40 mg: Yksi depottabletti sisältää 40 mg oksikodonihydrokloridia, joka vastaa 36 mg oksikodonia.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Oxycodon HCl Accord 5 mg depottabletit Oxycodon HCl Accord 10 mg depottabletit Oxycodon HCl Accord 20 mg depottabletit Oxycodon HCl Accord 40 mg depottabletit Oxycodon HCl Accord 80 mg depottabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 5 mg: Yksi depottabletti sisältää 5 mg oksikodonihydrokloridia, joka vastaa 4,5 mg oksikodonia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Depottabletit sisältävät enintään 15 mg sakkaroosia 10 mg: Yksi depottabletti sisältää 10 mg oksikodonihydrokloridia, joka vastaa 9,0 mg oksikodonia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Depottabletit sisältävät enintään 30 mg sakkaroosia 20 mg: Yksi depottabletti sisältää 20 mg oksikodonihydrokloridia, joka vastaa 17,9 mg oksikodonia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Depottabletit sisältävät enintään 12 mg sakkaroosia 40 mg: Yksi depottabletti sisältää 40 mg oksikodonihydrokloridia, joka vastaa 36 mg oksikodonia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Depottabletit sisältävät enintään 24 mg sakkaroosia 80 mg: Yksi depottabletti sisältää 80 mg oksikodonihydrokloridia, joka vastaa 72 mg oksikodonia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Depottabletit sisältävät enintään 48 mg sakkaroosia Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Depottabletti. Oxycodon HCl Accord 5 mg depottabletit Valkoinen tai luonnonvalkoinen, 5,2 5,3 mm:n kokoinen pyöreä kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti. Oxycodon HCl Accord 10 mg depottabletit Vaaleanpunainen, pitkänomainen, 10,3 10,4 mm:n pituinen ja 4,7 4,8 mm:n levyinen, kaksoiskupera depottabletti, jonka kummallakin puolella on jakouurre. Tabletti voidaan puolittaa. Oxycodon HCl Accord 20 mg depottabletit Valkoinen tai luonnonvalkoinen, pitkänomainen, 10,3 10,4 mm:n pituinen ja 4,7 4,8 mm:n levyinen, kaksoiskupera depottabletti, jonka kummallakin puolella on jakouurre. Tabletti voidaan puolittaa. Oxycodon HCl Accord 40 mg depottabletit 1

2 Vaaleanpunainen, pitkänomainen, 12,4 12,5 mm:n pituinen ja 5,8 5,9 mm:n levyinen kaksoiskupera depottabletti, jonka kummallakin puolella on jakouurre. Tabletti voidaan puolittaa. Oxycodon HCl Accord 80 mg depottabletit Punainen, pitkänomainen, 15,6 15,7 mm:n pituinen ja 7,5 7.6 mm:n levyinen kaksoiskupera depottabletti, jonka kummallakin puolella on jakouurre. Tabletti voidaan puolittaa. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Vaikea-asteinen kipu, jota pystytään riittävästi hallitsemaan vain opioidikipulääkkeillä. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus määritetään kivun voimakkuuden ja potilaan yksilöllisen hoitovasteen mukaan. Jos tarvittavaa annostusta ei pystytä toteuttamaan tällä lääkevalmisteella, muita vahvuuksia ja lääkevalmisteita on saatavilla. Yleiset annostussuositukset ovat seuraavat: Aikuiset ja yli 12-vuotiaat nuoret Hoitoannoksen hakeminen ja suurentaminen Aloitusannos on opioidihoitoa aiemmin saamattomille potilaille tavallisesti 10 mg oksikodonihydrokloridia 12 tunnin välein. Joillekin potilaille 5 mg:n aloitusannos saattaa olla sopivampi haittavaikutusten esiintymisen minimoimiseksi. Ennestään opioideja saavien potilaiden hoito voidaan aloittaa suuremmalla annostuksella ottaen huomioon heidän kokemuksensa aiemmista opioidihoidoista. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että mg oksikodonihydrokloridia vastaa noin 20 mg:aa morfiinisulfaattia, kun molemmat ovat depotmuodossa. Koska herkkyydessä eri opioideille on yksilöllisiä eroja, suositellaan, että muista opioideista Oxycodon HCl Accord -depottabletteihin siirtyminen tehdään varovaisesti siten, että aluksi käytetään %:a laskennallisesta oksikodoniannoksesta. Jotkut kiinteän aikataulun mukaisesti Oxycodon HCl Accord -depottabletteja käyttävät potilaat tarvitsevat varalääkkeeksi nopeasti lääkeainetta vapauttavia kipulääkkeitä läpilyöntikivun hoitoon. Oxycodon HCl Accord -depottabletit eivät sovi akuutin kivun eivätkä läpilyöntikivun hoitoon. Yhden varalääkekerta-annoksen tulee vastata kuudesosaa Oxycodon HCl Accord-depottablettien ekvianalgeettisesta vuorokausiannoksesta. Jos varalääkettä joudutaan käyttämään useammin kuin kahdesti vuorokaudessa, Oxycodon HCl Accord-depottablettien annostusta on syytä suurentaa. Annosta voidaan muuttaa enintään kerran 1 2 vuorokaudessa, kunnes saavutetaan vakaa annostus kahdesti vuorokaudessa. Sen jälkeen, kun 12 tunnin välein otettava annos on suurennettu 10 mg:sta 20 mg:aan, annostuksen muutokset tulee tehdä siten, että vuorokausiannos muuttuu noin kolmanneksen. Tavoitteena on potilaalle yksilöllinen, kahdesti vuorokaudessa otettava annostus, jonka avulla saavutetaan riittävä kivunhallinta mahdollisimman vähillä haittavaikutuksilla ja mahdollisimman vähällä varalääkityksellä niin pitkään kuin kivunhoito on tarpeen. Useimmille potilaille sopii kiinteää aikataulua seuraava (12 tunnin välein) annostelu ja lääkeannoksen tasainen jakaminen (sama annos aamulla ja illalla). Joillekin potilaille voi olla etua siitä, että annos jaetaan epätasaisesti. Yleisesti tulee valita matalin tehokas annos. Kivun, joka ei liity pahanlaatuiseen sairauteen, hoidossa päiväannokseksi riittää 40 mg; mutta suurempia annoksia voidaan tarvita. 2

3 Potilaat, joilla on syövästä johtuvaa kipua, voivat tarvita mg:n annoksia, joita yksittäistapauksissa voidaan nostaa jopa 400 mg:an. Jos tarvitaan vielä suurempia annoksia, annostus tulee päättää yksilöllisesti ja punnita hoidon teho verrattuna toleranssin kehittymisen ja haittavaikutusten riskiin. Antotapa Suun kautta. Oxycodon HCl Accord -depottabletit tulee ottaa säännöllisesti kahdesti vuorokaudessa määrätyn annostuksen mukaisesti. Depottabletit voidaan ottaa ruokailun yhteydessä tai tyhjään mahaan riittävän nestemäärän kera. (Oxycodon HCl Accord 5 mg depottabletit) Oxycodon HCl Accord -depottabletit tulee niellä, eikä niitä saa pureskella. (Oxycodon HCl Accord 10 mg, 20 mg, 40 mg ja 80 mg depottabletit) Oxycodon-HCl Accord depottabletit niellään joko kokonaisina tai katkaistuina, niitä ei saa pureskella. Käyttöaika Oxycodon HCl Accord -depottabletteja ei pidä käyttää pidempään kuin on tarpeen. Jos pitkäaikainen hoito on sairauden laadun ja vaikeusasteen vuoksi tarpeen, potilasta on seurattava huolellisesti ja säännöllisesti, jotta voidaan päättää, kuinka pitkään ja minkälaisena hoitoa on syytä jatkaa. Jos opioidihoito ei enää ole aiheellista, vuorokausiannosta on syytä ruveta vähitellen pienentämään vieroitusoireiden välttämiseksi. Alle 12-vuotiaat lapset Oxycodon HCl Accord -depottabletteja ei suositella alle 12-vuotiaille lapsille. Yli 65-vuotiaat potilaat Annostusta ei yleensä ole tarpeen muuttaa iäkkäille potilaille, joilla ei ole maksan eikä munuaisten vajaatoiminnan kliinisiä merkkejä. Aloitusannos heikkokuntoisille iäkkäille potilaille, jotka eivät ole aiemmin käyttäneet opioideja, on kuitenkin yleensä 5 mg oksikodonihydrokloridia 12 tunnin välein. Riskiryhmiin kuuluvat potilaat Riskiryhmiin kuuluville potilaille (esim. potilaat, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta, pieni ruumiinpaino tai hidas lääkeainemetabolia), jotka eivät ole ennen saaneet opioidihoitoa, tulee aluksi käyttää puolta suositellusta aikuisten annoksesta. Pienin valmisteyhteenvedossa suositeltu annos 10 mg ei ehkä sovi aloitusannokseksi. Annostusta tulee suurentaa yksilöllisen kliinisen vasteen mukaisesti. 4.3 Vasta-aiheet - Yliherkkyys oksikodonihydrokloridille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille - Vaikea hengityslama, johon liittyy hypoksiaa ja/tai hyperkapniaa - Vaikea krooninen ahtauttava keuhkosairaus - Keuhkosydänsairaus (Cor pulmonale) - Vaikea keuhkoastma - Paralyyttinen ileus - Akuutti vatsa, gastropareesi Kaikki tilanteet, joissa opioidit ovat vasta-aiheisia. Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta. Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 10 ml/min). Krooninen ummetus. 3

4 Ei suositella käytettäväksi ennen leikkausta eikä 24 tuntiin leikkauksen jälkeen. Harvinaista perinnöllistä galaktoosi-intoleranssia, saamelaisilla esiintyvää laktaasin puutosta tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriötä sairastavien potilaiden ei pidä käyttää tätä lääkettä. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Oxycodon HCl Accord -depottabletteja ei ole tutkittu alle 12-vuotiailla lapsilla. Tablettien turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole osoitettu eikä käyttöä siksi suositella alle 12-vuotiailla lapsilla. Kuten muidenkin narkoottisten aineiden yhteydessä, annoksen pienentäminen voi olla aiheellista, jos potilaalla on kilpirauhasen vajaatoiminta. Varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaessa iäkkäitä tai heikkokuntoisia ja vanhuudenheikkoja potilaita, MAOn estäjiä käyttäviä potilaita, sekä potilaita, joilla on seuraavia sairauksia tai tiloja: vaikea keuhkojen, maksan tai munuaisten vajaatoiminta; myksödeema; kilpirauhasen vajaatoiminta; Addisonin tauti (lisämunuaiskuoren vajaatoiminta); päihteisiin (esim. alkoholiin) liittyvä psykoosi; eturauhasen liikakasvu; alkoholismi; tunnettu opioidiriippuvuus; delirium tremens; haimatulehdus; sappiteiden sairaudet; sappikivi- tai virtsanjohdinkoliikki; tilat, joihin liittyy aivopaineen lisääntymistä; hypotensio, hypovolemia, toksinen psykoosi, tulehdukselliset suolisairaudet, eturauhasen liikakasvu, lisämunuaiskuoren vajaatoiminta, alkoholismi, verenkierron säätelyn häiriöt; epilepsia- tai kouristusalttius. Annos on valittava huolellisesti potilaille, joilla on pään vamma, ja heitä on seurattava tarkoin. Oxycodon HCl Accord -depottabletteja ei saa käyttää, jos suolilaman mahdollisuus on olemassa. Jos suolilamaa epäillään tai sitä esiintyy Oxycodon HCl Accord -depottablettien käytön aikana, käyttö on keskeytettävä välittömästi. Kuten kaikkien opioidivalmisteiden yhteydessä, jos potilaille aiotaan tehdä muita kipua lievittäviä toimenpiteitä (esim. leikkaus, pleksuspuudutus), Oxycodon HCl Accord -depottabletteja ei saa antaa 12 tuntiin ennen toimenpidettä. Jos Oxycodon HCl Accord -hoitoa on aiheellista jatkaa, annosta on muutettava toimenpiteen jälkeisten tarpeiden mukaan. Oxycodon HCl Accord 80 mg -depottabletteja ei saa antaa potilaille, jotka eivät ole aikaisemmin käyttäneet opioideja. Tämä vahvuus saattaa aiheuttaa kuolemaan johtavan hengityslaman, jos sitä annetaan potilaille, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet opioideja. Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä oksikodonia kirurgisten suolistotoimenpiteiden yhteydessä. Opioideja tulee käyttää leikkauksen jälkeen vasta, kun suolen toiminta on normalisoitunut. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita tulee seurata huolellisesti. Potilaille, joilla on krooninen ei-maligni kipu, opioidien käytön on oltava osa kokonaisvaltaista hoito-ohjelmaa, joka sisältää myös muita lääkkeitä ja hoitomuotoja. Kroonisesta ei-malignista kivusta kärsivillä potilailla tärkein osa potilasarviointia on potilaan riippuvuus- ja päihteiden käyttöhistoria. Euforisoivoille kipulääkkeille, myös oksikodonille, on mahdollista kehittyä psyykkinen riippuvuus. Kuten muitakin opioideja, Oxycodon HCl Accord -depottabletteja ei saa antaa potilaille, joiden anamneesissa on tai on aiemmin ollut päihdyttävien aineiden väärinkäyttöä. Jos opioidihoitoa pidetään potilaalle tarkoituksenmukaisena, hoidon päätavoite ei ole opioidiannoksen pienentäminen, mutta pikemminkin sellaisen annoksen löytäminen, jolla saadaan riittävä kivunlievitys mahdollisimman vähäisillä haittavaikutuksilla. Lääkärin ja potilaan välinen jatkuva kommunikointi on tärkeää, jotta annosta voidaan muuttaa aina, kun se on tarpeen. Lääkärin on määritettävä hoidon tavoitteet kivunhoitosuositusten mukaisesti. Lääkäri ja potilas voivat yhdessä päättää keskeyttää hoidon, jos näitä tavoitteita ei saavuteta. 4

5 Oxycodon HCl Accord -depottablettien väärinkäyttöprofiili vastaa muiden vahvojen opioidien väärinkäyttöprofiilia. Henkilöt, joilla on piileviä tai ilmeisiä riippuvuushäiriöitä, saattavat pyrkiä saamaan haltuunsa oksikodonia päihtymistarkoituksessa. Kuten muidenkin opioidien yhteydessä, riippuvaisten äitien synnyttämillä vauvoilla saattaa syntymähetkellä esiintyä vieroitusoireita ja hengityslamaa. Merkittävin opioidien aiheuttama riski on hengityslama, mitä ilmenee todennäköisimmin iäkkäillä ja heikkokuntoisilla potilailla. Oksikodonin hengitystä lamaava vaikutus voi aiheuttaa hiilidioksidipitoisuuden suurenemista veressä ja siten myös aivo-selkäydinnesteessä. Opioidit voivat aiheuttaa voimakasta verenpaineen laskua siihen taipuvaisilla potilailla. Oxycodon HCl Accord -depottablettien pitkäaikainen käyttö voi aiheuttaa toleranssin kehittymistä, ja toivotun analgeettisen tehon saavuttamiseen voidaan tarvita yhä suurempia annoksia. Oksikodoni aiheuttaa muihin opioideihin kohdistuvaa ristitoleranssia. Oxycodon HCl Accord-depottablettien pitkäaikainen käyttö voi aiheuttaa fyysistä riippuvuutta. Vieroitusoireita voi ilmetä, jos hoito lopetetaan äkillisesti. Jos oksikodonihoito ei enää ole tarpeen, vuorokausiannosta on syytä ruveta vähitellen pienentämään vieroitusoireiden välttämiseksi. Vieroitusoireita saattavat olla haukottelu, mustuaisten laajentuneisuus, kyynelvuoto, voimakas nuha, vapina, runsas hikoilu, ahdistuneisuus, agitaatio, kouristukset ja unettomuus. Hyperalgiaa, johon ei voida vaikuttaa oksikodonin annosta lisäämällä, saattaa esiintyä hyvin harvoin, erityisesti suurilla annoksilla. Oksikodonin annoksen pienentäminen tai vaihto toiseen opioidiin saattaa olla välttämätöntä. Oxycodon HCl Accord -depottableteilla on primaarinen riippuvuuspotentiaali. Kun valmistetta käytetään ohjeiden mukaisesti kroonisen kivun hoidossa, fyysisen tai psyykkisen riippuvuuden kehittymisriski on kuitenkin huomattavasti pienempi tai se täytyy arvioida erikseen. Tietoja psyykkisen riippuvuuden todellisesta ilmaantuvuudesta potilailla, joilla esiintyy kroonista kipua, ei ole saatavilla. Valmisteen määräämisessä on noudatettava varovaisuutta sellaisten potilaiden kohdalla, joilla on esiintynyt alkoholin tai lääkkeiden väärinkäyttöä. Oxycodon HCl Accord -depottablettien käyttöä ei suositella ennen kirurgisia toimenpiteitä eikä ensimmäisten tunnin aikana kirurgisten toimenpiteiden jälkeen. Jos Oxycodon HCl Accord -depottabletteja pistetään päihtymistarkoituksessa laskimoon, tabletin apuaineet voivat aiheuttaa paikallista kudosnekroosia, infektiota, lisääntyneen endokardiittiriskin ja mahdollisesti kuolemaan johtavan läppävian, keuhkogranuloomia tai muita vakavia, mahdollisesti kuolemaan johtavia tapahtumia. Depottabletteja ei saa pureskella eikä murskata, koska tabletin depotominaisuudet voivat muuten vahingoittua. Pureskeltujen tai murskattujen tablettien nauttiminen aiheuttaa mahdollisesti tappavan suuren oksikodoniannoksen vapautumisen ja imeytymisen (ks. kohta 4.9). Samanaikaista alkoholin ja Oxycodon HCL Accord -depottablettien käyttöä on vältettävä, sillä se saattaa lisätä Oxycodon HCL Accord -valmisteen haittavaikutuksia. Urheilijoiden on muistettava, että tämä lääke saattaa aiheuttaa positiivisen tuloksen dopingtesteissä. Oxycodon HCl Accord depottablettien käyttöön doping-aineena saattaa liittyä terveydellinen vaara. Tämä lääkevalmiste sisältää sakkaroosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosiintoleranssi, glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö tai sakkaroosiglukosidaasiisomaltaasin puutos, ei pidä käyttää tätä lääkettä. 5

6 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Keskushermostoa lamaavat aineet ja muut opioidit Keskushermostoa lamaavien aineiden (esim. sedatiivit, unilääkkeet, fentiatsiinit, neuroleptit, anesteetit, masennuslääkkeet, lihasrelaksantit, antihistamiinit, antiemeetit ja verenpainelääkkeet) ja muiden opioidien samanaikainen annostelu voi voimistaa oksikodonin keskushermostoa lamaavia vaikutuksia tai haittavaikutuksia, etenkin hengityslamaa. Alkoholi Samanaikaista alkoholin ja Oxycodon HCL Accord -depottablettien käyttöä on vältettävä, sillä alkoholi saattaa voimistaa Oxycodon HCL Accord -valmisteen farmakodynaamisia vaikutuksia. Antikolinergit Antikolinergit (esim. neuroleptit, antihistamiinit, antiemeetit, parkinsonismilääkkeet) saattavat voimistaa oksikodonin antikolinergisiä haittavaikutuksia (esim. ummetusta, suun kuivumista ja virtsaamishäiriöitä). MAO:n estäjät MAO:n estäjillä tiedetään olevan yhteisvaikutuksia narkoottisten analgeettien kanssa. MAO:n estäjät kiihottavat tai lamaavat keskushermostoa, mihin liittyy hypertensiivinen tai hypotensiivinen kriisi (ks. kohta 4.4). Oksikodonia on käytettävä varoen potilaille, jotka käyttävät tai ovat edellisten kahden viikon aikana käyttäneet MAO:n estäjiä (ks. kohta 4.4). Oksikodoni metaboloituu pääasiassa CYP3A4-entsyymin välityksellä. Metaboliaan osallistuu myös CYP2D6-entsyymi. Näiden metabolisten kulkureittien aktiviteetit saattavat estyä tai niitä voidaan aikaansaada erilaisten samanaikaisesti annosteltavien lääkkeiden tai ruoka-aineiden välityksellä. CYP3A4-estäjät CYP3A4-estäjät kuten makrolidiantibiootit (esim. klaritromysiini, erytromysiini ja telitromysiini), atsolisienilääkkeet (esim. ketokonatsoli, vorikonatsoli, itrakonatsoli ja posakonatsoli), proteaasin estäjät (esim. bosepreviiri, ritonaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri ja sakinaviiri), simetidiini ja greippimehu saattavat hidastaa oksikodonin puhdistumaa, mikä voi lisätä oksikodonin pitoisuuksia plasmassa. Siksi oksikodoniannoksen pienentäminen ja uudelleen titraus saattaa olla tarpeen. Alla on esitetty joitakin erityisiä esimerkkejä: Itrakonatsoli, voimakas CYP3A4:n estäjä, annosteltuna 200 mg suun kautta viiden vuorokauden ajan lisäsi suun kautta annettavan oksikodonin AUC:tä. AUC oli keskimäärin noin 2,4 kertaa suurempi (vaihteluväli 1,5 3,4). Vorikonatsoli, CYP3A4:n estäjä, annosteltuna 200 mg kahdesti vuorokaudessa neljän vuorokauden ajan (400 mg annettuna kahtena ensimmäisenä annoksena) lisäsi suun kautta annettavan oksikodonin AUC:tä. AUC oli keskimäärin noin 3,6 kertaa suurempi (vaihteluväli 2,7 5,6). Telitromysiini, CYP3A4:n estäjä, annosteltuna 800 mg suun kautta neljän vuorokauden ajan, lisäsi oksikodonin AUC:tä. AUC oli keskimäärin noin 1,8 kertaa suurempi (vaihteluväli 1,3 2,3). 6

7 Greippimehu, CYP3A4:n estäjä, annosteluna 200 ml kolmesti vuorokaudessa viiden vuorokauden ajan lisäsi suun kautta annettavan oksikodonin AUC:tä. AUC oli keskimäärin noin 1,7 kertaa suurempi (vaihteluväli 1,1 2,1). CYP3A4-indusorit CYP3A4-indusorit kuten rifampisiini, karbamatsepiini, fenytoiini ja mäkikuisma saattavat kiihdyttää oksikodonin metaboliaa ja nopeuttaa sen puhdistumaa, mikä voi vähentää oksikodonin pitoisuuksia plasmassa. Siksi varovaisuutta on syytä noudattaa ja lisätitraus voi olla tarpeen kivun lievityksen aikaansaamiseksi. Alla on esitetty joitakin erityisiä esimerkkejä: Mäkikuisma, CYP3A4:n indusoija, annosteltuna 300 mg kolmesti vuorokaudessa 15 vuorokauden ajan vähensi suun kautta annettavan oksikodonin AUC:tä. AUC oli keskimäärin noin 50 % pienempi (vaihteluväli %). Rifampisiini, CYP3A4:n indusoija, annosteltuna 600 mg kerran vuorokaudessa seitsemän vuorokauden ajan, vähensi suun kautta annettavan oksikodonin AUC:tä. AUC oli keskimäärin noin 86 % pienempi. CYP2D6-estäjät CYP3A4-entsyymejä estävät lääkeaineet kuten paroksetiini, fluoksetiini ja kinidiini saattavat hidastaa oksikodonin puhdistumaa, mikä voi lisätä oksikodonin pitoisuuksia plasmassa. Kinidiini Sytokromi P450 2D6 -entsyymin estäjän, kinidiinin, samanaikainen anto lisäsi oksikodonin Cmax-arvoa 11 %:lla, AUC-arvoa 13 %:lla ja eliminaation puoliintumisaikaa 14 %:lla. Myös noroksikodoniarvojen kohoamista on havaittu (Cmax 50 %, AUC 85 % ja eliminaation puoliintumisaika 42 %). Oksikodonin farmakodynaamiset vaikutukset eivät muuttuneet. Tällaista yhteisvaikutusta voidaan havaita käytettäessä muita voimakkaita sytokromi P450 2D6 -entsyymin estäjiä. Kumariiniantikoagulantit Kumariiniantikoagulantteja ja Oxycodon HCl Accord -depottabletteja samanaikaisesti käyttäneillä henkilöillä on havaittu INR-arvon (International Normalized Ratio) kliinisesti merkitseviä muutoksia kumpaankin suuntaan. Tutkimuksia oksikodonin vaikutuksesta muiden lääkeaineiden CYP:n katalysoimaan metaboliaan ei ole tehty. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Tämän lääkevalmisteen käyttöä on vältettävä mahdollisimman tarkkaan potilailla, jotka ovat raskaana tai imettävät. Raskaus Oksikodonin käytöstä raskauden aikana on rajoitetusti tietoa. Opioideja viimeisten 3 4 viikon aikana ennen synnyttämistä saaneiden äitien vauvoja on tarkkailtava hengityslaman varalta. Oksikodoni-hoitoa saavien äitien vastasyntyneillä vauvoilla saatetaan havaita vieroitusoireita. Imetys Oksikodoni saattaa erittyä äidinmaitoon ja saattaa aiheuttaa hengityslaman vastasyntyneelle. Siksi imettävien äitien ei pidä käyttää oksikodonia. 7

8 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Oxycodon HCL Accord -depottableteilla on suuri vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Tämä on erityisen todennäköistä Oxycodon HCL Accord -hoidon alussa, annoksen suurentamisen jälkeen tai vaihdettaessa lääkettä tai jos Oxycodon HCL Accord -depottabletteja käytetään samanaikaisesti alkoholin tai keskushermostoa lamaavien aineiden kanssa. Vakaan hoidon jatkuessa autolla ajoa ei ole tarpeen kieltää. Hoitavan lääkärin on arvioitava tilanne potilaskohtaisesti. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutukset ovat tyypillisiä puhtaiden opoidiagonistien haittavaikutuksia. Lääketoleranssia ja riippuvuutta voi kehittyä (katso alla oleva kohta Lääketoleranssi ja riippuvuus). Ummetusta voidaan ehkäistä sopivalla laksatiivilla. Jos pahoinvointi ja oksentelu ovat ongelma, oksikodoni voidaan ottaa samanaikaisesti antiemeetin kanssa. Oksikodoni voi aiheuttaa hengityslamaa, mioosia, bronkospasmeja, sileälihasten kouristuksia ja yskänrefleksin estymistä. Haittavaikutukset, joiden on katsottu edes mahdollisesti liittyneen hoitoon, on lueteltu seuraavassa elinjärjestelmän ja absoluuttisen esiintymistiheyden mukaan luokiteltuina. Haittavaikutusten yleisyys on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1 / 10) Yleinen ( 1 / 100, < 1 / 10) Melko harvinainen ( 1 / 1 000, < 1 / 100) Harvinainen ( 1 / , < 1 / 1 000) Hyvin harvinainen (< 1 / ) Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Haittavaikutukset on kussakin yleisyysryhmässä lueteltu vaikutuksen vakavuuden alenevassa järjestyksessä. Veri ja imukudos Harvinaiset: lymfadenopatia. Immuunijärjestelmä Melko harvinainen: yliherkkyys. Tuntematon: anafylaktinen reaktio, anafylaktoidinen reaktio. Umpieritys Melko harvinaiset: antidiureettisen hormonin epäasianmukaisen erityksen oireyhtymä (SIADH). Aineenvaihdunta ja ravitsemus Yleiset: ruokahalun väheneminen. Harvinaiset: elimistön kuivuminen. Psyykkiset häiriöt Yleiset: erilaiset psyykkiset haittavaikutukset, kuten mielialan muutokset (esim. ahdistuneisuus), aktiivisuuden muutokset (useimmiten aktiivisuuden väheneminen, johon voi joskus liittyä letargiaa; hermostuneisuutta ja unettomuutta), epänormaalit unet, masennus ja kognitiivisen suorituskyvyn muutokset (ajatushäiriöt, sekavuus, amnesia). 8

9 Melko harvinaiset: havaintomuutokset, kuten depersonalisaatio, hallusinaatiot, agitaatio, mielialan muutokset, levottomuus, desorientaatio, dysforia, euforia, sukupuolisen halun väheneminen, affektilabiilius, makuaistin muutokset, näköhäiriöt, hyperakusia, lääkeriippuvuus (ks. kohta 4.4 & alaotsikko Lääketoleranssi ja riippuvuus kohdasta 4.8). Hermosto Hyvin yleiset: uneliaisuus, heitehuimaus, päänsärky Yleiset: vapina, astenia, sedaatio. Melko harvinaiset: lihasjänteyden lisääntyminen tai väheneminen, tahattomat lihassupistukset, hypestesia, parestesia, koordinaatiohäiriöt, huonovointisuus, kiertohuimaus, amnesia, makuaistin muutokset (dysgeusia), synkopee, puhehäiriö, kouristukset, synkopee, hypertonia. Harvinaiset: kouristuskohtaukset, etenkin potilailla, jotka sairastavat epilepsiaa tai joilla on kouristustaipumusta; lihaskouristukset. Tuntematon: hyperalgia. Silmät Melko harvinaiset: kyynelnesteen erityksen muutokset, mustuaisen supistuminen, näön heikkeneminen. Kuulo ja tasapainoelin Melko harvinaiset: huimaus Sydän Melko harvinaiset: supraventrikulaarinen takykardia, sydämen tykytykset (liittyen vieroitusoireyhtymään). Verisuonisto Yleiset: verenpaineen lasku, johon voi harvinaisissa tapauksissa liittyä sekundaarioireita, kuten palpitaatiota. Melko harvinaiset: vasodilataatio, kasvojen punoitus. Harvinaiset: hypotensio, ortostaattinen hypotensio. Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Yleiset: yskän väheneminen, bronkospasmi, hengenahdistus. Melko harvinaiset: lisääntynyt yskiminen, hengityslama, nielutulehdus, nuha, äänen muutokset, nikotus. Ruoansulatuselimistö Hyvin yleiset: ummetus, pahoinvointi, oksentelu. Yleiset: suun kuivuminen, johon voi harvinaisissa tapauksissa liittyä janon tunnetta ja nielemisvaikeuksia; vatsakipu; ripuli; röyhtäily; dyspepsia; ruokahaluttomuus. Melko harvinaiset: suun haavaumat, ientulehdus, hampaiden värjäytyminen, dysfagia, röyhtäily, gastriitti, ruoansulatuskanavan häiriöt, ileus, suutulehdus, ilmavaivat. Harvinaiset: ienverenvuoto, ruokahalun lisääntyminen, mustat ulosteet. Tuntematon: hammaskaries. Maksa ja sappi Melko harvinainen: kohonneet maksaentsyymit Tuntematon: sappikoliikki, kolestaasi Iho ja ihonalainen kudos 9

10 Hyvin yleiset: kutina, pruritus. Yleiset: iho-oireet, kuten ihottuma, hyperhidroosi. Melko harvinaiset: kuiva iho, kesivä dermatiitti. Harvinaiset: nokkosihottuma, herpes simplex -manifestaatio, lisääntynyt valoherkkyys Luusto, lihakset ja sidekudos Melko harvinaiset: lihasjäykkyys. Munuaiset ja virtsatiet Melko harvinaiset: virtsaamishäiriöt (virtsaumpi, lisääntynyt virtsaamistarve), virtsanjohtimen kouristukset. Harvinaiset: verivirtsaisuus. Sukupuolielimet ja rinnat Melko harvinaiset: heikentynyt sukupuolivietti, erektiohäiriöt (impotenssi). Tuntematon: amenorrea. Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Yleiset: hikoilu, asteeniset sairaudet. Melko harvinaiset: tapaturmaiset vammat, lääketoleranssi, kipu (esim. rintakipu), turvotus, migreeni, fyysinen riippuvuus ja vieroitusoireet, allergiareaktiot, perifeerinen edeema, huonovointisuus, jano, kuume, vilunväristykset. Harvinaiset: painonmuutokset (painonnousu tai -lasku), selluliitti. Toleranssia ja riippuvuutta voi kehittyä. Lääketoleranssi ja riippuvuus: Oxycodon-HCL Accord -depottabletien pitkäaikainen käyttö saattaa aiheuttaa fyysistä riippuvuutta, ja vieroitusoireyhtymää voi ilmetä, kun hoito lopetetaan. Kun potilas ei enää tarvitse oksikodonihoitoa, voi olla aiheellista vähentää annosta vähitellen vieroitusoireiden ehkäisemiseksi. Opioidien vieroitusoireyhtymään liittyy joitakin tai kaikki seuraavista oireista: levottomuus, kyynelehtiminen, rinorrea, haukottelu, hikoilu, vilunväreet, lihassärky, mydriaasi ja sydämentykytys. Muitakin oireita voi esiintyä mukaan lukien: ärtyneisyys, ahdistuneisuus, selkäkipu, nivelkipu, heikkous, vatsakrampit, unettomuus, pahoinvointi, ruokahaluttomuus, oksentelu, ripuli tai kohonnut verenpaine, tihentynyt hengitys tai kiihtynyt sydämen syke. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista suoraan kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Yliannostuksen oireet: Mioosi, hengityslama, uneliaisuus, lihasjänteyden väheneminen ja verenpaineen lasku. Vaikeissa tapauksissa voi esiintyä verenkiertokollapsia, stuporia, koomaa, hypotensiota, aistiharhoja, 10

11 bradykardiaa ja ei-kardiogeenistä keuhkopöhöä. Voimakkaiden opioidien, kuten oksikodonin, päihdekäyttö suurina annoksina voi johtaa kuolemaan. Yliannostuksen oireet voivat voimistua, jos samanaikaisesti käytetään alkoholia tai muita psyykenlääkkeitä. Yliannostuksen seurausten hoito: Ensimmäiseksi on huolehdittava hengitysteiden avoimuudesta sekä ventilaatiohoidon aloittamisesta tai kontrolloidusta hengityksestä. Yliannostustapauksessa voi olla aiheellista antaa laskimoon opiaattiantagonistia (esim. 0,4 2 mg naloksonia laskimoon aikuisille ja 0,01 mg/kg lapsille), jos potilas on koomassa tai hänellä on hengityslama. Kerta-annos toistetaan kliinisen tilanteen mukaan 2 3 minuutin välein. Jos on annettava toistuvia annoksia, hyvä aloitusinfuusio on sellainen, joka on 60 % aloitusannoksesta/tunti. 50 ml:aan dekstroosia sekoitetulla 10 mg:n liuoksella saadaan 200 mg:n/ml infuusio infuusiopumppua varten (annosta muutetaan kliinisen hoitovasteen mukaan). Infuusiot eivät korvaa potilaan kliinisen tilan säännöllistä arviointia. Lihaksensisäistä naloksonia voidaan vaihtoehtoisesti käyttää, jos suoniyhteyttä ei saada avattua. Koska naloksonin vaikutus kestää suhteellisen lyhyen ajan, potilasta on seurattava tarkoin kunnes spontaani hengitys on varmasti palautunut. Naloksoni on kilpaileva antagonisti, ja potilaille, joilla on vakavia myrkytysoireita, saatetaan joutua antamaan suuri annos (4 mg). Naloksonia voidaan antaa myös laskimoinfuusiona 2 mg 500 ml:ssa isotonista natriumkloridiliuosta tai 5-prosenttista glukoosiliuosta (naloksonia 0,004 mg/ml). Infuusionopeus määritetään aiempien bolusinjektioiden ja potilaan vasteen perusteella. Lievemmissä yliannostuksissa annetaan 0,2 mg naloksonia laskimoon ja annosta nostetaan tarvittaessa 0,1 mg kahden minuutin välein. Potilasta täytyy seurata vähintään kuusi tuntia viimeisen naloksoniannoksen annon jälkeen. Naloksonia ei saa antaa, jos potilaalla ei ole oksikodonin yliannostuksen aiheuttamaa kliinisesti merkitsevää hengityslamaa tai verenkiertovajausta. Varovaisuutta on noudatettava naloksonin annossa potilaille, joiden tiedetään tai epäillään olevan fyysisesti riippuvaisia oksikodonista. Tällöin opioidien vaikutusten äkillinen tai täydellinen poistaminen voi aiheuttaa kipua ja akuutin vieroitusoireyhtymän. Mahahuuhtelua voidaan harkita. Lääkehiilen käyttöä (50 g aikuisille, g lapsille) voidaan harkita, jos suuren lääkeannoksen ottamisesta on aikaa enintään 1 tunti ja jos hengitystiet pystytään pitämään avoimina. Voi olla perusteltua olettaa, että lääkehiilen myöhäinenkin antaminen voi olla hyödyllistä depotvalmisteiden yliannostuksen yhteydessä. Tätä tukevia todisteita ei kuitenkaan ole. Sopivan laksatiivin (esim. jonkin PEG-pohjaisen liuoksen) käyttö voi olla hyödyksi suoliston tyhjentämisessä. Tarvittaessa tulee käyttää tukitoimia (esim. tekohengitystä, lisähappea, vasopressoreita ja infuusiohoitoa), jos yliannostukseen liittyy verenkiertosokki. Sydänpysähdyksen tai rytmihäiriöiden yhteydessä voidaan käyttää sydämenhierontaa tai defibrillaatiota. Tarvittaessa tulee käyttää ventilaatiohoitoa sekä huolehtia vesi- ja elektrolyyttitasapainosta. Oksikodonin vapautuminen Oxycodon HCl Accord -depottableteista jatkuu ja oksikodonipitoisuus lisääntyy 12 tunnin ajan tablettien otosta. Oksikodonin yliannostuksen hoitoa on muutettava sen mukaan. Imeytymätön lääke voidaan tarvittaessa poistaa tyhjentämällä mahalaukku erityisesti silloin, kun potilas on ottanut depot-valmistetta. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Luonnolliset opiumalkaloidit, ATC-koodi: N02AA05 11

12 Oksikodonilla on affiniteettia aivojen ja selkäytimen kappa-, myy- ja delta-opioidireseptoreihin. Se vaikuttaa näihin reseptoreihin opioidiagonistina, eikä sillä ole antagonistivaikutusta. Terapeuttinen vaikutus on pääasiassa analgeettinen ja sedatiivinen. Välittömästi vapautuvaan oksikodoniin verrattuna depottablettimuodossa oleva oksikodoni lievittää kipua ainoana lääkkeenä tai yhdessä muiden lääkeaineiden kanssa käytettynä huomattavasti pidempään, eikä sen käyttöön liity enempää haittavaikutuksia. Umpieritysjärjestelmä Opioidit voivat vaikuttaa hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaiskuori- tai -sukupuolirauhasakseliin. Joitakin havaittavia muutoksia ovat mm. kohonnut seerumin prolaktiinitaso ja pienentyneet plasman kortisoli- ja testosteronitasot. Näiden hormonaalisten muutosten kliiniset oireet voivat olla ilmeisiä. Muut farmakologiset vaikutukset In vitro- ja eläinkokeissa on havaittu luonnollisten opioidien kuten morfiinin erilaisia vaikutuksia immuunijärjestelmän osa-alueisiin. Näiden löydösten kliininen merkitsevyys on tuntematon. Ei tiedetä, onko oksikodonilla, joka on puolisynteettinen opioidi, morfiinin kaltaisia immunologisia vaikutuksia. Kliiniset tutkimukset Oxycodon HCl Accord -depottablettien teho on osoitettu syöpäkivussa, toimenpiteen jälkeisessä kivussa ja vaikeassa ei-malignissa kivussa kuten diabeettisessa neuropatiassa, vyöruusun jälkeisessä hermosäryssä, alaselkäkivussa ja nivelrikossa. Viimeksi mainitussa käyttöaiheessa hoitoa jatkettiin korkeintaan 18 kuukauden ajan, ja se osoittautui tehokkaaksi monilla potilailla, joilla tulehduskipulääkkeet yksin eivät lievittäneet kipua riittävästi. Oxycodon HCl Accord -depottablettien teho neuropaattisessa kivussa vahvistettiin kolmessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa. Potilailla, joilla on krooninen ei-maligni kipu, analgesian ylläpito vakailla annoksilla osoittautui tehokkaaksi korkeintaan kolmen vuoden ajan. 5.2 Farmakokinetiikka Verrattuna morfiiniin, jonka absoluuttinen hyötyosuus on noin 30 %, oksikodonin absoluuttinen hyötyosuus on suuri eli 87 % suun kautta otetun annoksen jälkeen. Oksikodonin eliminaation puoliintumisaika on noin kolme tuntia, ja se metaboloituu ensisijassa noroksikodoniksi ja oksimorfoniksi. Oksimorfonilla on vähäinen analgeettinen vaikutus, mutta sen pitoisuudet plasmassa ovat vähäisiä eikä sen oleteta vaikuttavan oksikodonin farmakologiseen tehoon. Imeytyminen Oxycodon HCl Accord -depottablettien suhteellinen hyötyosuus vastaa välittömästi vapautuvan oksikodonin hyötyosuutta. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan depottablettien oton jälkeen noin 3 tunnissa ja tavallisten tablettien oton jälkeen noin 1 1,5 tunnissa. Oksikodonin huippupitoisuus plasmassa ja pitoisuuden muutokset ovat depotvalmistetta ja välittömästi lääkeainetta vapauttavaa valmistetta käytettäessä toisiaan vastaavat, kun depotvalmistetta otetaan 12 tunnin välein ja välittömästi lääkeainetta vapauttavaa valmistetta 6 tunnin välein samana vuorokausiannoksena. Runsaasti rasvaa sisältävän aterian nauttiminen ennen tablettien ottamista ei vaikuta oksikodonin huippupitoisuuteen eikä imeytymiseen. Depottabletteja ei saa pureskella eikä murskata, koska tabletin depotominaisuudet voivat vahingoittua ja oksikodonia voi vapautua liian nopeasti. Jakautuminen Depotmuodossa olevan oksikodonin absoluuttinen hyötyosuus on noin 2/3 parenteraalisesti annetun annoksen hyötyosuudesta. Vakaassa tilassa oksikodonin jakautumistilavuus on 2,6 l/kg, 12

13 plasman proteiineihin sitoutuminen prosenttista, eliminaation puoliintumisaika 4 6 tuntia ja plasmapuhdistuma 0,8 l/min. Oksikodonin eliminaation puoliintumisaika on depottablettien yhteydessä 4 5 tuntia, ja vakaa tila saavutetaan keskimäärin 1 vuorokaudessa. Metabolia Oksikodonin pääasialliset metaboliareitit ovat N-demetylaatio (CYP3A4) inaktiiviseksi noroksikodoniksi ja O-demetylaatio (CYP2D6) aktiiviseksi oksimorfoniksi. Oksikodoni metaboloituu suurelta osin useiden metaboliareittien kautta noroksikodoniksi, oksimorfoniksi ja noroksimorfoniksi, jotka puolestaan glukuronidoituvat myöhemmin. Noroksikodoni ja noroksimorfoni ovat pääasialliset veressä kiertävät metaboliitit. Oksikodonin ensisijainen metaboliareitti on CYP3A-välitteinen N-demetylaatio noroksikodoniksi ja vähemmässä määrin myös CYP2D6-välitteinen O-demetylaatio oksimorfoniksi. Siksi muut lääkkeet voivat vaikuttaa näiden metaboliittien ja muiden vastaavien metaboliittien muodostumiseen (ks. kohta 4.4). Noroksikodonilla on oksikodoniin verrattuna erittäin heikko antinosiseptiivinen vaikutus, mutta se oksidoituu noroksimorfoniksi, joka on aktiivinen opioidireseptoreissa. Vaikka noroksimorfoni on aktiivinen metaboliitti ja sen pitoisuudet verenkierrossa ovat suhteellisen suuria, se ei näytä läpäisevän veriaivoestettä merkittävässä määrin. Oksimorfonin pitoisuudet plasmassa ovat alhaisia ja se metaboloituu lisää muodostaen glukuronidia ja noroksimorfonia. Vaikka oksimorfonin on havaittu olevan aktiivinen ja sillä on osoitettu olevan analgeettista vaikutusta, sen vaikutus analgesiaan oksikodonin annon jälkeen oletetaan olevan kliinisesti merkityksetöntä. Muita metaboliitteja (α- ja ß-oksikodoli, noroksikodoli ja oksimorfoli) saattaa olla verenkierrossa erittäin pieninä pitoisuuksina, ja ne voivat päästä oksikodoniin verrattuna rajallisessa määrin aivoihin. Oksikodonimetabolian ketoreduktioon ja glukuronidaatioon osallistuvia entsyymejä ei ole vielä tunnistettu. CYP2D6-geenin monimuotoisuus saattaa vaikuttaa oksikodonin farmakodynamiikkaan. Useissa raporteissa kuvataan oksikodonin analgeettista vaikutusta hitailla CYP2D6-metaboloijilla (ks. Samer CF et al). Geneettistä monimuotoisuutta ja lääkkeiden yhteisvaikutusta moduloivilla CYP2D6- ja CYP3A-toiminnoilla on suuri vaikutus oksikodonin analgeettiseen tehoon ja turvallisuuteen (ks. British Journal of Pharmacology : sekä siinä olevat viitteet). Eliminaatio Oksikodoni ja sen metaboliitit erittyvät virtsaan ja ulosteeseen. Oksikodoni läpäisee istukan ja erittyy äidinmaitoon. Lineaarisuus/epälineaarisuus 5, 10, 20, 40 ja 80 mg:n depottabletit ovat bioekvivalentteja suhteessa annoskokoon ja nautittuun vaikuttavan aineen määrään, ja niiden imeytymisnopeudet vastaavat toisiaan. Iäkkäät potilaat AUC-arvo on iäkkäillä potilailla 15 % suurempi kuin nuorilla potilailla. Sukupuoli Naisilla oksikodoni pitoisuus plasmassa ruumiinpainon mukaan suhteutettuna on keskimäärin enintään 25 % suurempi kuin miehillä. Syytä tähän ei tiedetä. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tehdyn tutkimuksen alustavat tiedot osoittavat, että oksikodonin huippupitoisuus plasmassa on noin 50 % suurempi kuin terveillä tutkittavilla. Noroksikodonilla se on 20 % suurempi. Oksikodonin AUC-arvo on noin 60 %, noroksikodonin 60 % ja oksimorfonin 40 % suurempi kuin terveillä tutkittavilla. Oksikodonin eliminaation puoliintumisaika suureni vain yhdellä tunnilla. 13

14 Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla oksikodonin huippupitoisuus plasmassa oli noin 50 % ja noroksikodonin 20 % suurempia kuin terveillä tutkittavilla. AUC-arvot olivat noin 95 % (oksikodoni) ja 75 % (noroksikodoni) suurempia. Oksimorfonin huippupitoisuus plasmassa ja AUC-arvo olivat % pienempiä. Oksikodonin eliminaation puoliintumisaika suureni 2,3 tunnilla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Oksikodonilla ei ollut vaikutusta uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen tai alkioiden varhaiskehitykseen, kun annokset olivat enintään 8 mg/kg/vrk. Oksikodoni ei myöskään aiheuttanut epämuodostumia rotissa, kun annokset olivat enintään 8 mg/kg/vrk tai kaneissa, kun annokset olivat enintään 125 mg/kg/vrk. Kun yksittäisten sikiöiden tiedot analysoitiin tilastollisesti, kaneissa havaittiin kuitenkin kehitysvariaatioiden määrän annosriippuvaista suurenemista (tavallista useammin sikiöillä oli ylimääräinen (27.) presakraalinen nikama ja ylimääräisiä kylkiluupareja). Kun samat tiedot analysoitiin poikueista yksittäisten sikiöiden asemesta, vain ylimääräisten presakraalisten nikamien esiintyvyys oli suurempi ja vain 125 mg/kg/vrk -annoksen saaneessa ryhmässä, käyttäen annostasoa johon liittyy vakavia farmakotoksisia vaikutuksia tiineissä eläimissä. Rotilla tehdyissä peri- ja postnataalisen kehityksen tutkimuksessa emon ruumiinpaino- ja ravinnonkulutusparametrit pienenivät 2 mg:n/kg vuorokausiannoksilla verrattuna verrokkiryhmään. Emorottien synnyttämän ensimmäisen (F1) sukupolven ruumiinpainot olivat alhaisempia 6 mg:n/kg vuorokausiannosten ryhmässä. Vaikutuksia ei havaittu fyysisen, sensorisen ja heijastekehityksen parametreissa eikä käyttäytymis- ja lisääntymisindekseissä F1- poikasilla (F1-poikasten NOEL-arvo oli 2 mg/kg/vrk, joka perustui 6 mg:n/kg vuorokausiannoksella havaittuihin vaikutuksiin ruumiinpainossa). Vaikutuksia ei havaittu toisessa sukupolvessa (F2) millään tutkimuksessa käytetyillä annoksilla. Karsinogeenisuus Pitkäkestoisia karsinogeenisuuteen liittyviä tutkimuksia ei ole tehty. Oksikodonin karsinogeenisuutta ei ole tutkittu eläimillä, sillä lääkkeen käytöstä on pitkä kliininen kokemus. Mutageenisuus In vitro ja in vivo -tutkimukset viittaavat siihen, että oksikodonin aiheuttama genotoksinen riski ihmisille on vähäinen tai olematon terapeuttisesti käytetyillä systeemisillä oksikodonipitoisuuksilla. Oksikodoni ei ollut genotoksinen bakteereilla tehdyssä mutageenisuusmäärityksessä eikä hiiren in vivo -mikrotumatestissä. Oksikodoni tuotti positiivisen vasteen hiiren in vitro -lymfoomatestissä, kun läsnä oli rotan maksasta saatu S9 -metabolinen aktivaatio ja annokset olivat yli 25 µg/ml. Kaksi in vitro -kromosomipoikkeamatutkimusta tehtiin ihmisen lymfosyyteillä. Ensimmäisessä tutkimuksessa oksikodoni oli negatiivinen ilman metabolista aktivaatiota, mutta positiivinen S9 -metabolisen aktivaation kanssa 24 tunnin kohdalla, mutta ei muina ajankohtina eikä 48 tuntia altistuksen jälkeen. Toisessa tutkimuksessa oksikodonin ei havaittu aiheuttavan klastogeenisyyttä metabolisen aktivaation kanssa tai ilman sitä millään pitoisuudella tai minään ajankohtana. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet 14

15 Tablettiydin: Sokeripallot (sisältää sakkaroosia, maissitärkkelystä, tärkkelyshydrolysaatteja ja väriaineita) Hypromelloosi Talkki Etyyliselluloosa Hydroksipropyyliselluloosa Propyleeniglykoli Karmelloosinatrium Mikrokiteinen selluloosa Magnesiumstearaatti Vedetön kolloidinen piidioksidi Tabletin päällyste: Oxycodon HCl Accord 5 mg / 20 mg depottabletti Titaanidioksidi (E171) Makrogoli 3350 Talkki Oxycodon HCl Accord 10 mg / 40 mg depottabletti Titaanidioksidi (E171) Makrogoli 3350 Talkki Punainen rautaoksidi (E 172) Oxycodon HCl Accord 80 mg depottabletti Makrogoli 3350 Talkki Punainen rautaoksidi (E 172) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Lapsiturvallinen PVC/PE/PVDC-alumiini läpipainolevy, joka koostuu valkoisesta läpinäkymättömästä PVC/PE/PVDC-laminoidusta foliosta ja alumiinifoliosta. HDPE-pullot, jotka on varustettu lapsiturvallisilla, polypropeenista valmistetuilla repäisykorkeilla. Pakkauskoot: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 120 depottablettia läpipainopakkauksissa. 10, 20, 30, 50, 100 depottablettia HDPE-pulloissa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 15

16 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Accord Healthcare Limited, Sage house, 319 Pinner road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 5 mg: MT nr mg: MT nr mg :MT nr mg: MT nr mg: MT nr MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ