Puhdistettu vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 17

18 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 4 viikkoa ensimmäisen avaamisen jälkeen. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Valkoisia himmeitä LD-polyeteenipulloja, joissa polystyreenikierrekorkki. Kunkin pullon täyttövolyymi on 3 ml. Saatavana on seuraavat pakkauskoot: pahvikotelot, joissa on joko yksi tai kolme 3 ml:n liuospulloa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road Westport Co. Mayo Irlanti 8. MYYNTILUVAN NUMERO EU/1/02/205/ MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 8. maaliskuuta 2002 / 20. helmikuu TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla 18

19 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI LUMIGAN 0,3 mg/ml silmätipat, liuos kerta-annospakkauksessa 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ml liuosta sisältää 0,3 mg bimatoprostia (bimatoprost). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Silmätipat, liuos kerta-annospakkauksessa. Väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Kohonneen silmänpaineen alentaminen kroonista avokulmaglaukoomaa ja kohonnutta silmänpainetta sairastavilla aikuispotilailla (ainoana lääkehoitona tai beetasalpaajien lisänä). 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Suositusannos on yksi tippa sairaaseen silmään kerran päivässä, iltaisin annosteltuna. Valmistetta saa annostella enintään kerran päivässä, sillä sitä tiheämpi annostelu saattaa heikentää sen silmänpainetta alentavaa vaikutusta. Vain kertakäyttöön. Yksi pakkaus riittää molempien silmien hoitoon. Käyttämätön liuos on hävitettävä heti käytön jälkeen. Pediatriset potilaat LUMIGAN-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Maksan ja munuaisten vajaatoiminta LUMIGAN-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on joko munuaisten vajaatoimintaa tai keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa ja sen vuoksi on noudatettava varovaisuutta, jos sitä käytetään näillä potilailla. 0,3 mg/ml:n bimatoprostiliuoksesta valmistetuilla silmätipoilla (moniannosmuoto) ei ollut haitallista vaikutusta maksan toimintaan 24 kuukauden aikana potilailla, joilla oli anamneesissa lievä maksasairaus tai joiden lähtötason alaniiniaminotransferaasi- (ALT), aspartaattiaminotransferaasi- (AST) tai bilirubiiniarvo oli poikkeava. Antotapa Mikäli käytetään useampaa kuin yhtä paikallisesti silmään annosteltavaa lääkevalmistetta, on niiden antovälin oltava vähintään 5 minuuttia. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 19

20 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Silmät Ennen hoidon aloittamista potilaalle on kerrottava mahdollisesta silmäripsien kasvusta, silmäluomen ihon tummumisesta sekä värikalvon pigmentin lisääntymisestä, koska näitä on havaittu LUMIGANhoidon aikana. Jotkut näistä muutoksista saattavat olla pysyviä ja johtaa silmien ulkomuodon erilaisuuteen, jos vain toista silmää on hoidettu. Värikalvon pigmentin lisääntyminen on todennäköisesti pysyvää. Pigmenttimuutos johtuu melanosyyttien suurentuneesta melaniinipitoisuudesta ennemmin kuin melanosyyttien määrän lisääntymisestä. Värikalvon pigmentin lisääntymisen pitkäaikaisvaikutuksia ei tunneta. Värikalvon värimuutokset, jotka johtuvat bimatoprostin antamisesta silmään, saattavat olla havaittavissa vasta usean kuukauden tai vuoden kuluttua. Pupillien ympärillä oleva ruskea pigmentti leviää tyypillisesti samankeskisesti kohti värikalvon reunaa, ja koko värikalvo tai osa siitä muuttuu ruskeammaksi. Hoito ei näytä vaikuttavan värikalvon luomiin eikä pisamiin. 3 kuukauden kuluttua annettuun 0,3 mg/ml:n bimatoprostiin (kertaannosmuoto) liittyvä värikalvon pigmentaation ilmaantuvuus oli 0,3 %. 12 kuukauden kuluttua 0,3 mg/ml:n bimatoprostiin (moniannosmuoto) liittyvä värikalvon pigmentaation ilmaantuvuus oli 1,5 % (ks. kohta 4.8), eikä se ollut kolmen vuoden hoidon jälkeen suurentunut.korjautuvaa periorbitaalista kudospigmentaatiota on raportoitu joillakin potilailla. Kystoidia makulaedeemaa on raportoitu harvoin ( 1/1 000, <1/100) 0,3 mg/ml:n bimatoprostiliuoksesta valmistettujen silmätippojen (moniannosmuoto) käytön yhteydessä. Siksi LUMIGANia on käytettävä varoen potilailla, joilla on makulaedeeman tunnettuja riskitekijöitä (esim. afakiapotilaat ja pseudofakiapotilaat, joilla on mykiönkotelon takaosan repeämä). 0,3 mg/ml:n bimatoprosti-silmätippaliuokseen (moniannosmuoto) liittyen on harvoin spontaanisti raportoitu aiempien sarveiskalvon infiltraattien uudelleenaktivoitumisesta tai silmäinfektioista. LUMIGANia on käytettävä varoen potilailla, joilla on aiemmin ollut merkittäviä silmän virusinfektioita (esim. herpes simplex) tai silmän keskikalvon tulehdus tai värikalvotulehdus. LUMIGANia ei ole tutkittu potilailla, joilla on tulehduksellisia silmäsairauksia, uudissuonimuodostuksen tai tulehduksen aiheuttama glaukooma, sulkukulmaglaukooma, synnynnäinen glaukooma tai ahdaskulmaglaukooma. Iho Karvankasvua voi esiintyä alueilla, joissa LUMIGAN-liuos joutuu toistuvasti kosketuksiin ihon kanssa. Siksi on tärkeä käyttää LUMIGANia ohjeiden mukaan ja välttää sen valumista poskelle tai muille ihoalueille. Hengitys LUMIGAN-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joiden hengityselinten toiminta on heikentynyt. Potilaista, joilla on anamneesissa astma tai keuhkoahtaumatauti, on saatavana vain vähän tietoa, mutta valmisteen markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu astman, hengenahdistuksen ja keuhkoahtaumataudin pahenemista ja myös astman puhkeamista. Näiden oireiden yleisyys on tuntematon. Varovaisuutta on noudatettava, jos tätä hoitoa annetaan keuhkoahtaumatautia tai astmaa sairastaville potilaille tai potilaille, joiden hengityselinten toiminta on heikentynyt jostakin muusta syystä. Sydän ja verisuonet LUMIGANia ei ole tutkittu potilailla, joilla on ensimmäistä astetta vaikeampi eteiskammiokatkos tai hoitamaton kongestiivinen sydämen vajaatoiminta. 0,3 mg/ml:n bimatoprostiliuoksesta valmistettuihin silmätippoihin (moniannosmuoto) liittyen on spontaanisti raportoitu rajallinen määrä bradykardiaa tai hypotensiota. LUMIGANia on käytettävä varoen potilaille, joilla on näille altistava matala syke tai matala verenpaine. Muuta tietoa Glaukoomaa tai kohonnutta silmänpainetta sairastavilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa, joissa tutkittiin 0,3 mg/ml bimatoprostia, on osoitettu, että useamman kuin yhden päivittäisen 20

21 bimatoprostiannoksen antaminen silmään voi heikentää silmäpainetta alentavaa vaikutusta. LUMIGANia ja samanaikaisesti jotain muuta prostaglandiinianalogia käyttäviä potilaita on seurattava silmänpaineen muutosten varalta. LUMIGAN 0,3 mg/ml -kerta-annosvalmistetta ei ole tutkittu piilolaseja käyttävillä potilailla. Piilolasit on otettava pois silmistä ennen lääkkeen tiputusta ja ne voidaan panna takaisin silmiin 15 minuutin kuluttua annostelusta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa ihmisellä, sillä bimatoprostin systeeminen pitoisuus on erittäin alhainen (alle 0,2 ng/ml) 0,3 mg/ml:n bimatoprosti-silmätippaliuoksen (moniannosmuoto) silmään annostelun jälkeen. Jokin monista entsyymeistä tai tapahtumaketjuista aiheuttaa bimatoprostin hajoamista, eikä prekliinisissä tutkimuksissa ole havaittu vaikutuksia maksan lääkkeitä metaboloiviin entsyymeihin. Kliinisissä tutkimuksissa LUMIGAN 0,3 mg/ml -moniannosvalmistetta käytettiin samanaikaisesti useiden silmiin annosteltavien beetasalpaajien kanssa eikä yhteisvaikutuksia havaittu. LUMIGANin yhdistelmäkäyttöä glaukooman hoidossa ei ole arvioitu muiden glaukoomalääkkeiden kuin silmään paikallisesti annosteltavien beetasalpaajien kanssa. Prostaglandiinianalogien (esim. LUMIGANin) käyttö muiden prostaglandiinianalogien kanssa voi heikentää niiden silmäpainetta alentavaa vaikutusta glaukoomaa tai kohonnutta silmänpainetta sairastavilla potilailla (ks. kohta 4.4). 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Ei ole olemassa tarkkoja tietoja bimatoprostin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeet osoittavat reproduktiivista toksisuutta emon saamilla suurilla annoksilla (ks.kohta 5.3). LUMIGANia ei tulisi käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi tarpeellista. Imetys Ei tiedetä, erittyykö bimatoprosti rintamaitoon. Eläinkokeet ovat osoittaneet bimatoprostin erittyvän rintamaitoon. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko LUMIGAN-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille. Suvunjatkamiskyky Bimatoprostin vaikutuksista ihmisten suvunjatkamiskykyyn ei ole tietoja. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Lumigan-valmisteella on vain hyvin vähäinen vaikutus ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Muiden silmähoitojen tavoin lumigan voi aiheuttaa näkökyvyn tilapäistä sumentumista. Ennen ajamista tai koneiden käyttöä on odotettava näön selkenemistä. 4.8 Haittavaikutukset 3 kuukautta kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa noin 29 % LUMIGAN 0,3 mg/ml -kertaannoshoitoa saaneista potilaista sai haittavaikutuksia. Useimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat 21