VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI EVOREL 25 mikrog/24 tuntia depotlaastari EVOREL 50 mikrog/24 tuntia depotlaastari EVOREL 75 mikrog/24 tuntia depotlaastari EVOREL 100 mikrog/24 tuntia depotlaastari 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Evorel 25 mikrog/24 tuntia depotlaastarin pinta-ala on 8 cm 2 ja se sisältää 1,6 mg estradiolihemihydraattia (vastaa 1,55 mg estradiolia). Laastarista vapautuvan estradiolin nimellismäärä on 25 mikrogrammaa vuorokaudessa. Evorel 50 mikrog/24 tuntia depotlaastarin pinta-ala on 16 cm 2 ja se sisältää 3,2 mg estradiolihemihydraattia (vastaa 3,10 mg estradiolia). Laastarista vapautuvan estradiolin nimellismäärä on 50 mikrogrammaa vuorokaudessa. Evorel 75 mikrog/24 tuntia depotlaastarin pinta-ala on 24 cm 2 ja se sisältää 4,8 mg estradiolihemihydraattia (vastaa 4,65 mg estradiolia). Laastarista vapautuvan estradiolin nimellismäärä on 75 mikrogrammaa vuorokaudessa. Evorel 100 mikrog/24 tuntia depotlaastarin pinta-ala on 32 cm 2 ja se sisältää 6,4 mg estradiolihemihydraattia (vastaa 6,20 mg estradiolia). Laastarista vapautuvan estradiolin nimellismäärä on 100 mikrogrammaa vuorokaudessa. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Depotlaastari Evorel on matriksityyppinen depotlaastari. Evorel on iholle kiinnitettävä neliönmuotoinen, läpinäkyvä, itsekiinnittyvä ohut laastari. Se koostuu yksikerroksisesta liimamatriksista, josta 17βestradioli vapautuu tasaisesti ihon läpi verenkiertoon. Liimamatriksin ulkopinnalla on polyesterikalvo, joka estää tarttumisen vaatteisiin, ja laastarin iholle tulevaa liimapintaa suojaa hopeanvärinen suojakalvo, joka otetaan pois ennen laastarin kiinnittämistä iholle. Suojakalvossa on S:n muotoinen leikkaus, mikä helpottaa kalvon irrottamista laastarista. Valmisteen kuvaus Ohut (0,1 mm), läpinäkyvä, neliönmuotoinen, pyöreäkulmainen matriksilaastari. Liimapintaa suojaa hopeanvärinen kalvo, jonka keskellä on S:n muotoinen leikkaus. Laastareiden mitat ja merkinnät: 25 mikrog/24 tuntia: 3,0 x 3,0 cm, merkintä CE mikrog/24 tuntia: 4,2 x 4,2 cm, merkintä CE mikrog/24 tuntia: 5,1 x 5,1 cm, merkintä CE mikrog/24 tuntia: 5,8 x 5,8 cm, merkintä CE100. 1

2 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet - Luonnollisesta tai kirurgisesti aiheutetusta menopaussista johtuvat estrogeenivajauksen oireet, kuten kuumat aallot, hikoilu, unihäiriöt, urogenitaalinen atrofia ja näihin liittyvät psyykkiset vaivat. Jos naisella on kohtu tallella, hoitoon on liitettävä progestiinihoito kohdun limakalvon hyperplasian ja syövän ehkäisemiseksi. - Osteoporoosin ehkäisyyn vaihdevuodet ohittaneille naisille, joilla on suuri murtumariski ja joille muut osteoporoosin estoon hyväksytyt lääkkeet ovat vasta-aiheisia tai eivät sovi (ks. myös kohta 4.4). Kliininen kokemus Evorelin käytöstä yli 65-vuotiailla naisilla on vähäistä. Sen vuoksi Evorel-hoidon aloittamisessa tämän ikäryhmän naisille on noudatettava varovaisuutta. 4.2 Annostus ja antotapa Iholle kiinnitettävä Evorel-laastari vaihdetaan kahdesti viikossa kolmen tai neljän päivän välein. Alkuannos Hoito aloitetaan tavallisesti vahvuudella Evorel 50, josta vapautuu 50 mikrogrammaa estradiolia vuorokaudessa. Annosta säädetään tarvittaessa yksilöllisesti. Jos ilmenee liiallisen estrogeenivaikutuksen oireita, kuten rintojen arkuutta, välivuotoja, nesteretentiota tai vatsan turvotusta, annosta pienennetään. Annosta lisätään, jos hoito ei poista estrogeenivajauksesta johtuvia klimakteerisia oireita. Ylläpitoannos Ylläpitohoidossa käytetään pienintä tehokasta annosta. Suurin suositeltava annos on 100 mikrogrammaa estradiolia vuorokaudessa. Osteoporoosin hoitoon suositellaan 50, 75 tai 100 mikrogramman laastareita. Annosta 100 mikrog/24 tuntia ei pitäisi ylittää. Naisille, joilla on kohtu tallella, ei suositella Evorel 75 mikrog/24 tuntia eikä 100 mikrog/24 tuntia laastareiden käyttöä, koska yli 50 mikrog/24 tuntia estradioliannoksiin liitetyn progestiinihoidon turvallisuudesta kohdun limakalvon osalta ei ole tutkimustietoa. Vaihdevuosioireiden hoitoa aloitettaessa ja sitä jatkettaessa tulisi käyttää pienintä tehokasta annosta ja hoitoa tulisi jatkaa mahdollisimman lyhyen aikaa (ks. myös kohta 4.4). Progestiinivalmisteen käyttöä suositellaan naisille, joilla on kohtu tallella. Jatkuva hoito Yksi laastari kahdesti viikossa, esim. keskiviikkoisin ja lauantaisin. Progestiinivalmistetta suositellaan annettavaksi jatkuvan Evorel-hoidon aikana kalenterikuukauden peräkkäisen päivän ajan. Syklinen hoito Yksi laastari kahdesti viikossa kolmen peräkkäisen viikon ajan, minkä jälkeen seuraa viikon hoitotauko. Progestiinia annetaan esim. kunkin kolmiviikkoisen Evorel-hoitojakson viimeisen päivän ajan (eli progestiinin käyttö aloitetaan jakson 8. tai 10. päivänä).. Jos naisella ei ole aiemmin todettu endometrioosia, progestiinin liittämistä hoitoon ei suositella, jos naisen kohtu on poistettu. Tyhjennysvuoto Progestiiniannostelun jälkeen alkaa yleensä heikko, kuukautisvuodon kaltainen tyhjennysvuoto. 2

3 Käyttöohje Evorel-laastari kiinnitetään puhtaalle ja kuivalle, terveelle ja ehjälle iholle vyötärön alapuolelle. Ihoja kosteusvoiteet, suihkusaippuat, ihoöljyt, linimentit ja talkki voivat heikentää Evorel-laastarin kiinnittymisominaisuuksia. Laastaria ei saa kiinnittää rintoihin tai niiden lähelle. Laastarin kiinnityskohtaa on vaihdeltava siten, että samaan kohtaan saa kiinnittää laastarin aikaisintaan viikon kuluttua. Laastaria ei saa kiinnittää rikkoutuneelle tai ärtyneelle iholle. Laastarin kiinnittämistä vyötärölle tulisi välttää, koska se voi siinä altistua liialliselle hankaukselle. Laastari on kiinnitettävä heti suojapussin avaamisen jälkeen. Poista suojakalvon toinen puolikas. Kiinnitä paljastettu liimapuoli iholle laastarin reunasta sen keskiosaan päin. Varo rypistämästä laastaria. Poista sitten suojakalvon toinen puolikas ja kiinnitä laastari kokonaan ihoon. Varo edelleen rypistämästä laastaria. Lämmitä laastari ihonlämpöiseksi kämmenellä painamalla noin 30 sekunnin ajan laastarin kiinnittyvyyden optimoimiseksi. Älä koske laastarin liimapintaan. Jos laastari irtoaa, uusi laastari tulee kiinnittää heti. Laastarin vaihtopäivä pidetään kuitenkin ennallaan. Laastaria ei tarvitse poistaa kylvyn tai suihkun ajaksi. Laastari kuitenkin suositellaan poistettavaksi saunomisen ajaksi, ja uusi laastari kiinnitetään heti sen jälkeen. Jos laastarin kiinnittäminen unohtuu, unohtunut laastari on kiinnitettävä heti, kun asia huomataan. Laastarin vaihtopäivä on kuitenkin pidettävä ennallaan. Annoksen unohtaminen lisää läpäisy- ja tiputteluvuodon todennäköisyyttä. Poista Evorel-laastari irrottamalla ensin yksi kulma ja vedä sitten koko laastari varovasti irti. (ks. kohta 6.6). Evorel-laastarista iholle mahdollisesti jäävän liiman voi poistaa sormin hankaamalla tai pesemällä sen pois saippualla ja vedellä. 4.3 Vasta-aiheet - Tiedossa oleva, aiemmin sairastettu tai epäilty rintasyöpä - Tiedossa oleva tai epäilty pahanlaatuinen estrogeenivaikutteinen kasvain (esim. endometriumsyöpä) - Selvittämätön verenvuoto sukupuolielimistä - Hoitamaton endometriumhyperplasia - Todettu raskaus, raskausepäily tai imettäminen - Aiempi tai nykyinen laskimon tromboembolia (syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia) - Tiedossa oleva trombofiilinen häiriö (esim. proteiini C:n, proteiini S:n tai antitrombiinin puutos, ks. kohta 4.4) - Aktiivinen tai äskettäinen valtimotromboembolia (angina pectoris, sydäninfarkti) - Akuutti tai aiempi maksasairaus, silloin kun maksa-arvot eivät ole normaalistuneet - Tiedossa oleva yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille - Porfyria 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hormonikorvaushoito tulisi aloittaa postmenopausaalisten oireiden hoitoon vain, jos oireet heikentävät elämänlaatua. Hoidon riskit ja hyödyt on aina arvioitava huolellisesti vähintään vuosittain, ja hormonikorvaushoitoa tulee jatkaa vain niin kauan, kun hyödyt ovat riskejä suuremmat. Varhaisten vaihdevuosien hoitoon käytettyyn hormonikorvaushoitoon liittyvistä riskeistä on vähän näyttöä. Koska absoluuttinen riski on nuoremmilla naisilla pieni, hoidon hyötyjen ja riskien tasapaino saattaa olla heillä suotuisampi kuin vanhemmilla naisilla. 3

4 Lääkärintarkastukset ja seuranta Ennen hormonikorvaushoidon aloittamista tai jatkamista tauon jälkeen on potilaan oma ja suvun sairaustausta selvitettävä. Tämän sekä vasta-aiheiden ja käyttöön liittyvien varoitusten tulisi ohjata lääkärintarkastusta (myös sisätutkimusta ja rintojen tutkimista).hoidon aikana tarkastuksia suositellaan tehtäväksi kullekin soveltuvin säännöllisin väliajoin ja kullekin soveltuvin osin. Naisille tulisi neuvoa, millaiset rinnoissa ilmenevät muutokset heidän tulee ilmoittaa lääkärille tai hoitajalle (ks. kohta rintasyöpä). Tutkimukset, mammografia mukaan lukien, tulee tehdä kulloistenkin hyväksyttyjen seulontakäytäntöjen mukaisesti yksilön terveydellisiin tarpeisiin sovitettuna. Erityistä tarkkailua vaativat sairaudet. Jos potilaalla on tai on äskettäin ollut jokin seuraavista sairauksista ja/tai se on pahentunut raskauden tai aiemman hormonikorvaushoidon aikana, potilaan on oltava tarkassa seurannassa. On syytä ottaa huomioon, että tällaiset sairaudet voivat uusiutua tai pahentua Evorel-hoidon aikana, erityisesti: - leiomyooma (kohdun hyvänlaatuinen kasvain) tai endometrioosi - aiemmin sairastettu tromboembolinen sairaus tai sen riskitekijöiden esiintyminen (ks. alla) - estrogeeniriippuvaisen kasvaimen riskitekijät, esim. rintasyövän 1. asteen periytyvyys - korkea verenpaine - maksasairaudet (esim. maksa-adenooma) - diabetes mellitus, johon voi liittyä verisuonivaurioita - sappikivitauti - migreeni tai (vaikea) päänsärky - systeeminen lupus erythematosus - aiemmin sairastettu kohdun limakalvon hyperplasia (ks. alla) - epilepsia - astma - otoskleroosi - mastopatia - hereditaarinen angioedeema. Perusteita hoidon välittömään keskeyttämiseen. Hoito on keskeytettävä, jos potilaalla esiintyy hoidon vasta-aiheita sekä seuraavissa tapauksissa: - keltaisuutta tai maksan toiminnan heikkeneminen - verenpaineen merkittävä kohoaminen - aiemmin esiintymättömän migreenityypin ilmaantuminen - raskaus. Kohdun limakalvon hyperplasia ja syöpä Pitkäaikainen hoito pelkillä estrogeeneilla lisää kohdun limakalvon hyperplasian ja syövän riskiä naisilla, joilla kohtu on tallella. Kohdun limakalvon syöpäriskin on raportoitu lisääntyvän pelkkää estrogeeniä käyttävillä sitä käyttämättömiin verrattuna 2 12-kertaiseksi hoidon keston ja estrogeeniannoksen mukaan (ks. kohta 4.8). Hoidon lopettamisen jälkeen riski saattaa säilyä tavallista suurempana vähintään kymmenen vuotta. Progestiinin lisääminen jaksottain vähintään 12 päivänä kuukauden tai 28 vuorokauden jakson aikana tai jatkuva estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoito naisille, joiden kohtu on tallella, ehkäisee pelkkään estrogeenihoitoon liittyvää riskin lisäystä. Läpäisyvuotoa ja tiputtelua saattaa esiintyä ensimmäisten hoitokuukausien aikana. Jos läpäisyvuotoa tai tiputtelua esiintyy hoidon kestettyä jo jonkin aikaa tai jatkuu hoidon keskeyttämisen jälkeen, sen syy tulisi selvittää tarvittaessa kohdun limakalvosta otettavan koepalan avulla kohdun limakalvon pahanlaatuisen muutoksen poissulkemiseksi. Stimulaatio pelkkää estrogeenia käyttäen saattaa johtaa pahanlaatuisten muutosten tai niiden esiasteiden syntymiseen endometrioosipesäkkeiden jäänteisiin. Siksi tulisi harkita progestiinin yhdistämistä estrogeenikorvaushoitoon niille naisille, joiden kohtu on poistettu endometrioosin 4

5 vuoksi, jos heillä tiedetään olevan endometrioosipesäkkeiden jäänteitä. Suun kautta otettaviin yli 2 mg:n estradioliannoksiin, konjugoidun hevosestrogeenin yli 0,625 mg:n annoksiin ja yli 50 mikrog/24 tuntia laastareihin yhdistetyn progestiinin turvallisuutta kohdun limakalvon kannalta ei ole osoitettu. Rintasyöpä Kokonaisnäyttö viittaa siihen, että estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää sekä mahdollisesti myös pelkkää estrogeenia hormonikorvaushoitona käyttävien naisten rintasyöpäriski on suurentunut. Riskin suureneminen riippuu hormonikorvaushoidon kestosta. Estrogeenista ja progestiinista koostuva yhdistelmähoito Satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa (Women s Health Initiative study, WHI) ja epidemiologisissa tutkimuksissa on todettu yhdenmukaisesti rintasyöpäriskin suurentuneen naisilla, jotka käyttivät hormonikorvaushoitona estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää. Riskin suureneminen tulee ilmeiseksi noin 3 vuoden hoidon jälkeen (ks. kohta 4.8). Pelkkää estrogeenia sisältävä hoito WHI-tutkimuksessa ei todettu rintasyöpäriskin suurentuneen naisilla, joilta oli kohtu poistettu ja jotka käyttivät hormonikorvaushoitona pelkkää estrogeenia. Havainnointitutkimuksissa on raportoitu lähinnä pieni rintasyöpädiagnoosiriskin lisääntyminen, joka on oleellisesti pienempi kuin estrogeenin ja progestiinin yhdistelmän käyttäjillä todettu riski (ks. kohta 4.8). Riskin lisäys tulee esiin muutaman vuoden käytön jälkeen, mutta palaa lähtötasolle muutaman (enintään viiden) vuoden kuluessa hoidon lopettamisen jälkeen. Hormonikorvaushoito, erityisesti estrogeenin ja progestiinin yhdistelmähoito, lisää tiiviyttä mammografiakuvissa, mikä saattaa haitata rintasyövän havaitsemista röntgentutkimuksessa. Munasarjasyöpä Munasarjasyöpä on huomattavasti harvinaisempi kuin rintasyöpä. Eräissä epidemiologissa tutkimuksissa on havaittu pitkäaikaiseen (vähintään 5 10 vuotta) pelkkää estrogeenia sisältävään hormonikorvaushoitoon liittyvän lisääntynyt munasarjasyöpäriski naisilla, joilta kohtu on poistettu. Eräät tutkimukset, WHI-tutkimus mukaan lukien, viittaavat siihen, että hormonikorvaushoitoon käytettävien yhdistelmävalmisteiden pitkäaikaiseen käyttöön saattaa liittyä samanlainen, tai hieman pienempi, riski (ks. kohta 4.8). Laskimotromboembolia Hormonikorvaushoitoon liittyy 1,3 3-kertainen laskimotromboembolian, eli syvän laskimotukoksen tai keuhkoveritulpan riski. Yhdessä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa ja epidemiologisissa tutkimuksissa todettiin hormonikorvaushoitoa käyttävien riskin olevan kaksin- tai kolminkertainen verrattuna hoitoa käyttämättömiin. Hormonihoitoa käyttämättömillä naisilla viiden vuoden aikana tuhatta naista kohden arvioidaan esiintyvän noin 3 laskimotromboemboliatapausta vuotiailla ja 8 tapausta vuotiailla. Hormonikorvaushoitoa viiden vuoden ajan käyttävillä terveillä naisilla laskimotromboembolian lisäyksen tuhatta naista kohti arvioidaan olevan 2 6 tapausta (paras arvio = 4) vuotiailla ja 5 15 tapausta (paras arvio = 9) vuotiailla. Tällaisen tapauksen esiintyminen on todennäköisempää hormonikorvaushoidon ensimmäisenä käyttövuonna kuin myöhemmin (ks. kohta 4.8). Yleisesti tunnistettuihin laskimotromboembolian riskitekijöihin kuuluvat potilaalla tai suvussa esiintynyt laskimotromboembolia, estrogeenin käyttö, korkea ikä, suuri kirurginen toimenpide, pitkäaikanen liikkumattomuus, huomattava ylipaino (BMI >30 kg/m 2 ), raskaus/lapsivuodeaika, systeeminen lupus erythematosus (SLE) ja syöpä. Suonikohjujen mahdollisesta osuudesta 5

6 laskimotromboemboliaan ei ole yksimielisyyttä. Potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt laskimotromboembolia tai joilla on tiedossa oleva verisuonitukoksille altistava tila, laskimotromboembolian riski on suurentunut. Hormonikorvaushoito saattaa suurentaa tätä riskiä. Potilaan omassa tai suvun terveystaustassa voimakkaasti esiintyvä tromboembolian uusiutuminen tai toistuvat spontaanit keskenmenot tulisi selvittää tukosalttiuden poissulkemiseksi. Kunnes tukosten taustatekijöistä on tehty perusteellinen arvio tai antikoagulanttilääkitys on aloitettu, hormonikorvaushoidon käyttö tulisi tällaisilla potilailla katsoa vasta-aiheiseksi (ks. kohta 4.3). Antikoagulanttihoitoa jo saavien naisten hormonikorvaushoidon hyötyjä ja riskejä on harkittava tarkoin. Jos naisella itsellään ei ole esiintynyt laskimotromboemboliaa, mutta hänen ensimmäisen asteen sukulaisellaan on aiemmin esiintynyt veritulppa nuorella iällä, hänelle voidaan tarjota seulontaa sen jälkeen, kun hänelle on kerrottu tarkoin menetelmään liittyvät rajoitukset (seulonnassa voidaan tunnistaa vain osa trombofiilisistä häiriöistä). Jos todetaan trombofiilinen häiriö, jonka avulla voidaan tunnistaa veritulpan kehittymiselle alttiit perheenjäsenet, tai jos häiriö on vaikea-asteinen (esim. antitrombiinin, proteiini S:n tai proteiini C:n puutos tai häiriöiden yhdistelmä), hormonikorvaushoito on vasta-aiheista. Laskimotromboembolian riski saattaa lisääntyä tilapäisesti pitkäaikaisen vuodelevon, suuren vamman tai suuren leikkauksen vuoksi. Kuten kaikille leikkauksesta toipuville potilaille, leikkauksen jälkeistä laskimotromboemboliaa ehkäiseviin toimenpiteisiin tulisi kiinnittää erityistä huomiota. Jos suunniteltua leikkausta todennäköisesti seuraa pitkäaikainen vuodelepo, erityisesti vatsan tai alaraajojen ortopedisen leikkauksen jälkeen, hormonikorvaushoidon tilapäistä keskeyttämistä neljästä kuuteen viikkoon ennen leikkausta suositellaan. Hoitoa ei tulisi jatkaa ennen kuin potilas on jälleen täysin liikuntakykyinen. Jos laskimotromboembolia ilmenee hoidon aloittamisen jälkeen, Evorel-laastareiden käyttö on lopetettava. Potilaita tulisi neuvoa ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriin todetessaan tromboembolian mahdollisen oireen (esim. jalan kivulias turpoaminen, äkillinen rintakipu, hengenahdistus). Sepelvaltimotauti (coronary artery disease, CAD) Satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista ei ole saatu näyttöä sydäninfarktilta suojaavasta vaikutuksesta riippumatta siitä, sairastaako estrogeeni-progestiiniyhdistelmävalmisteella tai pelkällä estrogeenivalmisteella toteutettavaa hormonikorvaushoitoa käyttävä nainen sepelvaltimotautia vai ei. Estrogeenin ja progestiinin yhdistelmähoito Sepelvaltimotaudin suhteellinen riski on hieman suurentunut estrogeenin ja progestiinin yhdistelmästä koostuvan hormonikorvaushoidon aikana. Koska sepelvaltimotaudin absoluuttinen riski lähtötilanteessa on voimakkaasti riippuvainen iästä, estrogeenin ja progestiinin käytöstä aiheutuvien sepelvaltimotautitapausten ylimäärä on hyvin pieni lähellä vaihdevuosia olevilla naisilla, mutta suurenee iän myötä. Pelkän estrogeenin käyttö Satunnaistetuissa kontrolloiduissa tiedoissa ei todettu suurentunutta sepelvaltimotaudin riskiä pelkkää estrogeenia käyttäneillä naisilla, joilta oli kohtu poistettu. Iskeeminen aivohalvaus Yhden laajan satunnaistetun kliinisen tutkimuksen (Women s Health Initiative, WHI-tutkimus) toissijaisena tuloksena havaittiin lisääntynyt iskeemisen aivohalvauksen riski terveillä naisilla, joita hoidettiin konjugoitujen estrogeenien ja medroksiprogesteroniasetaatin (MPA) jatkuvalla yhdistelmähoidolla. Hormonikorvaushoitoa käyttämättömillä naisilla viiden vuoden aikana tuhatta naista kohden arvioidaan esiintyvän noin 3 aivohalvaustapausta vuotiailla ja 11 tapausta 60 6

7 69-vuotiailla. Naisilla, jotka käyttävät konjugoitujen estrogeenien ja medroksiprogesteroniasetaatin yhdistelmähoitoa, aivohalvausten lisäyksen tuhatta naista kohden arvioidaan olevan 0 3 tapausta (paras arvio = 1) vuotiailla ja 1 9 tapausta (paras arvio = 4) vuotiailla. Siitä ei ole tietoa, koskeeko tämä lisääntynyt riski myös muita hormonikorvaushoitovalmisteita. Estrogeenia ja progestiinia sisältävään yhdistelmähoitoon ja pelkkää estrogeenia sisältävään hoitoon liittyy iskeemisen aivohalvauksen riskin suureneminen enintään 1,5-kertaiseksi. Suhteellinen riski ei muutu iän myötä eikä menopaussista kuluneen ajan myötä. Koska aivohalvauksen riski on ennen hoitoa voimakkaasti iästä riippuvainen, aivohalvauksen kokonaisriski suurenee iän myötä naisilla, jotka käyttävät hormonikorvaushoitoa (ks. kohta 4.8). Muut sairaudet Estrogeenit voivat aiheuttaa nesteen kerääntymistä, minkä vuoksi sydämen tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita tulee seurata huolellisesti. Terminaalisen vaiheen munuaisten vajaatoimintaa sairastavia on seurattava tarkoin, koska Evorelin sisältämän vaikuttavan aineen määrän odotetaan lisääntyvän verenkierrossa. Naisia, jotka jo ennestään sairastavat hypertriglyseridemiaa, tulisi seurata tarkoin estrogeeni- tai hormonikorvaushoidon aikana, koska harvinaisina tapauksina on tämän tilan yhteydessä raportoitu estrogeenihoitoon liittyvää plasman triglyseridiarvojen huomattavaa nousua, mikä voi johtaa haimatulehdukseen. Estrogeenit lisäävät tyroksiinia sitovan globuliinin (TBG) määrää, mikä johtaa verenkierrossa olevan kilpirauhashormonin kokonaismäärän lisääntymiseen proteiiniin sitoutuneella jodilla, T4- pitoisuuksilla (pylväs- tai radioimmunologinen menetelmä) tai T3-pitoisuuksilla (radioimmunologinen menetelmä) mitattuna. T3-resiinin kertyminen on vähentynyt, mikä kuvastaa tyroksiinia sitovan globuliinin määrän lisääntymistä. Vapaan T4:n ja vapaan T3:n pitoisuudet säilyvät ennallaan. Muiden sitovien proteiinien, kuten kortikosteroideja sitovan globuliinin (CBG), sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG), määrä seerumissa saattaa olla lisääntynyt ja johtaa kohonneeseen kortikosteroidien ja sukupuolihormonien määrään verenkierrossa. Vapaiden tai biologisesti aktiivisten hormonien pitoisuudet säilyvät muuttumattomina. Muiden plasman proteiinien (angiotensinogeenin/reniinisubstraattien, alfa-1-antitrypsiinin, seruloplasmiinin) pitoisuudet saattavat olla kohonneita. Maksaläiskiä saattaa ilmaantua toisinaan etenkin, jos naisella on aiemmin esiintynyt raskaudenaikaisia maksaläiskiä. Jos naisella on alttius maksaläiskien ilmaantumiseen, auringonvalolle tai ultraviolettisäteilylle altistuminen on minimoitava hormonikorvaushoidon aikana. Hormonikorvaushoito ei paranna kognitiivisia toimintoja. Jonkinlaista näyttöä on siitä, että todennäköisen dementian riski voi olla tavallista suurempi niillä naisilla, jotka aloittavat jatkuvan yhdistelmä- tai estrogeenihoidon yli 65-vuotiaina.Ei tiedetä, pätevätkö nämä näytöt nuorempiin vaihdevuodet ohittaneisiin naisiin tai muihin hormonikorvaushoitovalmisteisiin. Evorelia ei voi käyttää ehkäisykeinona. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Estrogeenien metabolia saattaa nopeutua käytettäessä niiden kanssa samanaikaisesti sellaisia lääkeaineita, joiden tiedetään indusoivan lääkeaineita metaboloivia entsyymejä, erityisesti sytokromi P450 -entsyymejä, kuten epilepsialääkkeet (esim. fenobarbitaali, fenytoiini, karbamatsepiini), mikrobilääkkeet (esim. rifampisiini, rifabutiini, nevirapiini, efavirentsi) sekä bosentaani. Vaikka ritonaviirin ja nelfinaviirin tiedetään olevan voimakkaita sytokromi P450-entsyymien estäjiä, niillä on vastakkaisia, indusoivia ominaisuuksia steroidihormonien kanssa samanaikaisesti 7

8 käytettynä. Mäkikuismavalmisteet (Hypericum perforatum) voivat indusoida lääkeainemetaboliaa indusoimalla eräitä maksan sytokromi P450-entsyymejä (CYP3A4) ja P-glykoproteiinia. P450- entsyymien induktio voi johtaa Evorel-laastarin sisältämän estrogeenin pitoisuuden pienenemiseen plasmassa ja saattaa näin heikentää laastarin terapeuttista vaikutusta ja aiheuttaa epäsäännöllisiä vuotoja. Depotlaastarin käytön yhteydessä vältetään maksan ensikierron vaikutus, joten entsyymejä indusoivat lääkeaineet saattavat vaikuttaa vähemmän ihon läpi annettuihin estrogeeneihin verrattuna suun kautta tapahtuvaan hormonien käyttöön. Estrogeenien ja progestiinien metabolian lisääntyminen saattaa kliinisesti johtaa tehon heikkenemiseen ja kohdun verenvuotoprofiilin muutoksiin. Kun suun kautta otettavia estrogeeniä sisältäviä ehkäisyvalmisteita on käytetty samanaikaisesti lamotrigiinin kanssa, niiden on osoitettu merkitsevästi pienentävän lamotrigiinin pitoisuutta plasmassa, mikä johtuu lamotrigiinin glukuronidaation käynnistymisestä. Tämä voi heikentää kohtauskontrollia. Vaikka estrogeeniä sisältävän hormonikorvaushoidon ja lamotrigiinin välisiä mahdollisia yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu, samankaltaisia yhteisvaikutuksia oletetaan esiintyvän. Tämä voi johtaa kohtauskontrollin heikkenemiseen naisilla, jotka käyttävät molempia lääkkeitä samanaikaisesti. Siksi lamotrigiinin annosta voidaan joutua muuttamaan. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Evorel ei ole tarkoitettu käytettäväksi raskauden aikana. Jos raskaus alkaa Evorel-hoidon aikana, hoito tulee keskeyttää välittömästi. Tähänastiset tulokset useimmista epidemiologisista tutkimuksista sikiön tahattomasta altistuksesta estrogeeneille eivät osoita teratogeenisia tai sikiötoksisia vaikutuksia. Imetys Evorel ei ole tarkoitettu käytettäväksi imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Evorel ei käytettävissä olevan tiedon mukaan vaikuta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Evorel-hoidon turvallisuutta arvioitiin 2584 tutkimuspotilaalla, jotka osallistuivat 15 kliiniseen tutkimukseen ja käyttivät vähintään yhden Evorel-laastarin. Tutkimuspotilailta myös tiedusteltiin kiinnityskohdan oireita ja löydöksiä kahdeksassa näistä 15 kliinisestä tutkimuksesta (n = 1739 tutkimuspotilasta). Näistä kliinisistä tutkimuksista saatujen turvallisuustietojen perusteella yleisimmin raportoituja (ilmaantuvuus 5 %) haittavaikutuksia olivat (ilmaantuvuus prosentteina): ihottuma kiinnityskohdassa (20,8 %), kiinnityskohdan kutina (19,8 %), kiinnityskohdan punoitus (8,5 %), päänsärky (7,8 %) ja rintojen kipu (6,6 %). Seuraavassa taulukossa esitetään edellä mainittujen haittavaikutusten lisäksi Evorel-laastareiden käytön yhteydessä joko kliinisissä tutkimuksissa tai valmisteen markkinoille tulon jälkeen raportoidut haittavaikutukset. Esiintyvyydet on mainittu seuraavan esitystavan mukaisesti: Hyvin yleiset ( 1/10), yleiset ( 1/100, < 1/10), melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100), harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Taulukko 1: Haittavaikutukset 8

9 Haittavaikutus Esiintyvyys Elinjärjestelmä Hyvin yleiset ( 1/10) Yleiset ( 1/100, < 1/10) Melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100) Harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000) Tuntematon Infektiot Sukuelinten kandidoosi Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Rintasyöpä Kohdun limakalvon syöpä Immuunijärjestelmä Yliherkkyys Psyykkiset häiriöt Alakuloisuus Hermosto Migreeni, heitehuimaus, päänsärky Epilepsia Aivohalvaus Sydän Sydämentykytys Sydäninfarkti Verisuonisto Verisuonitukos Syvä laskimotukos Hengityselimet, rintakehä, välikarsina Keuhkoembolia Ruoansulatuselimistö Vatsakipu, ripuli, pahoinvointi Ilmavaivat Vatsan pingottuneisuus 9

10 Haittavaikutus Esiintyvyys Elinjärjestelmä Hyvin yleiset ( 1/10) Yleiset ( 1/100, < 1/10) Melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100) Harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000) Tuntematon Maksa ja sappi Kolelitiaasi Iho ja ihonalainen kudos Kutina, ihottuma Angioedeema Luusto, lihakset ja sidekudos Nivelkipu Lihaskipu Sukupuolielimet ja rinnat Rintojen kipu, epäsäännölliset kuukautiset Rintojen suureneminen, kuukautiskivut Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Kiinnityskohdan kutina*, ihottuma kiinnityskohdassa* Kipu, kiinnityskohdan punoitus*, kiinnityskohdan turvotus*, kiinnityskohdan reaktio Turvotus, yleistynyt turvotus, raajojen turvotus Tutkimukset Painonnousu * Kahdeksassa Evorel-laastareilla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa tiedustellut oireet/löydökset (kirjattu kyllä/ei). Rintasyöpä Rintasyöpädiagnoosin saamisen riskin on raportoitu olevan enintään kaksinkertainen, kun nainen käyttää estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää yli 5 vuoden ajan. Riskin mahdollinen suureneminen on pelkää estrogeenia käyttävillä huomattavasti pienempi kuin estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää käyttäneillä on havaittu. Riskin suuruus on riippuvainen hoidon kestosta (ks. kohta 4.4). Laajimman lumekontrolloidun tutkimuksen (WHI-tutkimus) ja laajimman epidemiologisen tutkimuksen (MWS) tulokset esitetään seuraavassa. Million Women Study (MWS) -tutkimus rintasyöpäriskin arvioitu lisäys 5 vuoden hoidon jälkeen Ikä (vuotta) Tapausten lisäys 5 vuoden aikana 1000 henkilöä kohden, jotka eivät ole koskaan käyttäneet hormonikorvaushoitoa* 1 Riskisuhde ja (95 %:n luottamusväli) # Pelkkä estrogeeni ,2 1 2 (0 3) Estrogeenin ja progestiinin yhdistelmä ,7 6 (5 7) # Kokonaisriskisuhde. Riskisuhde ei ole vakio, vaan suurenee käyttöajan pidentyessä Tapausten lisäys 5 vuoden aikana 1000 hormonikorvaushoidon käyttäjää kohden (95 %:n luottamusväli) 1 * Perustuu lähtötilanteen esiintyvyyteen kehittyneissä maissa 10

11 Huom! Koska rintasyövän ilmaantuvuus vaihtelee eri EU-maissa, myös rintasyöpätapausten lukumäärän lisäys muuttuu suhteellisesti. Yhdysvaltalaiset WHI-tutkimukset rintasyöpäriskin lisäys 5 vuoden käytön jälkeen Ikä (vuotta ) Ilmaantuvuus 5 vuoden aikana 1000 lumeryhmän naista kohden Riskisuhde ja 95 %:n luottamusväli Tapausten lisäys 5 vuoden aikana 1000 hormonikorvaushoidon käyttäjää kohden (95 %:n luottamusväli) Pelkkä estrogeeni (konjugoitu hevosestrogeeni, CEE) ,8 (0,7 1,0) -4 (-6 0)* 2 Estrogeeni ja progestiini (konjugoitu hevosestrogeeni ja medroksiprogesteroniasetaatti, CEE + MPA) ,2 (1,0 1,5) +4 (0 9) Kun analyysi rajoitettiin vain naisiin, jotka eivät olleet käyttäneet hormonikorvaushoitoa ennen tutkimusta, ensimmäisten 5 vuoden aikana ei tullut esiin riskin suurenemista; 5 vuoden jälkeen riski oli suurempi kuin hormonikorvaushoitoa käyttämättömillä. Endometriumsyövän riski Postmenopausaaliset naiset, joiden kohtu on tallella Endometriumsyövän riski on noin 5 syöpätapausta 1000 naista kohden, kun naisen kohtu on tallella eikä nainen käytä hormonikorvaushoitoa. Pelkästä estrogeenista koostuvan hormonikorvaushoidon käyttöä ei suositella, jos naisen kohtu on tallella, koska hoito suurentaa endometriumsyövän vaaraa (ks. kohta 4.4). Endometriumsyövän riski on riippuvainen pelkästä estrogeenista koostuvan hoidon kestosta ja annoksesta. Endometriumsyövän riskin lisäys vaihteli epidemiologisissa tutkimuksissa 5 ja 55 todetun lisätapauksen välillä 1000 iältään vuotiasta naista kohden. Progestiinin lisääminen pelkästä estrogeenista koostuvaan hoitoon vähintään kierron 12 päivän ajaksi voi estää tällaisen riskin suurenemisen. Million Women Study -tutkimuksessa viisi vuotta kestänyt (jaksottainen tai jatkuva) hormonikorvaushoito yhdistelmävalmisteella ei suurentanut endometriumsyövän riskiä (riskisuhde 1,0 (0,8 1,2)). Munasarjasyöpä Pelkästä estrogeenista ja estrogeenin ja progestiinin yhdistelmästä koostuvan hormonikorvaushoidon pitkäaikaiskäyttöön on liittynyt pieni munasarjasyövän riskin lisäys. Million Women Study -tutkimuksessa viisi vuotta kestänyt hormonikorvaushoito aiheutti yhden lisätapauksen 2500 käyttäjää kohden. Laskimotromboemboliariski Hormonikorvaushoitoon liittyy 1,3 3-kertaiseksi suurentunut laskimotromboembolian, eli syvän laskimotukoksen tai keuhkoembolian, riski. Tällaisen tapahtuman esiintyminen on todennäköisempää hormonikorvaushoidon ensimmäisen vuoden aikana (ks. kohta 4.4). WHI-tutkimusten tulokset esitetään seuraavassa: WHI-tutkimukset laskimotromboembolian riskin lisäys 5 hoitovuoden aikana Ikä Ilmaantuvuus 5 vuoden aikana (vuotta) 1000 lumeryhmän naista Riskisuhde ja 95 %:n luottamusväli kohden Suun kautta otettava pelkkä estrogeenihoito 3 * ,2 (0,6 2,4) 1 (-3 10) Suun kautta otettava estrogeenin ja progestiinin yhdistelmähoito ,3 (1,2 4,3) 5 (1 13) Lisätapauksia 1000 hormonikorvaushoidon käyttäjää kohden 2 * WHI-tutkimuksessa naisilla, joilta on kohtu poistettu, ei todettu rintasyövän riskin lisääntymistä 3 * Tutkimus naisilla, joiden kohtu on poistettu 11

12 Sepelvaltimotaudin riski sepelvaltimotaudin riski on hieman suurentunut yli 60-vuotiailla estrogeenin ja progestiinin yhdistelmästä koostuvan hormonikorvaushoidon käyttäjillä (ks. kohta 4.4). Iskeemisen aivohalvauksen riski Pelkän estrogeenin ja estrogeenin ja progestiinin yhdistelmän käyttöön liittyy iskeemisen aivohalvauksen enintään 1,5-kertainen suhteellisen riskin lisäys. Hemorragisen aivoinfarktin riski ei ole suurentunut hormonikorvaushoidon aikana. Tämä suhteellinen riski ei ole riippuvainen iästä eikä hoidon kestosta, mutta koska lähtötilanteen riski on voimakkaasti riippuvainen iästä, hormonikorvaushoitoa käyttävien naisten kokonaisaivohalvausriski lisääntyy iän mukana, ks. kohta 4.4. Yhdistetyt WHI-tutkimukset iskeemisen aivohalvauksen riskin lisäys 4 * 5 hoitovuoden aikana Ikä (vuotta) Ilmaantuvuus 5 vuoden aikana 1000 lumeryhmän naista kohden Riskisuhde ja 95 %:n luottamusväli ,3 (1,1 1,6) 3 (-1 5) Lisätapauksia 1000 hormonikorvaushoidon käyttäjää kohden Estrogeenivälitteisten haittavaikutusten (kuten rintojen kivun) esiintyvyyden oletetaan lisääntyvän depotlaastareiden sisältämän estrogeeniannoksen suurentuessa. Haittavaikutusten esiintyvyyden ja vakavuuden naisilla, joilla on kohtu tallella ja jotka käyttävät Evorel 25 mikrog/24 tuntia tai 50 mikrog/24 tuntia laastareita yhdistettynä progestiiniin, voidaan olettaa vaihtelevan Evorel-hoitoon liitetyn progestiinityypin ja sen annoksen mukaan. Suun kautta otettavan estrogeeni-progestiinikorvaushoidon yhteydessä ilmoitettuja muita haittavaikutuksia: - hyvän- ja pahanlaatuiset estrogeeniriippuvaiset kasvaimet, kohdun limakalvon syöpä - sydäninfarkti ja aivohalvaus - galaktorrea - epilepsian paheneminen - sappirakon sairaudet, maksa-adenooma - ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt: maksaläiskät, erythema multiforme, kyhmyruusu, verisuonipurppura, urtikaria, angioödeema - todennäköinen dementia (ks. kohta 4.4). Jos tällaisia haittavaikutuksia ilmenee, Evorel-hoito on lopetettava heti. 4.9 Yliannostus Estradiolin yliannostuksen oireita voivat olla rintojen kipu tai arkuus, pahoinvointi, läpäisyvuoto, vatsakipu tai vatsan turpoaminen. Yliannostuksen oireet häviävät, kun laastari poistetaan. 4 * iskeemistä aivohalvausta ja hemorragista aivoinfarktia ei ole eritelty. 12

13 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: G03C A03 (Estrogeenit, luonnolliset ja puolisynteettiset estrogeenit). Estradioli on määrällisesti tärkein ja vaikutukseltaan aktiivisin luonnollinen estrogeeni. Sitä muodostuu munasarjan rakkuloissa aivolisäkkeen ohjauksessa. Se vaikuttaa troofisesti naisen synnytinelimiin ja aiheuttaa murrosiässä sekundaaristen sukupuoliominaisuuksien kehittymisen. Vaihtelevia määriä estrogeenihormoneja erittyy koko kuukautiskierron ajan ja niiden vaikutuksesta endometrium proliferoituu kuukautiskierron ensimmäisellä puoliskolla. Menopaussissa munasarjan estrogeenituotanto vähenee. Lääkkeellisiä estrogeeneja käytetään korvaamaan vaihdevuosien hormonivajaus. Nämä yhdisteet vaikuttavat samansuuntaisesti kuin endogeeniset estrogeenit. Evorel on tarkoitettu transdermaaliseen eli ihon läpi tapahtuvaan vaikuttavan aineen, synteettisen 17β-estradiolin, antoon. 17β-estradioli on kemiallisesti ja biologisesti samanlainen kuin ihmisen elimistössä luonnollisesti syntyvä estradioli. Estradioli vapautuu laastarista ihon läpi fysiologisina annoksina. Evorel korvaa luonnollisen tai kirurgisen menopaussin yhteydessä vähenevän endogeenisen estrogeenin tuotannon, jolloin vaihdevuosioireet vähenevät. Estrogeenit estävät menopaussin tai ovariektomian jälkeistä luukatoa. Postmenopaussissa Evorel kohottaa plasman estradiolipitoisuuden kuukautiskierron varhais- ja keskimunarakkulavaiheen tasolle, jolloin kuumat aallot vähenevät merkitsevästi, Kuppermanin indeksi korjautuu ja estrogeenivaikutus näkyy vaginan solunäytteissä. Kuppermanin indeksillä mitataan vasomotorista instabiliteettia, parestesiaa, insomniaa, hermostuneisuutta, melankoliaa, huimausta, heikkouden tunnetta, päänsärkyä ym. Annostelemalla estrogeeni transdermaalisesti vältetään oraalisessa annostelussa ilmenevä maksan alkureitin metabolia. Toisin kuin oraalisesti annosteltaessa, transdermaalisessa estrogeenihoidossa vältytään lähes täysin maksan proteiinisynteesin stimulaatiolta. Tästä seuraa, että verenkierron reniinisubstraatissa, tyroksiinia (TBG), sukupuolihormoneja (SHBG) ja kortisolia sitovissa globuliineissa (CBG) ei ole todettu muutoksia. Myöskään verenhyytymistekijöissä ei ole todettu muutoksia. Tiedot kliinisistä tutkimuksista: Osteoporoosin ehkäisy Vaihdevuosina esiintyvään estrogeenin puutokseen liittyy lisääntynyt luun vaihtumisnopeus ja luumassan väheneminen. Estrogeenien vaikutus luun mineraalitiheyteen on annoksesta riippuvainen. Ehkäisevä vaikutus näyttää olevan tehokas niin kauan kuin hoitoa jatketaan. Hormonikorvaushoidon lopettamisen jälkeen luumassa vähenee samalla nopeudella kuin hoitoa käyttämättömillä naisilla. WHI-tutkimuksesta saatu näyttö sekä tutkimusten meta-analyysit osoittavat, että käynnissä oleva hormonikorvaushoito joko yksinään tai progestiiniin yhdistettynä pääasiassa terveille naisille annettuna vähentää lonkan ja selkärangan murtumien sekä muiden osteoporoottisten murtumien riskiä. Hormonikorvaushoito voi estää murtumia myös niillä naisilla, joilla luun tiheys on alhainen ja/tai joilla on todettu osteoporoosi, mutta näyttö tästä on vähäinen. Kahden vuoden Evorel 50 laastarihoidon jälkeen lannerangan luun mineraalitiheyden lisäys oli 4,5 ± 4,0 % (keskiarvo±keskihajonta). Niiden naisten prosenttiosuus, joilla lannealueen luun mineraalitiheys hoidon aikana säilyi tai parani, oli 84 %. Luun mineraalitiheyden lisäys reisiluun kaulaosassa oli 1,3 ± 2,9 %, ja niiden naisten prosenttiosuus, joilla luun mineraalitiheys reisiluun kaulaosassa säilyi tai parani, oli 65 %. Iho sietää hyvin Evorelia. Matriksilaastarin liima-aine saattaa aiheuttaa vähäistä ihoärsytystä. 13

14 5.2 Farmakokinetiikka Laastarin estradioli imeytyy hyvin iholta. Transdermaalisessa annostelussa vältetään maksan alkureitin metabolia. Maksan entsyymejä indusoivat lääkkeet voivat muuttaa estrogeenin vaikutusta. Ks. kohta 4.5. Estradioli jakautuu laajalti kudoksiin ja sitoutuu seerumin albumiiniin (noin %) ja sukupuolihormoneja sitovaan globuliiniin (noin %). Annettaessa estradiolina ihon kautta seerumin proteiineihin sitoutuva osuus pysyy muuttumattomana. Estradiolin tärkeimmät metaboliitit ovat estroni ja sen konjugaatit, joiden farmakologinen aktiivisuus on estradiolia vähäisempi. Estradioli, estroni ja estronisulfaatti muuntautuvat toisikseen ja erittyvät virtsaan glukuronidi- ja sulfaattiyhdisteinä. Iho metaboloi estradiolia vain vähäisessä määrin. Estradioli poistuu elimistöstä nopeasti. Laskimonsisäisesti annetun estradiolin puoliintumisaika on noin yksi tunti. Vaihdevuodet ohittaineilla naisilla yhtä Evorel 25 mikrog/24 tuntia, Evorel 50 mikrog/24 tuntia, Evorel 75 mikrog/24 tuntia ja Evorel 100 mikrog/24 tuntia laastaria kerrallaan käyttäen tehdyssä annossuhdetta selvittävässä tutkimuksessa seerumin estradiolipitoisuus nousi nopeasti hoitoa edeltävästä ~ 3pg/ml arvosta keskimääräiseen yli 20 pg/ml:n pitoisuuteen laastarin kiinnittämistä seuranneiden neljän tunnin aikana. Evorel-laastarin kiinnittämisen seurauksena saavutetut seerumin estradiolipitoisuudet olivat suoraan yhteydessä laastarin kokoon. Seerumin keskimääräiset estradiolipitoisuudet, jotka olivat Evorel 25 mikrog/24 tuntia -laastareilla ~ 23 pg/ml, Evorel 50 mikrog/24 tuntia laastarilla ~ 44 pg/ml, Evorel 75 mikrog/24 tuntia laastareilla ~ 71 pg/ml ja Evorel 100 mikrog/24 tuntia laastareilla ~ 101 pg/ml lähtötilannetta suuremmat, säilyivät laastareiden koko käyttöajan. Estradiolin keskimääräinen puoliintumisaika seerumissa oli 5 11 tuntia laastarin poistamisesta, mikä on osoitus ihon depotvaikutuksesta. Hoidon aikana seerumin estradioli- ja estronipitoisuuden keskimääräinen suhde nousi hoitoa edeltävästä arvosta 0,1 laastarin vahvuuden mukaiseen keskimääräiseen pitoisuussuhteeseen 0,61, 0,93, 1,10 ja 1,30, joka säilyi laastarin koko käyttöajan. Seerumin estradioli- ja estronipitoisuudet palasivat nopeasti hoitoa edeltävälle tasolle laastarin poistamista seuranneen vuorokauden aikana. Suun kautta otettavista valmisteista poiketen Evorel-laastarin käytöstä seuraava estradiolin ja estronin suhteen fysiologinen väli on alle 2, mikä on samankaltainen kuin vaihdevuodet ohittaneilla naisilla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Rotilla LD 50 -arvon laskettiin olevan uroksilla 5,3 g/kg ja naarailla 3,2 g/kg. Koirilla jopa 5,0 g/kg:n suuruisen kerta-annoksen jälkeen ei havaittu kuolleisuutta. Nämä annokset ovat yli kertaisia ehdotettuihin kliinisiin annoksiin nähden. Jyrsijöillä tehdyissä estrogeenin pitkäaikaista käyttöä selvittävissä ja karsinogeenisuustutkimuksissa havaittiin vain farmakologisten vaikutusten korostumista. Estradioli ei aiheuttanut kromosomipoikkeavuuksia in vivo hoitoa saaneiden hiirien luuydinsoluihin. Hoitoa saaneiden hamstereiden munuaisten DNA:ssa havaittiin poikkeavia nukleotidejä. Ihmissoluissa in vitro -hoito aiheutti mikronukleusmuodostusta, mutta ei aneuploidisuutta, kromosomipoikkeamia tai sisarkromatidin vaihdoksia. Jyrsijäsoluissa se aiheutti aneuploidisuutta ja odottamatonta DNA-synteesiä, mutta ei osoittautunut mutageeniseksi eikä aiheuttanut DNA-ketjujen katkeamista tai sisarkromatidin vaihdoksia. Rotilla ja hiirillä estronilla on osoitettu olevan sikiötoksisia vaikutuksia sekä annoksesta riippuvaista hedelmällisyyden heikkenemistä rotilla. Evorel-laastareiden toksisuutta on tutkittu kaniineilla subkroonisilla ihoärsytystesteillä sekä marsuilla ihon herkistymistesteillä. Tulokset osoittavat, että estradiolilaastari ärsyttää ihoa ja että osa ärsytyksestä johtuu estradiolista. Kaniineilla tehtävien koetutkimusten tiedetään yliennustavan ihmisillä ilmenevää ihoärsytystä. Ihon herkistymistestit osoittavat, että Evorel ei herkistä ihoa. 14

15 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Evorel-laastarin apuaineita ovat liima-aineena käytetty akryylipolymeeri (Duro-Tak) ja guarkumi. Päällyskalvo on polyesteriä (Hostaphan MN). Liimapinnan suojana on alumiinilla ja silikonilla päällystetty polyesterikalvo (Hostaphan RN), joka otetaan pois ennen laastarin kiinnittämistä iholle. 6.2 Yhteensopimattomuudet Laastarin kiinnityskohdassa ei pidä käyttää ihonhoitotuotteita kuten ihovoiteita tai talkkia. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 8 tai 26 depotlaastaria yksittäispakattuina alumiinipusseihin. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Evorel-laastarin kiinnittämisestä on yksityiskohtaiset käyttöohjeet kohdassa 4.2. Käytetyt laastarit taitetaan kahtia liimapinnat vastakkain ja hävitetään talousjätteiden mukana (ei saa huuhdella WC:n viemäriin) niin, etteivät ne joudu lasten käsiin. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Janssen-Cilag Oy, Vaisalantie 2, ESPOO 8. MYYNTILUVAN NUMEROT Evorel 25: Evorel 50: Evorel 75: Evorel 100: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Evorel 25: / Evorel 50: / Evorel 75: / Evorel 100: / TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ