VALMISTEYHTEENVETO. Yksi tabletti sisältää 1 mg glimepiridiä. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: laktoosimonohydraatti 70,81 mg (ks. kohta 4.4).

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Glimepiride Actavis 1 mg tabletti Glimepiride Actavis 2 mg tabletti Glimepiride Actavis 3 mg tabletti Glimepiride Actavis 4 mg tabletti VALMISTEYHTEENVETO 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 1 mg glimepiridiä. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: laktoosimonohydraatti 70,81 mg (ks. kohta 4.4). Yksi tabletti sisältää 2 mg glimepiridiä. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: laktoosimonohydraatti 141,08 mg, tartratsiini (E102) 0,14 mg ja Sunset Yellow FCF (E110) 0,11 mg (ks. kohta 4.4). Yksi tabletti sisältää 3 mg glimepiridiä. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: laktoosimonohydraatti 140,71 mg (ks. kohta 4.4). Yksi tabletti sisältää 4 mg glimepiridiä. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: laktoosimonohydraatti 139,60 mg (ks. kohta 4.4) Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti. Glimepiride Actavis 1 mg -tabletti Tabletti on vaaleanpunainen, litteä, pitkänomainen, viistereunainen ja kooltaan 8,0 x 4,1 mm. Toisella puolella merkintä G ja jakouurre toisella puolella. Glimepiride Actavis 2 mg -tabletti Tabletti on vihreä, litteä, pitkänomainen, viistereunainen ja kooltaan 10,1 x 5,1 mm. Toisella puolella merkintä G ja jakouurre toisella puolella. Glimepiride Actavis 3 mg -tabletti Tabletti on keltainen, litteä, pitkänomainen, viistereunainen ja kooltaan 10,1 x 5,1 mm. Toisella puolella merkintä G ja jakouurre toisella puolella. Glimepiride Actavis 4 mg -tabletti Tabletti on sininen, litteä, pitkänomainen, viistereunainen ja kooltaan 10,1 x 5,1 mm. Toisella puolella merkintä G ja jakouurre toisella puolella. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Glimepiride Actavis on tarkoitettu tyypin 2 diabeteksen hoitoon, kun ruokavalio, liikunta ja painon pudotus yksinään eivät ole riittäviä. 1

2 4.2 Annostus ja antotapa Suun kautta. Onnistuneen diabeteksen hoidon perustana ovat hyvä ruokavalio, säännöllinen liikunta sekä veren ja virtsan rutiiniseuranta. Tabletit tai insuliini eivät voi tasapainottaa tilaa, jos potilas ei noudata suositeltua ruokavaliota. Annostus määritetään veren ja virtsan sokeripitoisuusmääritysten perusteella. Aloitusannos on 1 mg glimepiridiä päivässä. Jos hyvä hoitotasapaino saavutetaan, tätä annosta pitää käyttää ylläpitohoidossa. Erilaisia annostuksia varten on saatavana sopivia tablettivahvuuksia. Jos hoitotasapaino ei ole tyydyttävä, annosta tulee nostaa verensokeriarvojen perusteella asteittain n. 1 2 viikon välein 2, 3 tai 4 mg:aan glimepiridiä vuorokaudessa. Yli 4 mg:n vuorokausiannos antaa paremman tuloksen vain poikkeustapauksissa. Suositeltu maksimiannos on 6 mg glimepiridiä vuorokaudessa. Potilaille, joilla ei ole saatu riittävän hyvää hoitotasapainoa metformiinin suurimmalla vuorokausiannoksella, voidaan aloittaa samanaikainen glimepiridilääkitys. Glimepridihoito aloitetaan pienellä annoksella metformiinin annoksen säilyessä ennallaan. Glimepiridiannosta suurennetaan verensokeriarvojen perusteella, kunnes haluttu metabolinen tasapaino on saavutettu, aina maksimiannokseen asti. Yhdistelmähoito tulee aloittaa lääkärin tarkassa valvonnassa. Potilaille, joilla ei ole saatu riittävän hyvää hoitotasapainoa glimepiridin maksimiannoksella, voidaan tarvittaessa aloittaa samanaikainen insuliinihoito. Insuliinihoito aloitetaan pienillä annoksilla glimepiridiannoksen säilyessä ennallaan. Insuliiniannosta suurennetaan halutun metabolisen tasapainon mukaisesti. Yhdistelmähoito tulee aloittaa lääkärin tarkassa valvonnassa. Tavallisesti glimepiridin anto kerran päivässä on riittävä. Tabletit tulee ottaa juuri ennen kunnollista aamiaista tai sen aikana. Jos aamiaista ei syödä, tabletit otetaan juuri ennen päivän ensimmäistä ateriaa tai sen aikana. Jos lääkeannos unohtuu, sitä ei saa korjata seuraavaa annosta suurentamalla. Tabletit tulee niellä kokonaisina pienen nestemäärän kanssa. Jos potilas saa hypoglykeemisen reaktion yhdellä Glimepiride Actavis 1 mg -tabletilla vuorokaudessa, tämä viittaa siihen, että pelkkä dieetti riittää tällaisen potilaan hoitotasapainon ylläpitämiseen. Kun hoitotasapaino paranee hoidon edetessä, glimepiridin tarve saattaa vähentyä lisääntyneen insuliiniherkkyyden seurauksena. Hypoglykemian välttämiseksi oikein ajoitettua annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä voi olla syytä harkita. Myös annoksen muuttaminen voi olla tarpeen, jos potilaan paino tai elämäntavat muuttuvat tai kun muut tekijät lisäävät hypo- tai hyperglykemian riskiä. Siirtyminen muista oraalisist diabeteslääkkeistä Glimepiride Actavis -valmisteeseen Siirtyminen muista oraalisista diabeteslääkkeistä glimepiridiin on yleensä mahdollista. Aiemman diabeteslääkkeen vahvuus ja puoliintumisaika tulee ottaa huomioon vaihdettaessa glimepiridiin. Joissakin tapauksissa, erityisesti jos diabeteslääkkeen puoliintumisaika on pitkä (esim. klooripropamidi), on muutaman päivän tauko suositeltavaa additiivisesta vaikutuksesta johtuvan hypoglykeemisen reaktion riskin pienentämiseksi. Suositeltu aloitusannos on 1 mg glimepiridiä päivässä. Glimepiridiannosta voidaan suurentaa vähitellen hoitovasteen perusteella, kuten edellä on mainittu. 2

3 Siirtyminen insuliinista Glimepiride Actavis -tabletteihin Insuliinihoitoa saaneiden tyypin 2 diabeetikoiden siirtyminen glimepiridiin voi olla poikkeustapauksissa perusteltua. Tämä siirtyminen on toteutettava lääkärin valvonnan alaisena. Erityisryhmät Munuaisten tai maksan vajaatoiminta Katso kohta 4.3. Pediatriset potilaat Glimepiridin käytöstä alle 8-vuotiaille potilaille ei ole saatavana tietoa. Glimepiridin käytöstä monoterapiassa 8 17-vuotiaille lapsille on vähän tietoa (ks. kohdat 5.1 ja 5.2). Turvallisuudesta ja tehosta lapsipotilaille ei ole saatavana riittävästi tietoa, joten käyttöä heille ei suositella. 4.3 Vasta-aiheet Glimepiride Actavis -tabletteja ei saa käyttää seuraavissa tapauksissa: - yliherkkyys glimepiridille, muille sulfonyyliureoille tai sulfonamideille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille - insuliiniriippuvainen diabetes. - diabeettinen kooma - ketoasidoosi - vaikea munuaisten tai maksan vajaatoiminta. Potilaat, joilla on vaikea maksan tai munuaisten toimintahäiriö, tulee siirtää insuliinihoitoon. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Glimepiride Actavis tulee ottaa juuri ennen ateriaa tai sen aikana. Jos ateriat syödään epäsäännöllisesti tai varsinkin jos ne jäävät pois, glimepiridihoito saattaa johtaa hypoglykemiaan. Hypoglykemian mahdollisia oireita ovat esim. päänsärky, voimakas näläntunne, pahoinvointi, oksentelu, väsymys, uneliaisuus, unihäiriöt, levottomuus, aggressiivisuus, alentunut keskittymiskyky, heikentynyt huomio- ja reaktiokyky, depressio, sekavuus, puhe- ja näköhäiriöt, afasia, vapina, halvausoireet, tuntohäiriöt, huimaus, avuttomuus, itsekontrollin puute, delirium, aivoperäiset kouristukset, raukeus ja tajunnan lasku koomaan asti, pinnallinen hengitys ja bradykardia. Lisäksi saattaa esiintyä merkkejä adrenergisestä vastavaikutusmekanismista, kuten hikoilua, ihon nihkeyttä, levottomuutta, takykardiaa, hypertensiota, sydämentykytystä, angina pectoris ja sydämen rytmihäiriöitä. Vakavan hypoglykeemisen kohtauksen kliininen kuva voi muistuttaa aivohalvausta. Hypoglykemian oireet häviävät lähes aina ottamalla välittömästi hiilihydraatteja (sokeria). Keinotekoiset makeutusaineet eivät vaikuta. Muista sulfonyyliureoista tiedetään, että huolimatta aluksi menestyksellisistä hoitotoimenpiteistä, hypoglykemia voi toistua. Vakava tai pitkittynyt hypoglykemia, joka on vain ohimenevästi hallittavissa tavanomaisella määrällä sokeria, vaatii välitöntä lääkärinhoitoa ja joskus sairaalahoitoa. Seuraavat tekijät edistävät hypoglykemian kehittymistä: - haluttomuus tai (vanhuksilla yleisemmin) kyvyttömyys yhteistyöhön - aliravitsemus, epäsäännölliset ruoka-ajat, väliin jääneet ateriat tai paastot 3

4 - ruokavalion muutokset - epätasapaino liikunnan ja hiilihydraattien saannin välillä - alkoholin käyttö; varsinkin, jos ateria on jäänyt väliin - munuaisten vajaatoiminta - vakava maksan vajaatoiminta - glimepiridin yliannostus - tietyt kompensoimattomat endokrinologiset häiriöt, jotka vaikuttavat hiilihydraattimetaboliaan tai hypoglykemian vastavaikutusmekanismiin (esim. tietyt kilpirauhasen tai aivolisäkkeen etulohkon toiminnan häiriöt tai lisämunuaisten kuoren vajaatoiminta) - tiettyjen muiden lääkkeiden samanaikainen käyttö (ks. kohta 4.5). Glimepiridihoito edellyttää veren ja virtsan sokeripitoisuuden säännöllistä seurantaa. Lisäksi glykosyloituneen hemoglobiinin suhteellisen osuuden määritys on suositeltavaa. Veriarvojen säännöllinen seuranta (erityisesti leukosyytit ja trombosyytit) sekä maksan toiminnan tarkkailu ovat tarpeen glimepiridihoidon aikana. Stressitilanteissa (esim. onnettomuudet, akuutit leikkaukset, kuumeiset infektiot) tilapäinen insuliinihoitoon siirtyminen saattaa olla tarpeen. Glimepiride Actavis -tablettien käytöstä ei ole saatu kokemusta potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, eikä dialyysipotilailla. Vaikeaa maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden siirtäminen insuliinihoitoon on aiheellista. Hoito sulfonyyliureoilla voi johtaa hemolyyttiseen anemiaan potilailla, joilla on G6PD-puutos. Koska glimepiridi kuuluu sulfonyyliureoiden ryhmään, varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on G6PD-puutos ja vaihtoehtoa sulfonyyliurealle on harkittava. Valmiste sisältää laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. Glimepiride Actavis 2 mg tabletit sisältävät Sunset Yellow FCF (E110) ja tartratsiiniä (E102). Voi aiheuttaa allergisen reaktion. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Jos glimepiridiä otetaan samanaikaisesti tiettyjen muiden lääkkeiden kanssa voi seurauksena olla sekä glimepiridin verensokeripitoisuutta alentavan vaikutuksen ei-toivottua voimistumista että sen heikkenemistä. Tästä syystä muita lääkkeitä tulee käyttää vain, jos asiasta on keskusteltu lääkärin kanssa (tai hänen määräyksestään). Glimepiridi metaboloituu sytokromi P450 2C9 (CYP2C9) -entsyymin välityksellä. Samanaikaisen käytön CYP2C9-entsyymiä indusoivien (esim. rifampisiini) tai estävien (esim. flukonatsoli) lääkeaineiden kanssa tiedetään vaikuttavan sen metaboliaan. Yhteisvaikutustutkimuksesta in vivo saadut kirjallisuudessa raportoidut tulokset osoittavat, että yksi voimakkaimmista CYP2C9-estäjistä, flukonatsoli, suurentaa glimepiridin AUC-arvon noin kaksinkertaiseksi. Glimepiridistä ja muista sulfonyyliureoista saatuun kokemukseen perustuen on mainittava seuraavat interaktiot. Verensokeripitoisuutta laskevan vaikutuksen voimistumista ja sen vuoksi ilmenevää hypoglykemiaa voi ilmetä toisinaan käytettäessä jotakin seuraavista lääkkeistä: 4

5 - fenyylibutatsoni, atsapropatsoni ja oksifenbutatsoni, - insuliini ja muut diabeteslääkkeet, kuten metformiini, - salisylaatit ja p-amino-salisyylihappo, - anaboliset steroidit ja miessukuhormonit, - kloramfenikoli, tietyt pitkävaikutteiset sulfonamidit, tetrasykliinit, kinoloni antibiootit ja klaritromysiini, - kumariiniantikoagulantit, - fenfluramiini, - disopyramidi, - fibraatit, - ACE-estäjät, - fluoksetiini, MAO-estäjät, - allopurinoli, probenisidi, sulfinpyratsoni, - sympatolyytit, - syklo-, tro- ja ifosfamidit, - mikonatsoli, flukonatsoli, - pentoksifylliini (suuret parenteraaliset annokset), - tritokvaliini. Glimepiridin verensokeripitoisuutta alentavan vaikutuksen väheneminen ja siitä johtuva verensokerin nousu saattaa ilmaantua käytettäessä esimerkiksi seuraavia lääkeaineita: - estrogeenit ja progestogeenit, - salureetit, tiatsididiureetit, - kilpirauhashormonit, glukokortikoidit, - fentiatsiinijohdannaiset, klooripromatsiini, - adrenaliini ja sympatomimeetit, - nikotiinihappo (suuret annokset) ja nikotiinihappojohdannaiset, - laksatiivit (pitkäaikaiskäytössä), - fenytoiini, diatsoksidi, - glukagoni, barbituraatit ja rifampisiini, - asetatsoliamidi. H2-salpaajat, beetasalpaajat, klonidiini ja reserpiini voivat johtaa joko verensokeripitoisuutta alentavan vaikutuksen lisääntymiseen tai heikkenemiseen. Sympatolyyttisten lääkkeiden (esim. beetasalpaajat, klonidiini, guanetidiini ja reserpiini) vaikutuksen aikana hypoglykemian adrenergisen vastasäätelyn merkit voivat olla vähäisempiä tai puuttua kokonaan. Alkoholin käyttö voi voimistaa tai heikentää glimepiridin hypoglykeemista vaikutusta odottamattomalla tavalla. Glimepiridi saattaa joko voimistaa tai heikentää kumariinijohdosten vaikutuksia. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Diabetekseen liittyvät riskit Raskauden aikana esiintyviin poikkeaviin verensokeriarvoihin liittyy synnynnäisten poikkeavuuksien ja perinataalikuolleisuuden suurempi esiintyvyys. Verensokeriarvoja on sen vuoksi seurattava tarkoin raskauden aikana teratogeenisten riskien välttämiseksi. Tällaiset tilanteet edellyttävät insuliinin käyttöä. Raskautta suunnittelevien potilaiden on kerrottava siitä lääkärille. 5

6 Glimepiridiin liittyvät riskit Glimepiridin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävästi tietoa. Eläintutkimukset ovat osoittaneet lisääntymistoksisuutta, joka liittyi todennäköisesti glimepiridin farmakologisiin vaikutuksiin (hypoglykemia) (ks. kohta 5.3). Tämän vuoksi glimepiridiä ei saa käyttää raskauden ajan. Jos potilas käyttää glimepiridiä ja suunnittelee raskautta tai havaitsee tulleensa raskaaksi, lääkitys on vaihdettava mahdollisimman pian insuliinihoidoksi. Imetys Ei tiedetä, erittyykö lääkeainetta äidinmaitoon. Glimepiridi erittyy rottien nisämaitoon. Koska muut sulfonyyliureat erittyvät äidinmaitoon ja siitä seuraa hypoglykemian riski imetettävälle lapselle, glimepiridihoidon aikana ei tule imettää. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vaikutuksia ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. Potilaan kyky keskittyä ja reagoida saattaa olla huonontunut hypoglykemian tai hyperglykemian seurauksena tai esim. niistä johtuvan näön heikkenemisen seurauksena. Tämä voi aiheuttaa vaaraa tilanteissa, joissa näillä kyvyillä on erityinen merkitys (esim. autolla ajo tai koneiden käyttö). Potilaita tulee neuvoa huolehtimaan varotoimista hypoglykemian välttämiseksi autoa ajaessaan. Tämä on erityisen tärkeää niille potilaille, joiden kyky tunnistaa hypoglykemian varoitusoireita on huonontunut tai puuttuu tai joilla on usein toistuvia hypoglykemiakohtauksia. Näissä tilanteissa tulee harkita, onko suositeltavaa ajaa autolla tai käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset Seuraavat haittavaikutukset perustuvat glimepiridistä ja muista sulfonyyliureoista saatuun käyttökokemukseen. Haittavaikutukset ovat lueteltu elinluokittain sekä esiintyvyyden mukaan alenevassa järjestyksessä: Hyvin yleiset (> 1/10), yleiset (> 1/100 < 1/10), melko harvinaiset (> 1/1000 <1/100), harvinaiset (> 1/ <1/1000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Elinluokka Esiintyvyys Haittavaikutukset Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt Harvinaiset Trombosytopeniaa, leukosytopeniaa, granulosytopeniaa, agranulosytoosia, erytrosytopeniaa, hemolyyttistä anemiaa ja pansytopeniaa 1) Immuunijärjestelmän häiriöt Tuntemattomat Vaikea trombosytopenia, jossa verihiutaleiden määrä on vähemmän kuin 10,000/µl ja trombosytopeeninen purppura. Hyvin harvinaiset Leukosytoklastinen vaskuliitti, lievät yliherkkyysreaktiot, jotka voivat kehittyä vakaviksi reaktioiksi, joihin liittyy hengenahdistusta, verenpaineen laskua ja toisinaan sokki Tuntemattomat Ristiallergia sulfonyyliureoille, sulfonamideille tai johdannaisille on mahdollista Harvinaiset Hypoglykemia 2) Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt Silmäsairaudet Tuntemattomat Näköhäiriöt 3) 6

7 Ruoansulatuskanavan häiriöt Maksa- ja sappihäiriöt Iho ja ihonalaiskerrosten häiriöt Hyvin harvinaiset Hyvin harvinaiset Tuntemattomat Tuntemattomat Pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsan pingottuneisuus, epämiellyttävä tunne vatsassa ja vatsakipu 4) Poikkeamat maksan toiminnassa (johon voi liittyä esim. kolestaasia ja keltaisuutta), maksatulehdus, ja maksan vajaatoiminta Maksaentsyymi-pitoisuuden nousu Yliherkkyysreaktiot kuten kutina, ihottuma, urtikaria ja valoyliherkkyys Tutkimukset Hyvin harvinaiset Seerumin natriumpitoisuuden lasku 1) Nämä muutokset korjautuvat tavallisesti lääkityksen lopettamisen jälkeen. 2) Nämä hypoglykeemiset reaktiot ilmenevät tavallisesti välittömästi, ne voivat olla vakavia eikä niitä ole aina helppo hoitaa. Tällaisten reaktioiden ilmaantuminen riippuu, kuten muidenkin diabeteslääkkeiden yhteydessä, yksilöllisistä tekijöistä, kuten ruokailutottumuksista ja annostuksesta (ks. kohta 4.4). 4) Nämä häiriöt voivat ilmetä etenkin hoidon aloittamisen yhteydessä verensokeriarvojen muuttumisen vuoksi. 5) Nämä haittavaikutukset johtavat harvoin hoidon keskeyttämiseen. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Yliannoksen jälkeen saattaa esiintyä hypoglykemiaa, joka voi kestää 12 tunnista aina 72 tuntiin ja uusiutua aluksi tapahtuneen toipumisen jälkeen. Oireita saattaa ilmaantua vasta 24 tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta. Yleensä sairaalatarkkailu on tämän vuoksi suositeltavaa. Pahoinvointia, oksentelua ja ylävatsan kipua saattaa esiintyä. Hypoglykemiaan voi yleensä liittyä myös hermostollisia oireita kuten levottomuutta, vapinaa, näköhäiriöitä, koordinaatiohäiriöitä, uneliaisuutta, kooma ja kouristuksia. Hoito käsittää ensisijaisesti imeytymisen estämisen oksettamalla ja sen jälkeen juomalla vettä tai limonadia ja ottamalla juoman kanssa lääkehiiltä (adsorbentti) ja natriumsulfaattia (laksatiivi). Jos on nielty suuria määriä tabletteja, mahahuuhtelu voi olla aiheellinen, minkä jälkeen annetaan lääkehiiltä ja natriumsulfaattia. (Vakavan) yliannoksen yhteydessä sairaalahoito tehohoitoyksikössä on aiheellinen. Glukoosin anto on aloitettava tarvittaessa mahdollisimman pian antamalla 50 ml 50-prosenttista liuosta boluksena laskimoon, minkä jälkeen annetaan infuusiona 10-prosenttista liuosta verensokeriarvoja tarkoin seuraten. Jatkohoito on oireenmukaista. Erityisesti hoidettaessa lasten tai nuorten vahingossa ottamien glimepiriditablettien aiheuttamaa hypoglykemiaa, glukoosiannos tulee sovittaa huolellisesti, jota voidaan välttää vaarallisen hyperglykemian kehittymisen mahdollisuus. Verensokeria on seurattava tarkoin. 7

8 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Veren glukoosipitoisuutta pienentävät lääkkeet, lukuun ottamatta insuliineja: Sulfonyyliureat, ATC-koodi: A10BB12. Glimepiridi on suun kautta annettaessa aktiivinen verensokeripitoisuutta pienentävä aine, joka kuuluu sulfonyyliureoiden ryhmään. Sitä voidaan käyttää insuliinista riippumattoman diabetes mellituksen hoitoon. Glimepiridi vaikuttaa pääasiassa stimuloimalla insuliinin vapautumista haiman saarekkeiden beetasoluista. Kuten muillakin sulfonyyliureoilla, tämä vaikutus perustuu haiman beetasolujen parantuneeseen vasteeseen fysiologiselle glukoosiärsykkeelle. Lisäksi glimepiridillä on selviä ekstrapankreaattisia vaikutuksia, joita oletetaan olevan muillakin sulfonyyliureoilla. Insuliinin vapautuminen Sulfonyyliureat säätelevät insuliinin eritystä sulkemalla ATP-herkän kalium-kanavan beetasolun solukalvossa. Kaliumkanavan sulkeminen indusoi depolarisaation beetasoluissa ja johtaa - avaamalla kalsiumkanavat - lisääntyneeseen kalsiumin virtaukseen soluun. Tämä johtaa insuliinin vapautumiseen eksosytoosilla. Glimepiridi sitoutuu suurella vaihtonopeudella beetasolujen kalvoproteiiniin, joka liittyy ATPherkkään kaliumkanavaan. Glimepiridi sitoutuu eri kohtaan kuin muut sulfonyyliureat. Ekstrapankreaattinen aktiivisuus Ekstrapankreaattisia vaikutuksia ovat esim. perifeeristen kudosten parantunut insuliiniherkkyys ja maksan vähentynyt insuliinin soluunotto. Glukoosin otto verestä perifeerisiin lihaksiin ja rasvakudokseen tapahtuu erityisten solukalvossa sijaitsevien kuljettajaproteiinien välityksellä. Glukoosin kuljetus näihin kudoksiin on nopeutta rajoittava vaihe glukoosin käytössä. Glimepiridi lisää hyvin nopeasti glukoosia aktiivisesti kuljettavien molekyylien määrää plasman lihas- ja rasvasolukalvoilla, johtaen glukoosin oton stimulaatioon. Glimepiridi lisää glykosyylifosfatidyyli-inositoli-spesifisen fosfolipaasi C:n aktiivisuutta, mikä saattaa korreloida lääkkeen indusoimaan lipogeneesiin ja glukogeneesin kanssa eristetyissä rasva- ja lihassoluissa. Glimepiridi estää maksan glukoosin tuottoa lisäämällä fruktoosi-2,6-bifosfaatin solun sisäistä pitoisuutta, joka vuorostaan estää glukoneogeneesiä. Yleistä Terveillä vapaaehtoisilla pienin vaikuttava suun kautta otettava annos on noin 0,6 mg. Glimepiridin vaikutus on annoksesta riippuvainen ja toistettavissa. Fysiologinen vaste akuutille fyysiselle rasitukselle eli insuliinin erityksen väheneminen, on yhä havaittavissa glimepiridihoidon aikana. Tehossa ei todettu merkittävää eroa otettaessa lääke 30 min ennen tai juuri ennen ateriaa. Diabeetikoilla kerta-annoksella voidaan saavuttaa hyvä metabolinen tasapaino 24 tunniksi. Vaikka glimepiridin hydroksimetaboliitti aiheutti pienen, mutta selvän laskun seerumin glukoosipitoisuudessa terveillä koehenkilöillä, se muodostaa vain pienen osan lääkkeen koko vaikutusta. Yhdistelmähoito metformiinin kanssa Yhdessä tutkimuksessa on osoitettu, että potilaat, joiden hoitotasapaino ei ole riittävän hyvä metformiinin maksimiannoksella, hyötyivät samanaikaisesta glimepiridilääkityksestä verrattuna 8

9 metformiiniin yksinään käytettynä. Yhdistelmähoito insuliinin kanssa Tietoa yhdistelmähoidosta insuliinin kanssa on vähän. Potilaille, joilla ei ole saatu riittävän hyvää hoitotasapainoa glimepiridin maksimiannoksella, voidaan aloittaa samanaikainen insuliinihoito. Kahdessa tutkimuksessa yhdistelmähoito tuotti yhtäläisen metabolisen tasapainon paranemisen kuin insuliini yksinään. Yhdistelmähoidossa tarvittu insuliiniannos oli kuitenkin keskimäärin pienempi. Erityisryhmät Pediatriset potilaat 285:llä tyypin 2 diabetesta sairastavalla, 8-17 vuoden ikäisellä lapsella suoritettiin 24 viikon mittainen aktiivikontrolloitu kliininen tutkimus (glimepiridiä enimmillään 8 mg vuorokaudessa tai metformiinia enimmillään 2000 mg vuorokaudessa). Sekä glimepiridi että metformiini laskivat HbA1c:a merkitsevästi lähtötasoon verrattuna (glimepiridi - 0,95 (SE 0,41); metformiini (SE 0,40)). Glimepiridi ei kuitenkaan täyttänyt kriteereitä samanveroisuudesta (non-inferiority) verrattuna metformiiniin keskimääräisessä HbA1C-tason muutoksessa perustasoon nähden. Hoitojen välinen ero oli 0,44 % suosien metformiinia. 95 %:n luottamusvälin yläraja (1,05) erotukselle ei alittanut 0,3 %:n samanveroisuuden rajaa. Glimepiridihoidetuilla lapsilla ei havaittu uusia turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita verrattuna aikuisiin tyypin 2 diabetes mellitusta sairastaviin potilaisiin. Tutkimustietoa pitkäaikaisen hoidon tehosta ja turvallisuudesta lapsipotilailla ei ole. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Glimepiridin hyötyosuus suun kautta annettuna on täydellinen. Ruoalla ei ole merkittävää vaikutusta imeytymiseen, ainoastaan imeytymisnopeus hidastuu hieman. Maksimipitoisuudet seerumissa (C max ), saavutetaan noin 2,5 tuntia oraalisen annoksen ottamisesta (keskiarvo 0,3 µg/ml toistuvassa annossa 4 mg:n vuorokausiannoksilla) ja sekä huippupitoisuuden (C max ) että AUC:n (pitoisuus/aika-pinta-ala) ja annoksen välillä on lineaarinen suhde. Jakautuminen Glimepiridillä on hyvin pieni jakautumistilavuus (noin 8,8 litraa), joka vastaa suunnilleen albumiinin jakautumistilavuutta, korkea sitoutumisaste proteiineihin (> 99 %) ja pieni puhdistuma (noin 48 ml/min). Eläimillä glimepiridi erittyy äidinmaitoon. Glimepiridi läpäisee istukan. Veri-aivoesteen läpäisykyky on vähäinen. Biotransformaatio ja eliminaatio Vallitseva keskimääräinen puoliintumisaika, jolla on merkitystä seerumin pitoisuuksille toistuvassa annostelussa, on noin 5-8 tuntia. Suurilla annoksilla puoliintumisajan havaittiin olevan hieman pidempi. Radioaktiivisesti merkityn glimepiridin kerta-annoksen jälkeen 58 % radioaktiivisuudesta havaittiin virtsasta ja 35 % ulosteista. Muuttumatonta lääkeainetta ei todettu virtsasta. Kaksi metaboliittia - luultavasti maksametabolian seurauksena (pääasiallinen entsyymi on CYP2C9) - todettiin sekä virtsasta että ulosteista: hydroksijohdos ja karboksijohdos. Glimepiridin oraalisen annon jälkeen näiden metaboliittien terminaalisen eliminaation puoliintumisajat olivat hydroksijohdoksen osalta 3-6 tuntia ja karboksijohdoksen osalta 5-6 tuntia. Verrattaessa kerta-annosta ja toistuvaa antoa kerran vuorokaudessa, farmakokinetiikassa ei esiintynyt merkittäviä eroja, ja yksilöiden väliset erot olivat hyvin pienet. Merkittävää kertymistä kudoksiin ei 9

10 todettu. Erityisryhmät Farmakokinetiikka oli samanlaista miehillä ja naisilla, samoin kuin nuorilla ja iäkkäillä (yli 65 v.) potilailla. Potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma oli pieni, glimepiridin puhdistuma pyrki suurenemaan ja keskimääräiset pitoisuudet seerumissa pienenemään, ilmeisimmin vähäisemmästä proteiineihin sitoutumisesta aiheutuvan eliminaation nopeutumisen vuoksi. Kahden metaboliitin eliminaatio munuaisten kautta oli heikentynyt. Kaiken kaikkiaan kudoksiin kertymisriskin ei oleteta suurentuneen tällaisilla potilailla. Farmakokinetiikka oli viidellä terveellä ei-diabeetikolla sappitieleikkauksen jälkeen samankaltainen kuin terveillä vapaaehtoisilla. Pediatriset potilaat Ilman paastoa tehty tutkimus, joka selvitti 1 mg:n glimepiridi-yksittäisannoksen farmakokinetiikkaa, turvallisuutta ja siedettävyyttä 30 lapsipotilaalla (4 lasta, iältään v ja 26 lasta, iältään v), joilla oli tyypin 2 diabetes, osoitti keskimääräisen AUC(0-last) :n, Cmax:n ja t1/2:n samanlaisiksi kuin aiemmin on todettu aikuisista. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Havaitut prekliiniset vaikutukset ilmenivät ihmisen enimmäisaltistusta selvästi suuremmilla annoksilla, joten niiden kliininen merkitys on vähäinen tai ne johtuivat yhdisteen farmakodynaamisista vaikutuksista (hypoglykemia). Tämä löydös perustuu tavanomaisiin farmakologiseen turvallisuuteen, toistettujen annosten toksisuuteen, genotoksisuuteen, karsinogeenisuuteen ja lisääntymistoksikologiaan liittyviin tutkimuksiin. Viimeksi mainitun (kattaen sikiötoksisuuden, teratogeenisuuden ja kehitykseen liittyvän toksisuuden) yhteydessä havaittujen haittavaikutusten katsottiin olevan seurausta aineen hypoglykeemisistä vaikutuksista emoihin ja jälkeläisiin. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosimonohydraatti Mikrokiteinen selluloosa Natriumtärkkelysglykolaatti Povidoni Magnesiumstearaatti Väriaineet: 1 mg tabletti: punainen rautaoksidi (E 172). 2 mg tabletti: keltainen rautaoksidi (E 172), tartratsiini (E 102), briljanttisininen (E 133), Sunset Yellow FCF (E 110). 3 mg tabletti: keltainen rautaoksidi (E 172). 4 mg tabletti: indigokarmiini (E 132). 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 10

11 6.4 Säilytys Säilytä alle 30 ºC. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot PVC/Al-läpipainopakkaus. 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tablettien pakkauskoot: 10, 15, 20, 30, 50, 60, 90 ja 120 tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Actavis Nordic A/S Ørnegårdsvej Gentofte Tanska 8. MYYNTILUVAN NUMEROT 1 mg: mg: mg: mg: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ