VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Climara 50 mikrog/24 tuntia depotlaastari 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen 12,5 cm 2 :n laastari sisältää 3,8 mg estradiolia (muodostunut 3,9 mg:sta estradiolihemihydraattia). Laastarista vapautuu 50 mikrogrammaa estradiolia 24 tunnissa. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Depotlaastari Ovaalinmuotoinen depotlaastari, joka koostuu läpikuultavasta tasakoosteisesta lääkematriksista ja läpinäkyvästä päällyskalvosta. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Hormonikorvaushoito estrogeenin puutteesta johtuviin oireisiin naisille, joiden vaihdevuodet ovat alkaneet yli vuosi sitten. Osteoporoosin esto postmenopausaalisilla naisilla, joilla on suuri murtumariski ja joille muut osteoporoosin estoon tarkoitetut lääkkeet eivät sovi tai ne ovat vasta-aiheisia. (Ks. myös kohta 4.4.) 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Climara on kerran viikossa iholle kiinnitettävä, pelkää estrogeenia sisältävä laastari. Niin hoidon aloituksessa kuin jatkohoidossa postmenopausaalisten oireiden hoitoon tulisi käyttää alhaisinta teholtaan riittävää annosta mahdollisimman lyhyen ajan (ks. myös kohta 4.4). Estrogeenikorvaushoito vaihdevuosioireisiin tulisi aloittaa matala-annoksisimmalla Climara-laastarilla. Mikäli aihetta ilmenee, tulee käyttää suurempiannoksista laastaria. Kun hoitovaste on saavutettu, tulisi käyttää oireiden lievittämiseen tarvittavaa pienintä tehokasta annosta. Postmenopausaalisen osteoporoosin ehkäisyyn suositellaan Climara 50 mikrog/24 tuntia depotlaastaria. Naiset, jotka käyttävät Climara forte 100 mikrog/24 tuntia depotlaastaria, voivat jatkaa sen käyttöä. Naisille, joiden kohtu on tallella, tulee hoitoon lisätä keltarauhashormoni joka kuukausi vähintään päivän ajan. Keltarauhashormonin lisäämistä hoitoon ei suositella naisille, joiden kohtu on poistettu, ellei hänellä ole aiemmin diagnosoitua endometrioosia. Jatkuva hoito: Laastari kiinnitetään säännöllisesti kerran viikossa. Käytetty laastari poistetaan 7 päivän kuluttua kiinnittämisestä ja uusi laastari kiinnitetään eri kohtaan iholle kuin edellinen. Jaksoittainen hoito: Hoito voidaan antaa myös jaksottaisena. Jos jaksottainen hoitomuoto valitaan, laastarit kiinnitetään viikoittain 3 viikon ajan, jonka jälkeen pidetään 7 päivän tauko ennen seuraavaa hoitojaksoa.

2 2 Climara-hoidon aloittaminen Naiset, jotka eivät ole aiemmin käyttäneet estrogeeniä tai jotka vaihtavat jatkuvasta yhdistelmävalmisteesta Climara-valmisteeseen, voivat aloittaa hoidon milloin tahansa. Potilaat, jotka vaihtavat sekventiaalisesta yhdistelmähormonikorvaushoidosta Climara-hoitoon, aloittavat hoidon aiemman hoidon lopettamista seuraavana päivänä. Potilaat, jotka vaihtavat jaksottaisesta hormonikorvaushoidosta Climara-hoitoon, aloittavat hoidon tauon jälkeen. Unohtunut tai irronnut laastari Jos laastari irtoaa 7 päivän hoitojakson aikana, se voidaan kiinnittää uudestaan. Tarvittaessa voidaan tilalle laittaa uusi laastari, jonka annetaan olla paikoillaan 7 päivän hoitojaksosta jäljellä olevat päivät. Jos potilas unohtaa vaihtaa laastarin uuteen, hänen tulisi vaihtaa uusi laastari mahdollisimman pian unohduksen huomattuaan. Seuraava laastari on vaihdettava normaaliin aikaan. Jos laastari on ollut vaihtamatta pidempään, läpäisy- ja tiputteluvuodon todennäköisyys kasvaa. Antotapa Laastarin liimapintaa suojaavan kalvon poistamisen jälkeen laastari kiinnitetään puhtaalle ja kuivalle iholle vartaloon tai pakaroihin. Laastaria ei saa kiinnittää rintoihin. Laastarin kiinnityspaikkaa tulee vaihdella jokaviikkoisen laastarin vaihdon yhteydessä ja samaan kiinnityspaikkaan laastarin voi kiinnittää vähintään viikon tauon jälkeen. Valittu ihoalue ei saa olla rasvainen, vahingoittunut eikä ärtynyt. Vyötärönseutua tulee välttää, koska tiukat vaatteet saattavat hangatessaan irrottaa laastarin. Laastari tulee kiinnittää mahdollisimman pian sen jälkeen kun se on otettu suojapussista ja kun suojakalvo on poistettu siitä. Laastari tulee kiinnittää välittömästi paikoilleen painamalla sitä kämmenellä ihoa vasten noin 10 sekunnin ajan. Potilaan tulee varmistaa, että laastari on kiinnittynyt hyvin ihoon, erityisesti reunoiltaan. Laastari vaihdetaan kerran viikossa. Jos laastari on kiinnitetty oikein, sen kanssa voi käydä normaalisti kylvyssä tai suihkussa. Laastari voi kuitenkin irrota iholta hyvin kuumassa kylvyssä tai saunassa. Pediatriset potilaat Climara-valmistetta ei ole tarkoitettu lasten ja nuorten hoitoon. Iäkkäät potilaat Saatavissa olevan tiedon perusteella annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäille potilaille. 65- vuotiaat tai vanhemmat naiset, ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet. Maksan vajaatoiminta Valmisteen käyttöä maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole erityisesti tutkittu. Naiset, joilla on maksan vajaatoiminta, ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet. 4.3 Vasta-aiheet Todettu tai aiemmin sairastettu rintasyöpä tai rintasyöpäepäily Todettu estrogeenista riippuvainen pahanlaatuinen kasvain (kuten kohdun limakalvon syöpä) tai sen epäily Selvittämättömästä syystä johtuva synnytinelinverenvuoto Hoitamaton kohdun limakalvon hyperplasia Aiemmin sairastettu tai parhaillaan sairastettava laskimotukos (syvä laskimotukos, keuhkoembolia)

3 3 Todettu trombofiilinen sairaus/tila (esim. C-proteiini-, S-proteiini- tai antitrombiinipuutos, ks. kohta 4.4) Aktiivinen tai sairastettu valtimotukossairaus (esim. rasitusrintakipu, sydäninfarkti) Akuutti tai aiemmin sairastettu maksasairaus, jos maksan toimintakokeiden arvot eivät ole normalisoituneet Porfyria Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Postmenopausaalisten oireiden hoito hormonikorvausvalmisteilla tulisi aloittaa vain, jos oireet haittaavat elämän laatua. Hoidon riskit ja hyödyt tulisi arvioida tarkkaan vähintään vuosittain ja hormonikorvaushoitoa tulee jatkaa niin kauan kun hoidon hyödyt ovat riskejä suuremmat. Näyttöä ennenaikaisten vaihdevuosien hormonikorvaushoitoon liittyvistä riskeistä on rajoitetusti. Hyötyjen ja riskien suhde nuoremmilla naisilla voi olla suotuisampi kuin iäkkäämmillä naisilla johtuen matalasta absoluuttisesta riskistä nuoremmilla naisilla. Lääkärintarkastus ja seuranta Ennen hormonikorvaushoidon aloittamista ensimmäistä kertaa tai uudelleen on selvitettävä sekä potilaan henkilökohtainen että sukuanamneesi. Anamneesin perusteella toteutettavassa lääkärintarkastuksessa (johon kuuluu myös gynekologinen tutkimus ja rintojen tutkiminen) on huomioitava valmisteen vastaaiheet ja käyttöön liittyvät varoitukset. Suositellaan, että potilas käy hoidon aikana säännöllisesti lääkärintarkastuksissa, joiden tiheys ja sisältö harkitaan yksilöllisesti. Potilasta on neuvottava millaiset muutokset rinnoissa on syytä mainita lääkärille tai sairaanhoitajalle (ks. alla kohta "Rintasyöpä"). Rintojen tutkimukset, mukaan lukien asianmukaiset kuvantamismenetelmät esim. mammografia, tulee tehdä voimassa olevien hyväksyttyjen seulontasuositusten mukaisesti potilaan yksilöllisiä lääketieteellisiä tarpeita vastaten. Tarkkailua vaativat tilat Jos potilaalla on parhaillaan tai on ollut joku seuraavista sairauksista tai jos jokin niistä on pahentunut raskauden tai aiemman hormonihoidon yhteydessä aiemmin, tulisi potilaan tilaa seurata tarkasti, sillä ne voivat uusiutua tai pahentua Climara-hoidon aikana: leiomyooma (kohdun fibroomat) tai endometrioosi tromboembolian riskitekijät (ks. alla) estrogeenista riippuvaisten kasvainten riskitekijöitä kuten rintasyöpä 1. polven sukulaisella (vanhemmalla, sisaruksella tai lapsella) kohonnut verenpaine maksasairaudet (kuten maksan adenooma) diabetes mellitus riippumatta siitä, onko se vaikuttanut verisuoniin sappikivitauti migreeni tai (kova) päänsärky systeeminen lupus erythematosus (SLE) kohdun limakalvon hyperplasia anamneesissa (ks. alla) epilepsia astma otoskleroosi perinnöllinen angioedeema.

4 Syitä hoidon välittömään keskeyttämiseen Hoito on lopetettava, jos jokin vasta-aiheista tai seuraavista tiloista ilmenee hoidon aikana: keltaisuus tai maksan toiminnan heikkeneminen merkittävä verenpaineen nousu migreenityyppisen päänsäryn ilmaantuminen uudelleen raskaus. Kohdun limakalvon liikakasvu ja syöpä Naisilla, joilla kohtu on tallella, kohdun limakalvon liikakasvun ja syövän riski on lisääntynyt käytettäessä pelkkää estrogeenia pitkäaikaisesti. Pelkkää estrogeenia käyttävillä naisilla kohdun syövän riskin on raportoitu olevan 2-12-kertainen riippuen hoidon kestosta ja estrogeeniannoksesta verrattuna naisiin, jotka eivät käytä estrogeenia (ks. kohta 4.8). Hoidon lopettamisen jälkeen riski voi olla suurentunut vähintään 10 vuoden ajan. Kuukauden/28 päivän kiertoon liitetty vähintään 12 päivän kestoinen keltarauhashormonijakso tai jatkuva estrogeenin ja keltarauhashormonin yhdistelmähoito ehkäisee pelkkää estrogeenia sisältävään hormonikorvaushoitoon liittyvää ylimääräistä riskiä naisilla, joilla kohtu on tallella. Keltarauhashormonin vaikutusta kohdun limakalvon turvallisuuteen ei ole osoitettu suun kautta otettavan estradiolin (> 2 mg) ja konjugoidun estrogeenin (> 0,625 mg) tai laastareiden (> 50 mikrog/vrk) yhteydessä. Ensimmäisinä hoitokuukausina voi esiintyä läpäisyvuotoa tai tiputtelua. Jos ne alkavat hoidon jatkuttua jo jonkin aikaa tai jatkuvat hoidon keskeyttämisestä huolimatta, vuodon syy täytyy selvittää, ja pahanlaatuisen sairauden pois sulkeminen voi vaatia endometriumbiopsiaa. Pelkkä estrogeenihoito saattaa johtaa endometrioosin jäännöspesäkkeiden premaligneihin tai pahanlaatuisiin muutoksiin. Siksi tulisi harkita keltarauhashormonin yhdistämistä estrogeenikorvaushoitoon naisilla, joilta kohtu on endometrioosin takia poistettu. Tätä suositellaan silloin, jos tiedetään, että heillä on jäänteitä endometrioosista. Rintasyöpä Tämänhetkinen tutkimustieto viittaa rintasyövän riskin suurentuvan naisilla, jotka käyttävät estrogeenin ja keltarauhashormonin yhdistelmähormonikorvaushoitoa ja mahdollisesti myös pelkkää estrogeenia sisältävän hormonikorvaushoidon yhteydessä. Riskiin vaikuttaa hormonikorvaushoidon kesto. Yhdistelmähormonikorvaushoito: Satunnaistetussa lumekontrolloidussa Women's Health Initiative (WHI) -tutkimuksessa ja epidemiologisissa tutkimuksissa on johdonmukaisesti todettu, että rintasyövän riski on tavallista suurempi naisilla, jotka käyttävät hormonikorvaushoitoon estrogeenin ja keltarauhashormonin yhdistelmiä (ks. kohta 4.8). Kohonnut riski ilmenee noin 3 käyttövuoden jälkeen. Pelkkää estrogeenia sisältävä hoito: WHI-tutkimuksessa ei löydetty rintasyöpäriskin kohoamista pelkkää estrogeenia käyttävillä naisilla, joiden kohtu on poistettu. Havainnoivissa tutkimuksissa on usein raportoitu pieni rintasyöpädiagnoosien kasvu, joka on huomattavasti matalampi kuin yhdistelmähoitoa käyttävillä naisilla todettu (ks. kohta 4.8). Kohonnut riski ilmenee muutaman käyttövuoden kuluessa mutta palaa lähtötasolle muutaman vuoden (korkeintaan 5 vuoden) kuluttua hoidon lopettamisesta. Hormonikorvaushoito, erityisesti estrogeeniä ja keltarauhashormonia sisältävä yhdistelmähoito, lisää mammografiakuvissa näkyvän rintarauhasen tiheyttä mikä saattaa hankaloittaa rintasyövän radiologista toteamista. Munasarjasyöpä 4

5 5 Munasarjasyöpä on paljon harvinaisempi kuin rintasyöpä. Pelkästään estrogeenia sisältävän hormonikorvaushoidon pitkäaikaiseen (vähintään 5 10 vuotta kestävään) käyttöön on todettu liittyvän hieman suurempi munasarjasyövän riski (ks. kohta 4.8). Joidenkin tutkimusten, kuten WHI-tutkimuksen, mukaan yhdistelmähormonikorvaushoidon pitkäaikaiseen käyttöön saattaa liittyä yhtä suuri tai hieman pienempi riski (ks. kohta 4.8). Laskimotukokset Laskimotukosten (syvien laskimotukosten ja keuhkoembolian) riski on hormonikorvaushoidon yhteydessä 1,3 3-kertainen. Laskimotukos on todennäköisempi ensimmäisen hoitovuoden aikana kuin myöhemmin (ks. kohta 4.8). Potilailla, joilla on todettu trombofiilinen tila, on kohonnut laskimotukoksen riski. Hormonikorvaushoito saattaa lisätä tätä riskiä. Hormonikorvaushoito on tämän vuoksi vastaaiheinen näillä potilailla (ks. kohta 4.3). Laskimotukosten yleisesti tunnistettavia riskitekijöitä ovat estrogeenien käyttö, kohonnut ikä, suuri leikkaus, pitkäaikainen liikkumattomuus, liikalihavuus (BMI > 30 kg/m 2 ), raskaus/lapsivuodeaika, systeeminen lupus erythematosus (SLE) ja syöpä. Mahdollisesta suonikohjujen ja laskimotukosten välisestä yhteydestä ei ole yksimielisyyttä. Kuten kaikille postoperatiivisille potilaille, ennaltaehkäiseviä toimia on harkittava leikkauksen jälkeisen laskimotukoksen ehkäisemiseksi. Jos suuri elektiivinen leikkaus johtaa pitkäaikaiseen liikkumattomuuteen, suositellaan hormonikorvaushoidon väliaikaista keskeyttämistä 4-6 viikkoa ennen leikkausta. Hormonikorvaushoitoa ei tule aloittaa uudestaan ennen kuin potilas on täysin liikuntakykyinen. Naisille, joilla ei aiemmin ole ollut laskimotukosta mutta joiden 1. polven sukulaisella on ollut laskimotukos nuorella iällä, voi tarjota laskimotukosriskien seulontaa verestä. Seulonnan rajoituksista on kerrottava potilaalle (vain osa trombofiilisista tiloista voidaan tunnistaa seulonnalla). Jos seulonnassa havaitaan trombofiilinen tila, joka tunnistetaan sukuanamneesissa olevaksi laskimotukokseksi tai tila on vakava (esim. antitrombiinin, S-proteiinin tai C-proteiinin puutos tai näiden yhdistelmä), hormonikorvaushoito on vasta-aiheinen. Jos potilaalla on pitkäaikainen antikoagulanttihoito, hormonikorvaushoidon hyöty-riskisuhde on arvioitava huolellisesti. Jos potilaalle kehittyy hoidon alettua laskimotukos, lääkkeen käyttö on keskeytettävä. Potilasta on kehotettava ottamaan yhteyttä hoitavaan lääkäriin heti, jos tromboemboliaan viittaavia oireita ilmenee (esim. jalan kivulias turvotus, äkillinen rintakipu tai hengenahdistus). Sepelvaltimotauti Satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa ei ole saatu näyttöä sydäninfarktilta suojaavasta vaikutuksesta sepelvaltimotautia sairastavilla tai sairastamattomilla naisilla, jotka saivat estrogeenin ja keltarauhashormonin yhdistelmähormonikorvaushoitoa tai pelkkää estrogeenia sisältävää hormonikorvaushoitoa. Yhdistelmähormonikorvaushoito: Sepelvaltimotaudin suhteellinen riski on hieman suurentunut estrogeenia ja keltarauhashormonia sisältävän yhdistelmähormonikorvaushoidon aikana. Koska sepelvaltimotaudin lähtötason absoluuttinen riski on vahvasti ikäsidonnainen, estrogeenin ja keltarauhashormonin käytöstä johtuvia ylimääräisiä sepelvaltimotapauksia on hyvin vähän vaihdevuosi-ikää lähestyvillä terveillä naisilla, mutta niiden määrä on suurempi iäkkäämmillä naisilla. Pelkkää estrogeenia sisältävä hoito: Satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa ei todettu sepelvaltimotaudin riskin kohoamista pelkkää estrogeenia käyttävillä naisilla, joiden kohtu oli poistettu. Iskeeminen aivohalvaus

6 Iskeemisen aivohalvauksen riski on jopa 1,5 kertaa suurempi naisilla, jotka käyttävät estrogeenin ja keltarauhashormonin yhdistelmähoitoa tai pelkkää estrogeenihoitoa. Suhteellinen riski ei muutu vaihdevuosien jälkeen iän myötä tai ajan kuluessa. Koska aivohalvausriski on vahvasti ikäsidonnainen, hormonikorvaushoitoa käyttävien naisten aivohalvauksen kokonaisriski suurenee iän myötä (ks. kohta 4.8). Muut tilat Estrogeenit saattavat aiheuttaa nesteen kertymistä, joten munuaisten ja sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden tilaa on seurattava tarkasti. Hypertriglyseridemiaan taipuvaisia potilaita on seurattava tarkasti hormonikorvaushoidon (estrogeeni tai estrogeenin ja keltarauhashormonin yhdistelmä) aikana koska joissakin harvoissa tapauksissa on estrogeenihoidon aikana todettu haimatulehduksiin johtanutta plasman triglyseridipitoisuuden huomattavaa kasvua. Estrogeenit lisäävät tyreoglobuliinin (TBG) määrää, jonka seurauksena kilpirauhashormonin kokonaismäärä verenkierrossa lisääntyy. Tämä on todettavissa proteiinia sitovan jodin, T 4 -arvojen (määritys pylväs- tai radioimmunologisella menetelmällä) tai T 3 -arvojen (määritys radioimmunologisesti) avulla. T 3 resiiniin takaisinotto vähenee mikä heijastuu tyroksiinia sitovan globuliinin (TBG) lisääntyneenä määränä. Vapaan T 4 :n ja vapaan T 3 :n pitoisuudet eivät muutu. Muiden sitovien proteiinien, esim. kortikosteroideja sitovan globuliinin (CBG) ja sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG), määrä seerumissa saattaa kohota ja johtaa vastaavasti verenkierron kohonneisiin kortikosteroidi- ja sukupuolihormoniarvoihin. Vapaat tai biologisesti aktiiviset hormonipitoisuudet eivät muutu. Muiden plasman proteiinien (angiotensinogeeni/reniini, alfa-iantitrypsiini, seruloplasmiini) määrä saattaa lisääntyä. Maksaläiskiä voi joskus esiintyä, erityisesti jos niitä on esiintynyt raskauden aikana. Potilaiden, jotka saavat helposti maksaläiskiä, tulee välttää auringonvaloa ja UV-säteilyaltistusta hormonikorvaushoidon aikana. Hormonikorvaushoidon käyttö ei paranna kognitiivisia toimintoja. Jonkinlaista näyttöä on siitä, että todennäköisen dementian mahdollisuus lisääntyy yli 65-vuotiailla naisilla, jotka aloittavat estrogeenia ja keltarauhashormonia tai pelkkää estrogeenia sisältävän jatkuvasti käytettävän hormonikorvausvalmisteen käytön yli 65 vuoden ikäisinä Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Estrogeenin metabolia saattaa nopeutua, jos sitä käytetään yhdessä maksan mikrosomaalisia entsyymijärjestelmiä (sytokromi P450) indusoivien lääkkeiden, kuten antikonvulsanttien (fenobarbitaali, fenytoiini, karbamatsepiini) ja infektiolääkkeiden (rifampisiini, rifabutiini, nevirapiini, efavirentsi) kanssa. Sen sijaan ritonaviirilla ja nelfinaviirilla on samaan aikaan steroidien kanssa käytettynä indusoiva vaikutus, vaikka niiden tiedetään olevan vahvoja inhibiittoreita. Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävät luontaistuotteet saattavat indusoida estrogeenien (ja keltarauhashormonien) metaboliaa. Ihon kautta tapahtuvan annostelun avulla vältetään maksan ensikierron metabolia ja siksi entsyymiinduktoreiden vaikutus transdermaalisesti annettuihin estrogeeneihin saattaa olla vähäisempi kuin suun kautta annettaessa. Estrogeenien ja keltarauhashormonien nopeutunut metabolia saattaa heikentää valmisteen terapeuttista vaikutusta ja vaikuttaa vuotoihin. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus

7 Climara-valmistetta ei saa käyttää raskauden aikana. Jos potilas tulee raskaaksi, valmisteen käyttö tulee heti lopettaa. Useimmat epidemiologiset tutkimukset, joista voi tehdä johtopäätöksiä sikiön tahattomasta altistuksesta estrogeenille, eivät ole viitanneet teratogeenisiin eivätkä sikiötoksisiin vaikutuksiin. Imetys Climara-valmistetta ei saa käyttää imetyksen aikana Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Climara-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Ensimmäisten hoitokuukausien aikana voi esiintyä välivuotoja ja tiputteluvuotoa sekä rintojen arkuutta tai suurenemista. Nämä oireet menevät yleensä ohi ja häviävät tavallisesti hoidon jatkuessa. Alla olevassa taulukossa on lueteltuna kliinisten tutkimusten yhteydessä ilmaantuneita haittavaikutuksia ja myös valmisteen kauppaan tuonnin jälkeen raportoituja haittavaikutuksia. Haittavaikutustiedot on kerätty kolmesta faasin III kliinisestä tutkimuksesta (n=611 naista) ja tiedot on lisätty taulukoon, kun on pidetty vähintään todennäköisenä, että haittavaikutus liittyy joko Climara 50 mikrog/24 tuntia depotlaastarin tai Climara forte 100 mikrog/24 tuntia depotlaastarin käyttöön. Haittavaikutuksia arvioidaan ilmenevän 76 % potilaista. Haittavaikutukset, joita kliinisissä tutkimuksissa ilmeni yli 10 % potilaista, ovat laastarin kiinnityskohdan reaktiot ja kipu rinnoissa. Elinjärjestelmä Kliinisissä tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset Yleinen Melko harvinainen ( 1/100, < 1/10) ( 1/1 000, < 1/100) KOKO ELIMISTÖ Kipu Väsymys, poikkeavat arvot laboratoriokokeissa 1, astenia 1, kuume 1, flunssankaltaiset oireet 1, pahoinvointi 1. SYDÄN JA VERENKIERTO RUOANSULATUS IMMUUNIJÄRJESTELMÄ AINEENVAIHDUNTA JA RAVITSEMUS VERI JA IMUNESTEJÄRJESTELM Ä - Migreeni, sydämentykytys, pinnallinen flebiitti 1, verenpaine 1. Ilmavaivat, pahoinvointi Turvotus, painon nousu Ruokahalun lisääntyminen, ummetus, ruoansulatushäiriöt 1, ripuli 1, peräsuolen vaivat 1. Hyperkolesteremia 1. Purppura 1. Kauppaan tuonnin jälkeen raportoidut haittavaikutukset Aivoiskemiat Vatsakipu, turvotus (vatsan alueen pingotus), kolestaattinen keltaisuus Perinnöllisen angioedeeman paheneminen

8 Elinjärjestelmä Kliinisissä tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset Yleinen Melko harvinainen ( 1/100, < 1/10) ( 1/1 000, < 1/100) TUKI- JA - Nivelvaivat, LIIKUNTAELIMET lihaskouristukset HENGITYSELIMET - Hengenahdistus 1, riniitti 1. HERMOSTO Masennus, huimaus, Ahdistus, unettomuus, hermostuneisuus, apatia, mielialan letargia, päänsärky, ailahtelu, huonontunut lisääntynyt hikoilu, keskittymiskyky, kuumat aallot parestesia, libidon muutos, euforia 1, vapina 1, agitaatio 1. IHO JA IHONALAISKUDOKSET VIRTSA- JA SUKUPUOLIELIMET Kiinnitysalueella kutina, ihottuma Kuukautishäiriöt, emätinvuoto, synnytinelinvaivat Akne, alopesia, kuiva iho, hyvänlaatuinen rintakasvain, rintojen suureneminen, rintojen arkuus, kynsioireet 1, ihokyhmyt 1, hirsutismi 1. Tihentynyt/pikainen virtsaamistarve, hyvänlaatuinen endometriumin kasvain, endometriumin hyperplasia, virtsanpidätyskyvyttömy ys 1, kystiitti 1, virtsan värjäytyminen 1, verivirtsaisuus 1, kohdun Kauppaan tuonnin jälkeen raportoidut haittavaikutukset Kosketusihottuma, ekseema, kipu rinnoissa Kohtukasvaimet sairaus 1. AISTIT - Näköhäiriöt 1, kuivat silmät 1 1 on raportoitu yksittäistapauksissa. Koska tutkimuspopulaatio (n=611) on pieni, ei sen perusteella voida päätellä, onko havaittu vaikutus epätavallinen vai harvinainen. 8 Rintasyöpä Estrogeenin ja keltarauhashormonin yhdistelmähoitoa yli 5 vuoden ajan käyttäneillä naisilla on todettu jopa kaksinkertainen rintasyövän diagnoosin riski. Pelkkää estrogeenia käyttäneiden naisten suurentunut riski on merkittävästi pienempi kuin estrogeenin ja keltarauhashormonin yhdistelmähoitoa käyttäneiden. Hoidon kesto vaikuttaa riskin suuruuteen (ks. kohta 4.4). Seuraavassa on esitetty tulokset laajimmasta satunnaistetusta lumevertaillusta tutkimuksesta (WHItutkimus) ja laajimmasta epidemiologisesta tutkimuksesta (MWS). Million Women Study arvioitu rintasyövän lisäriski 5 vuoden käytön jälkeen Ikäjakauma Riskisuhde # (vuosia) Ylimääräisiä tapauksia hormonikorvaushoitoa koskaan käyttämätöntä naista kohti Ylimääräisiä tapauksia hormonikorvaushoitoa käyttänyttä naista kohti

9 9 5 vuoden aikana * 5 vuoden aikana (95 % luottamusväli) Pelkkää estrogeenia sisältävä hormonikorvaushoito ,2 1 2 (0 3) Estrogeenia ja keltarauhashormonia sisältävä yhdistelmähoito ,7 6 (5 7) * Perustuu lähtötason ilmaantuvuuteen kehittyneissä maissa. # Yleinen riskisuhde. Riskisuhde ei pysy samana vaan suurenee hoidon keston mukaan. Huom: Koska rintasyövän ilmaantuvuus vaihtelee eri EU-maissa, myös ylimääräisten rintasyöpätapausten määrä vaihtelee EU-maan mukaan ja ylimääräisten rintasyöpätapausten määrä muuttuu myös suhteellisesti. USA:n WHI-tutkimukset - rintasyövän lisäriski 5 vuoden käytön jälkeen Ikäjakauma Riskisuhde ja 95 % (vuosia) luottamusväli CEE (pelkkä estrogeeni) Ilmaantuvuus lumelääkehaaraan kuuluvaa naista kohti 5 vuoden aikana Ylimääräisiä tapauksia hormonikorvaushoitoa käyttänyttä naista kohti 5 vuoden aikana (95 % luottamusväli) ,8 (0,7 1,0) -4 (-6 0) a CEE + MPA (estrogeeni ja keltarauhashormoni) $ ,2 (1,0 1,5) +4 (0 9) a WHI-tutkimus naisilla, joilla ei ole kohtua; ei havaittu rintasyövän suurentunutta riskiä. $ Kun analyysi rajattiin naisiin, jotka eivät olleet käyttäneet hormonikorvaushoitoa ennen tutkimusta, suurentunutta riskiä ei ilmaantunut viiden ensimmäisen hoitovuoden aikana, mutta 5 vuoden jälkeen riski oli suurempi kuin niillä, jotka eivät käyttäneet hormonikorvaushoitoa. Kohdun limakalvon syöpä Postmenopausaaliset naiset, joilla on kohtu tallella Kohdun limakalvon syöpä riski on noin 5 naisella tuhannesta naisesta, jotka eivät käytä hormonikorvaushoitoa. Jos naisella on kohtu tallella, pelkkää estrogeenia sisältävää hormonikorvaushoitoa ei suositella, koska se lisää kohdun limakalvon syövän riskiä (ks. kohta 4.4). Pelkkää estrogeenia sisältävän hoidon kestosta ja estrogeenin annoksesta riippuen kohdun limakalvon syövän suurentunut riski pelkkää estrogeenihoitoa käyttävillä vaihteli epidemiologisessa tutkimuksessa 5 55 ylimääräiseen tapaukseen, jotka diagnosoitiin tuhatta vuotiasta naista kohti. Keltarauhashormonin liittäminen pelkkää estrogeenia sisältävään hoitoon vähintään 12 päiväksi kiertoa kohti voi estää riskin suurenemisen. Million Women Study -tutkimuksessa viiden vuoden ajan käytetty yhdistelmähormonikorvaushoito (sekventiaalinen tai jatkuva) ei suurentanut kohdun limakalvon syövän riskiä (suhteellinen riski 1,0 (0,8 1,2)). Munasarjasyöpä Pitkäkestoiseen pelkkää estrogeenia sekä estrogeenia ja keltarauhashormonia sisältävään hormonikorvaushoitoon on liittynyt munasarjasyövän hieman suurentunut riski. Million Women - tutkimuksessa 5 vuoden hormonikorvaushoitoon liittyi 1 ylimääräinen tapaus 2500 käyttäjää kohti. Laskimotukosriski Hormonikorvaushoitoon liittyy laskimotukoksen eli syvän laskimotukoksen tai keuhkoembolian suhteellisen riskin suureneminen 1,3 3-kertaiseksi. Tällaisen tapahtuman esiintyminen on

10 todennäköisempää hormonikorvaushoidon käytön ensimmäisenä vuonna (ks. kohta 4.4). Seuraavassa on esitetty WHI-tutkimustulokset: WHI-tutkimukset laskimotukoksen lisäriski 5 vuoden käytön aikana Ikäjakauma (vuosia) Pelkkää estrogeenia* Ilmaantuvuus lumelääkehaaraan kuuluvaa 1000 naista kohti 5 vuoden aikana Riskisuhde & 95 % luottamusväli Ylimääräisiä tapauksia hormonikorvaushoitoa käyttänyttä 1000 naista kohti 5 vuoden aikana ,2 (0,6 2,4) 1 (-3 10) Oraalinen estrogeenin ja keltarauhashormonin yhdistelmähoito ,3 (1,2 4,3) 5 (1 13) * Tutkimus naisilla, joilla ei ollut kohtua. Sepelvaltimotautiriski Sepelvaltimotautiriski on hieman suurentunut estrogeenia ja keltarauhashormonia sisältävän hormonikorvaushoidon käyttäjillä, jotka ovat yli 60-vuotiaita (ks. kohta 4.4). Iskeemisen aivohalvauksen riski Pelkkää estrogeenia sekä estrogeenia ja keltarauhashormonia sisältävän hoidon käyttöön liittyy jopa 1,5-kertainen suhteellinen aivohalvausriski. Hemorragisen aivohalvauksen riski ei suurene hormonikorvaushoidon aikana. Tämä suhteellinen riski ei ole riippuvainen iästä tai hoidon kestosta, mutta koska lähtötason riski on vahvasti ikäsidonnainen, hormonikorvaushoitoa käyttävien naisten yleinen aivohalvausriski suurenee iän myötä (ks. kohta 4.4). WHI-tutkimuksen yhdistetyt tulokset Aivohalvauksen* lisäriski yli 5 vuoden käytön jälkeen Ikäjakauma (vuosia) Ilmaantuvuus lumelääkehaaraan kuuluvaa 1000 naista kohti 5 vuoden aikana Riskisuhde & 95 % luottamusväli Ylimääräisiä tapauksia hormonikorvaushoitoa käyttänyttä 1000 naista kohti 5 vuoden aikana ,3 (1,1 1,6) 3 (1 5) * Iskeemisen ja hemorragisen aivohalvauksen välillä ei tehty eroa. 10 Haittavaikutustaulukko on ilmoitettujen haittavaikutusten mukainen (tavallisesti luokkavaikutuksia), jotka ovat yleisiä kaikille hormonikorvausvalmisteille. Estrogeeni-keltarauhashormonihoidon aikana on todettu myös muita haittavaikutuksia: sappirakon sairaus ihon ja ihonalaiskudoksen sairaudet: maksaläiskät, erythema multiforme, kyhmyruusu, vaskulaarinen purppura mahdollinen dementia yli 65-vuotiailla (ks. kohta 4.4). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta- tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

11 11 www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Tämäntyyppistä antotapaa käytettäessä yliannostus on epätodennäköistä. Yliannostus voi aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua. Joillakin naisilla voi esiintyä tyhjennysvuotoa. Spesifistä vastalääkettä ei ole. Hoito on oireenmukainen. Laastari(t) tulee irrottaa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Luonnolliset ja puolisynteettiset estrogeenit, ATC-koodi: G03CA03 Vaikutusmekanismi Climara-valmisteen vaikuttava aine, synteettinen 17ß-estradioli, on kemiallisesti ja biologisesti identtinen ihmisen endogeenisen estradiolin kanssa. Se korvaa postmenopausaalisten naisten vähentynyttä estrogeenin eritystä ja lievittää menopausaalisia oireita. Estrogeenit ehkäisevät menopaussin ja munasarjojen poiston jälkeistä luukatoa. Kliininen teho ja turvallisuus Estrogeenin puutteesta johtuvien oireiden lievitys Vaihdevuosioireet helpottuivat ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Osteoporoosin ehkäisy Menopaussiin liittyvälle estrogeenin puutokselle on tyypillistä tavallista nopeampi luuston metabolia ja luumassan väheneminen. Estrogeenien vaikutus luun mineraalitiheyteen riippuu annoksen suuruudesta. Kliinisissä tutkimuksissa Climara forte 100 mikrog/24 tuntia depotlaastarin teho postmenopausaalisen osteoporoosin ehkäisyssä ei ollut parempi kuin Climara 50 mikrog/24 tuntia depotlaastarin teho. Suoja on tehokas koko hoidon ajan. Hormonikorvaushoidon lopettamisen jälkeen luumassa vähenee samalla nopeudella kuin hormonikorvaushoitoa käyttämättömillä naisilla. WHI-tutkimuksen ja meta-analysoitujen tutkimusten perusteella pääasiallisesti terveiden naisten hormonikorvaushoito, joka sisältää pelkkä estrogeenia tai yhdistelmähoito, jossa estrogeenihoitoon on liitetty keltarauhashormoni, vähentää lonkan, nikamien ja muiden osteoporoottisten murtumien riskiä. Hormonikorvaushoito saattaa myös estää murtumia naisilla, joiden luun tiheys on alhainen ja/tai joilla on todettu osteoporoosi. Näyttö tästä on kuitenkin suppeampaa. Climara-valmisteella on suoritettu kaksi osteoporoosin ehkäisyä tutkivaa kliinistä tutkimusta, yksi Yhdysvalloissa ja yksi Euroopassa. Climara 50 mikrog/24 h: Kahden vuoden hoidon jälkeen lannerangan mineraalitiheys (bone mineral density, BMD) oli lisääntynyt 6,91 % (95 % luottamusväli (CI) 4,90 8,91) eurooppalaisessa tutkimuksessa ja 4,09 % (95 % CI 2,01 6,17) yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa. Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa arvioitiin myös vasteen saaneiden määrä. 94 prosentilla naisista lonkan alueen BMD-arvo pysyi ennallaan tai suureni hoidon aikana. Climara 50 mikrog/24 h -valmiste vaikutti myös reisiluun kaulan BMD-arvoon. Kahden vuoden kuluttua reisiluun kaulan BMD-arvo oli kasvanut 5,73 % (95 % CI 4,25 7,21) eurooppalaisessa

12 tutkimuksessa ja 1,61 % (95 % CI 0,09 3,13) yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa. Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa arvioitiin myös vasteen saaneiden määrä. 78 prosentilla naisista reisiluun kaulan BMD-arvo pysyi ennallaan tai suureni hoidon aikana. Climara forte 100 mikrog/24 h: Kahden vuoden hoidon jälkeen lannerangan mineraalitiheys (BMD) oli lisääntynyt 8,43 % (95 % luottamusväli (CI) 6,93 9,93) eurooppalaisessa tutkimuksessa ja 4,70 % (95 % CI 2,98 6,42) yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa. Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa arvioitiin myös vasteen saaneiden määrä. 90 prosentilla naisista lonkan alueen BMD-arvo pysyi ennallaan tai suureni hoidon aikana. Climara 100 mikrog/24 h -valmiste vaikutti myös reisiluun kaulan BMD-arvoon. Kahden vuoden kuluttua reisiluun kaulan BMD-arvo oli kasvanut 5,63 % (95 % CI 3,87 7,38) eurooppalaisessa tutkimuksessa ja 1,53 % (95 % CI 0,66 3,72) yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa. Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa arvioitiin myös vasteen saaneiden määrä. 68 prosentilla naisista reisiluu kaulan BMD-arvo pysyi ennallaan tai suureni hoidon aikana Farmakokinetiikka Imeytyminen Ihon läpi annosteltaessa estradiolia vapautuu ja imeytyy ehjän ihon läpi jatkuvasti jonka seurauksena estradiolin määrä verenkierrossa 7 päivän hoitojakson aikana on kuvassa 1 esitetyn mukainen. Estradiolin systeeminen saatavuus ihon läpi annosteltaessa on 20 kertaa suurempi kuin suun kautta otettaessa. Ero johtuu siitä, että ihon läpi annosteltaessa ei esiinny ensivaiheen metaboliaa. Estradiolin pääasialliset farmakokineettiset ominaisuudet on koottu alla olevaan taulukkoon: Valmiste Päivittäin imeytyvä määrä, mg/päivä Laastarin sijainti AUC (0- tlast) Ng*h/ml ja nmol*h/l C max pg/ml ja pmol/l C avg pg/ml ja pmol/l T max, h C min pg/ml ja pmol/l Climara 50 mikrog/annos 0,050 Vatsa 5, Climara forte 100 mikrog/annos 0,100 Vatsa 11,

13 13 Kuva 1: Climara-valmisteiden kiinnittämisen jälkeinen keskimääräinen seerumin 17 ß- estradiolipitoisuus suhteessa aikaan (baseline uncorrected) Pitoisuus (pg E 2 /ml) Climara 100 Climara Aika laastarin kiinnittämisestä (h) Jakautuminen Eksogeenisen estrogeenin jakaantuminen vastaa endogeenisen estrogeenin jakautumista. Kertaannoksena laskimoon annetun estradiolin jakautumistilavuus on noin 1 l/kg. Estrogeenit esiintyvät verenkierrossa pääasiassa sitoutuneina seerumin proteiineihin. Estradiolista 61 % sitoutuu epäspesifisesti seerumin albumiiniin ja 37 % spesifisesti sukupuolihormoneja sitovaan globuliiniin (SHBG). Biotransformaatio Transdermaalisen annon jälkeen estradiolin metaboloituminen estroniksi ja sen konjugaateiksi pysyy samalla fysiologisella tasolla kuin fertiili-iän varhaismunarakkulavaiheessa. Tästä on osoituksena seerumin estradiolin ja estronin suhde, joka on noin 1. Näin vältytään oraalisen estradiolikorvaushoidon yhteydessä esiintyviltä, voimakkaan ensikierron metabolian aiheuttamilta, epäfysiologisen suurilta estronipitoisuuksilta (estradioli-estroni-suhteet jopa 0,1). Transdermaalisesti annetun estradiolin biotransformaatio on samanlaista kuin endogeenisen hormonin: estradioli metaboloituu pääosin maksassa, mutta myös muualla, esimerkiksi suolistossa, munuaisissa, luurankolihaksissa ja kohde-elimissä. Näissä prosesseissa muodostuu estronia, estriolia, katekoliestrogeeneja sekä näiden yhdisteiden sulfaatti- ja glukuronidikonjugaatteja, jotka ovat kaikki selvästi vähemmän estrogeenisia tai jopa ei-estrogeenisia. Eliminaatio Suonensisäisen estradiolin kerta-annoksen jälkeen seerumin kokonaispuhdistuman vaihteluväli on suuri, ml/min/kg. Osa estradiolin metaboliiteista erittyy sappeen ja joutuu enterohepaattiseen kierron. Lopuksi estradioli ja sen metaboliitit erittyvät pääasiassa sulfaatteina ja glukuronideina virtsaan. Vakaa tila Useamman viikoittaisen laastarinvaihdon jälkeen ei ole ollut havaittavissa estradiolin eikä estronin akkumulaatiota. Sen perusteella molempien aineiden vakaan tilan seerumipitoisuudet vastaavat niiden kerta-annostelun jälkeistä vakaan tilan tasoa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Tiedot estradiolin toksista ominaisuuksista ovat hyvin tunnetut. Lääkkeen määrääjän kannalta merkityksellistä prekliinistä tietoa valmisteyhteenvedossa jo esitetyn tiedon lisäksi ei ole.

14 Ensimmäisissä ihoärsytystutkimuksissa Climara-laastarin käyttö aiheutti lievää ärsytystä, joka liittyi laastarin irrottamisen aiheuttamaan mekaaniseen traumaan. Climara-laastarilla ei ollut ihoa herkistäviä vaikutuksia. Tehtyjen tutkimusten perusteella Climara-laastarin eri osat (itsekiinnittyvä matriksi, pinta ja suojakalvo) eivät ole riskitekijöitä Climara-laastaria käytettäessä FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Iso-oktyyliakrylaatti/akryyliamidi/vinyyliasetaatti-kopolymeeri Etyylioleaatti Isopropyylimyristaatti Glyserolimonolauraatti Polyesterikalvo Polyetyleenisuojakalvo 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytettävä alle 30 C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Jokainen laastari on pakattu laminoituun suojapussiin, jossa on kuivausainetta. Pussi on tehty polyesteristä, alumiinista sekä akrylonitriilistä ja metyyliakrylaattikopolymeeristä (BAREX210). Kuivaaine on natriumalumiinisilikaattia. Pakkauskoot: 4 depotlaastaria tai 12 depotlaastaria Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Käytön jälkeen laastarissa on jäljellä kohtalainen määrä estradiolia, joka saattaa olla haitallista joutuessaan vesistöön. Laastarit tulisi tämän vuoksi hävittää huolellisesti. Käytetyt ja käyttämättömät laastarit tulee taittaa kahtia liimapinnat vastakkain ja hävittää kiinteän jätteen mukana. Käytettyjä laastareita ei saa vetää alas vessanpöntöstä eikä niitä saa laittaa nestemäisen jätteen joukkoon.

15 15 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Bayer Oy Pansiontie Turku 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ