VALMISTEYHTEENVETO. Pamidronatdinatrium Hospira 9 mg/ml 10 ml:n injektiopullo sisältää 90 mg pamidronaattidinatriumia.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Pamidronatdinatrium Hospira 3 mg/ml infuusiokonsentraatti liuosta varten. Pamidronatdinatrium Hospira 9 mg/ml infuusiokonsentraatti liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Pamidronatdinatrium Hospira 3 mg/ml infuusiokonsentraatti liuosta varten 5 ml:n injektiopullo sisältää 15 mg pamidronaattidinatriumia ja 10 ml:n injektiopullo sisältää 30 mg pamidronaattidinatriumia. Pamidronatdinatrium Hospira 9 mg/ml 10 ml:n injektiopullo sisältää 90 mg pamidronaattidinatriumia. Apuaineet: natriumhydroksidi Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti). Kirkas väritön liuos, jossa ei näy hiukkasia. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Kasvaimen aiheuttaman hyperkalsemian hoito. Luiseen tukirankaan liittyvien tapahtumien (patologiset murtumat, spinaalikompressio, luun sädehoito tai luukirurgia, hyperkalsemia) ehkäisy yhdessä kasvaimen spesifin hoidon kanssa potilailla, joilla on rintasyöpään liittyviä luumetastaaseja tai multippeliin myeloomaan liittyviä luuleesioita. 4.2 Annostus ja antotapa Vain laskimoinfuusioon. Pamidronaattidinatriumia ei saa koskaan antaa bolusinjektiona (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Infuusiokonsentraatti tulee aina laimentaa ennen käyttöä (katso alla), ja se on infusoitava hitaasti. Yhteensopivuus muiden infuusionesteiden kanssa, katso kohta 6.4. Säilytys. Infuusionopeus ei saa milloinkaan ylittää 60 mg/tunti (1 mg/min), eikä pamidronaattidinatriumpitoisuus infuusionesteessä saa ylittää 90 mg/250 ml. Jos potilaalla on todettu tai epäilty munuaisten vajaatoiminta (esim. potilaalla on kasvaimien aiheuttama hyperkalsemia tai multippeli myelooma), infuusionopeudeksi suositellaan korkeintaan 22 mg/tunti (katso myös Munuaisten vajaatoiminta). Paikallisten infuusioalueen ärsytysoireiden minimoimiseksi kanyyli tulee pistää varovasti mahdollisimman suureen laskimoon. Yleensä 90 mg:n kerta-annos annetaan 2 tunnin infuusiona laimennettuna 250 ml:an infuusionestettä. Potilailla, joilla on multippeli myelooma tai pahanlaatuisten kasvaimien aiheuttama hyperkalsemia, suositellaan kuitenkin, että infuusionopeus on korkeintaan 90 mg/ 500 ml annettuna 4 tunnissa. 1

2 Käytöstä lapsilla ja nuorilla (< 18 vuotta) ei ole kliinistä kokemusta. Kasvaimien aiheuttama hyperkalsemia Nesteytys 9 mg/ml natriumkloridiliuoksella (fysiologisella keittoliuoksella) ennen hoitoa ja hoidon aikana on suositeltavaa. Pamidronaattidinatriumin kokonaisannos hoitojaksossa riippuu potilaan seerumin kalsiumpitoisuuden lähtötasosta. Seuraava annosteluohje on johdettu korjaamattomiin kalsiumpitoisuuksiin perustuvista kliinisistä tiedoista. Annosohje sopii kuitenkin myös kalsiumpitoisuuksiin, jotka on korjattu seerumin tai albumiinin suhteen nesteytetyillä potilailla. Seerumin kalsiumpitoisuuden lähtötaso Suositeltu kokonaisannos (mmol/litra) (mg %) (mg) < 3.0 < >4.0 > Pamidronaattidinatriumin kokonaisannos voidaan antaa joko yhtenä infuusiona tai useampana infuusiona 2-4 peräkkäisenä päivänä. Enimmäisannos hoitokertaa kohden on 90 mg sekä aloitus- että jatkohoidossa. Seerumin kalsiumpitoisuus laskee merkittävästi yleensä tuntia pamidronaattidinatriuminfuusion jälkeen, ja normaalitaso saavutetaan yleensä 3 7 päivässä. Ellei normokalsemiaa saavuteta tässä ajassa, voidaan antaa uusi annos. Hoitovasteen kesto saattaa vaihdella eri potilailla ja hoito voidaan uusia kun hyperkalsemia uusiutuu. Tähänastisen kliinisen kokemuksen perusteella näyttää siltä, että pamidronaattidinatriumin teho voi heiketä hoitokertojen lisääntyessä. Multippeli myelooman III-vaihe Suositeltu annos on 90 mg joka 4. viikko. Rintasyöpäpotilaan luumetastaasioihin liittyvät osteolyyttiset leesiot Suositeltu annos on 90 mg joka 4. viikko. Haluttaessa annos voidaan antaa myös kolmen viikon välein sytostaattihoidon yhteydessä. Munuaisten vajaatoiminta Farmakokineettiset tutkimukset osoittavat, että annoksen muuttaminen munuaisten lievän (kreatiniinipuhdistuma ml/min) tai keskivaikean (kreatiniinipuhdistuma ml/min) vajaatoiminnan yhteydessä ei ole tarpeen (ks. 5.2 Farmakokinetiikka). Tällaisille potilaille infuusionopeus ei saa ylittää 90 mg/4 tuntia (noin 22 mg/tunti). Pamidronaattidinatriumia ei tule antaa potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiinipuhdistuma <30 ml/min) ellei kyse ole hengenvaarallisesta kasvaimen aihettamasta hyperkalsemiasta, jossa hyöty on mahdollista riskiä suurempi (ks. myös 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Muiden laskimonsisäisesti annettavien bisfosfonaattien tapaan munuaistoiminnan tarkkailu on suositeltavaa, esimerkiksi mittaamalla seerumin kreatiniinipitoisuus ennen jokaista pamidronaattidinatriumannosta. Potilailla, jotka saavat pamidronaattidinatriumia luumetastaasien tai multippelin myelooman hoitoon ja joiden munuaistoiminnassa havaitaan heikkenemistä, tulisi pidättäytyä pamidronaattidinatriumhoidosta kunnes munuaistoiminta poikkeaa enintään 10 % lähtötasosta. Suositus perustuu kliiniseen tutkimukseen, jossa munuaistoiminnan heikkeneminen on määritelty seuraavasti: 2

3 Potilaat, joilla kreatiniinipitoisuuden lähtötaso on normaali: lisäys 0,5 mg/dl. Potilaat, joilla kreatiniinipitoisuuden lähtötaso on epänormaali: lisäys 1,0 mg/dl. Maksan vajaatoiminta Farmakokineettinen tutkimus on osoittanut, että annoksen muuttaminen lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tarpeen. Pamidronaattidinatriumin käyttöä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tutkittu, joten tälle potilasryhmälle ei voida antaa erityisiä suosituksia (ks. kohta 4.4). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys pamidronaatille, muille bisfosfonaateille tai valmisteen sisältämille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yleistä Pamidronaatti on annettava lääkärin valvonnassa sellaisessa paikassa, että valmisteen kliinisiä ja biokemiallisia vaikutuksia voidaan seurata. Lääkevalmiste sisältää vähemmän kuin 1 mmol natriumia (23 mg) maksimiannosta (90 mg) kohden, lääkevalmiste sisältää erittäin vähän natriumia. Pamidronaatti voi aiheuttaa silmien ärsytystä. Pamidronaattia ei saa koskaan antaa bolusinjektiona, sillä bolusinjektio voi aiheuttaa vakavia paikallisia reaktioita ja tromboflebiittiä. Valmiste tulee aina laimentaa ja antaa hitaana laskimoinfuusiona (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). On erittäin tärkeää, että kasvaimien aiheuttaman hyperkalsemian hoidon alussa huolehditaan potilaan suonensisäisestä nesteytyksestä virtsanerityksen takaamiseksi. Potilaiden nesteytyksen on oltava riittävää koko hoidon ajan, mutta liiallista nesteytystä on vältettävä. Tämä koskee erityisesti diureettihoitoa saavia potilaita. Sydänsairauden yhteydessä, etenkin iäkkäillä, liiallinen keittosuolaliuoksen antaminen saattaa johtaa äkilliseen sydämen vajaatoimintaan (vasemman kammion vajaatoiminta tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta). Kuume (flunssan kaltaiset oireet) voi lisätä sydämen vajaatoiminnan vaaraa. Pamidronaattidinatriumhoidon aloittamisen jälkeen on seurattava hyperkalsemiaan liittyviä metabolisia perusparametrejä, kuten seerumin kalsium- ja fosfaattipitoisuuksia. Potilaat, joille on tehty kilpirauhasleikkaus, voivat relatiivisen hypoparatyreoosin vuoksi olla erityisen alttiita hypokalsemian kehittymiselle. Jos potilaalla on anemia, leukopenia tai trombosytopenia, on hematologisia tutkimuksia tehtävä säännöllisin välein. Munuaisten vajaatoiminta Pamidronaattia ei tule antaa yhdessä muiden bisfosfonaattien kanssa. Pamidronaatin ja muiden kalsiumpitoisuutta alentavien lääkeaineiden samanaikainen anto voi aiheuttaa huomattavaa hypokalsemiaa. Bisfosfonaattien, mukaan lukien pamidronaattidinatriumin, käytön yhteydessä on esiintynyt munuaistoksisuutta, joka ilmenee munuaisten toiminnan heikkenemisenä ja mahdollisesti myös munuaisten vajaatoimintana. Munuaisten vajaatoimintaan ja dialyysiin johtanutta munuaisten 3

4 toiminnan heikkenemistä on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet aloitusannoksen tai kertaannoksen pamidronaattidinatriumia. Jos munuaisten toiminta heikkenee pamidronaattihoidon aikana, on infuusio lopetettava. Munuaistoiminnan heikkenemistä (myös munuaisten vajaatoimintaa) on raportoitu pamidronaatin pitkäaikaiskäytön yhteydessä multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla. Johtuen samanaikaisesta hoidettavan sairauden pahenemisesta ja/tai komplikaatioiden esiintymisestä syy-yhteyttä pamidronaattiin ei kuitenkaan ole osoitettu. Koska on olemassa riski, että potilaalle kehittyy kliinisesti merkittävä munuaistoiminnan heikkeneminen, joka voi edetä munuaisten vajaatoimintaan, pamidronaattidinatriumin kerta-annos ei saa ylittää 90 mg ja suositeltua infuusioaikaa on noudatettava (ks. kohta 4.2). Pamidronaattidinatrium erittyy muuttumattomana pääasiassa munuaisten kautta (ks. kohta 5.2), joten munuaisiin liittyvien haittavaikutusten riski voi olla suurempi munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Pamidronaattidinatriumia ei tule antaa potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiinipuhdistuma <30 ml/min) ellei kyse ole hengenvaarallisesta kasvaimen aihettamasta hyperkalsemiasta, jossa hyöty on mahdollista riskiä suurempi. Jos kliinisesti arvioiden mahdolliset hoidon tuomat hyödyt ylittävät hoidosta aiheutuvat riskit, pamidronaattia voidaan antaa varovaisuutta noudattaen. Tällöin munuaistoimintaa on seurattava tarkoin. Potilaiden peruslaboratorioarvot (seerumin kreatiniini ja veren ureatyppi; BUN) sekä kliiniset munuaistoiminnan parametrit tulee tarkistaa ennen jokaista pamidronaattidinatriumannosta, erityisesti jos potilas saa pitkäaikaishoidossa toistuvia pamidronaatti-infuusioita, sekä jos taustalla on munuaissairaus tai alttius munuaisten vajaatoimintaan (esim. potilaat, joilla on multippeli myelooma ja/tai kasvaimien aiheuttama hyperkalsemia). Nestetasapainoa on myös seurattava tarkasti (virtsan eritys, päivittäinen painon seuranta). Maksan vajaatoiminta Pamidronaattidinatriumin käyttöä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tutkittu, joten tälle potilasryhmälle ei voida antaa erityisiä suosituksia (ks. kohta 4.2). Kalsium- ja D-vitamiinilisät Ellei hyperkalsemiaa esiinny, potilaille, joilla on pääasiassa lyyttisiä luustometastaaseja tai multippeli myelooma, ja jotka ovat alttiita kalsiumin tai D-vitamiinin puutokselle, tulee antaa kalsium- ja D- vitamiinilisää suun kautta hypokalsemiariskin vähentämiseksi. Leuan osteonekroosi Bifosfonaatti-hoitoa saavilla, pääasiassa syöpää sairastavilla potilailla on raportoitu leuan osteonekroosia. Monet näistä potilaista hoidettiin samanaikaisesti myös kemoterapialla tai kortikosteroideilla. Suurin osa raportoiduista tapauksista on liittynyt hampaiden hoitotoimenpiteisiin kuten esimerkiksi hampaan poistoon. Useilla näistä potilaista oli huomattavissa merkkejä paikallisesta tulehduksesta mukaan lukien osteomyeliitti. Lääkkeen markkinoille tulon jälkeisen kokemuksen ja kirjallisuustietojen perusteella leuan osteonekroosi on yleisempää tiettyjen kasvaintyyppien (pitkälle edennyt rintasyöpä, multippeli myelooma) ja hampaisiin liittyvien sairauksien tai toimenpiteiden (hampaanpoisto, periodontaalinen sairaus, paikalliset vauriot mukaan lukien huonosti istuvat hammasproteesit) yhteydessä. Syöpäpotilaiden tulee ylläpitää hyvää suun hygieniaa, ja hammaslääkärin tulee tutkia heidän hampaansa ja suorittaa ennalta ehkäisevää hammashoitoa ennen bisfosfonaattihoidon antamista. Hoidon aikana näiden potilaiden tulisi mahdollisuuksien mukaan välttää invasiivisia hampaiden hoitotoimenpiteitä. Bifosfonaatti-hoidon aikana leuan osteonekroosin saaneilla potilailla hampaisiin kohdistuvat leikkaustoimenpiteet voivat pahentaa tilaa. Hampaiden hoitotoimenpiteitä tarvitsevien potilaiden osalta ei ole tietoa siitä, vähentääkö bifosfonaatti-hoidon keskeyttäminen leuan 4

5 osteonekroosin riskiä. Jokaisen potilaan hoitosuunnitelman tulee perustua hoitavan lääkärin suorittamaan kliiniseen arviointiin niistä riskeistä ja hyödyistä, joita hoito potilaalle aiheuttaa. Muskuloskeletaalinen kipu Markkinoille tulon jälkeisenä aikana on raportoitu vakavia ja joissakin tapauksissa toimintakyvyttömyyttä aiheuttavia luu-, nivel- ja/tai lihaskipuja bisfosfonaatteja käyttävillä potilailla. Kyseisiä tapahtumia on kuitenkin raportoitu harvoin. Infuusiona annettava pamidronaattidinatrium kuuluu kyseiseen lääkeaineryhmään. Oireiden ilmaantumista edeltävä aika vaihteli päivästä useaan kuukauteen hoidon aloittamisesta. Useimmilla potilailla oireet lievenivät hoidon lopettamisen jälkeen. Osalla potilaista oireet palasivat, kun hoito aloitettiin uudelleen joko samalla lääkeaineella tai toisella bisfosfonaatilla. Epätyypilliset reisiluun murtumat Epätyypillisiä subtrokanteerisia ja diafyseaalisia reisiluun murtumia on raportoitu bisfosfonaattihoidon yhteydessä, ensisijaisesti niillä potilailla, jotka ovat saaneet pitkäaikaista bisfosfonaattihoitoa osteoporoosiin. Tällaisia poikittaisia tai lyhyitä, vinoja murtumia voi ilmetä missä tahansa reisiluun pienen trokanterin alapuolen ja nivelnastan yläpuolisen alueen välissä. Näitä murtumia tapahtuu yleensä hyvin pienten traumojen yhteydessä tai ilman traumaa, jotkut potilaat voivat kokea kipua reidessä tai nivusissa. Usein murtumat muistuttavat ensin rasitusmurtumia ennen kuin viikkojen ja kuukausien kuluessa ne muuttuvat täydellisiksi reisiluun murtumiksi. Murtumat saattavat olla molemminpuolisia, joten toinenkin reisiluu on tutkittava, jos bisfosfonaattihoitoa saavalla potilaalla todetaan reisiluun varsiosan murtuma. Näiden murtumien viivästynyttä paranemista on myös raportoitu. Potilailla, joilla epäillään epätyypillistä reisiluun murtumaa, tulee harkita bisfosfonaattihoidon keskeyttämistä potilaan tilan arvion ajaksi, ja keskeyttämispäätöksen on perustuttava yksilölliseen riski-hyötysuhteen arvioon. Potilaita on ohjeistettava ilmoittamaan kaikista mahdollisista bisfosfonaattihoidon aikana ilmenevistä reisi-, lonkka- tai nivuskivuista, ja tällaisistä oireista kertovat potilaat on tutkittava mahdollisen reisiluun epätäydellisen murtuman varalta. Pamidronaattia ei suositella käytettäväksi raskauden aikana. Pamidronaatin käytöstä lapsilla ja nuorilla (< 18 vuotta) ei ole kliinistä kokemusta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Pamidronaatin käyttö samanaikaisesti muiden bifosfonaattien kanssa, muiden hyperkalsemian hoitoon käytettävien aineiden ja kalsitoniinin kanssa voi johtaa hypokalsemiaan ja siihen liittyviin kliinisiin oireisiin (parestesia, tetania, hypotensio). Pamidronaattia on menestyksekkäästi käytetty vaikeasta hyperkalsemiasta kärsivien potilaiden hoidossa yhdessä kalsitoniinin ja mitramysiinin kanssa, jotta kalsiumpitoisuus laskisi nopeammin ja tehokkaammin. Pamidronaatti sitoutuu luuhun, joten se voi ainakin teoriassa häiritä luuston isotooppi-tutkimuksia. Pamidronaattidinatriumia on annettu samanaikaisesti yleisesti käytettyjen syöpälääkkeiden kanssa ilman merkittäviä yhteisvaikutuksia. Pamidronaattidinatriumia on käytettävä varoen muiden potentiaalisesti munuaistoksisten lääkevalmisteiden kanssa. Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla munuaisten vajaatoiminnan riski voi olla suurentunut käytettäessä pamidronaattidinatriumia yhdessä talidomidin kanssa. 5

6 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Ei ole olemassa riittävästi tietoja pamidronaatin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläintutkimuksissa ei ole saatu kiistatonta näyttöä teratogeenisistä vaikutuksista. Pamidronaatti voi aiheuttaa riskin sikiölle/vastasyntyneelle lapselle, koska se vaikuttaa farmakologisesti kalsiumin homeostaasiin. Annettaessa pamidronaattia eläimille koko tiineyden aikana, se voi aiheuttaa erityisesti pitkien luiden mineralisaatiohäiriöitä, jotka voivat johtaa luiden vääntymiseen. Ihmiselle mahdollisesti aiheutuvat riskit eivät ole tiedossa, joten pamidronaattia ei saa antaa raskaana oleville naisille paitsi hengenvaarallisen hyperkalsemian ilmetessä. Imetys Saatavilla olevan hyvin vähäisen kokemuksen perusteella pamidronaatin pitoisuus äidinmaidossa on alle määritysrajan. Lisäksi oraalinen hyötyosuus on heikko, joten pamidronaatin imeytyminen maidosta imeväiseen ei ole todennäköistä. Koska kokemusta on erittäin rajallisesti, ja koska pamidronaatilla voi olla merkittävä vaikutus luun mineralisaatioon, imetystä ei suositella hoidon aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaita tulee varoittaa siitä, että pamidronaattidinatrium-infuusion jälkeen voi esiintyä uneliaisuutta ja/tai huimausta. Tällöin tulee välttää autolla ajamista, vaarallisten koneiden käyttöä sekä muita riskialttiita tehtäviä heikentyneen tarkkaavaisuuden vuoksi. 4.8 Haittavaikutukset Pamidronaattidinatriumin haittavaikutukset ovat tavallisesti lieviä ja ohimeneviä. Yleisimmät haittavaikutukset ovat oireeton hypokalsemia sekä flunssan kaltaiset oireet ja kuume (kehon lämpötilan nousu 1 2 C, joka kestää enintään 48 tuntia). Kuume yleensä laskee itsestään hoitoa vaatimatta. Akuutit flunssan kaltaiset reaktiot esiintyvät yleensä vain ensimmäisen pamidronaattiinfuusion yhteydessä. Oireinen hypokalsemia on melko harvinaista. Infuusioalueella voi esiintyä paikallista pehmytkudostulehdusta, etenkin suuremmilla annoksilla. Ensisijaisesti leukaan liittyvästä osteonekroosista on raportoitu melko harvoin (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Esiintyvyysluokitus: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko harvinainen ( 1/1000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu kliinisistä tutkimuksista sekä pamidronaatin markkinoille tulon jälkeen. Infektiot: Hyvin harvinainen: Herpes simplex- ja herpes zoster-virusten uudelleen aktivoituminen Veri ja imukudos: Yleinen: Anemia, trombosytopenia, lymfosytopenia Hyvin harvinainen: Leukopenia Immuunijärjestelmä: Melko harvinainen: Allergiset reaktiot, anafylaktiset reaktiot, bronkospasmi (dyspnea), Quincken (angioneuroottinen) edeema Hyvin harvinainen: Anafylaktinen sokki Aineenvaihdunta- ja ravitsemus: Hyvin yleinen: Hypokalsemia, hypofosfatemia Yleinen: Hypokalemia, hypomagnesemia 6

7 Hyvin harvinainen: Hyperkalemia, hypernatremia Hermosto: Yleinen: Oireinen hypokalsemia (parestesia, tetania), päänsärky, unettomuus, uneliaisuus Melko harvinainen: Kouristuskohtaukset, agitaatio, huimaus, letargia Hyvin harvinainen: Sekavuus, näköharhat Silmät: Yleinen: Konjunktiviitti Melko harvinainen: Uveiitti (iriitti, iridosykliitti) Hyvin harvinainen: Skleriitti, episkleriitti, ksantopsia Tuntematon: Silmäkuopan tulehdus Sydän: Hyvin harvinainen: Vasemman kammion vajaatoiminta (dyspnea, keuhkoedeema), kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (edeema) nesteen kertymisen vuoksi Tuntematon: Eteisvärinä Verisuonisto: Yleinen: Hypertonia Melko harvinainen: Hypotonia Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina: Hyvin harvinainen: ARDS (aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymä), interstitiaalinen keuhkosairaus Ruoansulatuselimistö: Yleinen: Pahoinvointi, oksentelu, ruokahaluttomuus, vatsakipu, ripuli, ummetus, gastriitti Melko harvinainen: Dyspepsia Iho ja ihonalainen kudos: Yleinen: Ihottuma Melko harvinainen: Kutina Luusto, lihakset ja sidekudos: Yleinen: Ohimenevä luukipu, artralgia, myalgia, yleinen kipu Melko harvinainen: Lihaskramppi, osteonekroosi Munuaiset ja virtsatiet: Melko harvinainen: Akuutti munuaisten vajaatoiminta Harvinainen: Fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi mukaan lukien kollapsinen variantti, nefroottinen syndrooma. Hyvin harvinainen: Hematuria, munuaistoiminnan heikkeneminen potilailla, joilla on jo munuaissairaus, munuaistubuloiden häiriö, tubulointerstitiaalinen nefriitti, glomerulaarinen nefropatia Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: Hyvin yleinen: Kuume ja influenssan kaltaiset oireet, joihin joskus liittyy sairaudentunne, jäykkyys, väsymys ja kuumat aallot Yleinen: Infuusiokohdan reaktiot (kipu, punoitus, turvotus, kovettuma, flebiitti, tromboflebiitti) Tutkimukset: Yleinen: Seerumin kreatiniinipitoisuuden kohoaminen Melko harvinainen: Poikkeavat maksa-arvot, seerumin ureapitoisuuden kohoaminen Monet kuvatuista haittavaikutuksista ovat saattaneet liittyä hoidettavana olevaan tautiin. 7

8 Kun tsoledronihapon (4 mg) ja pamidronaatin (90 mg) vaikutuksia verrattiin yhdessä kliinisessä tutkimuksessa, oli eteisvärinähaittavaikutuksen esiintyvyys yleisempi pamidronaattiryhmässä (12/556, 2,2 %) kuin tsoledonihapporyhmässä (3/563, 0,5 %). Aikaisemmin tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa havaittiin, kun tutkittiin potilaita, joilla oli postmenopausaalinen osteoporoosi, että tsoledonihappoa (5 mg) saaneilla potilailla oli lisääntynyt vakava eteisvärinähaittavaikutuksen esiintyvyys verrattaessa lumelääkepotilaisiin (1,3 % verrattuna 0,6 %). Mekanismia eteisvärinän esiintyvyyden lisääntymisen tsoledonihapon ja pamidronaatin käytön yhteydessä ei tunneta. Markkinoille tulon jälkeisenä aikana on raportoitu seuraavia reaktioita (joiden esiintyvyys on melko harvinainen): osteonekroosia (pääasiassa leuan) etupäässä syöpäpotilailla, jotka saivat bisfosfonaatteja. Useilla näistä potilaista oli huomattavissa merkkejä paikallisesta tulehduksesta mukaan lukien osteomyeliitti. Pääosa näistä tapauksista raportoitiin syöpäpotilailla hampaan poiston tai muun hammasleikkauksen jälkeen. Leuan osteonekroosilla on useita hyvin dokumentoituja riskitekijöitä mukaan lukien syöpä ja siihen liittyvät hoitomenetelmät (esim. kemoterapia, sädehoito, kortikosteroidit) sekä komorbidit tilat (esim. anemia, koagulopatia, tulehdukset, ennalta olemassa oleva suusairaus). Vaikka syy-yhteyttä ei ole selvitetty, hammasleikkauksia on parantumisen mahdollisen viivästymisen takia syytä välttää (ks. kohta 4.4). Tulosten perusteella leuan osteonekroosi on yleisempää tiettyjen kasvaintyyppien yhteydessä (pitkälle edennyt rintasyöpä, multippeli myelooma). Markkinoille tulon jälkeisenä aikana on raportoitu seuraavia reaktioita (joiden yleisyys on harvinainen): Epätyypilliset subtrokanteeriset ja diafyseaaliset reisiluun murtumat (bisfosfonaattien luokkavaikutus). 4.9 Yliannostus Pamidronaatin yliannostuksesta ei ole tietoja saatavilla. Suositeltua suuremman annoksen saanutta potilasta on tarkkailtava huolellisesti. Kliinisesti merkittävässä hypokalsemiassa, johon liittyy parestesiaa, tetaniaa ja hypotensiota, saattaa kalsiumglukonaatti-infuusio normalisoida veren kalsiumpitoisuuden. Pamidronaattihoidon aikana ei pitäisi ilmetä akuuttia hypokalsemiaa, sillä hoidon jälkeen plasman kalsiumpitoisuudet laskevat asteittain usean päivän aikana. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Luun rakenteeseen ja mineraalisaatioon vaikuttavat lääkkeet bisfosfonaatit, ATC-koodi: M05B A03 Pamidronaattidinatrium estää tehokkaasti osteoklastien luuta resorboivaa vaikutusta. Se sitoutuu voimakkaasti hydroksiapatiittikiteisiin ja estää niiden muodostumista ja liukenemista in vitro. Osteoklastien luuta resorboivan vaikutuksen esto in vivo voi ainakin osaksi johtua lääkeaineen sitoutumisesta mineraaliainekseen. Pamidronaatti estää osteoklastien esiasteiden pääsyn luuhun. Luuhun sitoutuneen bisfosfonaatin paikallinen ja suora resorptiota estävä vaikutus näyttää kuitenkin olevan vallitseva vaikutusmekanismi in vitro ja in vivo. Kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että pamidronaatti estää kasvaimen aiheuttaman osteolyysin, kun sitä annetaan ennen kasvainsolujen inokulaatiota tai transplantaatiota tai samaan aikaan niiden kanssa. Biokemialliset muutokset, jotka kertovat pamidronaattidinatriumin tehosta kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian alentamisessa, ovat seerumin kalsium- ja fosfaattipitoisuuden aleneminen 8

9 ja toissijaisesti kalsiumin, fosfaatin ja hydroksiproliinin vähäisempi erittyminen virtsaan. Hyperkalsemia voi aiheuttaa solunulkoisen nestetilavuuden vajausta ja glomerulusfiltraationopeuden alenemista. Vähentämällä hyperkalsemiaa pamidronaattidinatrium parantaa glomerulusfiltraatiota ja laskee kohonneita seerumin kreatiniinitasoja useimmilla potilailla. Kliiniset tutkimukset kemoterapiahoitoa saaneilla rintasyöpäpotilailla, joilla oli pääasiassa lyyttisiä luustometastaaseja, tai III-vaiheen multippeli myeloomaa sairastavilla potilailla, joilla oli myös osteolyyttisiä leesioita, osoittivat, että pamidronaattidinatrium esti tai hidasti luustoon liittyvien tapahtumien (hyperkalsemia, murtumat, sädehoito, luuston kirurgiset toimenpiteet ja selkäytimen kompressio) kehittymistä ja vähensi luukipua. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen: Pamidronaattidinatrium annetaan laskimoinfuusiona. Imeytymisen voidaan katsoa olevan täydellistä infuusion loputtua. Jakaantuminen: Plasman pamidronaattipitoisuus kohoaa nopeasti infuusion alussa ja pienenee nopeasti infuusion loputtua. Pamidronaatin puoliintumisaika plasmassa on noin 0,8 tuntia, ja vakaatilan pitoisuudet saavutetaan yli 2-3 tuntia kestävällä infuusiolla. Pamidronaatin huippupitoisuus plasmassa, n. 10 nmol/ml saavutetaan laskimoinfuusionopeudella 60 mg/tunti. Plasman kokonaispuhdistuma on noin 180 ml/min. Eläinten ja ihmisen elimistöön jää sama prosenttiosuus jokaisesta pamidronaattiannoksesta. Näin ollen pamidronaatin kerääntyminen luuhun riippuu yksinomaan annetusta kumulatiivisesta kokonaisannoksesta. Plasman proteiineihin sitoutuneen pamidronaatin osuus verenkierrossa on suhteellisen pieni (noin 54 %), mutta se kasvaa, kun kalsiumpitoisuudet ovat epätavallisen korkeita. Eliminaatio: Pamidronaatti ei näytä eliminoituvan metaboloitumalla. Noin % laskimoon infusoidusta pamidronaattiannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan 72 tunnin kuluessa. Tutkimuksissa on osoitettu, että loppuosa annoksesta on jäänyt elimistöön ainakin tutkimuksen keston ajaksi. Elimistöön jäävä osuus ei riipu annoksesta (annoksilla mg) eikä infuusionopeudesta (nopeuksilla 1,25 60 mg/tunti). Pamidronaatin erittymisessä virtsaan voidaan havaita kaksi hajoamisvaihetta, ja puoliintumisajat ovat n. 1,6 ja 27 tuntia. Munuaispuhdistuma on n. 54 ml/min, mikä korreloi melko hyvin kreatiniinipuhdistuman kanssa. Farmakokinetiikka potilailla: Pamidronaatin ei ole raportoitu kumuloituvan heikentyneestä munuaisten toiminnasta kärsivien potilaiden (vakavat tapaukset mukaan lukien) plasmaan niin, että se aiheuttaisi kliinisiä haittavaikutuksia. Tämän vuoksi munuaisten vajaatoiminnasta kärsivien potilaiden annosta ei tarvitse pienentää, joskin kokemukset vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ovat vähäisiä (ks Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä 4.2 Annostus ja antotapa). Syöpää sairastavilla potilailla suoritettu farmakokineettinen tutkimus osoitti, että pamidronaatin AUCarvossa plasmassa ei ollut eroja verratessa normaalin munuaistoiminnan omaavia potilaita lievää tai vähäistä munuaisen vajaatoimintaa sairastaviin potilaisiin. Vakavaa munuaisen vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min) sairastavilla potilailla pamidronaatin AUC-arvo oli noin 3 kertaa korkeampi kuin potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali (kreatiniinipuhdistuma >90 ml/min). Farmakokineettiset tutkimukset osoittavat, että munuaispotilaiden annosta ei välttämättä tarvitse muuttaa. Ennen kuin asiasta saadaan lisäkokemusta, suositellaan kuitenkin, että infuusionopeus munuaispotilailla on korkeintaan 22 mg/tunti. 9

10 Pamidronaatin maksa- ja muu metabolinen puhdistuma on vähäistä. Tästä syystä maksan toiminnan heikkenemisen ei odoteta vaikuttavan pamidronaattidinatriumin farmakokinetiikkaan. Pamidronaatin ja muiden lääkkeiden yhteisvaikutukset metaboliassa ja proteiineihin sitoutumisen kautta ovat vähäiset. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta On osoitettu, että tiineillä rotilla pamidronaatti läpäisee istukan ja kumuloituu sikiön luuhun samalla tavoin kuin täysikasvuisilla eläimillä. Pamidronaattidinatriumin on havaittu pitkittävän tiineysaikaa ja synnytyksen kestoa lisäten poikaskuolleisuutta. Tiineille rotille annetut suuret laskimonsisäiset annokset olivat emolle toksisia ja aiheuttivat sikiönkehityksen häiriöitä (sikiön turvotusta ja luiden lyhyyttä) ja vähensivät luutumista. Nämä vaikutukset johtuivat luultavasti emon alentuneesta seerumin kalsiumpitoisuudesta. Annettaessa emolle toksisia annoksia tiineille kaniineille havaittiin resorptionopeuden suurenemista ja vähentynyttä luunmuodostusta, mutta ei teratogeenisuutta. Eläintutkimuksissa, joissa valmistetta annettiin laskimoon, munuaistubulusten leesiot olivat vallitsevia ja johdonmukaisia hoidosta johtuvia haittavaikutuksia. Pamidronaatilla ei ole havaittu olevan karsinogeenisia vaikutuksia rotilla ja hiirillä tehdyissä pitkäaikaisissa tutkimuksissa. Mutageenisuustutkimuksissa pamidronaatti ei aiheuttanut genotoksisia vaikutuksia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli Fosforihappo Natriumhydroksidiliuos Injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Pamidronaatti muodostaa komplekseja kahdenarvoisten kationien kanssa, eikä täten sovellu sekoitettavaksi kalsiumia sisältäviin infuusionesteisiin. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytys alle 25 C. Laimennettuna 9 mg/ml:n natriumkloridi- ja 50 mg/ml:n glukoosi-infuusionesteellä valmiste säilyy kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 24 tuntia säilytettäessä 2-8 C:ssa. Mikrobiologisista syistä laimennettu valmiste tulisi käyttää välittömästi. Ellei näin tapahdu, laimennoksen säilytysaika ja olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne saa ylittää 24 tuntia 2 8 C:ssa, jollei valmistetta ole laimennettu kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Pamidronatdinatrium Hospira 3 mg/ml: 10

11 5 ml kirkas, lasinen injektionpullo pakattuna 5 x 5 ml. 5 ml kirkas, lasinen injektionpullo pakattuna 4 x (5 x 5 ml). 10 ml kirkas, lasinen injektiopullo pakattuna 1 x 10 ml. 10 ml kirkas, lasinen injektiopullo pakattuna 4 x (1 x 10 ml). Pamidronatdinatrium Hospira 9 mg/ml: 10 ml kirkas, lasinen injektiopullo pakattuna 1 x 10 ml. 10 ml kirkas lasinen injektiopullo pakattuna 4 x (1 x 10 ml) Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Laimennettava ennen käyttöä. Laimentamiseen sopivat infuusionesteet, katso 6.4 Säilytys. Infuusioliuoksen pamidronaattidinatrium-pitoisuus saa olla korkeintaan 90 mg/250 ml. Vain kirkasta liuosta, jossa ei ole hiukkasia, saa käyttää. Ainoastaan kertakäyttöön. Käyttämättä jäänyt osuus hävitettävä. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO Pamidronatdinatrium Hospira 3 mg/ml: Pamidronatdinatrium Hospira 9 mg/ml: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ / TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ