LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1/48

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Suboxone 2 mg/0,5 mg resoribletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi resoribletti sisältää buprenorfiinihydrokloridia, joka vastaa 2 mg buprenorfiinia ja naloksonihydroklorididihydraattia, joka vastaa 0,5 mg naloksonia. Apuaineet: laktoosi 42 mg Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Resoribletti Valkoinen, kuusikulmainen, kaksoiskupera tabletti, jossa miekan kuva toisella puolella ja N2 toisella puolella. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Opioidiriippuvuuden hoito lääketieteellisen, sosiaalisen ja psykologisen hoidon osana. Naloksonikomponentin tarkoitus on estää valmisteen suonensisäistä väärinkäyttöä. Hoito on tarkoitettu aikuisille ja yli 15-vuotiaille nuorille, jotka tahtovat irrottautua riippuvuudestaan. 4.2 Annostus ja antotapa Hoidon tulee tapahtua opiaattiriippuvuuden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Yksi Suboxone resoribletti sisältää buprenorfiinia ja naloksonia. 2 mg buprenorfiinia ja 0,5 mg naloksonia sisältävästä Suboxonesta käytetään nimeä 2 mg resoribletit. Lääkärin tulee varoittaa potilaita, että tämä lääke on tehokas ja turvallinen ainoastaan kielen alle annosteltuna (ks. kohta 4.4). Suboxone resoribletti pannaan kielen alle, josta se liukenee yleensä noin 5-10 minuutissa. Annos koostuu Suboxone 2 mg/0,5 mg:n ja Suboxone 8 mg/2 mg:n vahvuisista resoribleteista, jotka voidaan ottaa samaan aikaan tai jaettuna kahteen osa-annokseen siten, että toinen annos otetaan heti kun ensimmäinen on liuennut. Aikuiset: Ennen hoidon aloitusta on suositeltavaa tehdä maksan toimintakokeet ja dokumentoida mahdollinen virushepatiitti. Potilailla, joilla on viruksen aiheuttama maksatulehdus, joilla on käytössään samanaikaisia lääkkeitä (ks. kohta 4.5) ja/tai joiden maksan toiminta on heikentynyt, maksavaurion vaara on suurentunut. On suositeltavaa seurata maksan toimintaa säännöllisesti (ks. kohta 4.4). Hoidon aloituksen arviointi: Ennen hoidon aloittamista on tarkasteltava opioidiriippuvuuden tyyppiä (ts. pitkä- vai lyhytvaikutteinen opioidi), aikaa, joka on kulunut viimeisestä opioidin käyttökerrasta ja minkä asteista opioidiriippuvuus on. Jotta vältettäisiin vieroitusoireiden provosoituminen, induktiohoito tulisi aloittaa Suboxonella tai pelkällä buprenorfiinilla vasta silloin, kun näkyviä vieroitusoireita on selvästi objektiivisesti havaittavissa. 2/48

3 Hoidon aloittaminen: Suositeltu aloitusannos on 1-2 resoriblettia Suboxone 2 mg/0,5 mg valmistetta. Ensimmäisenä päivänä voidaan antaa lisäannos 1-2 resoriblettia Suboxone 2 mg/0,5 mg valmistetta potilaan yksilöllisen tarpeen mukaan. Opioidien väärinkäyttäjät, joilla vieroitusta ei ole aloitettu: Kun hoito aloitetaan, ensimmäinen Suboxone-annos tulee ottaa vieroitusoireiden ilmaantuessa, mutta aikaisintaan 6 tuntia viimeisestä opioidikäyttökerrasta (esim. heroiini, lyhytvaikutteiset opioidit). Metadonia saavat potilaat: Ennen Suboxone-hoidon aloittamista metadoniannos tulee pienentää niin, että se on enintään 30 mg/vrk. Ensimmäinen Suboxone-annos otetaan, kun vieroitusoireet ilmaantuvat, mutta vähintään 24 tuntia viimeisestä metadoniannoksesta. Buprenorfiini saattaa voimistaa metadonista riippuvaisten potilaiden vieroitusoireita. Annoksen säätö ja ylläpito: Suboxonen annosta lisätään asteittain potilaalla havaitun kliinisen vaikutuksen mukaan. Suurin vuorokausiannos on 24 mg. Annosta titrataan potilaan tilan kliinisen ja psykologisen arvion mukaan. Annoksen muutokset tehdään 2 8 mg:n annosvälein. Hoidon alussa on suositeltavaa toimittaa buprenorfiini potilaalle päiväannoksittain. Kun vakaa tila on saavutettu, luotettaville potilaille voidaan antaa Suboxonea mukaan usean vuorokauden hoitoa vastaava määrä. On suositeltavaa, että Suboxonen määrä rajoitetaan 7 vuorokauden annokseen tai paikallisten määräysten mukaisesti. Annostus harvemmin kuin kerran vuorokaudessa: Kun potilaan tila on tyydyttävästi vakiintunut, Suboxonen antotiheyttä voidaan pienentää ja siirtyä annostukseen joka toinen päivä käyttäen potilaalle titrattua vuorokausiannosta kaksinkertaisena. Esimerkiksi, jos potilaan vuorokausiannos on vakiintunut tasolle 8 mg, hänelle annetaan 16 mg joka toinen päivä eikä välipäivinä mitään. Vuorokausiannos ei kuitenkaan minään päivänä saa olla yli 24 mg. Kun on saavutettu tyydyttävä vakaa tila, joillain potilailla Suboxonen annostuksessa voidaan siirtyä kolmeen antokertaan viikossa (esimerkiksi maanantaisin, keskiviikkoisin ja perjantaisin). Maanantain ja keskiviikon annosten tulee olla kaksi kertaa vakiintunut vuorokausiannos ja perjantaina otettava annos tulee olla kolme kertaa vakiintunut vuorokausiannos. Välipäivinä ei oteta annosta. Vuorokausiannos ei kuitenkaan minään päivänä saa olla yli 24 mg. Jos potilaan titrattu vuorokausiannos on suurempi kuin 8 mg/vrk, niin yllä mainittu harvempi anto ei ehkä ole sopiva. Annostuksen pienentäminen ja hoidon lopettaminen: Kun on saavutettu tyydyttävästi vakiintunut tila ja jos potilas suostuu, annosta voidaan vähentää asteittain pienemmäksi ylläpitoannokseksi. Joissain tapauksissa hoito voidaan lopettaa. Resoribletteja on saatavilla 2 mg:n ja 8 mg:n vahvuuksina, jotta annoksen titraaminen on mahdollista. Niille potilaille, jotka tarvitsevat pienemmän buprenorfiiniannoksen, voidaan käyttää 0,4 mg:n buprenorfiiniresoribletteja. Mahdollisen relapsin vuoksi potilaiden seuranta hoidon päättymisen jälkeen on tarpeen. Iäkkäät potilaat: Tietoja käytöstä iäkkäille potilaille ei ole. Lapset: Suboxonen käyttöä alle 15-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat. Potilaat, joilla maksan toiminta on heikentynyt: Maksan vajaatoiminnan vaikutusta buprenorfiinin ja naloksonin farmakokinetiikkaan ei tiedetä. Koska molemmat vaikuttavat aineet metaboloituvat laajasti, pitoisuudet plasmassa ovat odotettavasti korkeammat potilailla, joilla maksan toiminta on kohtalaisesti tai vakavasti heikentynyt. Ei tiedetä, onko vaikutus molempiin lääkeaineisiin samansuuruinen. 3/48

4 Koska Suboxonen farmakokinetiikka voi muuttua potilailla, joilla maksan toiminta on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt, on suositeltavaa aloittaa pienellä annoksella ja titrata annosta varovaisesti (ks. kohta 5.2). Potilaat, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt: Annoksen säätöä ei tarvita potilailla, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt. Varovaisuutta on syytä noudattaa, kun lääkettä annetaan potilaille, joilla munuaisten toiminta on vakavasti heikentynyt (Cl cr < 30 ml/min) (ks. kohta 5.2). 4.3 Vasta-aiheet Suboxonea ei tule käyttää seuraavissa tilanteissa: yliherkkyys buprenorfiinille, naloksonille tai apuaineille, vaikea hengityksen vajaatoiminta, vaikea maksan vajaatoiminta, jatkuva runsas alkoholinkäyttö tai delirium tremens. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Koska ei ole tietoja Suboxonen käytöstä nuorille aikuisille (15-<18-vuotiaille), Suboxonea tulee käyttää tässä ikäryhmässä varoen. Potilaita tulee seurata tarkkaan, kun buprenorfiinista tai metadonista siirrytään Suboxone-hoitoon, sillä vieroitusoireita on raportoitu. Väärinkäyttö: Väärinkäyttö sai alkunsa buprenorfiinin jouduttua laittomille markkinoille joko potilaiden kautta tai sellaisten henkilöiden kautta, jotka saivat valmistetta varastamalla potilailta tai apteekeista. Tämä voi saada aikaan uusia huumeiden käyttäjiä, joille buprenorfiini on pääasiallinen väärinkäytön kohde. Tämä aiheuttaa myös yliannostuksen riskin, veren välityksellä leviävien infektioiden lisääntymistä, hengityslamaa ja maksavaurioita. Koska yhdistelmätabletissa naloksoni aiheuttaa vieroitusoireita heroiinista, metadonista tai muista puhtaista agonisteista riippuvaisilla henkilöillä, Suboxonen odotetaan olevan vähemmän todennäköinen kohde suonensisäiselle väärinkäytölle. Provosoidut vieroitusoireet: Buprenorfiinihoitoa aloittaessaan lääkärin tulee ottaa huomioon, että buprenorfiini on osittainen agonisti ja se saattaa provosoida opioidiriippuvaisilla potilailla vieroitusoireita. Näin erityisesti, jos sitä annetaan potilaalle alle 6 tuntia viimeisestä heroiinikäyttökerrasta tai muun lyhytvaikutteisen opioidin käyttökerrasta, tai jos sitä annetaan alle 24 tunnin kuluttua viimeisestä metadoniannoksesta (ks. kohta 4.2). Vieroitusoireet voivat sitä vastoin liittyä myös liian pieneen annokseen. Vakavien haittavaikutusten kuten yliannostuksen tai hoidon lopettamisen vaara on suurempi, jos potilas saa liian pienen Suboxone-annoksen ja jatkaa vieroitusoireiden itsehoitoa opioideilla, alkoholilla tai muilla sedatiiveilla, erityisesti bentsotiatsepiineilla. Riippuvuus: Buprenorfiini on osittainen µ-opiaattireseptorien agonisti ja sen jatkuva käyttö saa aikaan opioidityyppisen riippuvuuden. Hoidon keskeyttäminen voi johtaa vieroitusoireisiin, joka saattavat olla viivästyneitä. Suboxone saattaa aiheuttaa uneliaisuutta, erityisesti jos sitä otetaan yhdessä alkoholin tai keskushermostoa lamaavien aineiden (kuten erilaisten rauhoittavien lääkeaineiden tai unilääkkeiden) kanssa (ks. kohta 4.5). Eläinkokeet, samoin kuin kliininen kokemus, ovat osoittaneet, että buprenorfiini saattaa aiheuttaa riippuvuutta, mutta vähemmän kuin morfiini. 4/48

5 Hengityslama: Useita hengityslamasta johtuneita kuolemantapauksia on raportoitu, erityisesti kun buprenorfiinia on käytetty yhdessä bentsodiatsepiinien kanssa (ks. kohta 4.5) tai kun buprenorfiinia on käytetty ohjeiden vastaisesti. Kuolemia on raportoitu käytettäessä buprenorfiinia samanaikaisesti muiden lamaavien aineiden kuten alkoholin tai muiden opioidien kanssa. Hepatiitti ja maksasairaudet: Opioidiriippuvaisilla on raportoitu akuutteja maksavaurioita sekä kliinisissä tutkimuksissa että valmisteen markkinoillaoloaikana. Poikkeavuudet vaihtelivat ohimenevästä oireettomasta maksan transaminaasiarvojen kohoamisesta maksan toimintahäiriöön, maksanekroosiin, hepatorenaaliseen oireyhtymään ja hepaattiseen enkefalopatiaan. Monissa tapauksissa saattoi aiemmalla maksaentsyymien poikkeamalla, B- tai C-hepatiittivirusinfektiolla, muiden mahdollisesti maksatoksisten aineiden käytöllä tai muulla käytössä olevalla pistettävällä aineella olla kausaalinen tai edesauttava rooli. Nämä taustatekijät tulee ottaa huomioon ennen Suboxonen määräämistä sekä hoidon aikana. Maksasairautta epäiltäessä tarvitaan biologisia ja etiologisia lisäselvityksiä. Löydöksistä riippuen lääkehoito mahdollisesti joudutaan varovaisesti keskeyttämään, jotta vältettäisiin vieroitusoireiden ilmaantuminen ja väärinkäyttöön palaaminen. Jos hoitoa jatketaan, maksan toimintaa tulee seurata tarkasti. Koska buprenorfiini on opioidi, se voi vaimentaa sairauden oireena olevan kivun. Urheilijoiden tulee ottaa huomioon, että tämä lääke saattaa doping-testissä johtaa positiiviseen reaktioon. Kuten muillakin opioideilla, varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa buprenorfiinilla potilaita, joilla on pään vamma, kohonnut aivopaine, hypotensio, eturauhasen liikakasvua tai virtsaputken ahtauma. Tätä lääkevalmistetta on käytettävä varoen potilailla, joilla on: astma tai hengityksen vajaatoimintaa (buprenorfiinin käytön yhteydessä on raportoitu hengityslamatapauksia); munuaisten vajaatoimintaa (annetusta annoksesta 30 % eliminoituu munuaisten kautta, joten munuaisten kautta poistuminen saattaa viivästyä); maksan vajaatoimintaa (buprenorfiinin maksametabolia saattaa muuttua) (ks. kohta 4.3). Lääkeaineet, jotka estävät CYP3A4-entsyymin toimintaa, saattavat nostaa buprenorfiinin pitoisuuksia. Suboxonen annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen. Jos potilas saa CYP3A4-entsyymin estäjää, Suboxone-annosta tulisi titrata varovaisesti, sillä näillä potilailla mahdollisesti riittää tavallista pienempikin annos (ks. kohta 4.5). Monoamiinioksidaasi-inhibiittorit (MAOI) saattavat lisätä opioidien vaikutusta. Tämä havainto perustuu morfiinista saatuihin kokemuksiin. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä synnynnäinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Suboxonea ei tule käyttää samanaikaisesti: alkoholijuomien tai alkoholia sisältävien lääkkeiden kanssa, sillä alkoholi vahvistaa buprenorfiinin sedatiivista vaikutusta (ks. kohta 4.7). Suboxonea tulee käyttää varoen seuraavien aineiden kanssa: Bentsodiatsepiinit: Tämä yhdistelmä saattaa johtaa kuolemaan keskushermostoperäisen hengityslaman seurauksena. Annosten tulee siksi olla pieniä ja tätä yhdistelmää tulee välttää, jos väärinkäytön riski on olemassa (ks. kohta 4.4). 5/48

6 Muut keskushermostoa lamaavat lääkkeet, muut opioidijohdannaiset (esim. metadoni, analgeetit ja antitussiivit), eräät depressiolääkkeet, sedatiiviset H 1 -reseptoriantagonistit, barbituraatit, muut anksiolyytit kuin bentsodiatsepiinit, neuroleptit, klonidiini ja sen sukuiset aineet: nämä yhdistelmät voimistavat keskushermostolamaa. Vähentynyt valppaus saattaa heikentää vaarallisesti ajokykyä ja kykyä käyttää koneita. CYP3A4-inhibiittorit: Buprenorfiinin ja ketokonatsolin (CYP3A4:n potentti inhibiittori) yhteisvaikutustutkimuksessa buprenorfiinin C max ja AUC-arvot kohosivat (C max noin 70 % ja AUC noin 50 %). Myös norbuprenorfiinin arvot kohosivat, mutta vähemmän. Suboxonea saavia potilaita on tarkkailtava huolellisesti ja annosta on mahdollisesti pienennettävä samanaikaisen potentin CYP3A4:n estäjän käytön yhteydessä (esim. proteaasi-inhibiittoreiden kuten ritonaviiri, nelfinaviiri tai indinaviiri tai atsoli-sienilääkkeiden kuten ketokonatsoli tai itrakonatsoli). CYP3A4-induktorit: Buprenorfiinin yhteisvaikutusta CYP3A4-induktorin kanssa ei ole tutkittu. Siksi on suositeltavaa, että Suboxonea saavia potilaita tarkkaillaan huolellisesti, jos samanaikaisesti käytetään entsyymi-induktoreita (esim. fenobarbitaalia, karbamatsepiinia, fenytoiinia, rifampisiinia). Tähän mennessä ei ole havaittu merkittäviä yhteisvaikutuksia buprenorfiinin ja kokaiinin välillä; päihteiden sekakäyttäjät yhdistävät yleisimmin opioidit juuri kokaiinin kanssa. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: Buprenorfiini/naloksoni -yhdistelmävalmisteen käytöstä raskauden aikana on vain vähän kokemusta. Eläinkokeet osoittavat reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Raskauden loppuvaiheessa suuret buprenorfiiniannokset voivat aiheuttaa hengityslamaa vastasyntyneissä jopa lyhytaikaisen käytön jälkeen. Buprenorfiinin pitkäaikainen käyttö kolmen viimeisen raskauskuukauden aikana saattaa aiheuttaa vieroitusoireyhtymän vastasyntyneessä. Suboxonea ei tule käyttää raskauden aikana. Jos hoitavan lääkärin arvion mukaan hoito on välttämätöntä raskauden aikana, buprenorfiinin käyttöä voidaan harkita buprenorfiinin valmisteyhteenvedon mukaisesti. Jos nainen tulee raskaaksi Suboxone-hoidon aikana, äidin ja syntymättömän lapsen tilaa tulee seurata tarkoin ja lääkitys vaihtaa pelkkään buprenorfiiniin, jos hoidon jatkaminen on välttämätöntä. Imetys: Ei tiedetä, erittyykö naloksoni rintamaitoon ihmisellä. Buprenorfiini ja sen metaboliitit erittyvät rintamaitoon ihmisellä. Buprenorfiinin on todettu estävän rintamaidon eritystä rotilla. Sen vuoksi imetys tulee lopettaa Suboxone-hoidon ajaksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Suboxonella on yleisesti vähäinen tai kohtalainen vaikutus kykyyn liikkua turvallisesti liikenteessä, koneiden käyttökykyyn tai kykyyn harjoittaa muita tarkkuutta vaativia toimia. Suboxone saattaa aiheuttaa uneliaisuutta, huimausta tai heikentää ajattelukykyä, erityisesti jos sitä otetaan yhdessä alkoholin tai keskushermostoa lamaavien aineiden kanssa. Sen vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa edellä mainituissa toimissa (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). 4.8 Haittavaikutukset Yleisimmät hoidosta aiheutuneet haittavaikutukset, joita on raportoitu Suboxonella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa, liittyivät vieroitusoireisiin (kuten mahakipu, ripuli, lihassäryt, ahdistuneisuus, hikoilu). 6/48

7 Keskeisessä Suboxonella tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa 472 potilaasta 342 (72,5 %) raportoi hoitoon liittyneitä haittavaikutuksia. Nämä vaikutukset on lueteltu taulukossa 1 elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan (erittäin yleinen (> 1/10), yleinen (> 1/100, < 1/10), melko harvinainen (>1/ /100)). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Taulukko 1: Hoidosta aiheutuneet haittavaikutukset, jotka raportoitiin Suboxonella tehdyssä keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa ( 0,1 %:lla Suboxonea saaneista potilaista) Infektiot Yleinen: Melko harvinainen: Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt Infektio Emätintulehdus Melko harvinainen: Anemia, trombosytopenia, leukopenia, lymfadenopatia, leukosytoosi Immuunijärjestelmän häiriöt Melko harvinainen: Allerginen reaktio Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt Yleinen: Melko harvinainen: Psyykkiset häiriöt Yleinen: Melko harvinainen: Hermoston häiriöt Perifeerinen turvotus, painon aleneminen Hyperglykemia, hyperlipemia, hypoglykemia Ahdistuneisuus, hermostuneisuus, depressio, libidon heikentyminen, poikkeavat ajatukset Lääkeriippuvuus, muistinmenetys, vihamielisyys, puheen häiriö, depersonalisaatio, poikkeavat unet, apatia, euforia Silmäsairaudet Sydänhäiriöt Erittäin yleinen: Yleinen: Melko harvinainen: Yleinen: Melko harvinainen: Unettomuus Uneliaisuus, heitehuimaus, parestesia, hypertonia Kouristus, agitaatio, vapina, hyperkinesia Lakrimaatiohäiriö, heikkonäköisyys Mioosi, sidekalvotulehdus Melko harvinainen: Sydäninfarkti, angina pectoris, sydämentykytys, takykardia, bradykardia Verisuonistohäiriöt Yleinen: Melko harvinainen: Hengityselin-, rintakehä- ja välikarsinahäiriöt Yleinen: Melko harvinainen: Vasodilaatio, hypertensio, migreeni Hypotensio, lämpöhalvaus Nuha, nielutulehdus, lisääntynyt yskä Hengenahdistus, astma, haukotus 7/48

8 Ruoansulatuskanavan häiriöt Erittäin yleinen: Yleinen: Melko harvinainen: Maksa- ja sappihäiriöt Ummetus, pahoinvointi Oksentaminen, ruoansulatushäiriö, ripuli, ruokahaluttomuus, ilmavaivat Haavainen suutulehdus, kielen värjäytyminen Yleinen: Epänormaali maksan toiminta Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt Erittäin yleinen: Yleinen: Melko harvinainen: Tuki- ja liikuntaelimistön ja sidekudosten häiriöt Yleinen: Melko harvinainen: Munuais- ja virtsatiehäiriöt Yleinen: Melko harvinainen: Sukuelinten ja rintojen häiriöt Hikoilu Ihottuma, kutina, urtikaria Hilseilevä ihotulehdus, akne, ihon kyhmy, alopesia, kuiva iho Nivelkipu, lihaskipu, jalkakrampit Niveltulehdus Albuminuria, virtsan poikkeavuus Hematuria, munuaiskivet, kreatiniinin kohoaminen, virtsatietulehdus, dysuria, virtsaretentio Yleisluontoiset Melko harvinainen: Impotenssi, amenorrea, poikkeava ejakulaatio, menorragia, metrorragia Vammat ja myrkytykset Erittäin yleinen: Yleinen: Vieroitusoireyhtymä, päänsärky Astenia, kuume, vilustumisen kaltaiset oireet, huonovointisuus, tapaturma, vilunväreet, rintakipu, vatsakipu, selkäkipu, kipu Melko harvinainen: Hypotermia Buprenorfiiniin käytettynä opioidiriippuvuuden hoitoon yksin on yhdistetty seuraavia oireita (> 1 %): ummetus, päänsärky, unettomuus, astenia, uneliaisuus, pahoinvointi ja oksentelu, pyörtyminen ja heitehuimaus, ortostaattinen hypotensio ja hikoilu. Muita haittavaikutuksia (< 0,1 %), joita on raportoitu käytettäessä pelkkää buprenorfiinia, ovat: hengityslama (ks. kohdat 4.4 ja 4.5), maksakuolio ja hepatiitti (ks. kohta 4.4), hallusinaatiot, bronkospasmi, angioneuroottinen edeema ja anafylaktinen sokki. Valmisteen suonensisäiseen väärinkäyttöön on liittynyt paikallisia, toisinaan septisiä reaktioita ja mahdollisesti vakavaa akuuttia hepatiittia (ks. kohta 4.4). Voimakkaasti lääkeriippuvaisilla potilailla buprenorfiinin aloitusannos voi aiheuttaa samankaltaisia vieroitusoireita kuin naloksoni. Sekä buprenorfiinilla että buprenorfiini/naloksoni -valmisteella on raportoitu spontaaneja keskenmenoja. Syy-yhteyden osoittaminen ei ole mahdollista, sillä näihin tapauksiin liittyy tyypillisesti muidenkin lääkkeiden käyttöä tai spontaanin keskenmenon riskitekijöitä (ks. kohta 4.6). 8/48

9 Buprenorfiinia raskauden aikana saaneiden naisten vastasyntyneillä on havaittu vieroitusoireyhtymää. Tämä oireyhtymä saattaa olla lievempi ja myöhästyneempi kuin lyhytvaikutteisilla täydellisillä µ- opioidiagonisteilla havaitut. Oireyhtymän luonne voi vaihdella riippuen äidin päihteiden käytön historiasta (ks. kohta 4.6). 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksessa tulee aloittaa asianmukainen elintoimintoja ylläpitävä hoito, johon kuuluu potilaan hengityksen ja sydämen tilan seuranta. Tärkein hoitoa vaativa oire on hengityslama, joka voi johtaa hengityksen pysähtymiseen ja kuolemaan. Jos potilas oksentaa, on tärkeää estää oksennuksen joutuminen hengitysteihin. Hoito: Hengityslaman oireenmukainen hoito normaalin tehohoidon mukaisesti. On varmistuttava, että hengitystiet pysyvät auki ja hengitystä on avustettava tai tarkkailtava. Potilas olisi syytä siirtää paikkaan, jossa on täydelliset elvytysvälineet saatavilla. Opioidiantagonistin (esim. naloksonin) antamista suositellaan, vaikka sillä on vain vähäinen teho buprenorfiinin aiheuttamien hengitysoireiden kumoamisessa verrattuna sen tehoon puhtaisiin agonistiopioideihin. Suboxonen pitkä vaikutusaika tulee ottaa huomioon, kun päätetään yliannostuksen aiheuttamien vaikutusten vaatimasta hoidon pituudesta ja lääketieteellisestä seurannasta. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Opioidiriippuvuuden hoitoon käytettävät lääkeaineet, ATC-koodi: N07B C51. Vaikutusmekanismi: Buprenorfiini on osittainen opioidiagonisti/antagonisti, joka kiinnittyy aivojen µ (myy)- ja κ (kappa)- reseptoreihin. Sen vaikutus opioidiriippuvuuden ylläpitohoidossa perustuu sen hitaasti reversiibeliin sidokseen µ-reseptoreihin, joka saattaa minimoida päihdepotilaan päihteiden tarpeen pitkään. Opioidiagonistin kattovaikutus (ceiling effect) havaittiin kliinistä farmakologiaa selvittävissä tutkimuksissa opioidiriippuvaisilla henkilöillä. Naloksoni on µ-opiaattireseptorin antagonisti. Kun sitä annetaan normaaliannoksina suun kautta tai kielen alle opioidivieroitusoireita kokeville potilaille, naloksonilla on vain vähän tai ei lainkaan farmakologista vaikutusta johtuen sen lähes täydellisestä alkureitin metaboliasta. Jos sitä kuitenkin annetaan laskimoon opioidiriippuvaisille henkilöille, Suboxonessa oleva naloksoni aiheuttaa huomattavan opioidiantagonistivaikutuksen sekä opioidivieroitusoireita ja estää siten suonensisäistä väärinkäyttöä. Kliininen teho: Suboxonen tehoa ja turvallisuutta käsittävät tiedot ovat pääosin vuoden pituisesta kliinisestä tutkimuksesta, johon kuului 4 viikon satunnaistettu kaksoissokko vertailu Suboxonella, buprenorfiinilla ja plasebolla. Sitä seurasi 48 viikon pituinen Suboxonen turvallisuustutkimus. Tässä tutkimuksessa 326 heroiiniriippuvaista potilasta satunnaistettiin saamaan joko Suboxonea 16 mg vuorokaudessa, buprenorfiinia 16 mg vuorokaudessa tai plaseboa. Jompaakumpaa aktiivihoitoa saamaan satunnaistetuilla koehenkilöillä annostus aloitettiin yhdellä 8 mg:n buprenorfiinitabletilla ensimmäisenä päivänä ja sitten 16 mg buprenorfiinia päivänä 2 (kaksi 8 mg:n tablettia). Päivänä 3 Suboxonelle satunnaistetut siirtyivät saamaan yhdistelmävalmistetta. Henkilöt kävivät klinikalla päivittäin (maanantaista perjantaihin) saamassa annoksen ja tehon arvioinnissa. Viikonlopun annos annettiin mukaan kotiin. Tutkimuksen päätarkoitus oli arvioida buprenorfiinin ja Suboxonen tehoa 9/48

10 yksittäin plaseboon verrattuna. Kolmesti viikossa kerätyistä virtsanäytteistä negatiivisia oli prosentuaalisesti merkitsevästi enemmän sekä Suboxone-ryhmässä plaseboon verrattuna (p < 0,0001) että buprenorfiiniryhmässä plaseboon verrattuna (p < 0,0001). Kaksoissokkoutetussa (double-dummy), rinnakkaisryhmätutkimuksessa verrattiin buprenorfiinin etanoliliuosta puhtaaseen agonistiin aktiivisena vertailulääkkeenä. Siinä 162 koehenkilöä satunnaistettiin saamaan buprenorfiinin etanoliliuosta 8 mg/vrk kielen alle (annos on lähes vastaava kuin 12 mg/vrk Suboxonea) tai kaksi kohtuullisen pientä annosta aktiivista vertailulääkettä, joista toinen oli niin pieni että se toimi vaihtoehtona plasebolle, 3-10 päivän induktiovaiheen, 16 viikon ylläpitovaiheen ja 7 viikon katkaisuhoidon ajan. Buprenorfiini titrattiin ylläpitoannokseen päivään 3 mennessä, aktiivit vertailulääkkeet titrattiin hitaammin. Hoidon jatkamisen ja kolmesti viikossa kerättyjen virtsanäytteiden negatiivisuuden perusteella buprenorfiini oli tehokkaampi kuin pienet annokset aktiivista vertailulääkettä pitämään heroiiniriippuvaiset hoidossa ja vähentämään heidän opioidien käyttöään hoidon aikana. Buprenorfiinin 8 mg vuorokaudessa annoksen teho oli vastaava kuin kohtalaisella annoksella aktiivista vertailulääkettä, mutta samanarvoisuutta ei osoitettu. 5.2 Farmakokinetiikka Buprenorfiini Imeytyminen: Oraalisesti otettu buprenorfiini käy läpi maksan alkureitin metabolian sekä N-dealkylaation ja glukurokonjugaation ohutsuolessa. Tämä vuoksi oraalinen antoreitti ei ole tälle lääkkeelle sopiva. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 90 minuuttia sublinguaalisen annon jälkeen. Buprenorfiinin pitoisuudet plasmassa lisääntyivät annosta suurennettaessa käytettäessä Suboxonea sublinguaalisesti. Buprenorfiinin C max - sekä AUC-arvot kasvoivat, kun annos kasvoi (välillä 4 16 mg), vaikkakin kasvu oli vähäisempää kuin suhteessa annoksen kokoon. Farmakokineettinen parametri Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg C max ng/ml 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38) AUC 0-48 tuntia ng/ml 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33) Jakautuminen: Buprenorfiinin imeytymistä seuraa nopea jakautumisvaihe (jakaantumisen puoliintumisaika 2 5 tuntia). Metabolia ja eliminoituminen: Buprenorfiini metaboloituu 14-N-dealkylaation ja kantamolekyylin ja dealkyloituneen metaboliitin glukurokonjugaation kautta. Kliiniset tiedot osoittavat, että CYP3A4-entsyymi saa aikaan buprenorfiinin N-dealkylaation. N-dealkyylibuprenorfiini on µ-agonisti, jolla on heikko luontainen aktiivisuus. Buprenorfiini eliminoituu bi- tai trieksponentiaalisesti ja sen puoliintumisaika plasmassa on keskimäärin 32 tuntia. Buprenorfiini eliminoituu glukurokonjugoitujen metaboliittien sappierityksen kautta pääasiallisesti (70 %) ulosteisiin, loppu eliminoituu virtsaan. Naloksoni Imeytyminen ja jakautuminen: 10/48

11 Suonensisäisen annon jälkeen naloksoni jakautuu nopeasti (jakaantumisen puoliintumisaika on noin 4 minuuttia). Suun kautta otettuna naloksoni on tuskin mitattavissa plasmasta. Kun Suboxone on annettu kielen alle, plasman naloksonipitoisuudet ovat alhaiset ja laskevat nopeasti. Metabolia ja eliminoituminen: Lääkevalmiste metaboloituu maksassa pääosin glukuronidikonjugaation kautta ja se erittyy virtsaan. Naloksonin keskimääräinen puoliintumisaika plasmassa on 1,2 tuntia. Erityiset potilasryhmät: Iäkkäät potilaat: Tietoja farmakokinetiikasta iäkkäillä potilailla ei ole. Munuaisten vajaatoiminta: Munuaisten kautta tapahtuvalla eliminoitumisella on suhteellisen vähäinen osuus (noin 30 %) Suboxonen kokonaispuhdistumasta. Munuaisten toiminnasta johtuvaa annoksen säätöä ei tarvita, mutta varovaisuutta on syytä noudattaa, kun lääkettä annetaan potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. Maksan vajaatoiminta: Maksan kautta tapahtuvalla eliminoitumisella on suhteellisen suuri osuus (noin 70 %) Suboxonen kokonaispuhdistumasta. Buprenorfiinin vaikutus saattaa pitkittyä potilailla, joilla maksapuhdistuma on heikentynyt. Tavallista pienempi Suboxonen aloitusannos ja varovainen annoksen titraus saattavat olla tarpeen potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Suboxonea ei tule antaa potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Buprenorfiinin ja naloksonin yhdistelmää on tutkittu akuutissa ja toistuvan annon (jopa 90 vuorokautta rotilla) toksisuuskokeissa eläimillä. Ei ole havaittu toksisuuden synergististä voimistumista. Haittavaikutukset perustuivat opioidiagonistin ja/tai -antagonistin tunnettuun farmakologiseen vaikutukseen. Buprenorfiinihydrokloridin ja naloksonihydrokloridin yhdistelmä (4:1) ei ollut mutageeninen bakteerien mutaatiokokeessa (Ames-testi) eikä klastogeeninen in vitro -sytogeneettisessä tutkimuksessa ihmisen lymfosyyteillä tai intravenoosissa mikronukleustestissä rotilla. Oraalisella buprenorfiini/naloksoni (suhde 1:1) yhdistelmällä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa embryoletaalista vaikutusta todettiin rotilla maternaalisen toksisuuden ohella kaikilla annoksilla. Pienin tutkittu annos oli 1 x buprenorfiinin ja 5 x naloksonin suurin ihmiselle tarkoitettu hoitoannos laskettuna mg/m 2 kohti. Kaniineilla ei havaittu kehitystoksisuutta maternaalisesti toksisilla annoksilla. Rotilla ja kaniineilla ei ole havaittu myöskään teratogeenista vaikutusta. Suboxonella ei ole tehty peripostnataalista tutkimusta. Buprenorfiinin antaminen suun kautta naarasrotille suurina annoksina tiineyden ja imetyksen aikana johti kuitenkin vaikeaan synnytykseen (mahdollisesti buprenorfiinin sedatiivisen vaikutuksen takia), vastasyntyneiden korkeaan kuolleisuuteen ja joidenkin neurologisten toimintojen lievään viivästyneeseen kehitykseen (oikaisurefleksi ja säpsähdysheijaste). Suboxonen antaminen ravinnon yhteydessä rotille vähintään 500 ppm annoksina sai aikaan hedelmällisyyden alenemisen, mikä todettiin naaraiden alentuneina hedelmöittymislukuina. Ravinnon yhteydessä annetulla 100 ppm annoksella (arvioitu altistus noin 2,4-kertainen buprenorfiinin annokseen ihmisillä 24 mg:n Suboxone-annoksen AUC-arvoon perustuen, naloksonin pitoisuudet rottien plasmassa olivat alle havaitsemisrajan) ei ollut haitallista vaikutusta hedelmällisyyteen Suboxonella tehtiin karsinogeenisuustutkimus rotilla annoksilla 7, 30 ja 120 mg/kg/vrk, jotka vastaavat noin kertaisesti ihmisen saamaa annosta perustuen 16 mg:n sublinguaaliseen annokseen ihmisellä ja pinta-alaan suhteutettuna (mg/m 2 ). Kaikissa annosryhmissä havaittiin hyvänlaatuisten, kivesten välisolujen (Leydigin solujen) adenoomien tilastollisesti merkitsevä lisääntyminen. 11/48

12 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosimonohydraatti, Mannitoli, Maissitärkkelys, Povidoni K 30, Sitruunahappo, vedetön, Natriumsitraatti, Magnesiumstearaatti, Asesulfaamikalium, Luontaisenkaltainen sitruuna- ja limettiaromi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 7 resoriblettia läpipainopakkauksessa, jonka materiaali nailon/alumiini/pvc. 28 resoriblettia läpipainopakkauksessa, jonka materiaali nailon/alumiini/pvc. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Käyttämättömiä lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteen mukana. Potilaita tulee neuvoa palauttamaan ne apteekkiin tai kysymään apteekista neuvoa niiden hävittämisestä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Näin menetellen suojellaan luontoa. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA SP Europe Rue de Stalle, 73 B-1180 Bruxelles Belgia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 12/48

13 Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMEA) kotisivuilta 13/48

14 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Suboxone 8 mg/2 mg resoribletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi resoribletti sisältää buprenorfiinihydrokloridia, joka vastaa 8 mg buprenorfiinia janaloksonihydroklorididihydraattia, joka vastaa 2 mg naloksonia. Apuaineet: laktoosi 168 mg Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Resoribletti Valkoinen, kuusikulmainen, kaksoiskupera tabletti, jossa miekan kuva toisella puolella ja N8 toisella puolella. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Opioidiriippuvuuden hoito lääketieteellisen, sosiaalisen ja psykologisen hoidon osana. Naloksonikomponentin tarkoitus on estää valmisteen suonensisäistä väärinkäyttöä. Hoito on tarkoitettu aikuisille ja yli 15-vuotiaille nuorille, jotka tahtovat irrottautua riippuvuudestaan. 4.2 Annostus ja antotapa Hoidon tulee tapahtua opiaattiriippuvuuden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Yksi Suboxone resoribletti sisältää buprenorfiinia ja naloksonia. 8 mg buprenorfiinia ja 2 mg naloksonia sisältävästä Suboxonesta käytetään nimeä 8 mg resoribletit. Lääkärin tulee varoittaa potilaita, että tämä lääke on tehokas ja turvallinen ainoastaan kielen alle annosteltuna(ks. kohta 4.4). Suboxone resoribletti pannaan kielen alle, josta se liukenee yleensä noin 5-10 minuutissa. Annos koostuu Suboxone 2 mg/0,5 mg:n ja Suboxone 8 mg/2 mg:n vahvuisista resoribleteista, jotka voidaan ottaa samaan aikaan tai jaettuna kahteen osa-annokseen siten, että toinen annos otetaan heti kun ensimmäinen on liuennut. Aikuiset: Ennen hoidon aloitusta on suositeltavaa tehdä maksan toimintakokeet ja dokumentoida mahdollinen virushepatiitti. Potilailla, joilla on viruksen aiheuttama maksatulehdus, joilla on käytössään samanaikaisia lääkkeitä (ks. kohta 4.5) ja/tai joiden maksan toiminta on heikentynyt, maksavaurion vaara on suurentunut. On suositeltavaa seurata maksan toimintaa säännöllisesti (ks. kohta 4.4). Hoidon aloituksen arviointi: Ennen hoidon aloittamista on tarkasteltava opioidiriippuvuuden tyyppiä (ts. pitkä- vai lyhytvaikutteinen opioidi), aikaa, joka on kulunut viimeisestä opioidin käyttökerrasta ja minkä asteista opioidiriippuvuus on. Jotta vältettäisiin vieroitusoireiden provosoituminen, induktiohoito tulisi aloittaa Suboxonella tai pelkällä buprenorfiinilla vasta silloin, kun näkyviä vieroitusoireita on selvästi objektiivisesti havaittavissa. 14/48

15 Hoidon aloittaminen: Suositeltu aloitusannos on 1-2 resoriblettia Suboxone 2 mg/0,5 mg valmistetta. Ensimmäisenä päivänä voidaan antaa lisäannos 1-2 resoriblettia Suboxone 2 mg/0,5 mg valmistetta potilaan yksilöllisen tarpeen mukaan. Opioidien väärinkäyttäjät, joilla vieroitusta ei ole aloitettu: Kun hoito aloitetaan, ensimmäinen Suboxone-annos tulee ottaa vieroitusoireiden ilmaantuessa, mutta aikaisintaan 6 tuntia viimeisestä opioidikäyttökerrasta (esim. heroiini, lyhytvaikutteiset opioidit). Metadonia saavat potilaat: Ennen Suboxone-hoidon aloittamista metadoniannos tulee pienentää niin, että se on enintään 30 mg/vrk. Ensimmäinen Suboxone-annos otetaan, kun vieroitusoireet ilmaantuvat, mutta vähintään 24 tuntia viimeisestä metadoniannoksesta. Buprenorfiini saattaa voimistaa metadonista riippuvaisten potilaiden vieroitusoireita. Annoksen säätö ja ylläpito: Suboxonen annosta lisätään asteittain potilaalla havaitun kliinisen vaikutuksen mukaan. Suurin vuorokausiannos on 24 mg. Annosta titrataan potilaan tilan kliinisen ja psykologisen arvion mukaan. Annoksen muutokset tehdään 2 8 mg:n annosvälein. Hoidon alussa on suositeltavaa toimittaa buprenorfiini potilaalle päiväannoksittain. Kun vakaa tila on saavutettu, luotettaville potilaille voidaan antaa Suboxonea mukaan usean vuorokauden hoitoa vastaava määrä. On suositeltavaa, että Suboxonen määrä rajoitetaan 7 vuorokauden annokseen tai paikallisten määräysten mukaisesti. Annostus harvemmin kuin kerran vuorokaudessa: Kun potilaan tila on tyydyttävästi vakiintunut, Suboxonen antotiheyttä voidaan pienentää ja siirtyä annostukseen joka toinen päivä käyttäen potilaalle titrattua vuorokausiannosta kaksinkertaisena. Esimerkiksi, jos potilaan vuorokausiannos on vakiintunut tasolle 8 mg, hänelle annetaan 16 mg joka toinen päivä eikä välipäivinä mitään. Vuorokausiannos ei kuitenkaan minään päivänä saa olla yli 24 mg. Kun on saavutettu tyydyttävä vakaa tila, joillain potilailla Suboxonen annostuksessa voidaan siirtyä kolmeen antokertaan viikossa (esimerkiksi maanantaisin, keskiviikkoisin ja perjantaisin). Maanantain ja keskiviikon annosten tulee olla kaksi kertaa vakiintunut vuorokausiannos ja perjantaina otettava annos tulee olla kolme kertaa vakiintunut vuorokausiannos. Välipäivinä ei oteta annosta. Vuorokausiannos ei kuitenkaan minään päivänä saa olla yli 24 mg. Jos potilaan titrattu vuorokausiannos on suurempi kuin 8 mg/vrk, niin yllä mainittu harvempi anto ei ehkä ole sopiva. Annostuksen pienentäminen ja hoidon lopettaminen: Kun on saavutettu tyydyttävästi vakiintunut tila ja jos potilas suostuu, annosta voidaan vähentää asteittain pienemmäksi ylläpitoannokseksi. Joissain tapauksissa hoito voidaan lopettaa. Resoribletteja on saatavilla 2 mg:n ja 8 mg:n vahvuuksina, jotta annoksen titraaminen on mahdollista. Niille potilaille, jotka tarvitsevat pienemmän buprenorfiiniannoksen, voidaan käyttää 0,4 mg:n buprenorfiiniresoribletteja. Mahdollisen relapsin vuoksi potilaiden seuranta hoidon päättymisen jälkeen on tarpeen. Iäkkäät potilaat: Tietoja käytöstä iäkkäille potilaille ei ole. Lapset: Suboxonen käyttöä alle 15-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat. Potilaat, joilla maksan toiminta on heikentynyt: Maksan vajaatoiminnan vaikutusta buprenorfiinin ja naloksonin farmakokinetiikkaan ei tiedetä. Koska molemmat vaikuttavat aineet metaboloituvat laajasti, pitoisuudet plasmassa ovat odotettavasti korkeammat potilailla, joilla maksan toiminta on kohtalaisesti tai vakavasti heikentynyt. Ei tiedetä, onko vaikutus molempiin lääkeaineisiin samansuuruinen. 15/48

16 Koska Suboxonen farmakokinetiikka voi muuttua potilailla, joilla maksan toiminta on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt, on suositeltavaa aloittaa pienellä annoksella ja titrata annosta varovaisesti (ks. kohta 5.2). Potilaat, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt: Annoksen säätöä ei tarvita potilailla, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt. Varovaisuutta on syytä noudattaa, kun lääkettä annetaan potilaille, joilla munuaisten toiminta on vakavasti heikentynyt (Cl cr < 30 ml/min) (ks. kohta 5.2). 4.3 Vasta-aiheet Suboxonea ei tule käyttää seuraavissa tilanteissa: yliherkkyys buprenorfiinille, naloksonille tai apuaineille, vaikea hengityksen vajaatoiminta, vaikea maksan vajaatoiminta, jatkuva runsas alkoholinkäyttö tai delirium tremens. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Koska ei ole tietoja Suboxonen käytöstä nuorille aikuisille (15-<18-vuotiaille), Suboxonea tulee käyttää tässä ikäryhmässä varoen. Potilaita tulee seurata tarkkaan, kun buprenorfiinista tai metadonista siirrytään Suboxone-hoitoon, sillä vieroitusoireita on raportoitu. Väärinkäyttö: Väärinkäyttö sai alkunsa buprenorfiinin jouduttua laittomille markkinoille joko potilaiden kautta tai sellaisten henkilöiden kautta, jotka saivat valmistetta varastamalla potilailta tai apteekeista. Tämä voi saada aikaan uusia huumeiden käyttäjiä, joille buprenorfiini on pääasiallinen väärinkäytön kohde. Tämä aiheuttaa myös yliannostuksen riskin, veren välityksellä leviävien infektioiden lisääntymistä, hengityslamaa ja maksavaurioita. Koska yhdistelmätabletissa naloksoni aiheuttaa vieroitusoireita heroiinista, metadonista tai muista puhtaista agonisteista riippuvaisilla henkilöillä, Suboxonen odotetaan olevan vähemmän todennäköinen kohde suonensisäiselle väärinkäytölle. Provosoidut vieroitusoireet: Buprenorfiinihoitoa aloittaessaan lääkärin tulee ottaa huomioon, että buprenorfiini on osittainen agonisti ja se saattaa provosoida opioidiriippuvaisilla potilailla vieroitusoireita. Näin erityisesti, jos sitä annetaan potilaalle alle 6 tuntia viimeisestä heroiinikäyttökerrasta tai muun lyhytvaikutteisen opioidin käyttökerrasta, tai jos sitä annetaan alle 24 tunnin kuluttua viimeisestä metadoniannoksesta (ks. kohta 4.2). Vieroitusoireet voivat sitä vastoin liittyä myös liian pieneen annokseen. Vakavien haittavaikutusten kuten yliannostuksen tai hoidon lopettamisen vaara on suurempi, jos potilas saa liian pienen Suboxone-annoksen ja jatkaa vieroitusoireiden itsehoitoa opioideilla, alkoholilla tai muilla sedatiiveilla, erityisesti bentsotiatsepiineilla. Riippuvuus: Buprenorfiini on osittainen µ-opiaattireseptorien agonisti ja sen jatkuva käyttö saa aikaan opioidityyppisen riippuvuuden. Hoidon keskeyttäminen voi johtaa vieroitusoireisiin, joka saattavat olla viivästyneitä. Suboxone saattaa aiheuttaa uneliaisuutta, erityisesti jos sitä otetaan yhdessä alkoholin tai keskushermostoa lamaavien aineiden (kuten erilaisten rauhoittavien lääkeaineiden tai unilääkkeiden) kanssa (ks. kohta 4.5). Eläinkokeet, samoin kuin kliininen kokemus, ovat osoittaneet, että buprenorfiini saattaa aiheuttaa riippuvuutta, mutta vähemmän kuin morfiini. 16/48

17 Hengityslama: Useita hengityslamasta johtuneita kuolemantapauksia on raportoitu, erityisesti kun buprenorfiinia on käytetty yhdessä bentsodiatsepiinien kanssa (ks. kohta 4.5) tai kun buprenorfiinia on käytetty ohjeiden vastaisesti. Kuolemia on raportoitu käytettäessä buprenorfiinia samanaikaisesti muiden lamaavien aineiden kuten alkoholin tai muiden opioidien kanssa. Hepatiitti ja maksasairaudet: Opioidiriippuvaisilla on raportoitu akuutteja maksavaurioita sekä kliinisissä tutkimuksissa että valmisteen markkinoillaoloaikana. Poikkeavuudet vaihtelivat ohimenevästä oireettomasta maksan transaminaasiarvojen kohoamisesta maksan toimintahäiriöön, maksanekroosiin, hepatorenaaliseen oireyhtymään ja hepaattiseen enkefalopatiaan. Monissa tapauksissa saattoi aiemmalla maksaentsyymien poikkeamalla, B- tai C-hepatiittivirusinfektiolla, muiden mahdollisesti maksatoksisten aineiden käytöllä tai muulla käytössä olevalla pistettävällä aineella olla kausaalinen tai edesauttava rooli. Nämä taustatekijät tulee ottaa huomioon ennen Suboxonen määräämistä sekä hoidon aikana. Maksasairautta epäiltäessä tarvitaan biologisia ja etiologisia lisäselvityksiä. Löydöksistä riippuen lääkehoito mahdollisesti joudutaan varovaisesti keskeyttämään, jotta vältettäisiin vieroitusoireiden ilmaantuminen ja väärinkäyttöön palaaminen. Jos hoitoa jatketaan, maksan toimintaa tulee seurata tarkasti. Koska buprenorfiini on opioidi, se voi vaimentaa sairauden oireena olevan kivun. Urheilijoiden tulee ottaa huomioon, että tämä lääke saattaa doping-testissä johtaa positiiviseen reaktioon. Kuten muillakin opioideilla, varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa buprenorfiinilla potilaita, joilla on pään vamma, kohonnut aivopaine, hypotensio, eturauhasen liikakasvua tai virtsaputken ahtauma. Tätä lääkevalmistetta on käytettävä varoen potilailla, joilla on: astma tai hengityksen vajaatoimintaa (buprenorfiinin käytön yhteydessä on raportoitu hengityslamatapauksia); munuaisten vajaatoimintaa (annetusta annoksesta 30 % eliminoituu munuaisten kautta, joten munuaisten kautta poistuminen saattaa viivästyä); maksan vajaatoimintaa (buprenorfiinin maksametabolia saattaa muuttua) (ks. kohta 4.3). Lääkeaineet, jotka estävät CYP3A4-entsyymin toimintaa, saattavat nostaa buprenorfiinin pitoisuuksia. Suboxonen annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen. Jos potilas saa CYP3A4-entsyymin estäjää, Suboxone-annosta tulisi titrata varovaisesti, sillä näillä potilailla mahdollisesti riittää tavallista pienempikin annos (ks. kohta 4.5). Monoamiinioksidaasi-inhibiittorit (MAOI) saattavat lisätä opioidien vaikutusta. Tämä havainto perustuu morfiinista saatuihin kokemuksiin. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä synnynnäinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Suboxonea ei tule käyttää samanaikaisesti: alkoholijuomien tai alkoholia sisältävien lääkkeiden kanssa, sillä alkoholi vahvistaa buprenorfiinin sedatiivista vaikutusta (ks. kohta 4.7). Suboxonea tulee käyttää varoen seuraavien aineiden kanssa: Bentsodiatsepiinit: Tämä yhdistelmä saattaa johtaa kuolemaan keskushermostoperäisen hengityslaman seurauksena. Annosten tulee siksi olla pieniä ja tätä yhdistelmää tulee välttää, jos väärinkäytön riski on olemassa (ks. kohta 4.4). 17/48

18 Muut keskushermostoa lamaavat lääkkeet, muut opioidijohdannaiset (esim. metadoni,analgeetit ja antitussiivit), eräät depressiolääkkeet, sedatiiviset H 1 -reseptoriantagonistit, barbituraatit, muut anksiolyytit kuin bentsodiatsepiinit, neuroleptit, klonidiini ja sen sukuiset aineet: nämä yhdistelmät voimistavat keskushermostolamaa. Vähentynyt valppaus saattaa heikentää vaarallisesti ajokykyä ja kykyä käyttää koneita. CYP3A4-inhibiittorit: Buprenorfiinin ja ketokonatsolin (CYP3A4:n potentti inhibiittori) yhteisvaikutustutkimuksessa buprenorfiinin C max ja AUC-arvot kohosivat (C max noin 70 % ja AUC noin 50 %). Myös norbuprenorfiinin arvot kohosivat, mutta vähemmän. Suboxonea saavia potilaita on tarkkailtava huolellisesti ja annosta on mahdollisesti pienennettävä samanaikaisen potentin CYP3A4:n estäjän käytön yhteydessä (esim. proteaasi-inhibiittoreiden kuten ritonaviiri, nelfinaviiri tai indinaviiri tai atsoli-sienilääkkeiden kuten ketokonatsoli tai itrakonatsoli). CYP3A4-induktorit: Buprenorfiinin yhteisvaikutusta CYP3A4-induktorin kanssa ei ole tutkittu. Siksi on suositeltavaa, että Suboxonea saavia potilaita tarkkaillaan huolellisesti, jos samanaikaisesti käytetään entsyymi-induktoreita (esim. fenobarbitaalia, karbamatsepiinia, fenytoiinia, rifampisiinia). Tähän mennessä ei ole havaittu merkittäviä yhteisvaikutuksia buprenorfiinin ja kokaiinin välillä; päihteiden sekakäyttäjät yhdistävät yleisimmin opioidit juuri kokaiinin kanssa. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: Buprenorfiini/naloksoni -yhdistelmävalmisteen käytöstä raskauden aikana on vain vähän kokemusta. Eläinkokeet osoittavat reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Raskauden loppuvaiheessa suuret buprenorfiiniannokset voivat aiheuttaa hengityslamaa vastasyntyneissä jopa lyhytaikaisen käytön jälkeen. Buprenorfiinin pitkäaikainen käyttö kolmen viimeisen raskauskuukauden aikana saattaa aiheuttaa vieroitusoireyhtymän vastasyntyneessä. Suboxonea ei tule käyttää raskauden aikana. Jos hoitavan lääkärin arvion mukaan hoito on välttämätöntä raskauden aikana, buprenorfiinin käyttöä voidaan harkita buprenorfiinin valmisteyhteenvedon mukaisesti. Jos nainen tulee raskaaksi Suboxone-hoidon aikana, äidin ja syntymättömän lapsen tilaa tulee seurata tarkoin ja lääkitys vaihtaa pelkkään buprenorfiiniin, jos hoidon jatkaminen on välttämätöntä. Imetys: Ei tiedetä, erittyykö naloksoni rintamaitoon ihmisellä. Buprenorfiini ja sen metaboliitit erittyvät rintamaitoon ihmisellä. Buprenorfiinin on todettu estävän rintamaidon eritystä rotilla. Sen vuoksi imetys tulee lopettaa Suboxone-hoidon ajaksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Suboxonella on yleisesti vähäinen tai kohtalainen vaikutus kykyyn liikkua turvallisesti liikenteessä, koneiden käyttökykyyn tai kykyyn harjoittaa muita tarkkuutta vaativia toimia. Suboxone saattaa aiheuttaa uneliaisuutta, huimausta tai heikentää ajattelukykyä, erityisesti jos sitä otetaan yhdessä alkoholin tai keskushermostoa lamaavien aineiden kanssa. Sen vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa edellä mainituissa toimissa (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). 4.8 Haittavaikutukset Yleisimmät hoidosta aiheutuneet haittavaikutukset, joita on raportoitu Suboxonella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa, liittyivät vieroitusoireisiin (kuten mahakipu, ripuli, lihassäryt, ahdistuneisuus, hikoilu). 18/48

19 Keskeisessä Suboxonella tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa 472 potilaasta 342 (72,5 %) raportoi hoitoon liittyneitä haittavaikutuksia. Nämä vaikutukset on lueteltu taulukossa 1 elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan (erittäin yleinen (> 1/10), yleinen (> 1/100, < 1/10), melko harvinainen (>1/ /100)). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Taulukko 1: Hoidosta aiheutuneet haittavaikutukset, jotka raportoitiin Suboxonella tehdyssä keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa ( 0,1 %:lla Suboxonea saaneista potilaista) Infektiot Yleinen: Melko harvinainen: Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt Infektio Emätintulehdus Melko harvinainen: Anemia, trombosytopenia, leukopenia, lymfadenopatia, leukosytoosi Immuunijärjestelmän häiriöt Melko harvinainen: Allerginen reaktio Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt Yleinen: Melko harvinainen: Psyykkiset häiriöt Yleinen: Melko harvinainen: Hermoston häiriöt Perifeerinen turvotus, painon aleneminen Hyperglykemia, hyperlipemia, hypoglykemia Ahdistuneisuus, hermostuneisuus, depressio, libidon heikentyminen, poikkeavat ajatukset Lääkeriippuvuus, muistinmenetys, vihamielisyys, puheen häiriö, depersonalisaatio, poikkeavat unet, apatia, euforia Silmäsairaudet Sydänhäiriöt Erittäin yleinen: Yleinen: Melko harvinainen: Yleinen: Melko harvinainen: Unettomuus Uneliaisuus, heitehuimaus, parestesia, hypertonia Kouristus, agitaatio, vapina, hyperkinesia Lakrimaatiohäiriö, heikkonäköisyys Mioosi, sidekalvotulehdus Melko harvinainen: Sydäninfarkti, angina pectoris, sydämentykytys, takykardia, bradykardia Verisuonistohäiriöt Yleinen: Melko harvinainen: Hengityselin-, rintakehä- ja välikarsinahäiriöt Yleinen: Melko harvinainen: Vasodilaatio, hypertensio, migreeni Hypotensio, lämpöhalvaus Nuha, nielutulehdus, lisääntynyt yskä Hengenahdistus, astma, haukotus 19/48

20 Ruoansulatuskanavan häiriöt Erittäin yleinen: Yleinen: Melko harvinainen: Maksa- ja sappihäiriöt Ummetus, pahoinvointi Oksentaminen, ruoansulatushäiriö, ripuli, ruokahaluttomuus, ilmavaivat Haavainen suutulehdus, kielen värjäytyminen Yleinen: Epänormaali maksan toiminta Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt Erittäin yleinen: Yleinen: Melko harvinainen: Tuki- ja liikuntaelimistön ja sidekudosten häiriöt Yleinen: Melko harvinainen: Munuais- ja virtsatiehäiriöt Yleinen: Melko harvinainen: Sukuelinten ja rintojen häiriöt Hikoilu Ihottuma, kutina, urtikaria Hilseilevä ihotulehdus, akne, ihon kyhmy, alopesia, kuiva iho Nivelkipu, lihaskipu, jalkakrampit Niveltulehdus Albuminuria, virtsan poikkeavuus Hematuria, munuaiskivet, kreatiniinin kohoaminen, virtsatietulehdus, dysuria, virtsaretentio Yleisluontoiset Melko harvinainen: Impotenssi, amenorrea, poikkeava ejakulaatio, menorragia, metrorragia Vammat ja myrkytykset Erittäin yleinen: Yleinen: Vieroitusoireyhtymä, päänsärky Astenia, kuume, vilustumisen kaltaiset oireet, huonovointisuus, tapaturma, vilunväreet, rintakipu, vatsakipu, selkäkipu, kipu Melko harvinainen: Hypotermia Buprenorfiiniin käytettynä opioidiriippuvuuden hoitoon yksin on yhdistetty seuraavia oireita (> 1 %): ummetus, päänsärky, unettomuus, astenia, uneliaisuus, pahoinvointi ja oksentelu, pyörtyminen ja heitehuimaus, ortostaattinen hypotensio ja hikoilu. Muita haittavaikutuksia (< 0,1 %), joita on raportoitu käytettäessä pelkkää buprenorfiinia, ovat: hengityslama (ks. kohdat 4.4 ja 4.5), maksakuolio ja hepatiitti (ks. kohta 4.4), hallusinaatiot, bronkospasmia, angioneuroottinen edeemaa ja anafylaktinen sokki. Valmisteen suonensisäiseen väärinkäyttöön on liittynyt paikallisia, toisinaan septisiä reaktioita ja mahdollisesti vakavaa akuuttia hepatiittia (ks. kohta 4.4). Voimakkaasti lääkeriippuvaisilla potilailla buprenorfiinin aloitusannos voi aiheuttaa samankaltaisia vieroitusoireita kuin naloksoni. Sekä buprenorfiinilla että buprenorfiini/naloksoni -valmisteella on raportoitu spontaaneja keskenmenoja. Syy-yhteyden osoittaminen ei ole mahdollista, sillä näihin tapauksiin liittyy tyypillisesti muidenkin lääkkeiden käyttöä tai spontaanin keskenmenon riskitekijöitä (ks. kohta 4.6). 20/48