VALMISTEYHTEENVETO. Tabletti Valkoinen, kapselinmuotoinen, jakouurteellinen tabletti, jossa on merkintä "SQUIBB450 (5x10 mm).

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Capoten 12.5 mg tabletti 1. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kaptopriili 12.5 mg Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti Valkoinen, kapselinmuotoinen, jakouurteellinen tabletti, jossa on merkintä "SQUIBB450 (5x10 mm). 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Hypertensio. Sydämen vajaatoiminta. Ennusteen parantaminen keskivaikeassa ja vaikeassa sydämen vajaatoiminnassa. Ennusteen parantaminen sydäninfarktin jälkeisessä sydämen vajaatoiminnassa. Diabetekseen liittyvä nefropatia. Suositus. Hypertensiossa ja sydämen vajaatoiminnassa, joihin liittyy munuaisinsuffisienssia, suositellaan hoito aloitettavaksi sairaalassa (ks. Varotoimenpiteet). 4.2 Annostus ja antotapa Annostus tulee sovittaa yksilöllisesti. Enimmäisannos on 150 mg vuorokaudessa. Hypertensio. Aloitusannos aikuisille mg 1-2 kertaa päivässä. Normaaliannos on mg päivässä. Annosta voidaan nostaa tarvittaessa hoitovasteen mukaan. Samanaikainen diureettihoito ja vähäsuolainen ruokavalio tehostavat antihypertensiivistä vaikutusta. Tarvittaessa voidaan hoitoon lisätä beetasalpaaja. Vaikeaa hypertensiota lääkittäessä, kun käytössä on useita antihypertensiivisiä lääkeaineita, tulee diureettihoitoa jatkaa ja muut antihypertensiiviset lääkkeet lopettaa valmistajan ohjeen mukaan. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa näille potilaille kaptopriilialkuannosta. Sydämen vajaatoiminta. Aloitusannos aikuisille on 6.25 mg 2-3 kertaa päivässä diureettien lisäksi. Annostusta voidaan suurentaa tarvittaessa hoitovastetta seuraten. Sydäninfarktin jälkeinen sydämen vajaatoiminta päivää sydäninfarktin jälkeen annetaan ensin 6.25 mg:n testiannos. Aloitusannos on 12.5 mg kolme kertaa päivässä. Muutaman päivän kuluttua annosta nostetaan 25 mg:aan 3 kertaa päivässä. Muutaman viikon kuluttua nostetaan annos enintään 150 mg:aan päivässä jaettuna 2-3 annoskertaan. Jos ilmenee hypotoniaa, voi annoksen tilapäinen pienentäminen olla tarpeen. Kaptopriilia voidaan antaa muiden infarktilääkkeiden, esim. trombolyyttien, asetyylisalisyylihapon ja beetasalpaajien kanssa. Diabetekseen liittyvä nefropatia mg päivässä jaettuna 2-3 annokseen. 1

2 Munuaisten vajaatoiminnassa annosta on pienennettävä tai annosväliä harvennettava, sillä kaptopriilin eritys on vähentynyt. Jos kreatiniinipuhdistuma on alle 10 ml/min, on oltava erityisen varovainen; usein riittää annos 6.25 mg x 2 tai 12.5 mg x 1. Kun kreatiniinipuhdistuma on < 35 ml/min/1,73 m 2 tai seerumin kreatiniinipitoisuus > 150 μmol/l, pitää käyttää ns. loop-diureetteja (esim. furosemidia) tiatsididiureettien asemesta, jos samanaikainen diureettihoito on tarpeen. Kaptopriili eliminoituu hemodialyysissa. Lapsille lääkkeen käyttö ja annostus eivät vielä ole vakiintuneet. Yleensä aloitusannos on ollut 0.3 mg/kg vuorokaudessa ja ylläpitoannos mg/kg vuorokaudessa jaettuna kolmeen annokseen. Enimmäisannos on 150 mg vuorokaudessa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys kaptopriilille tai jollekin valmisteen apuaineelle. ACE:n estäjähoidon aikana aikaisemmin ilmennyt angioneuroottinen ödeema. Toinen ja kolmas raskauskolmannes (ks. kohdat 4.4 ja 4.6). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Kaptopriili saattaa aiheuttaa äkillisen, mahdollisesti hengenvaarallisen anafylaktisen reaktion hemodialyysi- tai plasmafereesipotilaille, joiden dialyysissa käytetään polyakrylonitriili (PAN) kalvoa (esim. AN69). Oireina ilmenee pahoinvointia, voimakasta vatsakipua, angioedeemaa ja hengenahdistusta. Tila voi johtaa nopeasti vaikeaan hypotensioon. Dialyysi tulee keskeyttää välittömästi ja aloittaa oireenmukainen hoito. Voimakkaasti lisääntynyt riski anafylaktiseen reaktioon on todettu myös mehiläis- ja ampiaismyrkyillä hyposensibilisoitaessa. Jos potilaalla on huonosti diureetti- ja digitalishoitoon reagoiva vaikea sydämen vajaatoiminta, kaptopriilihoito on syytä aloittaa sairaalassa hoidon aloitukseen liittyvän hypotoniavaaran ja munuaisfunktion seurantatarpeen vuoksi. Samoin kaptopriilihoito tulee aloittaa sairaalassa silloin, kun potilaalla on munuaisten vajaatoiminta. Jos potilaan verivolyymi on pienentynyt tai jos hänellä on hyponatremia, verenpaineen lasku on erityisen suuri. ACE:n estäjähoito ei yleensä sovi potilaille, joilla on aortta- tai mitraaliläppästenoosi. Tällaisessa tapauksessa verenpaineen laskun vaara on erityisen suuri. ACE:n estäjien käyttäjillä lisääntyy hypotensioriski ripulin tai oksentelun yhteydessä. Kaptopriili voi aiheuttaa hypotensiota suurten kirurgisten toimenpiteiden aikana sekä käytettäessä anestesian aikana lääkeaineita, jotka laskevat verenpainetta. Hypotensio voidaan korjata plasmavolyymia lisäämällä. Neutropenia- ja agranulosytoosiriski on lisääntynyt potilailla, joilla on jokin systeeminen sidekudossairaus (LED, systeeminen skleroosi, tms.), jotka saavat immunosupressiivista lääkehoitoa tai joilla on heikentynyt munuaisfunktio. Näiden potilaiden verenkuvaa on seurattava ensimmäisten kolmen hoitokuukauden aikana noin kahden viikon välein ja tämän jälkeen säännöllisin väliajoin. Kaikkia Capoten-hoitoa saavia potilaita on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos ilmenee selittämättömästä syystä johtuvaa kurkkukipua tai kuumetta. Angioedeema on kaptopriilin harvinainen haittavaikutus, joka kuitenkin saattaa johtaa nielun turpoamiseen ja aiheuttaa henkeäuhkaavan tilanteen. Jos turvotus rajoittuu raajoihin, kasvoihin, huuliin ja suun limakalvoihin, se häviää tavallisesti ilman hoitoa. Kielen, nielun tai kurkunpään turvotus voi johtaa hengitysteiden tukkeutumiseen ja tilanne vaatii välitöntä hoitoa adrenaliinilla. Capoten-hoitoa saaville tulee kertoa, että kasvojen, silmäluomien, huulten, kielen, kurkun tai raajojen turvotus sekä hengitys- tai nielemisvaikeudet voivat olla angioedeeman oireita. Näiden ilmaantuessa 2

3 on Capoten-hoito keskeytettävä ja otettava yhteys lääkäriin. Raskaus: ACE:n estäjien käyttöä ei pidä aloittaa raskauden aikana. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö on lopetettava heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys (ks. kohdat 4.3 ja 4.6). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Kaptopriilin hypotensiivinen vaikutus voimistuu käytettäessä samanaikaisesti diureetteja. Vaikutus johtuu diureettien aiheuttamasta lisääntyneestä reniinin vapautumisesta. Kaptopriilin ja diureettien annostus tulee sovittaa yhteiskäytössä yksilöllisesti. Myös muu verenpainetta alentava lääkitys voimistaa kaptopriilin hypotensiivistä vaikutusta. Kaptopriilin ja beetasalpaajien yhteisvaikutus on kuitenkin subadditiivinen ja niiden hypotensiivinen yhteisvaikutus on siten vähäinen. Kaptopriili vähentää aldosteronin eritystä ja saattaa siten nostaa hieman seerumin kaliumpitoisuutta, joten käyttö kaliumvalmisteiden tai kaliumia säästävien diureettien kanssa voi aiheuttaa hyperkalemiaa. Yhteiskäyttö on perusteltua vain hypokaleemisilla potilailla, ja seerumin kaliumpitoisuutta tulee tällöin seurata. Antasidit sekä ruokailu voivat vähentää kaptopriilin imeytymistä ja pienentää sen hyötyosuutta, mutta ruokailu ei silti välttämättä vaikuta Capotenin farmakodynamiikkaan eikä tehoon. Probenesidi estää kaptopriilin tubulaarista sekreetiota ja nostaa kaptopriilin ja sen metaboliittien seerumipitoisuuksia. Kaptopriilin vaikutukset voivat yhteiskäytössä voimistua, ja annos tulee sovittaa yksilöllisesti aloitettaessa hoito probenesidiä saavalle potilaalle. Asetyylisalisyylihappo ja indometasiini sekä muut tulehduskipulääkkeet voivat heikentää kaptopriilin hypotensiivistä vaikutusta todennäköisesti estämällä prostaglandiinisynteesiä. Vaikka yhteisvaikutuksen kliininen merkitys ei ole täysin selvä, se tulee ottaa huomioon kaptopriilihoidon aikana eikä indometasiinia ja kaptopriilia tulisi käyttää yhtäaikaisesti. Litiumin toksisuuden on havaittu lisääntyneen kaptopriilia käyttävillä potilailla, joten näiltä potilailta litiumin pitoisuuksia tulee seurata säännöllisesti. Leukopenian ja luuydinsupression riski lisääntyy potilailla, jotka saavat samanaikaisesti sekä immunosupressiivista lääkehoitoa (esim. syklofosfamidi, atsatiopriini) että kaptopriilia. Näiden potilaiden verenkuvaa tulee seurata säännöllisesti. Simetidiinin ja kaptopriilin on kuvattu yhdessä käytettyinä aiheuttaneen kahdelle potilaalle neuropatiaa. Yhteisvaikutuksen mekanismia ei tunneta ja sen kliinisen merkityksen selvittäminen vaatii lisätutkimuksia. Aloitettaessa ACE:n estäjähoitoa (kaptopriili, lisinopriili tai enalapriili) ilmeni "nitritoidireaktio" (huimaus, kasvojen punoitus, pahoinvointi, hypotensio liittyen kultahoidon ensimmäisiin viikkoihin) neljällä potilaalla, jotka olivat saaneet aurotiomalaattia vähintään kahden vuoden ajan. ACE:n estäjät saattavat lisätä glukoosin soluunottoa verestä ja siten voimistaa oraalisten diabeteslääkkeiden ja insuliinin hypoglykeemisia vaikutuksia. ACE:n estäjien käytön yhteydessä on raportoitu ilmenneen hypoglykemiariskin lisääntymistä. Diabeteslääkkeen annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen. Kaptopriilia onkin suositeltu ensisijaislääkkeiksi diabeetikoiden hypertension hoitoon. Digoksiinin seerumipitoisuuksien on kuvattu nousseen % yhteiskäytössä kaptopriilin kanssa. Vaikutus johtuu digoksiinin munuaispuhdistuman pienenemisestä, tai mahdollisesti kaptopriili syrjäyttää kudoksiin sitoutunutta digoksiinia. Digoksiinin annos on sovitettava yksilöllisesti 3

4 kaptopriilihoidon aikana. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: ACE:n estäjien käyttöä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei suositella (ks. kohta 4.4). ACE:n estäjien käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on vasta-aiheista (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Epidemiologisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että altistuminen ACE:n estäjille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana lisää sikiön epämuodostumien riskiä. Tulokset eivät kuitenkaan ole vakuuttavia, mutta pientä riskin suurenemista ei voida sulkea pois. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö tulee lopettaa heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys. Tiedetään, että altistus ACE:n estäjille toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on haitallista sikiön kehitykselle (munuaisten toiminta heikkenee, lapsiveden määrä pienenee, kallon luutuminen hidastuu) ja vastasyntyneen kehitykselle (munuaisten toiminta voi pettää ja voi ilmetä hypotensiota ja hyperkalemiaa). (Ks. kohta 5.3). Jos sikiö on raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana altistunut ACE:n estäjille, suositellaan sikiölle tehtäväksi munuaisten toiminnan ja kallon ultraäänitutkimus.imeväisikäisiä, joiden äiti on käyttänyt ACE:n estäjiä, tulisi seurata huolellisesti hypotension varalta (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Imetys: Vähäisten farmakokineettisten tutkimustulosten mukaan pitoisuudet rintamaidossa ovat olleet hyvin matalat (ks. kohta 5.2). Vaikka nämä pitoisuudet näyttävätkin kliinisesti merkityksettömiltä, Capotenvalmisteen käyttöä ei suositella imetyksen aikana, jos lapsi on keskosena syntynyt ja ensimmäisinä viikkoina synnytyksen jälkeen, sillä on olemassa teoreettinen riski kardiovaskulaarisille ja munuaisiin kohdistuville vaikutuksille eikä ole riittävästi kliinistä käyttökokemusta. Vanhempia imeväisiä rintaruokkiville äideille voidaan harkita Capoten-valmisteen käyttöä, jos hoito on tarpeen äidille ja jos imeväistä seurataan haittavaikutusten varalta. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vaikutuksia ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole havaittu. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Tavallisimmat haittavaikutukset ovat huimaus ja ihottuma (1-2 %). Haittavaikutukset ovat tavallisesti annoksesta riippuvia ja suhteessa komplisoiviin tekijöihin, kuten samanaikaiseen alentuneeseen munuaisfunktioon ja sidekudossairauteen. Tavalliset Yleiset: Huimaus (>1/100) Iho: Ihottuma, kutina Hengitystiet: Yskä Harvinaiset Verenkierto: Hypotonia Ruoansulatuskanava: Makuhäiriöt, stomatiitti, gastriitti, vatsakivut Erittäin harvinaiset Yleiset: Yliherkkyysreaktiot (urtikaria, lihaskivut, kuume, eosinofilia). Lymfadenopatia. Painon aleneminen. 4

5 Verenkierto: Vaskuliitti Endokriiniset: Gynekomastia Iho: Angioedeema (johon liittyy turvotusta jaloissa, käsissä, kielessä, limakalvoilla, hengitysteissä ja äänijänteissä), valoherkkyys, pemfigoidinen ihottuma, erythema multiforme, Stevens-Johnsonin syndrooma, eksfoliatiivinen ihottuma Maksa: Keltaisuus, pankreatiitti Hengitystiet: Bronkospasmit. Pahentunut astma Muskuloskeleettiset: Myalgia, artralgia Neurologiset: Parestesiat Psyykkiset: Alakuloisuus, sekavuus. Depressio Urogenitaaliset: Proteinuria, nefroottinen syndrooma. Hyperkalemia. Alentunut munuaisfunktio Laboratorioarvot: Seerumin kaliumin/ kreatiniinin ja seerumin urean nousua - Capoten-hoito lopetettaessa reversiibelinä, on havaittu erityisesti munuaisten vajaatoimintapotilailla, joilla on bilateraalinen munuaisvaltimostenoosi. Myös potilailla, joilla on samanaikainen diureettihoito voi esiintyä vähäistä ja ohimenevää seerumin kreatiinin ja seerumin urean nousua. Hemoglobiinin ja hematokriitin, valkoisten verisolujen ja trombosyyttien kohoamista, samoin kuin kohonneita maksaentsyymiarvoja (yhteyttä Capoten-hoitoon ei ole kuitenkaan vahvistettu) on raportoitu tulleen muutamille potilaille. Hepatosellulaarivauriota, johon liittyy tai ei liity sappitiehyeiden tukos, on raportoitu. Ihottumaa, tavallisesti kutiavaa makulopapulaarista (harvoin urtikaarista) voi esiintyä hoidon alussa, mutta se häviää tavallisesti jonkin ajan kuluttua jatkettaessa hoitoa samalla tai alhaisemmalla annoksella. Vaikutus makuaistiin on usein ohimenevää 2-3 kuukauden kuluessa annosta pienennettäessä tai itsestään hoitoa jatkettaessa. Potilaat, joilla on voimakkaasti aktivoitunut reniinisysteemi, voivat saada Capotenin aloitusannoksesta voimakkaan verenpaineen laskun ensimmäisten tuntien aikana. Tämä on tavallisesti oireeton, koska aivoverenvirtaus kuitenkin säilyy. Neutropeniaaon raportoitu yksittäistapauksissa (yhteyttä Capoteniin ei ole kuitenkaan vahvistettu). Agranulosytoosia on raportoitu esiintyneen yksittäistapauksina potilailla, joilla on heikentynyt munuaisfunktio, seerumin kreatiniini >175 μmol/l, yksinään tai sidekudossairauden yhteydessä, tai potilailla, joita hoidetaan immunosuppressiivisilla lääkeaineilla. Päänsärkyä, pahoinvointia ja väsymystä on raportoitu (yhteyttä Capoteniin ei ole kuitenkaan vahvistettu). Comment [KK1]: According to English SPC this adverse effect is neutropenia, not neuropathy as in the Finnish version. 4.9 Yliannostus Tavallisin seuraus kaptopriilin yliannostuksesta on hypotensio, joka korjaantuu yleensä hyvin asettamalla potilas makuuasentoon ja infusoimalla fysiologista suolaliuosta laskimoon. Tarvittaessa voidaan infusoida myös esim. dopamiinia tai angiotensiini II:ta. Kaptopriili poistuu verenkierrosta hemodialyysillä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: ACE-estäjä, ATC-koodi: C09A A01 Kaptopriili on ensimmäinen kliiniseen käyttöön tullut, suun kautta otettava verenpainelääke, jonka vaikutus perustuu reniini-angiotensiinijärjestelmän estämiseen. Sen pääasiallisin vaikutusmekanismi 5

6 on angiotensiini I:sta aktiivista angiotensiini II:ta pilkkovan angiotensiinikonvertaasientsyymin (ACE), joka pilkkoo angiotensiini I:sta aktiivista angiotensiini II:ta, kilpaileva estäminen. Kaptopriili pienentää voimakkaan vasokonstriktorin, angiotensiini II:n pitoisuuksia ja suurentaa vasodilatoivien prostaglandiinien sekä bradykiniinin pitoisuuksia kudoksissa. Tämän seurauksena sekä laskimot että valtimot laajenevat, ääreisvastus pienenee ja aldosteronin eritys sekä sympaattisen hermoston aktiivisuus vähenevät. Kaptopriilin teho hypertension hoidossa on osoitettu lukuisissa tutkimuksissa, ja se saa aikaan diureetteja, beetasalpaajia, kalsiuminestäjiä ja enalapriilia vastaavan verenpaineen laskun. Ennen hoitoa mitattu plasman reniiniaktiviteetti on yleensä positiivisessa suhteessa terapeuttisen vaikutuksen suuruuteen, joskin positiivinen hoitovaste saadaan myös potilaille, joilla reniinipitoisuus on matala. Diureetit tehostavat merkittävästi kaptopriilin vaikutusta. Kaptopriilin vaikutus on yleensä huono hypervoleemisilla henkilöillä, joilla natriumtasapaino on positiivinen. Plasmasta mitatut kaptopriilipitoisuudet korreloivat huonosti angiotensiinikonvertaasientsyymin aktiivisuuteen tai hypotensiiviseen vaikutukseen. Vaikka hypotension alku ja konvertaasientsyymin esto ovatkin suoraan yhteydessä plasman kaptopriilipitoisuuden nousuun (täydelliseen ACE:n estoon vaadittava pitoisuus 50 ng/ml), nämä vaikutukset jatkuvat vielä pitkään, vaikka kaptopriilin pitoisuus plasmassa on pienentynyt mittaamattomiin. Eräs ilmiötä selittävä mekanismi voi olla inaktiivien metaboliittien muuntuminen takaisin aktiiviseen muotoon (ks. metabolia) tai kaptopriilin sitoutuminen kudosten ACE:hen. Beetasalpaajan lisääminen kaptopriilihoitoon ei tuota yhtä hyvää yhteisvaikutusta kuin diureetin lisääminen. Kaptopriilin hypotensiivinen vaikutus säilyy yleensä muuttumattomana hoitoa jatkettaessa. Kaptopriilihoidon lopettamisen yhteydessä ei ole todettu reaktiivista verenpaineen nousua. Kaptopriili saattaa lisätä insuliiniherkkyyttä, mutta ei vaikuta muuten haitallisesti glukoosi- tai lipidiaineenvaihduntaan. Vaikeassa, hoitoresistentissä sydämen vajaatoiminnassa kaptopriili suurentaa minuuttitilavuutta ja vähentää vasemman kammion loppudiastolista painetta perifeerisen vastuksen vähetessä. Kaptopriili vähentää myös keuhkoverenkierron vastusta ja kiilapainetta. Kaptopriilin vaikutuksille ei kehity toleranssia eikä se aiheuta nesteretentiota. Sydäninfarktin jälkeinen sydämen vajaatoiminta Kaptopriilin on osoitettu vähentävän laajassa tutkimuksessa (Survival and Ventricular Enlargement, SAVE) sydäninfarktin jälkeen merkitsevästi kuolleisuutta, sairaalahoidon tarvetta ja sydämen vajaatoiminnan kehittymistä. Diabetekseen liittyvä nefropatia Kaptopriilin on osoitettu vähentävän proteiinien erittymistä diabeetikkojen virtsaan. Kaptopriili estää tai hidastaa glomerulaarisen filtraationopeuden vähenemistä sekä diabeettisen nefropatian etenemistä. Kaksoissokkotutkimuksessa, joka tehtiin potilaille, joilla oli insuliinihoitoinen diabetes mellitus ja proteinuria, väheni kaptopriilihoidolla 50 % joko munuaisten terminaalisen vajaatoiminnan riski (dialyysin tarve, munuaisten siirto) tai kuoleman riski. Seerumin kreatiniinin kaksinkertaistumisriski väheni vastaavassa määrin. Koska myös kontrolliryhmä sai adekvaattia verenpainetta laskevaa hoitoa, oli kaptopriililla muutakin vaikutusta kuin tehokkaalla verenpaineen laskulla aikaansaatu suotuisa vaikutus. 5.2 Farmakokinetiikka Oraalisesti annettu kaptopriili imeytyy nopeasti. Sen hyötyosuus on noin 65 %. Ensikierron metabolian osuus on noin 3-14 %. Huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan ensimmäisen tunnin aikana. Kertaannoksen hypotensiivinen vaikutus voi alkaa 15 minuutin kuluessa ja on voimakkaimmmillaan 1-2 tunnissa. Vaikutuksen kesto on yleensä 2-6 tuntia. Noin % kaptopriilista sitoutuu plasman proteiineihin, pääasiallisesti albumiiniin. Uremia 6

7 vähentää proteiineihin sitoutumista, mutta ikääntyminen ei mainittavasti vaikuta siihen. Kaptopriilin jakaantumistilavuus on 0,81±0,18 l/kg. Kaptopriili jakautuu nopeasti perifeerisiin kudoksiin, mutta ei läpäise veri-aivoestettä. Kaptopriili läpäisee istukan. Noin puolet imeytyneestä kaptopriilista metaboloituu nopeasti S-metyylikaptopriiliksi (<1 %), kaptopriilidisulfidi-dimeeriksi (3 %), kaptopriilikysteiinidisulfidiksi sekä polaarisiksi metaboliiteiksi (35 %). Muuttumattomana virtsaan erittyy %. Disulfidimetaboliitit ovat inaktiivisia, mutta on tehty havaintoja niiden muuntumisesta takaisin aktiiviseen muotoon. Tämä havainto voisi selittää huonon korrelaation kaptopriilipitoisuuden ja aiheutuneiden vaikutusten välillä sekä hypotensiivisen vaikutuksen jatkumisen lääkeainepitoisuuksien laskun jälkeen. Kaptopriili ja sen metaboliitit eliminoituvat pääasiallisesti munuaisten kautta. Kaptopriilin puhdistuma on 12,0±1,4 ml/min/kg, jota uremia alentaa, mutta johon ikä tai sydämen vajaatoiminta ei vaikuta. Kreatiniinipuhdistuma vaikuttaa suoraan eliminaation puoliintumisaikaan, joka on alle 2 tuntia potilaissa, joilla on normaali munuaisfunktio, tuntia potilaissa, joiden kreatiniinipuhdistuma on <20 ml/min ja jopa 6,5 vrk anurisissa potilaissa. Radioaktiivisesta kaptopriilista 95 % erittyi virtsaan 24 tunnin kuluessa laskimoon infusoidun kerta-annoksen jälkeen. Tästä määrästä 45 % erittyi muuttumattomana kaptopriilina. Se erittyy munuaisissa sekä glomerulaarisen filtraation että tubulaarisen sekreetion avulla. Probenisidi ja munuaisen toiminnanvajaus hidastavat kaptopriilin erittymistä. Kaptopriili poistuu verenkierrosta hemodialyysin avulla. Ikä ei vaikuta kaptopriilin metaboliaan. Munuaisten vajaatoiminta hidastaa kaptopriilin eliminaatiota, ja tällöin kaptopriiliannos on sovitettava yksilöllisesti vasteen mukaan. Imetys: On raportoitu 12 naiselle annetun kaptopriiliä suun kautta 100 mg 3 kertaa vuorokaudessa. Keskimääräinen huippupitoisuus rintamaidossa oli 4,7 mikrog/l ja se havaittiin 3,8 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Tästä päätellen, rintaruokitun imeväisen saama maksimivuorokausiannos on vähemmän kuin 0,002 %:a äidin saamasta vuorokausiannoksesta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kaptopriililla ei ole havaittu olevan karsinogeenisia vaikutuksia hiirillä tai rotilla ( mg/kg 2 vuoden ajan). 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosimonohydraatti Mikrokiteinen selluloosa Maissitärkkelys Steariinihappo 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 4 vuotta. 6.4 Säilytys Läpipainopakkaus: Säilytä alkuperäispakkauksessa. Purkki: Pidä tiiviisti suljettuna. 7

8 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Läpipainopakkaus (PVC/PVDC, alumiini): 30 ja100 tablettia. Amberlasipurkki: 200 tablettia. Lasipurkki sisältää kuivausainekapselin. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Bristol-Myers Squibb AB Box SE BROMMA Ruotsi 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ