VALMISTEYHTEENVETO. 1 ml sisältää 50 mikrogrammaa latanoprostia ja 6,8 mg timololimaleaattia vastaten 5 mg timololia.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Latiotim 50 mikrog/ml + 5 mg/ml silmätipat, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml sisältää 50 mikrogrammaa latanoprostia ja 6,8 mg timololimaleaattia vastaten 5 mg timololia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Säilöntäaineena on bentsalkoniumkloridia (0,20 mg/ml). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Silmätipat, liuos Kirkas, väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Latiotim on tarkoitettu kohonneen silmänpaineen pienentämiseen aikuispotilailla, joilla on avokulmaglaukooma tai okulaarinen hypertensio, kun paikallisella beetasalpaajahoidolla tai prostaglandiinianalogeilla ei saavuteta riittävää vastetta. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Aikuiset (mukaan lukien iäkkäät potilaat) Suositushoito on yksi silmätippa hoidettavaan silmään / hoidettaviin silmiin kerran vuorokaudessa. Jos yksi annos jää väliin, seuraava annos otetaan tavanomaiseen tapaan. Annos ei saa olla suurempi kuin yksi tippa hoidettavaan silmään / hoidettaviin silmiin kerran vuorokaudessa. Pediatriset potilaat Turvallisuutta ja tehokkuutta lapsilla ja nuorilla ei ole osoitettu. Antotapa Piilolinssit on otettava pois ennen silmätippojen antamista. Ne voidaan asettaa takaisin 15 minuutin kuluttua lääkkeenannosta. Jos potilas käyttää useampaa kuin yhtä silmään annettavaa paikallislääkettä, eri lääkkeiden annon välillä on pidettävä vähintään 5 minuutin tauko. Lääkeaineen systeemistä imeytymistä voidaan vähentää painamalla silmän sisänurkkaa kyynelkanavan tukkimiseksi tai sulkemalla silmäluomet 2 minuutin ajaksi. Näin voidaan mahdollisesti vähentää systeemisiä haittavaikutuksia ja lisätä paikallista tehoa. 4.3 Vasta-aiheet Latiotim on vasta-aiheinen, jos potilaalla on jokin seuraavista: - yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille 1

2 - reaktiivinen keuhkosairaus mukaan lukien keuhkoastma tai anamnestinen keuhkoastma tai vaikea keuhkoahtaumatauti - sinusbradykardia, sairaan sinuksen oireyhtymä, sinus-eteiskatkos, II ja III asteen eteiskammiokatkos, jonka hoidoksi ei ole asennettu tahdistinta, ilmeinen sydämen vajaatoiminta, kardiogeeninen sokki 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Systeemiset vaikutukset Muiden paikallisesti annosteltavien silmälääkkeiden tavoin latanoprosti/timololi imeytyy systeemisesti. Koska timololi on beta-adrenergisten reseptorien salpaaja, samantyyppisiä kardiovaskulaarisia, pulmonaarisia ja muita haittavaikutuksia saattaa ilmetä kuin systeemisiä beetasalpaajia käytettäessä. Haittavaikutuksia esiintyy harvemmin paikallisesti silmään annosteltaessa, kuin systeemisesti annosteltaessa. Systeemistä imeytymistä on mahdollista vähentää (katso kohta 4.2). Sydän Potilailla, joilla on sydänsairaus (esim. sepelvaltimotauti, Prinzmetalin angiina tai sydämen vajaatoiminta) ja alhainen verenpaine, beetasalpaajahoitoa on tarkkaan arvioitava ja vaihtoehtoista lääkehoitoa harkittava. Sydänsairautta sairastavia potilaita tulee seurata sairauden pahenemisen ja haittavaikutusten takia. Koska beetasalpaajat vaikuttavat johtumisaikaan, niitä on annettava varoen potilaille, joilla on ensimmäisen asteen katkos. Sydänreaktioita, ja harvinaisissa tapauksissa sydämen vajaatoimintaan liittyviä kuolemantapauksia on ilmoitettu timololin annon jälkeen. Verisuonisto Potilaita, joilla on vakava ääreisverenkiertohäiriö (s.o. vaikea Raynaud n tauti tai Raynaud n oireyhtymä), on lääkittävä varoen. Hengityselimet Hengitystiereaktioita, mukaan lukien bronkospasmista johtuva kuolema, on raportoitu astmapotilailla joidenkin silmään annettavien beetasalpaajien annostuksen jälkeen. Latiotimia pitää käyttää varoen potilailla, joilla on lievä/keskivaikea keuhkoahtaumatauti (COPD) ja vain jos hoidon mahdolliset hyödyt ylittävät mahdolliset haitat. Hypoglykemia/diabetes Beetasalpaajia on annettava varoen potilaille, joilla voi spontaanisti ilmetä hypoglykemiaa, tai epävakaata diabetesta sairastaville, koska beetasalpaajat voivat peittää akuutin hypoglykemian oireet. Beetasalpaajat voivat myös peittää kilpirauhasen liikatoiminnan oireet. Sarveiskalvon sairaudet Silmään annettavat beetasalpaajat saattavat aiheuttaa silmien kuivumista. Potilaita, joilla on sarveiskalvosairaus, on lääkittävä varoen. Muut beetasalpaajat Vaikutus silmänpaineeseen tai systeemisen beetasalpauksen tunnetut vaikutukset voivat voimistua, kun timololia annetaan potilaille, jotka jo saavat systeemistä beetasalpaajahoitoa. Näiden potilaiden vastetta on seurattava tarkasti. Kahden paikallisesti käytettävän beetasalpaajan käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.5). Anafylaktiset reaktiot Beetasalpaajahoitoa saavat potilaat, joilla on esiintynyt atopiaa tai vakavia anafylaktisia reaktioita eri allergeeneille, voivat reagoida voimakkaammin saman allergeenin toistuvalle altistukselle eikä vastetta saada anafylaktisten reaktioiden hoitoon tavanomaisesti käytetyillä adrenaliiniannoksilla. 2

3 Suonikalvon irtauma Silmän suonikalvon irtoamisia on raportoitu, kun potilaalle on annettu filtraatiotoimenpiteiden jälkeen kammionesteen määrää vähentävää hoitoa (esim. timololia, asetatsolamidia). Kirurginen anestesia Silmään annosteltavat beetasalpaajavalmisteet saattavat estää systeemisten beeta-agonistien, kuten adrenaliinin, vaikutusta. Nukutuslääkärille on kerrottava, jos potilaalle annetaan timololia. Samanaikainen hoito Timololilla voi olla yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa, ks. kohta 4.5. Kahden paikallisesti käytettävän beetasalpaajan tai kahden paikallisesti käytettävän prostaglandiinin käyttöä ei suositella. Silmiin kohdistuvat vaikutukset Latanoprosti voi muuttaa hoidettavan silmän väriä vähitellen lisäämällä ruskean pigmentin määrää värikalvossa. Samoin kuin latanoprosti -silmätipoilla, värikalvon pigmentaatio lisääntyi myös prosentilla kaikista latanoprosti/timololi -silmätipoilla enintään vuoden ajan hoidetuista potilaista (valokuvien perusteella). Tämä vaikutus ilmeni lähinnä sellaisilla potilailla, joilla värikalvo oli monivärinen, eli vihreä-ruskea, keltainen-ruskea tai sininen/harmaa-ruskea. Vaikutus johtuu melaniinisisällön suurenemisesta värikalvon strooman melanosyyteissä. Tyypillisessä tapauksessa mustuaista ympäröivä ruskea pigmentaatio leviää samankeskisesti hoidettavan silmän reunaosia kohti; koko värikalvo tai osia siitä voi muuttua ruskeammaksi. Sen sijaan potilailla, joilla on tasaisen siniset, harmaat, vihreät tai ruskeat silmät, muutoksia todettiin vain harvoin kliinisissä tutkimuksissa, joissa latanoprostihoitoa annettiin kaksi vuotta. Värikalvon väri muuttuu hitaasti ja saattaa olla havaittavissa vasta useiden kuukausien tai vuosien kuluttua. Värin muuttumiseen ei ole liittynyt mitään oireita tai patologisia muutoksia. Värikalvon ruskean pigmentin ei ole havaittu lisääntyvän enää hoidon lopettamisen jälkeen. Siihen mennessä syntyneet värimuutokset voivat kuitenkin olla pysyviä. Hoito ei ole vaikuttanut värikalvon pigmenttikasvaimiin eikä pilkkuihin. Pigmentin kertymistä trabekkelikudokseen tai muualle silmän etukammioon ei ole havaittu. Potilas on kuitenkin tutkittava säännöllisesti, ja kliinisestä tilanteesta riippuen hoito voidaan lopettaa, jos värikalvon pigmentaatio lisääntyy. Potilaalle on kerrottava ennen hoidon aloittamista, että hoidettavan silmän väri voi muuttua. Jos vain toista silmää hoidetaan, silmät voivat jäädä pysyvästi erivärisiksi. Latanoprostista ei ole dokumentoitua kokemusta tulehduksellisessa, neovaskulaarisessa kroonisessa ahdaskulmaglaukoomassa, synnynnäisessä glaukoomassa, avokulmaglaukoomassa tekomykiöpotilailla eikä pigmenttiglaukoomassa. Latanoprosti vaikuttaa mustuaiseen vain vähän tai ei lainkaan, mutta dokumentoitua kokemusta sen käytöstä ahdaskulmaglaukooman akuuteissa kohtauksissa ei ole. Siksi varovaisuutta suositellaan Latiotimin käytössä näissä tiloissa, kunnes lisäkokemusta saadaan. Latanoprostia on käytettävä varovaisuutta noudattaen potilaille, joilla on ollut herpeskeratiitti. Käyttöä on vältettävä potilaille, joilla on aktiivinen herpes simplex -viruksen aiheuttama keratiitti sekä potilaille, joilla on ollut erityisesti prostaglandiinianalogeihin liittyvä uusiutuva herpeskeratiitti. Makulan edeemaa, mukaan lukien makulan kystistä edeemaa, on ilmoitettu latanoprostihoidon aikana. Ilmoitukset ovat koskeneet lähinnä potilaita, joilla ei ole mykiötä; joilla on tekomykiö ja repeytynyt mykiön takakapseli, ja potilaita, joilla on makulan edeeman tunnettuja riskitekijöitä. Varovaisuutta on noudatettava Latiotimin käytössä näillä potilailla. 3

4 Piilolinssien käyttö Latiotim sisältää bentsalkoniumkloridia, joka on silmään annettavissa valmisteissa yleisesti käytetty säilöntäaine. Bentsalkoniumkloridin on ilmoitettu aiheuttavan pistemäistä keratopatiaa ja/tai toksista haavaista keratopatiaa. Se voi myös ärsyttää silmää, ja sen tiedetään värjäävän pehmeitä piilolinssejä. Tiheä tai pitkäaikainen Latiotim-hoito kuivasilmäisillä potilailla tai tilanteissa, joissa sarveiskalvo on heikentynyt, vaatii huolellista seurantaa. Bentsalkoniumkloridi voi imeytyä piilolinsseihin, joten ne on otettava pois ennen Latiotimin käyttöä. Ne voidaan kuitenkin asettaa takaisin 15 minuutin kuluttua (ks. kohta 4.2). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Erillisiä yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty latanoprostilla ja timololilla. Kahden silmään annettavan prostaglandiinianalogin samanaikaisen käytön jälkeen on ilmoitettu paradoksista silmänpaineen kohoamista. Tästä syystä kahden tai useamman prostaglandiinin, prostaglandiinianalogin tai prostaglandiinijohdannaisen samanaikaista käyttöä ei suositella. Hypotensioon ja/tai huomattavaan bradykardiaan johtavat additiiviset vaikutukset ovat mahdollisia, kun beetasalpaajasilmätippaliuosta annetaan samanaikaisesti suun kautta otettavien kalsiuminestäjien, beetasalpaajien, rytmihäiriölääkkeiden (mukaan lukien amiodaroni), digitalisglykosidien, parasympatomimeettien tai guanetidiinin kanssa. Voimistunutta systeemistä beetareseptorien salpausta (esim. sydämen sykkeen hidastuminen, depressio) on raportoitu käytettäessä timololia yhdessä CYP2D6:n estäjien (esim. kinidiini, fluoksetiini, paroksetiini) kanssa. Jos Latiotimia annetaan potilaalle, joka jo käyttää suun kautta otettavaa beetasalpaajaa, silmänpaineeseen kohdistuvat vaikutukset tai systeemisen beetasalpaajahoidon vaikutukset voivat voimistua. Kahden tai useamman paikallisesti annettavan beetasalpaajan samanaikaista käyttöä ei suositella. Ajoittain on raportoitu samanaikaisesti silmään annettavan beetasalpaajan ja adrenaliinin (epinefriini) käytöstä aiheutuvaa mydriaasia. Beetasalpaajien käyttö voi voimistaa klonidiinihoidon äkillisestä lopettamisesta johtuvaa hypertensioreaktiota. Beetasalpaajat saattavat tehostaa diabeteslääkkeiden hypoglykeemistä vaikutusta. Beetasalpaajat voivat peittää hypoglykemian merkit ja oireet (ks. kohta 4.4). 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Latanoprosti Latanoprostin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittäviä tietoja. Eläintutkimuksissa on osoitettu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmiselle ei tunneta. Timololi Ei ole olemassa riittävää tietoa timololin käytöstä raskaana oleville naisille. Timololia ei pidä käyttää raskaana oleville naisille, ellei se ole selkeästi tarpeellista. Systeemistä imeytymistä on mahdollista vähentää (katso kohta 4.2). Epidemiologisissa tutkimuksissa ei ole tullut ilmi epämuodostumia, mutta ne osoittavat, että on olemassa riski sikiön kasvun hidastumiseen, kun beetasalpaajia annetaan suun kautta. Lisäksi beetasalpauksen oireita (esim. bradykardia, matala verenpaine, hengitysvaikeudet ja hypoglykemia) on 4

5 havaittu vastasyntyneillä, kun beetasalpaajia on annettu synnytykseen asti. Jos Latiotimia annetaan synnytykseen asti, on vastasyntynyttä tarkkaan seurattava ensipäivien aikana. Latiotimia ei siis saa käyttää raskauden aikana (ks. kohta 5.3). Imetys Beetasalpaajat erittyvät äidinmaitoon. Silmätipoissa ei kuitenkaan terapeuttisilla annoksilla ole timololia niin paljon, että olisi todennäköistä, että pitoisuus äidinmaidossa riittäisi aiheuttamaan beetasalpauksen oireita vastasyntyneellä. Systeemistä imeytymistä on mahdollista vähentää (katso kohta 4.2). Latanoprosti ja sen metaboliitit saattavat erittyä rintamaitoon. Latiotimia ei siis saa määrätä imettävälle naiselle, ellei imetystä lopeteta. Hedelmällisyys Eläinkokeissa ei latanoprostin eikä timololin ole todettu vaikuttavan urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Silmätippojen anto voi aiheuttaa ohimenevää näön hämärtymistä. Potilas ei saa ajaa autoa eikä käyttää koneita, ennen kuin vaikutus häviää. 4.8 Haittavaikutukset Valtaosa latanoprostiin liittyvistä haittatapahtumista kohdistuu silmiin. Latanoprostin ja timololin yhdistelmävalmistetta arvioineiden avaintutkimusten jatkovaiheessa värikalvon pigmentaatio lisääntyi prosentilla potilaista. Vaikutus saattaa olla pysyvä. Latanoprostia koskeneessa 5 vuotta kestäneessä avoimessa turvallisuustutkimuksessa värikalvon pigmentaatiota esiintyi 33 prosentilla potilaista (ks. kohta 4.4). Muut silmiin liittyvät haittatapahtumat ovat yleensä ohimeneviä ja esiintyvät lääkkeenannon yhteydessä. Timololin vakavimmat haittavaikutukset ovat luonteeltaan systeemisiä, kuten bradykardia, rytmihäiriöt, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, bronkospasmi ja allergiset reaktiot. Muiden paikallisesti annosteltavien silmälääkkeiden tavoin timololi imeytyy systeemisesti. Samantyyppisiä epätoivottuja vaikutuksia saattaa ilmetä kuin systeemisiä beetasalpaajia käytettäessä. Systeemisiä haittavaikutuksia esiintyy harvemmin paikallisesti silmään annosteltaessa, kuin systeemisesti annosteltaessa. Listattuihin haittavaikutuksiin sisältyy silmään annosteltavien beetasalpaajien käytön yhteydessä nähdyt luokkavaikutukset. Seuraavassa luetellaan latanoprostin ja timololin yhdistelmävalmistetta koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa havaittuja hoitoon liittyneitä haittatapahtumia. Haittatapahtumat on luokiteltu niiden esiintymistiheyden perusteella seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1/10) Yleinen ( 1/100, < 1/10) Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100) Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000) Hyvin harvinainen (< 1/10 000) Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Hermosto Melko harvinainen: päänsärky Silmät Hyvin yleinen: silmän värikalvon pigmentin lisääntyminen 5

6 Yleinen: silmien ärsytys (mm. kirvely, polte ja kutina), silmäkipu Melko harvinainen: silmän verekkyys, sidekalvotulehdus, näön hämärtyminen, lisääntynyt kyynelvuoto, luomitulehdus, sarveiskalvon häiriöt Sarveiskalvon kalsifikaatiota on raportoitu hyvin harvinaisissa tapauksissa fosfaattia sisältävien silmätippojen käytön yhteydessä potilailla, joilla on merkittäviä sarveiskalvovaurioita. Iho ja ihonalainen kudos Melko harvinainen: ihottuma, kutina Valmisteen yksittäisten komponenttien, latanoprostin ja timololin, käyttöön on ilmoitettu liittyvän muita haittatapahtumia joko kliinisissä tutkimuksissa, spontaaneissa raporteissa tai saatavilla olevassa kirjallisuudessa. Latanoprostiin liittyvät: Infektiot Herpeskeratiitti. Hermosto Heitehuimaus. Silmät Silmäripsien ja ohuiden ihokarvojen (velluksen) muutokset (piteneminen, paksuneminen, lisääntynyt pigmentaatio ja tuuheneminen), epiteelin pistemäiset eroosiot, periorbitaalinen edeema, värikalvotulehdus/suonikalvoston tulehdus, makulan edeema (potilailla, joilla ei ole mykiötä; tekomykiöpotilailla, joilla mykiön takakapseli on revennyt; potilailla, joilla on makulan edeeman tunnettuja riskitekijöitä), silmien kuivuminen, keratiitti, sarveiskalvon edeema ja eroosiot, silmäripsien kasvaminen väärään suuntaan, mistä joskus seuraa silmä-ärsytystä, värikalvon kysta, valonarkuus, silmäkuopan ympäristön ja silmäluomen muutokset, joista aiheutuu luomivaon syvenemistä. Sydän Angina pectoriksen paheneminen. Sydämentykytys. Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Astma, astman paheneminen ja hengenahdistus Iho ja ihonalainen kudos Silmäluomien ihon tummuminen. Luusto, lihakset ja sidekudos Nivelkipu, lihaskipu. Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Rintakipu. Timololiin liittyvät: Immuunijärjestelmä Systeemiset allergiset reaktiot, mukaanlukien angioedeema, urtikaria, paikallinen ja laajalle levinnyt ihottuma, kutina, anafylaktinen reaktio. Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hypoglykemia. Psyykkiset häiriöt Unettomuus, masennus, painajaiset, muistinmenetys. 6

7 Hermosto Pyörtyminen, aivoverisuonitapahtuma, aivoiskemia, myasthenia gravis oireiden lisääntyminen, huimaus, harhatuntemukset ja päänsärky. Silmät Silmä-ärsytyksen oireet (esim. polte, kirvely, kutina, kyynelehtiminen, punaisuus), luomitulehdus, sarveiskalvotulehdus, näön hämärtyminen, suonikalvon irtauma filtroivan silmäleikkauksen jälkeen (katso kohta 4.4), sarveiskalvon tuntoherkkyyden aleneminen, kuivat silmät, sarveiskalvon haavauma, kahtena näkeminen, riippuluomi. Kuulo ja tasapainoelin Tinnitus. Sydän Bradykardia, rintakipu, sydämentykytys, turvotus, rytmihäiriöt, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, eteis-kammiokatkos, sydänpysähdys, sydämen vajaatoiminta. Verisuonisto Hypotensio, Raynaud n oireyhtymä, kylmät kädet ja jalat. Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Bronkospasmi (pääasiassa potilailla, joilla on ennestään jokin bronkospastinen sairaus), hengenahdistus, yskä. Ruoansulatuselimistö Makuhäiriö, pahoinvointi, ripuli, ruuansulatushäiriö, suun kuivuminen, vatsakipu, oksentaminen. Iho ja ihonalainen kudos Hiustenlähtö, psoriaasin kaltainen ihottuma tai psoriaasin paheneminen, ihottuma. Luusto, lihakset ja sidekudos Lihaskipu. Sukupuolielimet ja rinnat Sukupuolinen toimintahäiriö, heikentynyt sukupuolivietti. Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Voimattomuus/uupumus. Sarveiskalvon kalsifikaatiota on raportoitu hyvin harvinaisissa tapauksissa fosfaattia sisältävien silmätippojen käytön yhteydessä joillakin potilailla, joilla on merkittäviä sarveiskalvovaurioita. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 7

8 4.9 Yliannostus Latiotimin yliannostuksesta ihmisellä ei ole tietoja. Systeemisen timololiyliannostuksen oireet ovat bradykardia, hypotensio, bronkospasmi ja sydämenpysähdys. Jos näitä oireita esiintyy, hoidon on oltava oireenmukaista tukihoitoa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että timololia on vaikea poistaa dialyysin avulla. Latanoprostin yliannostuksen yhteydessä ei ole havaittu muita silmiin kohdistuvia eikä systeemisiä haittavaikutuksia kuin silmien ärsytys ja sidekalvon verekkyys. Jos latanoprostia niellään vahingossa, seuraavista tiedoista voi olla hyötyä: Hoito: Mahahuuhtelu tarvittaessa. Oireenmukainen hoito. Latanoprosti metaboloituu laajalti alkureitin metaboliassa maksassa. Terveillä koehenkilöillä 3 mikrog/kg infuusio laskimoon ei aiheuttanut oireita, mutta 5,5 10 mikrog/kg aiheutti pahoinvointia, vatsakipua, huimausta, väsymystä, kuumia aaltoja ja hikoilua. Nämä tapahtumat olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita ja hävisivät ilman hoitoa 4 tunnin kuluessa infuusion päättymisestä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Silmätautien lääkkeet, beetasalpaajat, timololi, yhdistelmävalmisteet ATC-koodi: S01ED51 Vaikutusmekanismi Latiotim-valmisteessa on kaksi komponenttia: latanoprosti ja timololimaleaatti. Nämä kaksi vaikuttavaa ainetta alentavat kohonnutta silmänpainetta eri vaikutusmekanismilla, ja niiden samanaikaisella käytöllä on additiivinen vaikutus verrattuna kummankin lääkeaineen käyttöön yksinään. Latanoprosti on prostaglandiini F2α-analogi ja selektiivinen FP-prostanoidireseptoriagonisti, joka alentaa silmänpainetta lisäämällä kammionesteen poistumista. Lääkeaineen pääasiallinen vaikutusmekanismi on uveoskleraalisen ulosvirtauksen voimistuminen. Lisäksi ulosvirtauksen helpottumista (trabekulaarisen poistumisvastuksen vähenemistä) on raportoitu ihmisellä. Latanoprosti ei vaikuta merkitsevästi kammionesteen tuotantoon, veri-kammioneste-esteeseen eikä silmän verenkiertoon. Latanoprostin pitkäaikainen käyttö silmään apinoilla, joille oli tehty ekstrakapsulaarinen mykiönpoisto, ei vaikuttanut verkkokalvon verisuoniin, kun asiaa tutkittiin fluoreseiiniangiografian avulla. Lyhytaikaishoidossa latanoprosti ei ole aiheuttanut fluoreseiinivuotoa tekomykiöpotilaiden silmän takakammiossa. Timololi on epäselektiivinen beeta-1- ja beeta-2-adrenoreseptorien salpaaja. Sillä ei ole merkitsevää sympatomimeettistä ominaisvaikutusta, suoraa sydänlihasta lamaavaa vaikutusta eikä membraaneja stabiloivaa vaikutusta. Timololi alentaa silmänpainetta vähentämällä kammionesteen muodostusta sädekehän epiteelissä. Tarkkaa vaikutusmekanismia ei ole selvitetty, mutta todennäköisesti lääkeaine estää endogeenisen beeta-adrenergisen stimulaation aiheuttamaa camp-synteesin kiihtymistä. Timololin ei ole havaittu vaikuttavan merkitsevästi veri-kammioneste-esteen läpäisevyyteen plasman proteiinien osalta. Pitkäaikainen timololihoito ei vaikuttanut paikalliseen verenkiertoon kaniinin silmässä. Farmakodynaamiset vaikutukset Kliiniset vaikutukset Annoshakututkimuksissa latanoprostin ja timololin yhdistelmä pienensi silmänpaineen vuorokautista keskiarvoa merkitsevästi enemmän kuin pelkkä latanoprosti tai timololi annettuna kerran 8

9 vuorokaudessa. Kahdessa 6 kuukautta kestäneessä, hyvin kontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa kliinisessä tutkimuksessa latanoprostin ja timololin yhdistelmän silmänpainetta alentavaa tehoa verrattiin latanoprostiin ainoana hoitona ja timololiin ainoana hoitona potilailla, joiden silmänpaine oli vähintään 25 mmhg. 2 4 viikon pituisen timololialoitusvaiheen jälkeen silmänpaine oli alentunut tutkimukseenottovaiheeseen nähden 5 mmhg (ka.). 6 hoitokuukauden jälkeen silmänpaine oli alentunut latanoprostin ja timololin yhdistelmävalmisteella vielä 3,1 mmhg, latanoprostilla 2,0 mmhg ja timololilla (kahdesti vuorokaudessa) 0,6 mmhg (ka.). Latanoprostin ja timololin yhdistelmävalmisteen silmänpainetta alentava vaikutus säilyi näiden tutkimusten 6 kuukauden pituisen avoimen jatkovaiheen ajan. Saatavilla olevien tietojen perusteella lääkkeenanto iltaisin saattaa alentaa silmänpainetta tehokkaammin kuin lääkkeenanto aamuisin. Annettaessa suosituksia lääkkeen ottamisesta aamuisin tai iltaisin on kuitenkin huomioitava riittävässä määrin potilaan elämäntavat ja todennäköinen hoitomyöntyvyys. On pidettävä mielessä, että jos kiinteän yhdistelmän teho ei riitä, timololi x 2 ja latanoprosti x 1 eikiinteinä annoksina saattaa tutkimusten mukaan olla silti tehokas. Latanoprostin ja timololin yhdistelmävalmisteen vaikutus alkaa tunnin kuluessa lääkkeenannosta, ja maksimaalinen vaikutus saavutetaan 6 8 tunnin kuluttua. Silmänpainetta alentavan vaikutuksen on osoitettu olevan riittävä vielä 24 tunnin kuluttua lääkkeenannosta useiden hoitokertojen jälkeen. 5.2 Farmakokinetiikka Latanoprosti Latanoprosti on isopropyyliesterimuotoinen aihiolääke, joka on itse inaktiivinen. Se muuttuu biologisesti aktiiviseksi, kun sarveiskalvon esteraasit hydrolysoivat sen latanoprostihapoksi. Aihiolääke imeytyy hyvin sarveiskalvon läpi ja hydrolysoituu täysin läpäistessään sarveiskalvon ja siirtyessään kammionesteeseen. Ihmisellä tehtyjen tutkimusten mukaan huippupitoisuus kammionesteessä on noin ng/ml ja se saavutetaan noin 2 tunnin kuluttua pelkän latanoprostin antamisesta silmään. Apinoilla paikallisesti annettu latanoprosti jakautuu lähinnä silmän etukammioon, sidekalvoon ja silmäluomiin. Latanoprostihapon puhdistuma plasmasta on 0,40 l/h/kg, ja sen jakautumistilavuus on pieni, 0,16 l/kg, mikä johtaa lyhyeen (17 minuuttia) puoliintumisaikaan plasmassa. Kun lääkeaine annetaan paikallisesti silmään, latanoprostihapon systeeminen biologinen hyötyosuus on 45 %. Latanoprostihappo sitoutuu plasman proteiineihin 87-prosenttisesti. Latanoprostihappo metaboloituu silmässä vain erittäin pienissä määrin. Sen metabolia tapahtuu pääasiassa maksassa. Tärkeimmillä 1,2-dinori- ja 1,2,3,4-tetranorimetaboliiteilla havaittiin eläintutkimuksissa hyvin vähän tai ei lainkaan biologista vaikutusta, ja ne erittyivät pääasiassa virtsaan. Timololi Timololin huippupitoisuus kammionesteessä saavutetaan noin 1 tunnin kuluttua silmätippojen paikallisesta annosta. Osa annoksesta imeytyy systeemisesti, ja lääkeaineen maksimaalinen pitoisuus plasmassa, 1 ng/ml, saavutetaan minuutin kuluttua yhden silmätipan antamisesta kumpaankin silmään kerran vuorokaudessa (300 mikrog/vrk). Timololin puoliintumisaika plasmassa on noin 6 tuntia. Timololi metaboloituu suuressa määrin maksassa. Metaboliitit ja jonkin verran muuttumatonta timololia erittyvät virtsaan. Latanoprostin ja timololin yhdistelmävalmiste Latanoprostin ja timololin välillä ei havaittu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia, vaikka latanoprostin ja timololin yhdistelmävalmisteen anto suurensi latanoprostihapon pitoisuuden kammionesteessä noin 2-kertaiseksi pelkkään latanoprostihoitoon nähden 1 4 tunnin kuluttua lääkkeenannosta. 9

10 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Vaikuttavien aineiden silmäturvallisuus ja systeeminen turvallisuusprofiili on selvitetty tarkoin. Silmään kohdistuvia tai systeemisiä haittavaikutuksia ei havaittu, kun kaneille annettiin paikallisesti joko kiinteää yhdistelmää tai latanoprosti- ja timololisilmätippoja samanaikaisesti. Farmakologista turvallisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien, yksittäisillä vaikuttavilla aineilla toteutettujen tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Latanoprosti ei häirinnyt sarveiskalvon haavaumien paranemista kaniinin silmässä, kun taas timololi annettuna tiheämmin kuin kerran vuorokaudessa esti paranemisprosessin kaniinin ja apinan silmässä. Latanoprostilla ei ole osoitettu vaikutuksia uros- tai naarasrottien hedelmällisyyteen eikä teratogeenista riskiä rotille ja kaniineille. Kun rotille annettiin latanoprostia enintään 250 mikrog/kg/vrk laskimoon, alkiotoksisuutta ei todettu. Kun kaniineille annettiin latanoprostia vähintään 5 mikrog/kg/vrk (noin 100-kertainen kliiniseen annokseen verrattuna), se aiheutti kuitenkin alkio- ja sikiötoksisuutta, joka ilmeni tyypillisesti myöhäisessä vaiheessa tapahtuvan resorption ja keskenmenojen lisääntymisenä ja sikiöpainon alenemisena. Timololin ei havaittu heikentävän uroseikä naarasrottien hedelmällisyyttä, eikä sillä havaittu olevan teratogeenisia vaikutuksia hiirellä, rotalla eikä kaniinilla. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet bentsalkoniumkloridi natriumdivetyfosfaattidihydraatti vedetön dinatriumfosfaatti natriumkloridi injektionesteisiin käytettävä vesi natriumhydroksidi tai suolahappo (ph:n säätämiseen) 6.2 Yhteensopimattomuudet In vitro -tutkimusten mukaan tiomersaalia sisältävien silmätippojen sekoittaminen Latiotimiin aiheuttaa saostumia. Jos näitä lääkeaineita käytetään samanaikaisesti Latiotimin kanssa, silmätippojen käytön välillä on pidettävä vähintään kymmenen minuutin tauko. 6.3 Kestoaika 30 kuukautta Avaamisen jälkeen: 28 päivää. 6.4 Säilytys Avaamaton valmiste: Säilytä jääkaapissa (2 8 C). Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. Avattu pakkaus: Säilytä pullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Säilytä alle 25 C. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot LDPE -pullo (läpinäkyvä, 5 ml), jossa LDPE -tiputin (läpinäkyvä) ja HDPE -korkki (valkoinen). Yksi pullo sisältää 2,5 ml liuosta. Pakkauskoot: 1 x 2,5 ml, 2 x 2,5 ml, 3 x 2,5 ml, 4 x 2,5 ml, 5 x 2,5 ml, 6 x 2,5 ml, 7 x 2,5 ml, 8 x 2,5 ml, 9 x 2,5 ml, 10 x 2,5 ml ja 12 x 2,5 ml 10

11 Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Sandoz A/S, Edvard Thomsens Vej Köopenhamina S Tanska 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ