Apuaine: Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää laktoosimonohydraattia 37,5 mg.

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Noviana 0,5 mg/0,1 mg kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää: Estradiolia 0,5 mg (estradiolihemihydraattina) ja noretisteroniasetaattia 0,1 mg. Apuaine: Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää laktoosimonohydraattia 37,5 mg. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. Valkoinen, pyöreä, kaksoiskupera tabletti, jonka halkaisija on 6 mm. Tableteissa on toisella puolella koodi NOVO 291 ja toisella puolella Novo Nordiskin logo (Apis-härkä). 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Estrogeenin puutosoireiden hormonikorvaushoito postmenopausaalisille naisille, joiden viimeisistä kuukautisista on kulunut enemmän kuin yksi vuosi. Käytöstä yli 65-vuotiaille naisille on vain vähän kokemuksia. 4.2 Annostus ja antotapa Noviana on hormonikorvaushoidossa käytettävä yhdistelmävalmiste, jossa jokainen tabletti sisältää sekä estradiolia että noretisteroniasetaattia (jatkuva kombinaatiohoito). Noviana on tarkoitettu käytettäväksi naisille, joilla on kohtu jäljellä. Tabletit otetaan suun kautta, yksi tabletti kerran päivässä keskeytyksettä, mieluummin aina samaan aikaan päivästä. Vaihdevuosioireiden hoidossa tulee sekä aloitettaessa että hoidon jatkuessa käyttää pienintä tehokasta annosta mahdollisimman lyhyen aikaa (ks. myös kohta 4.4). Jos hoitovaste on 3 kuukauden hoidon jälkeen riittämätön, eli oireet eivät ole riittävästi lieventyneet, saattaa olla aiheellista vaihtaa vahvempaan valmisteeseen, kuten Activelle 1 mg/0,5 mg -tabletteihin. Noviana-hoito voidaan aloittaa minä tahansa päivänä naisille, joilla ei ole kuukautisia ja jotka eivät ole saaneet hormonikorvaushoitoa tai naisille, jotka siirtyvät Noviana-hoitoon toisesta hormonikorvaushoidossa käytettävästä jatkuvasta estrogeeni-progestiiniyhdistelmävalmisteesta. Naisille, jotka siirtyvät jaksottaisesta hormonikorvaushoidosta Noviana-hoitoon, hoito aloitetaan heti kuukautisten kaltaisen vuodon loppumisen jälkeen. Jos potilas on unohtanut ottaa tabletin, se tulee ottaa niin pian kuin mahdollista seuraavien 12 tunnin aikana. Annoksen unohtaminen saattaa lisätä läpäisy- ja tiputteluvuodon todennäköisyyttä. 4.3 Vasta-aiheet

2 Todettu, epäilty tai aikaisemmin sairastettu rintasyöpä Todettu, epäilty tai aikaisemmin sairastettu estrogeeniriippuvainen pahanlaatuinen kasvain (esim. endometriumsyöpä) Selvittämätön genitaaliverenvuoto Hoitamaton endometriumin liikakasvu Nykyinen tai aiemmin sairastettu laskimotromboembolia (syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia) Todettu tromboottinen häiriö (esim. C-proteiinin, S-proteiinin tai antitrombiinin puutos (ks. kohta 4.4)) Aktiivinen tai aiemmin esiintynyt valtimon tromboembolinen sairaus (esim. angina pectoris, sydäninfarkti) Akuutti tai aikaisemmin sairastettu maksasairaus, mikäli maksan toimintakoetulokset eivät ole normalisoituneet Todettu yliherkkyys valmisteen vaikuttaville aineille tai jollekin sen apuaineelle Porfyria 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Vaihdevuosioireita hoidettaessa hormonikorvaushoito tulee aloittaa vain sellaisten oireiden hoitoon, jotka heikentävät elämänlaatua. Haitta-hyöty-suhteen huolellinen arviointi tulee tehdä kaikissa tapauksissa ainakin kerran vuodessa, ja hormonikorvaushoitoa tulee jatkaa vain niin kauan kuin hoidosta saatava hyöty ylittää riskit. Näyttöä hormonikorvaushoitoon liittyvistä riskeistä ennenaikaisen menopaussin hoidossa on vähän. Koska absoluuttinen riskitaso nuoremmilla naisilla on kuitenkin pieni, hyöty-riski-tasapaino näillä naisilla saattaa olla edullisempi kuin vanhemmilla naisilla. Lääketieteellinen tutkimus/seuranta Ennen hormonikorvaushoidon aloittamista tai uudelleen aloittamista on selvitettävä potilaan täydellinen henkilökohtainen ja sukua koskeva sairaushistoria. Fyysinen (mukaanlukien lantion alue ja rinnat) tutkimus tulee tehdä ottaen huomioon sairaushistoria sekä vasta-aiheet ja varoitukset. Hoidon aikana suositellaan tehtäväksi määräajoin tarkastuksia, joiden tiheys ja laajuus määräytyy kunkin naisen yksilöllisen terveydentilan mukaan. Naisille tulee neuvoa, minkälaisista rinnoissa tapahtuvista muutoksista tulee kertoa hoitavalle lääkärille tai hoitajalle (ks. Rintasyöpä alla). Rintojen tutkimukset, joihin kuuluu tarkoituksenmukaiset kuvantamismenetelmät, esim. mammografia, tulee suorittaa voimassaolevan hoitokäytännön mukaisesti ja yksilön kliiniset tarpeet huomioiden. Tilat, joita tulee tarkkailla Jos potilaalla on tai on ollut alla mainittuja tautitiloja, ja/tai ne ovat vaikeutuneet raskauden tai aiemman hormonikorvaushoidon aikana, on potilaan tilaa seurattava tarkasti. On otettava huomioon, että nämä tilat saattavat uusiutua tai vaikeutua Noviana-hoidon aikana. Tällaisia tautitiloja ovat erityisesti: Leiomyooma (kohdun hyvänlaatuinen kasvain) tai endometrioosi Tromboembolisen sairauden riskitekijät (ks. alla) Riskitekijät estrogeeniriippuvaisille kasvaimille, esim. ensimmäisen asteen periytyvyys rintasyövässä Korkea verenpaine Maksasairaudet (esim. maksa-adenooma) Diabetes mellitus, johon liittyy tai ei liity verisuonimuutoksia Sappikivitauti Migreeni tai (kova) päänsärky SLE (systemic lupus erythematosus) Aiemmin sairastettu endometriumin liikakasvu (ks. alla) Epilepsia

3 Astma Otoskleroosi Syyt hoidon välittömään keskeyttämiseen Hoito tulee lopettaa, mikäli ilmenee vasta-aiheita (ks. kohta 4.3) sekä seuraavissa tilanteissa: Keltaisuus tai maksan toimintahäiriö Verenpaineen merkittävä nousu Uusi migreenityyppisen päänsäryn puhkeaminen Raskaus Endometriumin liikakasvu ja syöpä Endometriumin liikakasvun ja endometriumsyövän riski kasvaa naisilla, joilla on kohtu jäljellä, kun he käyttävät pelkkää estrogeenia pitkäjaksoisesti. Raportoitu endometriumsyövän riskin kasvu pelkkää estrogeenia käyttävillä naisilla vaihtelee kaksinkertaisesta kaksitoistakertaiseksi verrattuna naisiin, jotka eivät käytä estrogeenia. Riskin kasvu riippuu hoidon kestosta ja estrogeenin annoksesta (ks. kohta 4.8). Hoidon lopettamisen jälkeen riski voi pysyä korkeana yli 10 vuotta. Pelkkää estrogeenia sisältävään hoitoon liittyvää suurentunutta riskiä voidaan ehkäistä lisäämällä hoitoon progestiini jaksottain vähintään 12 päiväksi kuukauden/28 päivän syklin aikana tai jatkuvana estrogeeniprogestiinihoitona naisille, joilla on kohtu jäljellä. Läpäisy- ja tiputteluvuotoa saattaa esiintyä hoidon ensimmäisinä kuukausina. Jos läpäisy- ja tiputteluvuoto jatkuu hoidon ensimmäisten kuukausien jälkeen, ilmaantuu hoidon jatkuessa tai jatkuu vielä hoidon lopettamisen jälkeen, sen syy tulee tutkia. Tutkimukseen saattaa sisältyä myös endometriumin biopsia pahanlaatuisen kasvaimen poissulkemiseksi. Rintasyöpä Kokonaisnäyttö antaa viitteitä rintasyöpäriskin suurenemisesta naisilla, jotka saavat estrogeeniprogestiiniyhdistelmävalmisteita ja mahdollisesti myös pelkkää estrogeenia käyttävillä. Riski riippuu hoidon kestosta. Satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa ja epidemiologisissa tutkimuksissa on yhdenmukaisesti todettu rintasyöpäriskin suurenemista naisilla, jotka käyttävät estrogeeniprogestiiniyhdistelmähoitoa (ks. kohta 4.8). Riski suurenee noin kolmen vuoden käytön jälkeen, mutta palautuu lähtötasolleen muutamassa (enintään viidessä) vuodessa hoidon lopettamisen jälkeen. Hormonikorvaushoito, erityisesti estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoito, lisää rintarauhaskudoksen tiiviyttä, mikä saattaa vaikeuttaa rintasyövän radiologista havaittavuutta mammografiakuvista. Munasarjasyöpä Munasarjasyöpä on paljon harvinaisempi kuin rintasyöpä. Pitkäaikaiseen (vähintään 5-10 vuotta) hoitoon pelkkää estrogeenia sisältävillä hormonikorvausvalmisteilla on liitetty hieman lisääntynyt munasarjasyövän riski (ks. kohta 4.8). Joidenkin tutkimusten (mukaan lukien WHI-tutkimus) mukaan pitkäaikainen yhdistelmähormonikorvaushoitovalmisteiden käyttö voi aiheuttaa vastaavan tai hieman pienemmän riskin (ks. kohta 4.8). Laskimotromboembolia

4 Hormonikorvaushoitoon on yhdistetty 1,3-3-kertainen riski laskimotromboembolian (so. syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia) kehittymiselle. Embolian saaminen on todennäköisempää ensimmäisenä hoitovuotena kuin myöhäisemmässä vaiheessa (ks. kohta 4.8). Potilailla, joilla on diagnosoituja trombofiilisiä sairauksia, on suurentunut laskimotromboosiriski. Hormonikorvaushoito voi suurentaa tätä riskiä ja on sen vuoksi vasta-aiheinen sellaisille potilaille (ks. kohta 4.3). Yleisesti tunnettuja laskimotromboembolian riskitekijöitä ovat estrogeenien käyttö, korkea ikä, suuri leikkaus, pitkittynyt immobilisaatio, liikalihavuus (BMI > 30 kg/m²), raskaus/synnytyksen jälkeinen aika, SLE (systemic lupus erythematosus) ja syöpä. Suonikohjujen ja laskimotromboembolian mahdollisesta yhteydestä ei ole yksimielisyyttä. Kuten kaikkien leikkauksesta toipuvien potilaiden kohdalla, ennalta ehkäiseviä toimenpiteitä leikkauksen jälkeisen laskimotromboembolian estämiseksi tulee harkita. Jos elektiivistä leikkausta tiedetään seuraavan pitkittynyt immobilisaatio, suositellaan hormonikorvaushoidon keskeyttämistä väliaikaisesti 4-6 viikkoa ennen leikkausta. Hoitoa ei tule aloittaa uudelleen ennen kuin potilas on täysin liikkeellä. Naisille, joilla ei itsellään ole ollut laskimotromboembolioita, mutta joiden ensimmäisen asteen sukulaisella on ollut nuorena tromboosi, voidaan tarjota seulontaa sen jälkeen, kun heille on tarkkaan kerrottu sen rajoituksista (vain osa tromboottisista häiriöistä voidaan tunnistaa seulonnalla). Hormonikorvaushoito on vasta-aiheinen, jos potilaalla on tromboottinen häiriö, joka esiintyy suvussa, tai jos häiriö on vakava (esim. antitrombiinin, S-proteiinin tai C-proteiinin puutos tai puutosten yhdistelmä). Hormonikorvaushoidon hyöty-riski-suhteen huolellinen arviointi on tarpeen naisille, jotka käyttävät pysyvästi veren hyytymistä ehkäiseviä lääkkeitä. Jos laskimon tromboembolia kehittyy hoidon aloittamisen jälkeen, lääkehoito tulee keskeyttää. Potilaita tulee neuvoa ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriinsä, jos he tuntevat mahdollisia tromboembolian oireita (esim. kivuliasta turvotusta jalassa, äkillistä rintakipua, hengenahdistusta). Sepelvaltimotauti Tutkittaessa estrogeeni-progestiiniyhdistelmävalmistetta tai pelkkää estrogeenia sisältävää hormonikorvaushoitovalmistetta satunnaistetuissa, kontrolloiduissa tutkimuksissa, ei ole saatu todisteita suojasta sydäninfarktia vastaan naisilla, jotka käyttävät näitä valmisteita ja joilla on tai ei ole sepelvaltimotauti. Suhteellinen riski sairastua sepelvaltimotautiin käytettäessä estrogeeni-progestiiniyhdistelmä-valmistetta on hieman suurentunut. Koska sepelvaltimotautiriski on voimakkaasti riippuvainen iästä, estrogeeniprogestiinivalmisteen käytöstä johtuvien sepelvaltimotaudin lisätapausten määrä on hyvin vähäinen terveillä naisilla, jotka ovat lähellä menopaussia, mutta määrä kasvaa varttuneemmalla iällä. Iskeeminen aivohalvaus Estrogeeni-progestiiniyhdistelmävalmisteeseen ja pelkkää estrogeenia sisältävään hoitoon liittyy jopa 1,5- kertainen iskeemisen aivohalvauksen riskin suurentuminen. Tämä suhteellinen riski ei muutu iän myötä tai menopaussista kuluneen ajan myötä. Koska aivohalvauksen riski on kuitenkin voimakkaasti iästä riippuvainen, aivohalvauksen kokonaisriski naisilla, jotka käyttävät hormonikorvaushoitovalmisteita, lisääntyy iän myötä (ks. kohta 4.8). Muut tilat

5 Estrogeenit voivat aiheuttaa nesteretentiota, ja siksi potilaita, joilla on sydämen tai munuaisten vajaatoiminta, tulee tarkkailla huolellisesti. Hypertriglyseridemiaa sairastavia naisia tulee seurata tarkasti estrogeenihoidon tai hormonikorvaushoidon aikana, koska hypertriglyseridemiaa sairastavilla naisilla on estrogeenihoidon yhteydessä harvoin raportoitu voimakkaasti kohonnutta plasman triglyseridipitoisuutta, mikä on johtanut haimatulehdukseen. Estrogeenit lisäävät tyroksiinia sitovan globuliinin (TBG) määrää, mikä johtaa kilpirauhashormonin kokonaismäärän lisääntyneeseen kiertoon mitattuna proteiiniin sidotusta jodista (PBI), T4 (tetrajodityroniini) -tasoista (pylväskromatografinen tai radioimmunologinen määritys) tai T3 (trijodityroniini) -tasoista (radioimmunologinen määritys). T3-resiinin takaisinotto vähentyy, mikä näkyy kohonneena TBG:na. Vapaan T4:n ja vapaan T3:n pitoisuudet eivät muutu. Muiden sitovien proteiinien, so. kortikosteroideja sitovan globuliinin (CBG) ja sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG) seerumipitoisuudet voivat nousta johtaen vastaavasti kortikosteroidien ja sukupuoli-hormonien kokonaismäärän lisääntyneeseen kiertoon. Vapaiden tai biologisesti aktiivisten hormonien pitoisuudet eivät muutu. Muiden plasman proteiinien (angiotensinogeenit/reniinisubstraatti, alfa-1-antitrypsiini ja seruloplasmiini) pitoisuudet saattavat nousta. Hormonikorvausvalmisteiden käyttö ei paranna kognitiivisia toimintoja. On saatu joitain todisteita mahdollisesta dementian riskin lisääntymisestä naisilla, jotka alkoivat käyttää jatkuvaa yhdistelmähoitoa tai pelkkää estrogeenia 65 ikävuoden jälkeen. Noviana-tabletit sisältävät laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on jokin seuraavista harvinaisista taudeista ei tule ottaa tätä lääkettä: galaktoosi-intoleranssi, laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosiimeytymishäiriö. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Estrogeenien ja progestiinien metabolia saattaa kiihtyä, jos samanaikaisesti käytetään sellaisia aineita, joiden tiedetään kiihdyttävän lääkeaineita metaboloivia entsyymejä, erityisesti sytokromi P450-entsyymejä. Tällaisia ovat mm. antikonvulsantit (esim. fenobarbitaali, fenytoiini, karbamatsepiini) ja infektiolääkkeet (esim. rifampisiini, rifabutiini, nevirapiini, efavirentsi). Ritonaviiri ja nelfinaviiri, vaikkakin tunnettuja vahvoina inhibiittoreina, sitävastoin osoittavat metaboliaa kiihdyttäviä ominaisuuksia, kun niitä käytetään samanaikaisesti steroidihormonien kanssa. Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävät rohdosvalmisteet saattavat kiihdyttää estrogeenien ja progestiinien metaboliaa. Kliinisesti estrogeenien ja progestiinien kiihtynyt metabolia saattaa johtaa tehon heikkenemiseen ja kohdun vuotoprofiilin muuttumiseen. Lääkeaineet, jotka inhiboivat maksan mikrosomaalisten lääkeaineita metabolisoivien entsyymien aktiivisuutta, esim. ketokonatsoli, saattavat lisätä Noviana-valmisteen vaikuttavien aineiden pitoisuuksia verenkierrossa. Samanaikainen siklosporiinin ja Noviana-tablettien anto voi nostaa siklosporiini-, kreatiniini- ja transaminaasipitoisuuksia veressä. Tämä johtuu siklosporiinin vähentyneestä maksametaboliasta. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Noviana-tabletteja ei tule käyttää raskauden aikana. Jos nainen tulee raskaaksi Noviana-hoidon aikana, hoito tulee lopettaa välittömästi. Kliinisesti, tiedot rajoitetusta määrästä raskaustapauksia osoittavat noretisteronin aiheuttavan haittavaikutuksia sikiölle. Naispuolisten sikiöiden maskuliinisoitumista havaittiin käytettäessä annoksia,

6 jotka ovat suurempia kuin mitä normaalisti käytetään suun kautta otettavien ehkäisy- ja hormonikorvaushoitovalmisteiden koostumuksissa. Tulokset useimmista tähänastisista epidemiologisista tutkimuksista, joissa sikiö on tahattomasti altistettu estrogeeni-progestiinikombinaatioille, eivät osoita teratogeenisiä tai fetotoksisia vaikutuksia. Imetys Noviana-tabletteja ei tule käyttää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Noviana-tableteilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Kliiniset tutkimukset Noviana-tablettien kliinisessä tutkimuksessa eniten raportoitu haittatapahtuma oli verenvuoto emättimestä. Kuusi kuukautta kestäneessä tutkimuksessa ensimmäisen kuukauden aikana 11 % naisista, neljännen kuukauden aikana 15 % naisista ja tutkimuksen lopussa 11 % naisista raportoi verenvuotoa tai tiputtelua. Alla olevassa taulukossa on lueteltu kaikki haittatapahtumat, joita esiintyi useammin Noviana-hoitoa saavilla potilailla kuin potilailla, jotka saivat lumelääkettä, ja jotka yleisesti ottaen ovat mahdollisesti hoitoon liittyviä. Elinjärjestelmä Infektiot Immuunijärjestelmä Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Hyvin yleinen 1/10 Yleinen 1/100; < 1/10 Vulvovaginaalinen hiivatulehdus, ks. myös Sukupuolielimet ja rinnat Melko harvinainen 1/1 000; < 1/100 Yliherkkyys, ks. myös Iho ja ihonalainen kudos Nesteretentio, ks. myös Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Depressio tai depression vaikeutuminen Hermostuneisuus Hermosto Päänsärky Migreeni Huimaus Ruoansulatuselimistö Vatsakipu Pahoinvointi Vatsan pingotus Dyspepsia Iho ja ihonalainen kudos Kutina tai urtikaria Alopesia Luusto, lihakset ja sidekudos Selkäkipu Niskakipu Raajakipu Akne Jalkakrampit Sukupuolielimet ja Emättimen Endometriumin Rintojen kipu Harvinainen 1/10 000; < 1/1 000

7 rinnat verenvuoto paksuuntuminen Vulvovaginaalinen hiivatulehdus Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Rintojen aristaminen Perifeerinen turvotus Kauppaantuonnin jälkeiset kokemukset Yllämainittujen haittavaikutusten lisäksi alla on mainittu spontaanisti raportoituja haittavaikutuksia, joiden syy-yhteys Noviana-hoitoon on yleisesti arvioitu mahdolliseksi. Näiden spontaanien haittavaikutusilmoitusten määrä on hyvin harvinainen (< 1/10 000, tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)). Kauppaantuonnin jälkeisissä haittavaikutuksissa on aliraportointia, erityisesti silloin, kun haittavaikutukset ovat olleet merkitykseltään vähäisiä ja hyvin tunnettuja. Esitettyjä esiintymistiheyksiä tulee tulkita tässä valossa: Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit): Endometriumsyöpä Immuunijärjestelmä: Yleistyneet yliherkkyysreaktiot (esim. anafylaktinen reaktio/shokki) Psyykkiset häiriöt: Unettomuus, levottomuus, libidon aleneminen tai lisääntyminen Hermosto: Huimaus, aivohalvaus Silmät: Näköhäiriöt Sydän: Sydäninfarkti Verisuonisto: Vaikeutunut verenpaineen nousu Ruoansulatuselimistö: Dyspepsia, oksentelu Maksa ja sappi: Sappirakon sairaus, sappikivitauti, sappikivitaudin vaikeutuminen tai uudelleen puhkeaminen Iho ja ihonalainen kudos: Seborrea, ihottuma, angioneuroottinen turvotus Sukupuolielimet ja rinnat: Endometriumin liikakasvu, vulvovaginaalinen kutina Tutkimukset: Painon lasku, verenpaineen nousu Muita haittavaikutuksia, joita on raportoitu kirjallisuudessa estrogeeni-progestiinihoidon yhteydessä: Iho ja ihonalaiset häiriöt: Alopesia, maksaläiskät, erythema multiforme, kyhmyruusu, purppura Mahdollinen dementia yli 65-vuotiailla (lisätietoja ks. kohta 4.4) Rintasyöpäriski Rintasyöpäriskin on raportoitu lisääntyvän kaksinkertaiseksi naisilla, jotka ovat käyttäneet yhdistelmähormonikorvaushoitoa kauemmin kuin 5 vuotta. Pelkkää estrogeenia käyttävien naisten sairastumisriski on oleellisesti pienempi kuin yhdistelmähormonikorvaushoitoa käyttävien. Sairastumisriski riippuu hoidon kestosta (ks. kohta 4.4). Tulokset laajimmasta satunnaistetusta, lumelääkekontrolloidusta tutkimuksesta (WHI-tutkimus) ja laajimmasta epidemiologisesta tutkimuksesta (Million Women Study, MWS-tutkimus) on esitetty alla. Million Women Study Arvioitu rintasyövän lisäriski 5 vuoden käytön jälkeen Ikäryhmä (vuotta) Lisätapauksia / naista, jotka eivät ole koskaan käyttäneet hormonikorvaushoitoa / 5 vuotta* Riskisuhde ja 95 % CI** Pelkkä estrogeenikorvaushoito ,2 1-2 (0-3) Estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoito Lisätapauksia / hormonikorvaushoidon käyttäjää / 5 vuotta (95 % CI)

8 ,7 6 (5-7) * Vertailukohtana käytetty esiintymistiheyttä teollisuusmaissa. ** Kokonaisriskisuhde. Riskisuhde ei ole vakio vaan kasvaa käytön keston myötä. Huom.: Koska taustatietona käytetty rintasyövän esiintymistiheys vaihtelee EU-maissa, myös lisääntyneiden rintasyöpätapausten määrä vaihtelee samassa suhteessa. USA WHI-tutkimukset Rintasyövän lisäriski 5 vuoden käytön jälkeen Ikäryhmä (vuotta) Esiintymistiheys / lumelääkeryhmän naista / 5 vuotta Riskisuhde ja 95 % CI Lisätapauksia / hormonikorvaushoidon käyttäjää / 5 vuotta (95 % CI) Pelkkä estrogeeni (CEE, conjugated equine estrogen) ,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)* Estrogeeni-progestiini (CEE + MPA, medroksiprogesteroniasetaatti)** ,2 (1,0-1,5) 4 (0-9) * WHI-tutkimus naisilla, joilta oli poistettu kohtu; tutkimus ei osoittanut rintasyöpäriskin suurenemista. ** Kun analyysi rajattiin naisiin, jotka eivät olleet käyttäneet hormonikorvaushoitoa ennen tutkimusta, ensimmäisten 5 hoitovuoden aikana ei todettu riskin suurenemista. 5 vuoden jälkeen riski oli suurempi kuin hoitoa saamattomilla. Endometriumsyövän riski Endometriumsyövän riski on noin 5/1 000 naista, joilla on kohtu jäljellä ja jotka eivät saa hormonikorvaushoitoa. Naisille, joilla on kohtu jäljellä, ei suositella pelkän estrogeenikorvaushoidon käyttöä, koska se lisää endometriumsyövän riskiä (ks. kohta 4.4). Estrogeenikorvaushoidon kestosta ja estrogeeniannoksesta riippuen, endometriumsyövän lisääntymisen riski epidemiologisissa tutkimuksissa vaihteli välillä 5 55 ylimääräistä diagnosoitua tapausta 1 000:tta vuotiasta naista kohti. Progestiinin lisääminen estrogeenikorvaushoitoon vähintään 12 vuorokaudeksi jaksoa kohti voi estää riskin lisääntymisen. Million Women Study -tutkimuksessa 5 vuoden (jaksottainen tai jatkuva) yhdistelmähormonikorvaushoito ei lisännyt endometriumin syövän riskiä (RR 1,0 (0,8-1,2)). Munasarjasyövän riski Pitkäaikainen hoito pelkkää estrogeenia sisältävällä valmisteella ja estrogeeniprogestiiniyhdistelmävalmisteella voi hieman lisätä munasarjasyövän riskiä. Million Women Study - tutkimuksessa 5 vuoden hormonikorvaushoito aiheutti yhden ylimääräisen syöpätapauksen 2 500:aa käyttäjää kohti. Laskimotromboembolian riski Hormonikorvaushoitoon liittyy 1,3-3-kertainen kohonnut suhteellinen riski saada laskimotromboembolia (VTE), ts. syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia. Sellaisen ilmaantuminen on todennäköisempää ensimmäisen hormonikorvaushoitovuoden aikana (ks. kohta 4.4). WHI-tutkimusten tulokset esitetään seuraavassa taulukossa: WHI-tutkimukset VTE:n lisäriski 5 vuoden käytön aikana Ikäryhmä (vuotta) Esiintymistiheys / naista lumelääke- Riskisuhde ja 95 % CI Lisätapauksia / hormonikorvaus-

9 ryhmässä / 5 vuotta hoidon käyttäjää / 5 vuotta (95 % CI) Suun kautta otettu estrogeeni* ,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Suun kautta otettu estrogeeni-progestiini ,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) * Tutkimus naisilla, joilta oli kohtu poistettu Sepelvaltimotaudin riski Sepelvaltimotaudin riski on hieman kohonnut estrogeeni-progestiiniyhdistelmähormonikorvaushoitoa käyttävillä yli 60-vuotiailla (ks. kohta 4.4). Iskeemisen aivohalvauksen riski Estrogeenihoitoon ja estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoitoon liittyy jopa 1,5-kertainen iskeemisen aivohalvauksen suhteellinen riski. Hemorragisen aivohalvauksen riski ei kohoa hormonikorvaushoidon aikana. Tämä suhteellinen riski ei ole iästä tai hoidon kestosta riippuvainen, mutta lähtötason riski on voimakkaasti iästä riippuvainen. Aivohalvauksen kokonaisriski hormonikorvaushoitoa saavilla naisilla nousee iän myötä (ks. kohta 4.4). WHI-tutkimukset yhdistettynä - iskeemisen aivohalvauksen* lisäriski 5 vuoden käytön jälkeen Ikäryhmä (vuotta) Esiintymistiheys / naista lumelääkeryhmässä / 5 vuotta Riskisuhde ja 95 % CI Lisätapauksia / hormonikorvaushoidon käyttäjää / 5 vuotta (95 % CI) ,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) * Iskeemisen ja hemorragisen aivohalvauksen välillä ei tehty eroa 4.9 Yliannostus Yliannostuksen seurauksena voi ilmetä pahoinvointia ja oksentelua. Hoidon tulee olla oireenmukaista. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Progestageenit ja estrogeenit, yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: G03FA01. Estradioli: Vaikuttava aine, synteettinen 17ß-estradioli, on kemiallisesti ja biologisesti samanlainen kuin ihmisen oma estradioli. Se korvaa menopaussissa olevien naisten estrogeenituotannon menetystä ja lievittää vaihdevuosioireita. Noretisteroniasetaatti: Synteettinen progestiini, jolla on progesteronin (luonnollinen naissukupuolihormoni) kaltaiset vaikutukset,. Koska estrogeenit edistävät endometriumin kasvua, pelkästään estrogeenia annosteltaessa endometriumin liikakasvun ja syövän riski kasvaa. Progestiinin lisääminen hoitoon vähentää, mutta ei poista kokonaan estrogeenista johtuvaa endometriumin liikakasvun riskiä naisilla, joilla on kohtu jäljellä.

10 Vaihdevuosioireet lievenevät ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Kolmanteen viikkoon mennessä voimakkuudeltaan keskivaikeista vaikeisiin olevien kuumien aaltojen määrän lasku oli 0,5 mg estradiolia saaneessa ryhmässä tilastollisesti merkitsevä (p 0,001) verrattuna lumelääkeryhmään. Tämä ero säilyi 24 viikkoa kestäneen tutkimuksen loppuun saakka. Noviana on hormonikorvaushoidossa käytettävä yhdistelmävalmiste, jossa jokainen tabletti sisältää sekä 17β-estradiolia että noretisteroniasetaattia (jatkuva kombinaatiohoito). Sitä käytetään, kun halutaan välttää kuukautisten kaltainen vuoto, joka liitetään syklisiin tai jaksottaisiin hormonikorvausvalmisteisiin. Kuuden hoitokuukauden aikana amenorreaa (ei vuotoa eikä tiputtelua) oli 89 %:lla naisista. Vuotoa ja/tai tiputtelua esiintyi %:lla naisista ensimmäisen kuuden kuukauden hoidon aikana. 5.2 Farmakokinetiikka Kun Noviana-tabletit otetaan suun kautta, 17β-estradioli imeytyy ruoansulatuskanavasta, käy läpi ensikierron metabolian maksassa ja muissa suolistoon liittyvissä elimissä ja saavuttaa huippupitoisuuden plasmassa 5-8 tunnissa. Kahden Noviana-tabletin ottamisen jälkeen keskimääräinen estradiolin huippupitoisuus plasmassa oli 24 pg/ml (CV 38 %). 17 -estradiolin puoliintumisaika on noin 15 tuntia. Se kiertää veressä sitoutuneena SHBG:hen (37 %) ja albumiiniin (61 %), ja vain noin 1-2 % on sitoutumattomana estradioli metaboloituu pääosin maksassa ja suolessa, mutta myös kohde-elimissä, johtaen vähemmän aktiivisten tai inaktiivisten metaboliittien muodostumiseen, mukaan lukien estroni, katekoliestrogeenit ja useat estrogeenisulfaatit ja -glukuronidit. Estrogeenikonjugaatit erittyvät sappinesteeseen, missä ne hydrolysoituvat ja imeytyvät uudelleen (enterohepaattinen kierto), ja pääosin ne erittyvät virtsaan biologisesti inaktiivisessa muodossa. Kun Noviana-tabletit otetaan suun kautta, noretisteroniasetaatti imeytyy nopeasti ja muuttuu noretisteroniksi (NET). Se käy läpi ensikierron metabolian maksassa ja muissa suolistoon liittyvissä elimissä ja saavuttaa noin 2,4 ng/ml:n (CV 41 %) huippupitoisuuden plasmassa (kun otetaan kaksi Noviana-tablettia) 0,5-1,5 tunnissa. Noretisteronin terminaalinen puoliintumisaika on noin 9-11 tuntia. Se sitoutuu SHBG:hen (36 %) ja albumiiniin (61 %). Tärkeimmät metaboliitit ovat 5α-dihydro-noretisteronin ja tetrahydronoretisteronin isomeerit, jotka erittyvät pääosin virtsaan sulfaatti- tai glukuronidikonjugaatteina. Noretisteroniasetaatti ei vaikuta estradiolin farmakokinetiikkaan. Farmakokineettisiä ominaisuuksia ei ole tutkittu iäkkäillä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Estrogeenien akuutti toksisuus on vähäinen. Eläinlajien välisten ja eläinten ja ihmisten välisten huomattavien eroavaisuuksien vuoksi prekliinisillä tutkimustuloksilla on rajoitettu arvo ennustettaessa estrogeenien vaikutusta ihmisissä. Eläinkokeissa estradioli ja estradiolivaleraatti aiheuttivat koe-eläimillä alkiokuolleisuutta jopa suhteellisen pienillä annoksilla. Urogenitaalialueen epämuodostumia ja urospuolisten sikiöiden feminisoitumista havaittiin. Noretisteroni, kuten muutkin progestiinit, aiheuttaa naaraspuolisten sikiöiden maskuliinisoitumista rotilla ja apinoilla. Suuria noretisteroniannoksia käytettäessä esiintyi alkiokuolleisuutta. Farmakologista turvallisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa muuhun erityiseen vaaraan ihmiselle kuin mitä on jo esitetty tämän valmisteyhteenvedon muissa osioissa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT

11 6.1 Apuaineet Tablettiydin Laktoosimonohydraatti Maissitärkkelys Hydroksipropyyliselluloosa Talkki Magnesiumstearaatti Kalvopäällyste Hypromelloosi Triasetiini Talkki 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 30 kuukautta. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C. Älä säilytä kylmässä. Pidä päivyrirasia ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 1 x 28 tai 3 x 28 tabletin päivyripakkaus. 28 tabletin päivyrirasia sisältää seuraavat kolme osaa: Pakkauksen runko on värillistä läpinäkymätöntä polypropyleeniä Renkaan muotoinen kansi on läpinäkyvää polystyreeniä Keskellä oleva pyörivä levy on värillistä läpinäkymätöntä polystyreeniä Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Tanska 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MTnr FIN

12 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ