VALMISTEYHTEENVETO. Riastap on injektio-/infuusiokuiva-aine, liuosta varten, joka sisältää 1 g:n ihmisen fibrinogeeniä injektiopulloa kohden.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Riastap 1 g Injektio-/infuusiokuiva-aine, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Riastap on injektio-/infuusiokuiva-aine, liuosta varten, joka sisältää 1 g:n ihmisen fibrinogeeniä injektiopulloa kohden. 50 ml:aan injektionesteisiin käytettävää vettä käyttövalmiiksi saatettu valmiste sisältää noin 20 mg/ml ihmisen fibrinogeeniä. Hyytymiskykyisen fibrinogeenin sisältö määräytyy ihmisen fibrinogeeniä koskevan Euroopan farmakopean monografian mukaan. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Natriumia enintään 164 mg (7,1 mmol) per injektiopullo. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektio-/infuusiokuiva-aine, liuosta varten. Valkoinen jauhe. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Verenvuodon hoito potilailla, joilla on synnynnäiseen hypo- tai afibrinogenemiaan liittyvä vuototaipumus. 4.2 Annostus ja antotapa Hoito on aloitettava hyytymishäiriöiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Annostus Korvaushoidon annostus ja kesto riippuvat sairauden vaikeusasteesta, verenvuodon sijainnista ja laajuudesta sekä potilaan kliinisestä tilasta. (Toiminnallisen) fibrinogeenin pitoisuus on määritettävä, jotta yksilöllinen annostus voidaan laskea, ja annettava määrä ja antotiheys on määritettävä potilaalle yksilöllisesti plasman fibrinogeenipitoisuuden mittauksen ja potilaan kliinisen tilan jatkuvan seurannan perusteella sekä potilaan käyttämien muiden korvaushoitojen perusteella. 1

2 Plasman normaali fibrinogeenipitoisuus on 1,5 4,5 g/l. Kriittinen plasman fibrinogeenipitoisuus on noin 0,5 1,0 g/l, jota pienempien pitoisuuksien yhteydessä saattaa esiintyä verenvuotoja. Jos potilaalle tehdään suuri leikkaus, korvaushoidon tarkka seuranta veren hyytymistestien avulla on välttämätöntä. Aloitusannos Jos potilaan fibrinogeenipitoisuutta ei tiedetä, suositeltu annos on 70 mg painokiloa kohden (mg/kg) laskimoon. Seuraavat annokset Vähäisten verenvuotojen (esim. nenäverenvuoto, lihaksensisäinen verenvuoto tai menorragia) yhteydessä tavoitepitoisuus (1 g/l) on ylläpidettävä vähintään kolmen päivän ajan. Suurten verenvuotojen (esim. pään vamma tai kallonsisäinen verenvuoto) yhteydessä tavoitepitoisuus (1,5 g/l) on ylläpidettävä vähintään seitsemän päivän ajan. Fibrinogeeniannos = [tavoitepitoisuus (g/l) - mitattu pitoisuus (g/l)] (mg painokiloa kohden [mg/kg]) 0,017 (g/l per mg/kg ruumiinpainoa kohden) Vastasyntyneiden, imeväisikäisten ja lasten annostus Kliinisistä tutkimuksista on saatu vähän tietoja Riastap-annostuksesta lapsille. Näiden tutkimusten sekä fibrinogeenivalmisteista saadun pitkän kliinisen käyttökokemuksen perusteella annostussuositukset lapsille ovat samat kuin aikuisille. Antotapa Infuusiona tai injektiona laskimoon. Riastap on saatettava käyttövalmiiksi kohdassa 6.6 annettujen ohjeiden mukaisesti. Käyttövalmiiksi saatettu liuos on lämmitettävä huoneen- tai ruumiinlämpöiseksi ennen antoa, minkä jälkeen se annetaan hitaana injektiona tai infuusiona nopeudella, jonka potilas kokee miellyttäväksi. Injektio- tai infuusionopeus saa olla enintään noin 5 ml minuutissa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Kun ihmisen fibrinogeenikonsentraatilla hoidetaan potilaita, joilla on synnynnäinen puutos, hoitoon liittyy tromboosiriski, etenkin jos valmistetta annetaan suurina annoksina tai toistuvasti. Kun potilaalle on annettu ihmisen fibrinogeenikonsentraattia, hänen tilaansa on seurattava tarkoin tromboosiin viittaavien oireiden tai löydösten havaitsemiseksi. Jos potilaalla on aiemmin ollut sepelvaltimotauti tai sydäninfarkti tai potilaalla on maksasairaus samoin kuin peri- ja postoperatiivisilla potilailla, vastasyntyneillä tai jos potilaalla on tromboembolisten tapahtumien tai yleistyneen suonensisäisen hyytymisen vaara (disseminated intravascular coagulation, DIC), ihmisen plasman fibrinogeenikonsentraattihoidosta saatavaa mahdollista hyötyä on punnittava tromboembolisten komplikaatioiden riskiin nähden. Hoidossa on oltava varovainen ja potilasta on seurattava tarkoin. Jos potilaalle ilmaantuu allergisia tai anafylaksian kaltaisia reaktioita, injektion/infuusion antaminen on lopetettava heti. Anafylaktisen sokin yhteydessä on annettava tähän vakiintunutta hoitoa. Vasta-ainereaktioita on havaittu, kun potilas on saanut hyytymistekijöitä sisältävää korvaushoitoa muiden synnynnäisten puutosten hoitoon, mutta fibrinogeenia koskevia tietoja ei tällä hetkellä ole. 2

3 Riastap sisältää natriumia enintään 164 mg (7,1 mmol) per injektiopullo. Tämä vastaa 11,5 mg:aa (0,5 mmol) natriumia painokiloa kohden (mg/kg), jos potilaalle annetaan suositeltu aloitusannos 70 mg painokiloa kohden (mg/kg). Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon. Virusturvallisuus Vakiintuneita toimenpiteitä ihmisen verestä tai plasmasta valmistetuista lääkevalmisteista aiheutuvien infektioiden estämiseksi ovat verenluovuttajien valinta, erityisten infektiomerkkiaineiden seulominen luovutetusta verestä ja plasmapooleista sekä valmistuksenaikaiset tehokkaat toimenpiteet virusten inaktivoimiseksi/poistamiseksi. Näistä toimenpiteistä huolimatta ei ihmisverestä tai plasmasta valmistettujen lääkevalmisteiden antoon liittyvää infektion mahdollisuutta voida sulkea kokonaan pois. Tämä koskee myös kaikkia tuntemattomia tai nykyisin tuntemattomia uusia viruksia ja muita patogeenejä. Käytössä olevien toimenpiteiden katsotaan tehoavan vaipallisiin viruksiin, kuten HI-virukseen, hepatiitti B- ja C-viruksiin sekä vaipattomaan hepatiitti A -virukseen. Käytössä olevat toimenpiteet tehoavat heikosti muihin vaipattomiin viruksiin, kuten parvovirus B19:ään. Parvovirus B19 -infektio voi olla vakava raskaana oleville naisille (sikiön infektio) ja sellaisille henkilöille, joilla on immuunivajavuustila tai joiden veren punasolutuotanto on kiihtynyt (esim. hemolyyttinen anemia). Ihmisen plasmasta valmistettuja valmisteita säännöllisesti/toistuvasti saavien potilaiden on tavallisesti harkittava asianmukaisten rokotusten (hepatiitti A:ta ja hepatiitti B:tä vastaan) ottamista. Valmisteen nimi ja eränumero kehotetaan kirjaamaan Riastap-valmisteen jokaisen antokerran yhteydessä, jotta potilas ja valmiste-erä voidaan yhdistää. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Ihmisen plasman fibrinogeenikonsentraatin ja muiden lääkevalmisteiden välisiä yhteisvaikutuksia ei tunneta. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Riastap-valmisteella ei ole tehty lisääntymistä koskevia eläinkokeita (ks. kohta 5.3). Koska vaikuttava aine on ihmisperäinen, se kataboloituu samalla tavoin kuin potilaan oma proteiini. Näiden ihmisen veren fysiologisten aineosien ei odoteta aiheuttavan lisääntymiseen tai sikiöön kohdistuvia haittavaikutuksia. Riastap-valmisteen turvallisuutta ihmisen raskauden aikana ei ole tutkittu kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Obstetristen komplikaatioiden hoitoon käytetystä fibrinogeenikonsentraatista saatu kliininen kokemus viittaa siihen, ettei haitallisia vaikutuksia raskauden kulkuun tai sikiön tai vastasyntyneen terveyteen ole odotettavissa. Imetys Ei tiedetä, erittyykö Riastap ihmisen rintamaitoon. Riastap-valmisteen käyttöä imettäville naisille ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa. 3

4 Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Riastap-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille. Hedelmällisyys Hedelmällisyyttä koskevia tietoja ei ole. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Riastap-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutustaulukko Taulukkoon on yhdistetty kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeen tunnistetut haittavaikutukset. Taulukossa esitetyt esiintymistiheydet perustuvat poolattuihin analyyseihin kahdesta yhtiön toimeksiantamasta lumekontrolloidusta kliinisestä tutkimuksesta, jotka toteutettiin aorttaleikkauksen ja siihen mahdollisesti liittyvien muiden kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä [BI (N = 61) ja BI3023_3002 (N = 152)]. Esiintymistiheydet on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleiset ( 1/10); yleiset ( 1/100, < 1/10); melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100); harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinaiset (< 1/10 000). Jos haittavaikutus on raportoitu spontaanisti markkinoilletulon jälkeen, ilmoitetuksi esiintymistiheydeksi on merkitty tuntematon. Kun otetaan huomioon, että tutkimukset toteutettiin vain suppeassa populaatiossa aorttaleikkauksen yhteydessä, tutkimuksissa havaitut haittavaikutusprosentit eivät välttämättä vastaa kliinisessä käytännössä havaittavia prosentteja, eikä niitä tunneta muussa kuin tutkittuun käyttöaiheeseen liittyvässä kliinisessä käytössä. MedDRAelinjärjestelmäluokka Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Immuunijärjestelmä Haittavaikutus Kuume Esiintymistiheys (aorttaleikkauksessa, johon saattoi liittyä muita kirurgisia toimenpiteitä) Hyvin yleiset Anafylaktiset reaktiot (mm. Melko harvinaiset anafylaktinen sokki) Allergiset reaktiot (mm. Tuntematon yleistynyt nokkosihottuma, ihottuma, hengenahdistus, takykardia, pahoinvointi, oksentelu, vilunväristykset, kuume, rintakipu, yskä, verenpaineen suureneminen) Verisuonisto Tromboemboliset tapahtumat* (ks. kohta 4.4) Yleiset** * Yksittäistapauksissa tapahtuma on johtanut kuolemaan. ** Kahden kliinisen tutkimuksen tulosten perusteella (aorttaleikkauksen ja siihen mahdollisesti liittyvien muiden kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä) tromboembolisten tapahtumien poolattu ilmaantuvuusprosentti oli pienempi fibrinogeenihoitoa saaneilla tutkittavilla (N = 8, 7,4 %) lumehoitoon verrattuna (N = 11, 10,4 %). Turvallisuus tarttuvien taudinaiheuttajien suhteen, ks. kohta

5 Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Plasman fibrinogeenipitoisuutta on seurattava säännöllisesti hoidon aikana, jotta yliannostus voidaan välttää (ks. 4.2). Yliannostustapauksessa tromboembolisten komplikaatioiden kehittymisen vaara on lisääntynyt. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: hemostaatit, fibrinogeeni, ihmisen, ATC-koodi: B02BB01 Ihmisen fibrinogeeni (hyytymistekijä I) aktivoi trombiinin läsnäollessa hyytymistekijä XIII:n (F XIIIa), jolloin kalsiumionit muuntuvat stabiileiksi ja muodostuu joustava kolmiulotteinen hemostaattinen fibriinihyytymä. Ihmisen fibrinogeenikonsentraatin antaminen suurentaa plasman fibrinogeenipitoisuutta ja saattaa korjata tilapäisesti potilaan fibrinogeenipuutoksesta johtuvaa hyytymishäiriötä. Vaiheen II pivotaalitutkimuksessa arvioitiin kerta-annoksen farmakokinetiikkaa (ks. kohta 5.2 ) ja saatiin tietoa tehosta käyttäen korvattua päätetapahtumaa maksimaalinen hyytymän lujuus (MCF; maximum clot firmness) sekä tietoa turvallisuudesta. MCF määritettiin kaikilta potilailta ennen Riastap-valmisteen kerta-annoksen (70 mg/kg) antoa (lähtötaso) ja tunti sen jälkeen. Riastap-valmisteen todettiin parantavan hyytymän lujuutta potilailla, joilla oli synnynnäinen fibrinogeenipuutos (afibrinogenemia) tromboelastometrialla mitattuna. Hemostaattinen teho akuutissa vuodossa ja sen yhteys maksimaaliseen hyytymän lujuuteen (MCF) varmistetaan markkinoille tulon jälkeisessä tutkimuksessa. 5.2 Farmakokinetiikka Ihmisen fibrinogeeni on ihmisen plasman normaali osa ja toimii kuten endogeeninen fibrinogeeni. Fibrinogeenin biologinen puoliintumisaika plasmassa on 3 4 päivää. Riastap käyttäytyy hajoamisen suhteen samoin kuin endogeeninen fibrinogeeni. Valmiste annetaan laskimoon, joten plasmassa on heti annettua annosta vastaava pitoisuus. Farmakokineettisessä tutkimuksessa arvioitiin kerta-annoksen farmakokinetiikkaa ennen ihmisen fibrinogeenikonsentraatin antamista potilaille, joilla on afibrinogenemia, sekä sen jälkeen. Tässä prospektiivisessa, avoimessa, kontrolloimattomassa monikeskustutkimuksessa oli mukana 5 naispotilasta 5

6 ja 10 miespotilasta, joiden ikä vaihteli 8 61 vuoteen (2 lasta, 3 nuorta ja 10 aikuista). Annoksen mediaani oli 77,0 mg painokiloa kohden (mg/kg) (vaihteluväli 76,6 77,4 mg/kg). 15 potilaalta otettiin verikoe (joista 14 oli analysoitavissa) fibrinogeeniaktiivisuuden määrittämiseksi lähtötilanteessa ja enintään 14 päivän kuluttua infuusion antamisesta. Tämän lisäksi määritettiin 4 tuntiin saakka infuusion jälkeen lisäsaanto (in vivo recovery, IVR), joka määriteltiin plasman fibrinogeenipitoisuuden maksimilisäykseksi painokiloa kohden. Lisäsaannon mediaani oli 1,7 (vaihteluväli 1,30 2,73) mg/dl painokiloa kohden. Seuraavassa taulukossa esitetään farmakokineettiset tulokset. Fibrinogeeniaktiivisuuden farmakokineettiset tulokset Parametri (n=14) Keskiarvo ± keskihajonta Mediaani (vaihteluväli) t 1/2 [h] 78,7 ± 18,13 77,1 (55,73 117,26) C max [g/l] 1,4 ± 0,27 1,3 (1,00 2,10) Annoksen 70 mg/kg AUC-arvo [h mg/ml] AUC-arvon ekstrapoloitu osuus [%] 124,3 ± 24,16 126,8 (81,73 156,40) 8,4 ± 1,72 7,8 (6,13 12,14) Cl [ml/h/kg] 0,59 ± 0,13 0,55 (0,45 0,86) MRT [h] 92,8 ± 20,11 85,9 (66,14 126,44) V ss [ml/kg] 52,7 ± 7,48 52,7 (36,22 67,67) IVR [mg/dl per mg/kg] 1,8 ± 0,35 1,7 (1,30 2,73) t 1/2 = eliminaation terminaalinen puoliintumisaika h = tuntia C max = suurin pitoisuus 4 tunnin kuluessa AUC = pitoisuus-pinta-alakäyrän alle jäävä alue Cl = puhdistuma MRT = keskiviipymä V ss = jakautumistilavuus vakaassa tilassa SD = keskihajonta IVR = saanto (in vivo recovery) 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kerta-altistuksen farmakologista turvallisuutta ja toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Toistetuilla annoksilla tehtäviä prekliinisiä tutkimuksia (krooninen toksisuus, karsinogeenisuus ja mutageenisuus) ei voi toteuttaa järkevästi tavanomaisilla eläinmalleilla heterologisten ihmisen proteiinien annon jälkeen kehittyvien vasta-aineiden vuoksi. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Ihmisen albumiini L-arginiinihydrokloridi Natriumhydroksidi (ph:n säätöön) Natriumkloridi 6

7 Natriumsitraatti. 6.2 Yhteensopimattomuudet Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden, liuottimien ja laimentimien kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6. Käyttövalmiiksi saatetun liuoksen antoon laskimoon huoneenlämmössä suositellaan normaalia infuusiovälineistöä. 6.3 Kestoaika 5 vuotta. Käyttövalmiiksi saatetun valmisteen fysikaalisen ja kemiallisen säilyvyyden on osoitettu olevan 8 tuntia huoneenlämmössä (enintään +25 C). Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulisi käyttää heti käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen. Jos käyttövalmiiksi saatettua valmistetta ei käytetä heti, sitä saa säilyttää enintään 8 tuntia huoneenlämpötilassa (enintään +25 C). Käyttövalmiiksi saatettua valmistetta ei saa säilyttää jääkaapissa. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C. Ei saa jäätyä. Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskokokoot Väritön tyypin II (Ph. Eur.) lasinen injektiopullo, joka on suljettu lateksittomalla tulpalla (bromobutyylikumia), alumiinikorkilla ja muovilevyllä. 1 g:n pakkaus 1 injektiopullo sisältää 1 g:n ihmisen fibrinogeeniä 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Yleiset ohjeet Valmisteen käyttövalmiiksi saattaminen ja vetäminen ruiskuun on tehtävä aseptisissa olosuhteissa. Käyttövalmiiksi saatettu liuos on tarkistettava silmämääräisesti ennen antoa, ettei siinä ole havaittavissa hiukkasia eikä värimuutoksia. Liuoksen on oltava väritöntä tai kellertävää, kirkasta tai hieman opaalinhohtoista ja ph-arvoltaan neutraali. Älä käytä liuosta, jos se on sameaa tai siinä on sakkaa. Käyttövalmiiksi saattaminen Lämmitä liuotin ja kuiva-aine avaamattomissa injektiopulloissa huoneen- tai kehonlämpöiseksi (ei yli 37 C). Riastap on saatettava käyttövalmiiksi sekoittamalla se injektionesteisiin käytettävään veteen (50 ml, ei mukana pakkauksessa). Poista korkki Riastap-injektiopullosta, jolloin infuusiokorkin keskiosa tulee näkyviin. Pyyhi infuusiotulpan pinta antiseptisella liuoksella ja anna kuivua. Siirrä liuotin injektiopulloon asianmukaisen siirtolaitteen avulla. Varmista, että kuiva-aine kostuu kauttaaltaan. Pyörittele injektiopulloa varovasti, kunnes kuiva-aine on saatettu käyttövalmiiksi ja liuos on valmis käytettäväksi. Vältä ravistamista, koska se aiheuttaa vaahdon muodostumista. Kuiva-aineen tulisi sekoittua käyttövalmiiksi 15 minuutin kuluessa (tavallisesti 5 10 minuutissa). Käyttövalmiiksi saatettu valmiste on annettava heti erillisen injektio-/infuusioantolaitteen avulla. Varmista, ettei valmisteen sisältävään ruiskuun pääse verta. 7

8 Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Str Marburg Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ