LIITE I TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA EMEA:N ESITTÄMÄT VALMISTEYHTEENVETOJEN MUUTTAMISEN PERUSTEET

Transkriptio

1 LIITE I TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA EMEA:N ESITTÄMÄT VALMISTEYHTEENVETOJEN MUUTTAMISEN PERUSTEET

2 TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET Floxyfral-valmisteen ja rinnakkaisnimien TIETEELLISEN ARVIOINNIN YLEISTIIVISTELMÄ Laatuseikat Merkitseviä laatuun liittyviä seikkoja ei todettu. Valmisteyhteenvedon farmaseuttiset tiedot oli harmonisoitu lukuunottamatta kohtia, jotka jäsenvaltioiden tulee laatia kansallisesti harmonisoidun valmisteyhteenvedon toteutuksen yhteydessä (kohdat 6.1, 6.3, 6.4 ja 6.5). Tehokkuusseikat Fluvoksamiini on selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä (SSRI). Valmiste on tarkoitettu käytettäväksi depression ja/tai pakko-oireisten häiriöiden hoitoon. Kahta EU:n jäsenvaltiota lukuunottamatta fluvoksamiinille on hyväksytty käyttöaiheeksi pakko-oireiset häiriöt aikuisilla. Kolmessa EU:n jäsenvaltiossa tälle valmisteelle on hyväksytty käyttöaiheeksi pakko-oireiset häiriöt lapsilla, ja muissa valmisteen käyttöä lapsille ehdotetaan kohdassa Annostus (4.2). Toimitettu aineisto osoittaa, että fluvoksamiinia on tutkittu potilailla, joilla oli vaikea depressiojakso. Lyhytaikaistehokkuus on osoitettu tässä ryhmässä annosalueella mg/vrk lumelääkekontrolloidussa hoidonlopettamistutkimuksessa, jossa käytetty annos oli. Tutkimuksessa todettiin, että lyhytaikaisteho säilyi. Fluvoksamiinin haittatapahtumia ovat tunnetut SSRI-haittatapahtumat (esimerkiksi päänsärky, pahoinvointi, unettomuus, uneliaisuus ja suun kuivuminen). Fluvoksamiinia on tutkittu kattavasti pakko-oireisten häiriöiden lyhytaikaishoidossa aikuisilla. Tässä ryhmässä todettiin vaatimaton lyhytaikaistehokkuus annostasolla mg. Fluvoksamiinin pitkäaikaistehokkuutta ei kuitenkaan ole osoitettu näillä potilailla. Fluvoksamiinin haittatapahtumia ovat tunnetut SSRI-haittatapahtumat (esimerkiksi päänsärky, pahoinvointi, unettomuus, uneliaisuus ja suun kuivuminen). Myyntiluvan haltijan toimittama aineisto tukee näin ollen fluvoksamiinin käyttöä pakko-oireisten häiriöiden hoidossa aikuisilla. Siksi CPMP suosittelee tämän käyttöaiheen hyväksymistä kaikissa EU:n jäsenvaltioissa. Lumelääkekontrolloidussa 10 viikon tutkimuksessa, johon kuului 120 pakko-oireista potilasta iältään 8 17 vuotta, paraneminen oli 10 viikon kohdalla tilastollisesti merkitsevästi parempi fluvoksamiinia saaneilla, joskin sen kliininen merkitys on vähäinen. Alaryhmien jatkoanalyysissa paranemista todettiin kliinistä arviointiasteikkoa (C-YBOCS) käyttäen lapsilla, kun taas nuorilla ei havaittu mitään vaikutusta. Keskimääräinen annos oli lapsilla 158 mg ja nuorilla 168 mg/vrk. Aloitusannos on 25 mg/vrk, jota suurennetaan 3 4 päivän välein 25 mg:n erissä, kunnes tehokas annos saavutetaan. Lapsilla maksimiannos saa olla korkeintaan 200 mg/vrk. Ottaen huomioon lasten alaryhmässä todetun tehokkuuden, nykyiset hoitokäytännöt ja fluvoksamiinin nykyisen käytön tässä käyttöaiheessa sekä lapsilla että nuorilla valmisteyhteenvedon kohtaan Annostus on syytä ottaa mukaan annostusohjeet lapsille ja nuorille tässä käyttöaiheessa, ja tässä potilasryhmässä tehdyn kliinisen tutkimuksen tulokset tulee mainita valmisteyhteenvedon kohdassa 5.1. Fluvoksamiinin farmakokineettiset ominaisuudet on kuvattu hyvin valmisteyhteenvedossa. Osa annetuista tiedoista on peräisin kirjallisuuslähteistä. Valmisteyhteenvetoon on tehty vähäisiä muutoksia, jotka koskevat CYP 2D6-entsyymiä ja farmakokinetiikkaa lapsilla. Turvallisuusseikat Useimmat fluvoksamiinin yhteydessä esiintyvät haittatapahtumat ovat yhteisiä SSRI-ryhmän lääkkeille eivätkä useinkaan ole luonteeltaan vakavia. Vakavampia haittatapahtumia, joita ei tosin ilmoiteta usein, mutta joita tulee seurata tarkasti, ovat esim. hypertensio, synkopee, dyspnea, ilmavaivat, kiertohuimaus, vähäinen kreatiniiniarvon nousu ja trombosyyttiarvon lasku. Malignia

3 neuroleptioireyhtymää on tavattu ja se tuleekin sisällyttää harmonisoidun valmisteyhteenvedon kohtaan 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet. Lumelääkekontrolloidussa 10 viikon tutkimuksessa pakko-oireisista häiriöistä kärsivillä lapsilla ja nuorilla usein ja lumelääkeryhmään verrattuna enemmän ilmoitettuja haittatapahtumia olivat: unettomuus, astenia, agitaatio, hyperkinesia, uneliaisuus ja dyspepsia. Vakavia haittatapahtumia tässä tutkimuksessa olivat agitaatio ja hypomania. Kliinisten tutkimusten ulkopuolella tapahtuvan käytön yhteydessä on ilmoitettu kouristuksia lapsilla ja nuorilla. Koska kontrolloitua tietoa pakko-oireisten häiriöiden hoidosta lapsilla ja nuorilla ei ole, CPMP pitää näiden seikkojen huolellista jatkotutkimusta tarpeellisena (erityisesti kasvun, sukupuolitoimintojen, oppimisen, kognitiivisen kehityksen ja käyttäytymisen osalta). Fluvoksamiini ei näytä lisäävän teratogeenisuusriskiä, kun sitä käytetään suosituksenmukaisina annoksina. Fluvoksamiini erittyy äidinmaitoon ja siksi sitä ei pidä määrätä imettäville äideille. Hallinnolliset seikat Muita valmisteyhteenvedon kohtia, joita ei ole harmonisoitu ja jotka jäsenvaltioiden tulee laatia harmonisoidun valmisteyhteenvedon toteuttamisen yhdessä kansallisesti, ovat seuraavat: myyntiluvan haltija, myyntiluvan numero, myyntiluvan myöntämisen/uudistamisen päivämäärä, tekstin muuttamispäivämäärä. Hyöty/riskikysymykset Myyntiluvan haltijan toimittaman aineiston ja yrityksen kanssa käydyn tieteellisen keskustelun perusteella CPMP katsoi, että fluvoksamiinin hyöty/riskisuhde on suotuisa 1) vakavassa depressiossa, 2) pakko-oireisessa häiriössä edellyttäen, että liitteessä IV tarkoitetut ehdot täyttyvät. VALMISTEYHTEENVETOJEN MUUTTAMISEN PERUSTEET Ottaen huomioon, että pyyntö koski valmisteyhteenvetojen harmonisointia, myyntiluvan haltijoiden ehdottama valmisteyhteenveto on arvioitu toimitetun aineiston ja komiteassa käydyn tieteellisen keskustelun perusteella, CPMP on suositellut myyntilupien muuttamista, joihin liittyvä valmisteyhteenveto on liitteessä III, liitteen IV ehtojen mukaisesti. Pyynnön alussa todetut suuret mielipide-erot on ratkaistu, eli käyttöaihe pakko-oireiset häiriöt on hyväksytty aikuisilla ja pakko-oireisten häiriöiden hoitoa lapsipotilailla koskeva kysymys on ratkaistu kohtaan Annostus lisättyjen tietojen avulla.

4 LIITE II LUETTELO LÄÄKEVALMISTEIDEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITISTÄ, MYYNTILUVAN HALTIJOISTA, PAKKAUKSISTA JA PAKKAUSKOISTA JÄSENVALTIOISSA

5 LIITE II Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kuvitteelliset nimet Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkauskoot Itävalta SOLVAY PHARMA Ges.m.b.H. Donaustraße 106 A-3400 Klosterneuburg ITÄVALTA FLOXYFRAL kalvopäällysteiset, - 5, 30 ja ja 30 Belgia SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan BRUSSELS BELGIA FLOXYFRAL kalvopäällysteiset, 20, 30 ja :n (kerta-annos) sairaalapakkaus SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan BRUSSELS BELGIA DUMIROX kalvopäällysteiset, 30 ja :n (kerta-annos) sairaalapakkaus SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan BRUSSELS BELGIA MALEATE DE FLUVOXAMINE SOLVAY PHARMA kalvopäällysteiset, 30 ja :n (kerta-annos) sairaalapakkaus Tanska Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan CP Weesp Alankomaat FEVARIN tabletit PVC/PVDC-A1- läpipainopakkaukset 30, 60 ja 90 Suomi Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan CP Weesp Alankomaat FEVARIN kalvopäällysteiset tabletit PVC/PVDC-alumiiniläpipainopakkaukset 30, 60 ja 90

6 Ranska SOLVAY PHARMA 42, rue Rouget de Lisle BP SURESNES RANSKA FLOXYFRAL kalvopäällysteiset, PVC/PVDC-alumiiniläpipainopakkaukset 20, 30 ja :n sairaalapakkaus Saksa Solvay Arzneimittel GmbH Hans-Boeckler-Allee Hannover Saksa FEVARIN kalvopäällysteiset tabletit 20, 50 ja :n (5 x 50) sairaalapakkaus Solvay Arzneimittel GmbH Hans-Boeckler-Allee Hannover Saksa FEVARIN TABS kalvopäällysteiset, 20, 50 ja :n (5 x 50) sairaalapakkaus Kreikka Solvay Pharma M.E.P.E. Ag. Dimitriou 63, Alimos Kreikka Famar A.B.E. P. Marinopoulou 7, Alimos, Kreikka DUMYROX LUVOX kalvopäällysteiset tabletit ja enteeriset päällystetyt tabletit enteeriset päällystetyt tabletit Irlanti Solvay Healthcare Limited Mansbridge Road, West End Southampton, SO18 3JD Yhdistynyt kuningaskunta FAVERIN TABLETS ja FAVERIN TABLETS 100 mg päällystetty tabletti läpipainopakkaus 50mg Italia Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan CP Weesp Alankomaat FEVARIN kalvopäällysteiset, PVC/PVDC-alumiiniset läpinäkymättömät läpipainopakkaukset 15 ja 30 Solvay Pharma SpA Via della Libertà Grugliasco (TO) Italia DUMIROX kalvopäällysteiset, PVC/PVDC-alumiiniset läpinäkymättömät läpipainopakkaukset 30

7 Farmades SpA Via di Tor Cervara Roma Italia MAVERAL kalvopäällysteiset, PVC/PVDC-alumiiniset läpinäkymättömät läpipainopakkaukset 30 Luxemburg SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan BRUSSELS BELGIA SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan BRUSSELS BELGIA FLOXYFRAL kalvopäällysteiset, DUMIROX kalvopäällysteiset, 20, 30 ja :n (kerta-annos) sairaalapakkaus 30 ja :n (kerta-annos) sairaalapakkaus Alankomaat Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan CP Weesp Alankomaat FEVARIN kalvopäällysteiset tabletit PVC/PVDC-A1- läpipainopakkaukset -30, 50 ja ja 50 Norja Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan CP Weesp Alankomaat FEVARIN kalvopäällysteiset tabletit PVC/PVDC-A1- läpipainopakkaukset 30 ja 90 Portugali SOLVAYFARMA, LDA. DUMYROX Av. Marechal Gomes da Costa, Lisboa Portugali kalvopäällysteiset, PVC/PVDC-alumiiniläpipainopakkaukset -20 ja Espanja SOLVAY PHARMA S.A. Av. Diagonal BARCELONA ESPANJA DUMIROX 50 ja DUMIROX 100 kalvopäällysteiset, PVC/PVDC-A1- läpipainopakkaukset 30 Ruotsi Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan CP Weesp Alankomaat FEVARIN kalvopäällysteiset tabletit PVC/PVDC-A1- läpipainopakkaukset 30, 60 ja 90

8 Yhdistynyt kuningaskunta Solvay Healthcare Limited Mansbridge Road, West End, Southampton, SO18 3JD Yhdistynyt kuningaskunta FAVERIN TABLETS ja FAVERIN TABLETS 100 mg päällystetty tabletti läpipainopakkaus

9 LIITE III VALMISTEYHTEENVETO

10 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Floxyfral ja siihen liittyvät nimet (Ks. Liite II) 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vaikuttava aine: fluvoksamiinimaleaatti Yksi tabletti sisältää tai fluvoksamiinimaleaattia. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO (Ks. Liite II) 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Merkittävät masennustilat. Pakko-oireiset häiriöt. 4.2 Annostus ja antotapa Depressiot Aloitusannos on tavallisimmin :n tai :n kerta-annos mieluiten illalla. Annosta lisätään tarvittaessa vähitellen kunnes riittävä teho saavutetaan. Yleensä terapeuttisesti tehokas vuorokausiannos on ja sitä voidaan nostaa potilaan yksilöllisen hoitovasteen mukaan. Annosta voidaan lisätä aina 300 mg saakka. Yli 1 vuorokausiannos on syytä jakaa useampaan antokertaan. WHO:n suositusten mukaan depressiolääkehoitoa tulisi jatkaa vähintään 6 kk oireiden paranemisen jälkeen. kerta-annos vuorokaudessa voi olla riittävä annos tähän tarkoitukseen. Pakko-oireiset häiriöt: Suositeltava aloitusannos on vuorokaudessa 3-4 päivän ajan. Tehokas hoitoannos on mg vuorokaudessa. Annosta tulisi nostaa asteittain kunnes tehokas annos saavutetaan. Maksimiannos on 300 mg vuorokaudessa aikuisille. Alle 1 vuorokausiannos voidaan ottaa kerta-annoksena, mieluiten illalla. Yli 1:n vuorokausiannos on syytä jakaa 2-3 annoskertaan. Jos hyvä hoitovaste on saavutettu, hoitoa voidaan jatkaa yksilöllistä annostusta noudattaen. Jos paranemista ei havaita 10 viikon sisällä, tulee fluvoksamiinihoito arvioida uudelleen. Koska hoitojakson pituudesta ei ole olemassa systemaattisia tutkimuksia ja pakko-oireinen häiriö on krooninen tila, on järkevää harkita 10 viikkoa pidempien hoitojaksojen jatkamista niillä potilailla, joille hoito on tehonnut. Annostason määrittäminen tulisi tehdä yksilöllisesti käyttäen pienintä tehokasta annosta. Hoidon tarve tulee arvioida säännöllisin väliajoin uudelleen. Jotkut kliinikot suosittavat samanaikaista psykoterapiaa potilaille, joilla lääkehoito on osoittautunut tehokkaaksi. Yli 8-vuotiaiden lasten ja nuorten osalta on saatavilla rajoitetusti tutkimustietoa 10 viikon hoitoajalta annostuksella kahdesti vuorokaudessa. Aloitusannos on 25 mg vuorokaudessa. Annosta lisätään joka vuorokausi 25 mg kunnes tehokas annos saavutetaan. Lasten enimmäisannos ei saa ylittää 200 mg/vuorokaudessa. (Lisätietoja, ks. 5.1) Mikäli potilaalla on maksan tai munuaisten toimintahäiriöitä, hoito on aloitettava pienin annoksin ja tilannetta on seurattava huolellisesti.

11 Fluvoksamiinitabletit niellään veden kanssa kokonaisina ja pureskelematta. 4.3 Vasta-aiheet Tavaramerkki tabletteja ei saa käyttää samanaikaisesti MAO-estäjien kanssa. Fluvoksamiinihoito voidaan aloittaa kaksi viikkoa irreversiibelien MAO-estäjien käytön lopettamisesta tai seuraavana päivänä reversiibelien MAO-estäjien (esim. moklobemidi) käytön lopettamisesta. Minkään MAOestäjän käyttöä ei tule aloittaa ennen kuin on kulunut viikko fluvoksamiinihoidon lopettamisesta. Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Itsemurha-alttius on luontaista potilaille, jotka kärsivät depressiosta ja tämä saattaa itsepintaisesti jatkua siihen saakka, kunnes depressio-oireet huomattavasti helpottuvat. Potilaiden tilannetta on seurattava huolellisesti. Mikäli potilaalla on maksan tai munuaisten toimintahäiriöitä, hoito on aloitettava pienin annoksin ja tilannetta on seurattava huolellisesti. Jossain harvinaisissa tapauksissa fluvoksamiinihoitoon on liittynyt maksaentsyymien nousua sekä yleensä kliinisiä oireita. Näissä tapauksissa hoito tulee lopettaa. Verensokeri saattaa vaihdella, erityisesti hoidon alkuvaiheessa. Sokeritautilääkkeen annosta voidaan joutua muuttamaan. Vaikka fluvoksamiinin ei eläinkokeissa ole todettu madaltavan kouristuskynnystä, varovaisuutta on syytä noudattaa epileptikkoja hoidettaessa. Fluvoksamiinin käyttöä tulee välttää potilailla, joilla on epästabiili epilepsia. Potilaita, joilla on tasapainossa oleva epilepsia on seurattava huolellisesti. Fluvoksamiinihoito tulisi lopettaa jos kohtauksia esiintyy tai jos kohtaukset toistuvat aiempaa useammin. Fluvoksamiinin käytön yhteydessä on raportoitu harvoin serotoniinioireyhtymän kehittymistä eli malignin neuroleptioireyhtymän kaltaisia oireita, erityisesti silloin kun fluvoksamiinia on annettu toisen serotonergisen ja/tai neuroleptisen lääkeaineen kanssa. Koska nämä oireyhtymät saattavat olla hengenvaarallisia, oireiden (joiden tyypillisiä piirteitä ovat: kuume, jäykkyys, lihasnykäykset, autonomisen hermoston epävakaisuus ja mahdolliset elimistön tilan nopeat elintärkeiden toimintojen vaihtelut, psyyken tilan muutokset sisältäen sekavan olotilan, ärtyvyyden, äärimmäisen agitaation, joka voi johtaa deliriumiin ja tajuttomuuteen) ilmaantuessa fluvoksamiinihoito on keskeytettävä ja oireenmukainen hoito aloitettava. Kuten muilla SSRI-lääkkeillä fluvoksamiinilla voi harvoin esiintyä hyponatremiaa, mutta tämä vaikutus näyttää olevan palautuva, kun fluvoksamiinihoito lopetetaan. Jotkut näistä tapauksista johtuvat mahdollisesti SIADH:sta (Syndrome of Inappropriate ADH secretion). Suurin osa raportoiduista tapauksista liittyi iäkkäisiin potilaisiin. Ihon verenvuodoista, kuten mustelmista ja purppurasta on raportoitu serotoniinin takaisinoton estäjien käytön yhteydessä. Varovaisuutta on noudatettava erityisesti käytettäessä samanaikaisesti trombosyyttien toimintaan vaikuttavia lääkkeitä (esim. atyyppiset neuroleptit ja fentiatsiinit, useimmat trisykliset antidepressantit, ASA, tulehduskipulääkkeet) sekä hoidettaessa sellaisia potilaita, joilla on ollut verenvuotohäiriöitä tai veren hyytymishäiriöitä. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on ollut maniaa/hypomaniaa. Fluvoksamiinihoito on keskeytettävä potilailla, joilla on alkava mania. Jos fluvoksamiini kombinoidaan muuhun hoitoon terfenadiinin, astemitsolin tai sisapridin plasmapitoisuus voi nousta. Tästä voi olla seurauksena lisääntynyt QT-ajan pidentymisen ja kääntyvien kärkien kammiotakykardian vaara. Tämän vuoksi fluvoksamiinia ei pitäisi käyttää yhdessä näiden lääkkeiden kanssa. Kliinisen tiedon puutteen vuoksi erityistä varovaisuutta olisi noudatettava akuutin sydäninfarktin jälkeen. Fluvoksamiinin samanaikaisesta käytöstä ETC:n kanssa on vähän tietoa, minkä vuoksi varovaisuus tämän kombinaation käytön yhteydessä on suositeltavaa. Verrattuna nuoriin potilaisiin ei iäkkäillä potilailla ole todettu kliinisesti merkittäviä eroja normaaleilla päiväannoksilla. Kuitenkin hoidettaessa iäkkäitä potilaita tulisi annosta lisätä hitaasti ja annostuksen yhteydessä aina noudattaa varovaisuutta.

12 Kliinisen tiedon puutteen vuoksi fluvoksamiinin käyttö lapsilla esiintyvässä depressiossa ei ole suositeltavaa. Lasten ja nuorten pitkän ajan turvallisuustieto, erityisesti liittyen kasvuun, sukupuolitoimintoihin, kognitiiviseen- ja käyttäytymiskehitykseen, puuttuu. Huolellinen seuranta on tässä potilasryhmässä paikallaan. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Fluvoksamiinia ei saa käyttää samanaikaisesti MAO-estäjien kanssa. (Ks. myös Vasta-aiheet). Fluvoksamiini on tehokas CYP1A2:n ja jossain määrin myös CYP2C:n ja CYP3A4:n inhibiittori. Pääasiassa näiden isoentsyymien kautta metaboloituvilla lääkeaineilla eliminoituminen on hitaampaa ja plasmapitoisuudet saattavat olla korkeammat käytettäessä niitä samanaikaisesti Fluvoksamiinin kanssa. Tämä koskee erityisesti lääkeaineita, joiden terapeuttinen leveys on kapea. Potilaita tulisi tarkkailla huolellisesti ja tarvittaessa näiden lääkeaineiden annostusta pitää tarkistaa. Fluvoksamiinilla on vain vähäistä inhiboivaa vaikutusta CYP2D6-entsyymiin, eikä se näytä vaikuttavan ei-oksidatiiviseen metaboliaan eikä erittymiseen munuaisten kautta. CYP1A2 Fluvoksamiinin samanaikaisen annon yhteydessä saattavat aiemmin vakaat plasmapitoisuudet nousta niillä trisyklisillä antidepressiiveillä (esim. klomipramiini, imipramiini, amitriptyliini) ja neurolepteillä (esim. klotsapiini, olantsapiini), jotka pääosin metaboloituvat sytokromi P4501A2:n välityksellä. Näiden lääkeaineiden annoksen pienentämistä tulisi harkita, mikäli fluvoksamiinihoito aloitetaan. Potilaita, jotka samanaikaisesti käyttävät fluvoksamiinia ja CYP1A2:n kautta metaboloituvia lääkeaineita, joilla on kapea terapeuttinen leveys (kuten takriini, teofylliini, metadoni, meksiletiini), tulisi seurata huolellisesti ja tarpeen mukaan näiden lääkkeiden annoksen tarkistamista suositellaan. Käytettäessä fluvoksamiinia ja varfariinia samanaikaisesti todettiin varfariinin plasmapitoisuuksien kohonneen merkittävästi sekä protrombiiniaikojen pidentyneen. Harvinaisissa tapauksissa on fluvoksaminin ja tioridatsiinin yhtäaikaisen käytön todettu aiheuttaneen sydäntoksisuutta. Koska propranololin plasmapitoisuus kohoaa käytettäessä sitä fluvoksamiinin kanssa samanaikaisesti, voi olla aiheellista tällöin pienentää propranololin annosta. On todennäköistä, että kofeiinin plasmapitoisuudet nousevat käytettäessä sitä samanaikaisesti fluvoksamiinin kanssa. Tämän vuoksi kofeiinipitoisia juomia runsaasti käyttävien potilaiden tulisi vähentää näiden juomien käyttöä fluvoksamiinihoidon aikana, mikäli kofeiiniin liittyviä haittavaikutuksia (kuten vapina, sydämentykytys, pahoinvointi, levottomuus, unettomuus) ilmenee. Koska ropinirolin plasmapitoisuus voi kohota fluvoksamiinin samanaikaisen käytön yhteydessä, lisäten täten yliannoksen riskiä, saattaa seuranta ja ropinirolin annoksen pienentäminen fluvoksamiinihoidon aikana ja sen lopettamisen jälkeen olla tarpeen. CYP2C Potilaita, jotka samanaikaisesti käyttävät fluvoksamiinia ja CYP2C:n kautta metaboloituvia lääkeaineita, joilla on kapea terapeuttinen leveys (kuten fenytoiini), tulisi seurata huolellisesti ja tarpeen mukaan näiden lääkkeiden annoksen tarkistamista suositellaan. CYP3A4 Terfenadiini, astemitsoli, sisapridi: ks. myös: Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet. Potilaita, jotka samanaikaisesti käyttävät fluvoksamiinia ja CYP3A4:n kautta metaboloituvia lääkeaineita, joilla on kapea terapeuttinen leveys (kuten karbamatsepiini, syklosporiini), tulisi seurata huolellisesti ja tarpeen mukaan näiden lääkkeiden annoksen tarkistamista suositellaan. Hapettumalla metaboloituvien bentsodiatsepiinien (esim. triatsolaami, midatsolaami, alpratsolaami ja diatsepaami) plasmatasot voivat todennäköisesti nousta fluvoksamiinin samanaikaisen antamisen yhteydessä. Näiden bentsodiatsepiinien annostusta tulisi pienentää käytettäessä niitä samanaikaisesti fluvoksamiinin kanssa. Glukuronidaatio Fluvoksamiini ei vaikuta plasman digoksiinipitoisuuksiin.

13 Erittyminen munuaisten kautta Fluvoksamiini ei vaikuta plasman atenololipitoisuuksiin. FARMAKODYNAAMISET INTERAKTIOT Serotoninergiset vaikutukset voivat lisääntyä käytettäessä fluvoksamiinia kombinoituna muiden serotoninergisesti vaikuttavien aineiden kanssa (mukaanlukien triptaanit, tramadoli, muut serotoniinin takaisinotonestäjät ja mäkikuismavalmisteet). (Ks. myös: Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Fluvoksamiinia on käytetty yhdessä litiumin kanssa potilailla, joilla on vaikea lääkeresistentti depressio. Koska litium (ja mahdollisesti tryptofaani) voimistaa fluvoksamiinin serotoninergisia vaikutuksia, yhdistelmää tulisi käyttää varoen vaikeaa lääkeresistenttiä depressiota sairastaville. Oraalisia antikoagulantteja ja fluvoksamiinia käyttävien potilaiden verenvuodon riski saattaa kasvaa ja heitä tulisi tarkkailla huolellisesti. Kuten muidenkin psyykenlääkkeiden käytön yhteydessä, tulee potilaiden välttää alkoholin käyttöä fluvoksamiinihoidon aikana. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaudenaikaisesta käytöstä saadut sangen vähäiset tiedot osoittavat, että fluvoksamiini ei vaikuta haitallisesti raskauteen. Muita epidemiologisia tutkimustuloksia ei toistaiseksi ole saatavina. Eläimillä suoritetuissa lisääntymistutkimuksissa suurtenkaan annosten ei ole todettu alentaneen hedelmällisyyttä, vaikuttaneen syntyvyyteen tai aiheuttaneen epämuodostumia jälkeläisissä. Varovaisuutta tulisi noudattaa määrättäessä lääkettä raskaana oleville naisille. Joissakin yksittäistapauksissa on vastasyntyneillä lapsilla on esiintynyt vieroitusoireita, kun fluvoksamiinia on käytetty raskauden loppuvaiheessa. Fluvoksamiinia erittyy pieniä määriä äidinmaitoon.täten imettävien äitien ei pitäisi käyttää valmistetta. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Terveillä vapaaehtoisilla alle 1 fluvoksamiiniannoksen vaikutus on mitätön autolla ajoon tai koneiden käyttämiseen liittyviin psykomotorisiin toimintoihin. Kuitenkin fluvoksamiinin on todettu aiheuttavan uneliaisuutta, minkä vuoksi varovaisuus on tarpeen ennen kuin lääkkeen yksilöllinen vaikutus on tiedossa. 4.8 Haittavaikutukset Fluvoksamiinihoidon tavallisimpia haittavaikutuksia on pahoinvointi, johon toisinaan liittyy oksentelua. Tämä haittavaikutus vähenee parin ensimmäisen hoitoviikon aikana. Muut kliinisissä tutkimuksissa esiintulleet haittavaikutukset, jotka on alla lueteltu esiintymistiheyden mukaan, voivat johtua sairaudesta eivätkä lääkehoidosta. Yleiset (1-10 %): Yleisoireet: astenia, päänsärky, huonovointisuus Sydän ja verisuonisto: palpitaatio/takykardia Ruuansulatuselimistö: vatsakivut, anoreksia, ummetus, ripuli, suun kuivuminen, dyspepsia. Hermosto: agitaatio, ahdistuneisuus, heitehuimaus, unettomuus, hermostuneisuus, uneliaisuus, vapina Iho: hikoilu Melko harvinaiset (alle 1 %): Sydän ja verisuonisto: (posturaalinen) hypotensio Lihakset/luusto: artralgia, myalgia (nivelkivut, lihassäryt) Hermosto: ataksia, sekavuus, ekstrapyramidaaliset oireet, hallusinaatiot Urogenitaaliset: epänormaali (viivästynyt) ejakulaatio Iho: ihon yliherkkyysreaktiot (mm. ihottuma, kutina, angioedeema)

14 Harvinaiset (alle 0,1 %): Ruoansulatuselimistö: maksan toiminnan häiriöt Hermosto: kouristukset, maanisuus Urogenitaaliset: galaktorrea Iho: ihon valoherkkyys Lääkkeen markkinoillaolon aikana havaittuja muita haittavaikutuksia Painonnousua tai -laskua on havaittu. Serotoniinisyndrooma, malignin neuroleptisyndrooman kaltaiset oireet, hyponatremia ja SIADH:a (ks. myös Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) ovat harvoin raportoituja haittavaikutuksia. On mahdollista, että vieroitusoireita esiintyy fluvoksamiinihoidon lopettamisen yhteydessä, vaikka saatavilla olevat prekliiniset ja kliiniset tutkimustulokset eivät osoita hoidon aiheuttavan riippuvuutta. Seuraavia oireita on raportoitu hoidon lopettamisen yhteydessä: pyörrytys, parestesia, päänsärky, pahoinvointi ja ahdistuneisuus. Useimmat vieroitusoireet ovat lieviä ja häviävät itsestään. Hoitoa lopetettaessa saattaa olla tarpeen harkita annoksen pienentämistä vähitellen. Verenvuoto (katso myös Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Hyvin harvoin on raportoitu tuntohäiriöitä, orgasmin puutetta ja makuaistin muutoksia. Eräässä pakko-oireisista häiriöistä kärsivillä lapsilla ja nuorilla suoritetussa 10 viikon plasebokontrolloidussa tutkimuksessa raportoitiin lukuisasti ja useammin kuin plaseboa käytettäessä: unettomuutta, asteniaa, agitaatiota, hyperkinesiaa, uneliaisuutta ja dyspepsiaa. Vakavat haittavaikutukset tässä tutkimuksessa olivat: agitaatio ja hypomania. Kouristuksia lapsilla ja nuorilla on raportoitu käytön yhteydessä kliinisten tutkimusten ulkopuolelta. 4.9 Yliannostus Oireet. Yleisimpiä yliannostuksen oireita ovat ruoansulatuskanavan oireet (pahoinvointi, oksentelu ja ripuli), uneliaisuus ja pyörrytys. Sydänoireita (takykardia, bradykardia, hypotensio), maksan toimintahäiriöitä, kouristelua ja tajuttomuutta on raportoitu. Fluvoksamiinin turvallisuusmarginaali on suuri yliannostusten yhteydessä. Valmisteen markkinoilletulon jälkeen kuolemantapaukset, joissa fluvoksamiinia on otettu yksinään, ovat olleet erittäin harvinaisia. Suurin dokumentoitu potilaan ottama fluvoksamiiniannos on 12 g, ko. potilas tervehtyi täysin. Satunnaisesti on havaittu vakavia komplikaatioita yliannostuksen yhteydessä, kun fluvoksamiinia on otettu yhdessä muiden lääkkeiden kanssa. Hoito. Spesifistä vastavaikuttajaa ei ole. Yliannostustapauksissa mahan tyhjennys on suoritettava mahdollisimman pian tablettien nauttimisen jälkeen. Samalla on aloitettava oireenmukainen hoito. Lääkehiilen käyttö toistuvasti on suositeltavaa, tarpeen vaatiessa yhdessä osmoottisen ulostuslääkkeen kanssa. Tehostetusta diureesi- tai dialyysihoidosta ei katsota olevan merkittävää hyötyä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: antidepressantit, selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät ATC-koodi: N06AB08 Fluvoksamiinin vaikutusmekanismi perustunee serotoniinin takaisinoton estoon aivojen neuroneissa. Vaikutus noradrenergisiin prosesseihin on vähäinen. Alfa-adrenergisiin, beeta-adrenergisiin, histaminergisiin, muskariini-kolinergisiin, dopaminergisiin ja serotoninergisiin reseptoreihin sitoutuminen on näissä tutkimuksissa todettu erittäin vähäiseksi.

15 120:llä 8-17 vuotiaalla pakko-oireisesta häiriöstä kärsivällä potilaalla suoritetussa tutkimuksessa todettiin 10 viikossa tilastollisesti huomattavaa paranemista koko ryhmässä fluvoksamiinin käytön eduksi plaseboon verrattuna. Tarkempi alaryhmittäinen tarkastelu osoitti paranemista lasten C- YBOCS asteikossa, kun taas nuorten osalta vaikutusta ei ollut nähtävissä. Keskimääräisetannokset olivat 158 mg ja 168 mg päivässä vastaavasti. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Fluvoksamiini imeytyy nopeasti ja täydellisesti oraalisesti annosteltuna. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 3-8 tuntia lääkkeen ottamisesta. Absoluuttisen hyötyosuuden keskiarvo on 53 %, johtuen ensikierron metaboliasta. Ruoan samanaikainen nauttiminen ei vaikuta Tavaramerkki-valmisteen farmakokinetiikkaan. Jakaantuminen Fluvoksamiinin sitoutuminen plasman proteiineihin in vitro on n. 80 %. Jakaantumistilavuus on ihmisillä 25 l/kg. Metabolia Fluvoksamiini metaboloituu pääosin maksassa. Vaikka CYP2D6 on in vitro tärkein fluvoksamiinin metaboliaan vaikuttava isoentsyymi, plasman pitoisuudet eivät ole hitailla metaboloijilla paljonkaan korkeammat kuin nopeilla CYP2D6-metaboloijilla. Fluvoksamiinin puoliintumisaika plasmassa kerta-annoksen jälkeen on keskimäärin tuntia ja hieman pitempi, (17-22 tuntia) jatkuvan annostelun aikana, jolloin vakaa tila saavutetaan vrk:ssa. Fluvoksamiini metaboloituu maksassa pääosin oksidatiivisen demetylaation kautta ainakin yhdeksäksi metaboliitiksi, jotka erittyvät virtsaan. Kahden päämetaboliitin farmakologinen aktiivisuus on vähäistä. Muiden metaboliittien ei katsota olevan farmakologisesti aktiivisia. Fluvoksamiini on CYP1A2:n tehokas ja CYP2C:n ja CYP3A4:n keskinkertainen inhibiittori, ja inhiboi vain heikosti CYP2D6-entsyymiä. Fluvoksamiinin kerta-annoksen farmakokinetiikka on lineaarinen. Vakaan tilan-pitoisuudet ovat korkeammat kuin kerta-annosten mukaan lasketut pitoisuudet ja ne ovat suhteessa suurempia vuorokausiannoksia käytettäessä kuin kerta-annoksilla. Erityisryhmät Fluvoksamiinin farmakokinetiikka on samanlainen terveillä aikuisilla, vanhuksilla ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla. Fluvoksamiinin metabolia on heikentynyt maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Fluvoksamiinin vakaan tilan-pitoisuudet plasmassa olivat kaksi kertaa korkeammat lapsilla (6 11- vuotiailla) kuin nuorilla (12 17-vuotiailla). Nuorten pitoisuudet plasmassa vastaavat aikuisten arvoja. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Todisteita fluvoksamiinin karsinogeenisista, mutageenisista tai hedelmällisyyden häiriöitä aiheuttavista vaikutuksista ei ole. Eläimillä suoritetuissa lisääntymistutkimuksissa suurtenkaan annosten ei ole todettu heikentäneen hedelmällisyyttä, vaikuttaneen syntyvyyteen tai aiheuttaneen epämuodostumia jälkeläisissä. Fluvoksamiinin kykyä aiheuttaa väärinkäyttöä, toleranssia ja fyysistä riippuvuutta on tutkittu apinoilla. Merkkejä fyysisen tai psyykkisen riippuvuuden kehittymisestä ei ole havaittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT

16 6.1 Apuaineet 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 6.4 Säilytys 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Ks. Liite II Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Ei erityisohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Ks. Liite II 8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

17 LIITE IV MYYNTILUPIIN LIITTYVÄT EHDOT

18 Myyntiluvan ehdot CPMP:n vaatimukset, jotka koskevat lapsipotilaiden seurantaa. On toimitettava lisää turvallisuutta koskevia tietoja pakko-oireisen häiriön pitkäaikaishoidosta lapsilla ja nuorilla varsinkin kasvun, sukupuolisten toimintojen, oppimisen/kognitiivisen kehityksen ja käyttäytymiseen liittyvien vaikutusten osalta. Myyntiluvan haltijan olisi oltava yhteydessä lääkevalvontatyöryhmän kanssa keskustellakseen suunnitelmistaan tarkoituksena selvittää tämän sitoumuksen toteuttamisen strategiaa, ja toteutettava sitten sovitut asiat.