VALMISTEYHTEENVETO. Yksi tabletti sisältää rasagiliinitartraattia määrän, joka vastaa 1 mg:aa rasagiliinia.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rasagiline Orion 1 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää rasagiliinitartraattia määrän, joka vastaa 1 mg:aa rasagiliinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti. Pyöreä, valkoinen tai melkein valkoinen tabletti, halkaisija 8 mm. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Rasagiline Orion on tarkoitettu idiopaattisen Parkinsonin taudin hoitoon joko yksinään (ilman levodopaa) tai liitännäishoitona (levodopan kanssa) potilaille, joilla on annosvasteen hiipumisesta johtuvia tilanvaihteluita. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Rasagiliinia otetaan suun kautta 1 mg kerran vuorokaudessa joko ilman levodopaa tai yhdessä sen kanssa. Vanhukset Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille potilaille. Pediatriset potilaat Rasagiline Orion -valmistetta ei suositella käytettäväksi lapsille eikä nuorille, koska tiedot valmisteen käytön turvallisuudesta ja tehosta tämänikäisille puuttuvat. Maksan vajaatoimintapotilaat Rasagiliinin käyttö on vasta-aiheista potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3). Rasagiliinin käyttöä on vältettävä potilaille, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta. Rasagiliinihoito on aloitettava varoen potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Rasagiliinihoito on lopetettava, jos maksan vajaatoiminta pahenee lievästä kohtalaiseksi (ks. kohta 4.4). Munuaisten vajaatoimintapotilaat Annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintapotilaille. Antotapa Lääke voidaan ottaa joko ruokailun yhteydessä tai tyhjään vatsaan. 1

2 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Samanaikainen hoito muilla monoamiinioksidaasin (MAO:n) estäjillä (myös ilman reseptiä saatavilla lääkevalmisteilla ja rohdosvalmisteilla, kuten mäkikuismalla) tai petidiinillä (ks. kohta 4.5). Rasagiliinihoidon lopettamisen jälkeen on odotettava vähintään 14 vuorokautta ennen MAO:n estäjätai petidiinihoidon aloittamista. Rasagiliini on vasta-aiheinen potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Rasagiliinin samanaikaista käyttöä fluoksetiinin tai fluvoksamiinin kanssa on vältettävä (ks. kohta 4.5). Fluoksetiinihoidon lopettamisen jälkeen on odotettava vähintään 5 viikkoa ennen rasagiliinihoidon aloittamista. Rasagiliinihoidon lopettamisen jälkeen on odotettava vähintään 14 vuorokautta ennen fluoksetiini- tai fluvoksamiinihoidon aloittamista. Potilailla, joita hoidetaan dopamiiniagonisteilla ja/tai dopaminergisillä lääkkeillä, saattaa esiintyä hillitsemishäiriöitä. Niitä on ilmoitettu esiintyneen myös rasagiliinia saaneilla sen tultua markkinoille. Potilaiden tilaa on seurattava säännöllisesti, jotta hillitsemishäiriön kehittyminen huomattaisiin. Potilaille ja heitä hoitaville henkilöille on kerrottava hillitsemishäiriöihin liittyvistä käytösoireista, joita on havaittu rasagiliinia saaneilla potilailla. Tällaisia oireita ovat pakkotoiminnot, pakkoajatukset, pelihimo, sukupuolivietin voimistuminen, hyperseksuaalisuus, impulsiivinen käytös ja pakonomainen tuhlailu tai ostaminen. Koska rasagiliini voimistaa levodopan vaikutuksia, levodopan haittavaikutukset saattavat lisääntyä ja potilaalla ennestään ollut dyskinesia voi pahentua. Levodopa-annoksen pienentäminen voi lievittää tätä haittavaikutusta. Hypotensiivisiä vaikutuksia on ilmoitettu, kun rasagiliinia on otettu samaan aikaan levodopan kanssa. Parkinsonin tautia sairastavat ovat kävelyongelmiensa vuoksi erityisen alttiita hypotension haittavaikutuksille. Rasagiliinia ei suositella käytettäväksi samanaikaisesti dekstrometorfaanin tai sympatomimeettisten aineiden kanssa, kuten nenän tai suun kautta annosteltavien tukkoisuutta vähentävien lääkeaineiden tai efedriiniä tai pseudoefedriiniä sisältävien vilustumisoireita lievittävien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta 4.5). Kliinisen kehitysohjelman aikana ilmenneiden melanoomatapausten myötä heräsi epäilys melanooman tai suurentuneen melanoomariskin mahdollisesta yhteydestä rasagiliinin käyttöön. Kootut tiedot viittaavat siihen, että ihosyövän (ei pelkästään melanooman) riskin suureneminen liittyy Parkinsonin tautiin eikä mihinkään tiettyyn lääkevalmisteeseen. Erikoislääkärin on arvioitava kaikki epäilyttävät ihomuutokset. Varovaisuutta on noudatettava aloitettaessa rasagiliinihoito potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Rasagiliinin käyttöä potilaille, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta, on vältettävä. Rasagiliinihoito on lopetettava, jos maksan vajaatoiminta pahenee lievästä kohtalaiseksi (ks. kohta 5.2). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Epäselektiivisillä MAO:n estäjillä on useita tunnettuja yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa. Rasagiliinia ei saa antaa samanaikaisesti muiden MAO:n estäjien (ei myöskään ilman reseptiä saatavien lääkevalmisteiden tai rohdosvalmisteiden, kuten mäkikuisman) kanssa, koska tällöin voi 2

3 seurauksena olla epäselektiivinen MAO:n esto, joka saattaa johtaa hypertensiiviseen kriisiin (ks. kohta 4.3). Vakavia haittavaikutuksia on ilmoitettu, kun on käytetty samanaikaisesti petidiiniä ja MAO:n estäjiä, myös jotakin toista selektiivistä MAO-B:n estäjää. Rasagiliinia ei saa antaa samanaikaisesti petidiinin kanssa (ks. kohta 4.3). MAO:n estäjien ja sympatomimeettisten lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön yhteydessä on ilmoitettu lääkeyhteisvaikutuksia. Koska rasagiliini estää MAO-entsyymiä, sitä ei suositella annettavaksi samanaikaisesti sympatomimeettisten lääkeaineiden kanssa, kuten nenän tai suun kautta annosteltavien tukkoisuutta vähentävien lääkeaineiden tai efedriiniä tai pseudoefedriiniä sisältävien vilustumisoireita lievittävien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta 4.4). Dekstrometorfaanin ja epäselektiivisten MAO:n estäjien samanaikaisen käytön yhteydessä on ilmoitettu esiintyneen lääkeyhteisvaikutuksia. Koska rasagiliini estää MAO-entsyymiä, sitä ei suositella annettavaksi samanaikaisesti dekstrometorfaanin kanssa (ks. kohta 4.4). Rasagiliinin samanaikaista käyttöä fluoksetiinin tai fluvoksamiinin kanssa on vältettävä (ks. kohta 4.4). Rasagiliinin ja selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI-lääkkeiden) tai selektiivisten serotoniini-noradrenaliinin takaisinoton estäjien (SNRI-lääkkeiden) samanaikainen käyttö kliinisissä tutkimuksissa, katso kohta 4.8. Vakavia haittavaikutuksia on ilmoitettu käytettäessä SSRI-lääkkeitä, SNRI-lääkkeitä tai trisyklisiä tai tetrasyklisiä masennuslääkkeitä samanaikaisesti MAO:n estäjien kanssa. Koska rasagiliini estää MAOentsyymiä, masennuslääkkeiden annossa on noudatettava varovaisuutta. Parkinsonin tautipotilaille annetun pitkäaikaisen levodopa-liitännäishoidon ei todettu vaikuttavan rasagiliinin puhdistumaan kliinisesti merkittävästi. In vitro -metaboliatutkimuksissa on osoitettu, että sytokromi P450 1A2 (CYP1A2) on tärkein rasagiliinin metaboliaan vaikuttava entsyymi. Rasagiliinin ja siprofloksasiinin (CYP1A2:n estäjä) samanaikainen anto suurensi rasagiliinin AUC-arvoa 83 %. Rasagiliinin ja teofylliinin (CYP1A2:n substraatti) samanaikainen anto ei vaikuttanut kummankaan lääkeaineen farmakokinetiikkaan. Potentit CYP1A2:n estäjät saattavat siis muuttaa rasagiliinin pitoisuutta plasmassa, ja niiden annossa on noudatettava varovaisuutta. Plasman rasagiliinipitoisuus voi olla pienentynyt tupakoivilla potilailla CYP1A2-metaboliaentsyymin induktion vuoksi. In vitro -tutkimukset osoittivat, ettei rasagiliini estä sytokromi P450-isoentsyymejä CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ja CYP4A, silloin kun sen pitoisuus on 1 mikrog/ml (tämä vastaa pitoisuutta, joka on 160 kertaa suurempi kuin keskimääräinen C max ~5,9 8,5 ng/ml, joka saavutetaan Parkinsonin tautipotilaissa 1 mg:n toistuvalla rasagiliiniannostuksella). Nämä tulokset osoittavat, etteivät rasagiliinin hoitopitoisuudet todennäköisesti häiritse kliinisesti merkittävästi edellä mainittujen entsyymien substraattien toimintaa. Rasagiliinin ja entakaponin samanaikainen anto suurensi suun kautta annetun rasagiliinin puhdistumaa 28 %. Tyramiinin ja rasagiliinin yhteisvaikutus Rasagiliinia voi käyttää turvallisesti ilman tyramiiniin liittyvää ruokavaliorajoitusta. Tämän vahvistavat tulokset viidestä tyramiinialtistuskokeesta (vapaaehtoisilla ja Parkinson-potilailla) ja verenpaineen kotimittauksista ruokailun jälkeen (464 potilasta, jotka saivat joko 0,5 mg tai 1 mg rasagiliinia tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa levodopan liitännäishoitona 6 kuukauden ajan ilman tyramiinirajoituksia) sekä se, ettei tyramiinin ja rasagiliinin yhteisvaikutuksia ilmoitettu kertaakaan 3

4 kliinisissä tutkimuksissa, joissa ei ollut tyramiiniin liittyviä ruokavaliorajoituksia. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Saatavana ei ole kliinistä tietoa raskauden aikaisesta altistuksesta rasagiliinille. Eläinkokeissa ei ole havaittu raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai syntymän jälkeiseen kehitykseen liittyviä suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Lääkkeen määräämisessä raskaana oleville naisille on noudatettava varovaisuutta. Imetys Kokeellisten tutkimusten tiedot osoittivat, että rasagiliini estää prolaktiinin eritystä ja siten mahdollisesti maidoneritystä. Ei tiedetä, erittyykö rasagiliini ihmisen rintamaitoon. Lääkkeen annossa imettäville äideille on noudatettava varovaisuutta. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Potilaita on varoitettava käyttämästä vaarallisia koneita, kuten moottoriajoneuvoja, ennen kuin he ovat kohtuullisen varmoja, ettei Rasagiline Orion -valmisteella ole heihin haitallista vaikutusta. 4.8 Haittavaikutukset Rasagiliinin koko kliinisessä tutkimusohjelmassa rasagiliinihoitoa sai potilasta 3 076,4 potilasvuoden ajan. Lumekontrolloiduissa kaksoissokkotutkimuksissa rasagiliinia annettiin 529 potilaalle 1 mg vuorokaudessa 212 potilasvuoden ajan ja 539 potilaalle annettiin lumelääkettä 213 potilasvuoden ajan. Monoterapia Seuraavassa lueteltuja haittavaikutuksia ilmoitettiin esiintyneen lumekontrolloiduissa tutkimuksissa useammin 1 mg vuorokaudessa rasagiliinia saaneilla potilailla (n = 149 rasagiliiniryhmässä, n = 151 lumelääkeryhmässä). Haittavaikutukset, joiden ilmaantuvuudessa on vähintään 2 %:n ero lumelääkkeeseen verrattuna, on kursivoitu. Suluissa on ilmoitettu haittavaikutuksen ilmaantuvuus (% potilaista) rasagiliinin ja vastaavasti lumelääkkeen osalta. Infektiot Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Veri ja imukudos Immuunijärjestelmä Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Hyvin yleinen ( 1/10) Yleinen ( 1/100, < 1/10) Influenssa (4,7 % vs. 0,7 %) Ihokarsinooma (1,3 % vs. 0,7 %) Leukopenia (1,3 % vs. 0 %) Allergia (1,3 % vs. 0,7 %) Depressio (5,4 % vs. 2 %), aistiharhat (1,3 % vs. 0,7 %) Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100) Huonontunut ruokahalu (0,7 % vs. 0 %) 4

5 Hermosto Silmät Hyvin yleinen ( 1/10) Päänsärky (14,1 % vs. 11,9 %) Yleinen ( 1/100, < 1/10) Silmän sidekalvotulehdus (2,7 % vs. 0,7 %) Kiertohuimaus (2,7 % vs. 1,3 %) Kuulo ja tasapainoelin Sydän Angina pectoris (1,3 % vs. 0 %) Hengityselimet, Nuha (3,4 % vs. 0,7 %) rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Ilmavaivat (1,3 % vs. 0 %) Dermatiitti (2,0 % vs. 0 %) Muskuloskeletaalinen kipu (6,7 % vs. 2,6 %), niskakipu (2,7 % vs. 0 %), niveltulehdus (1,3 % vs. 0,7 %) Virtsaamispakko (1,3 % vs. 0,7 %) Kuume (2,7 % vs. 1,3 %), huonovointisuus (2 % vs. 0 %) Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100) Aivoverisuonitapahtum a (0,7 % vs. 0 %) Sydäninfarkti (0,7 % vs. 0 %) Vesirakkulaihottuma (0,7 % vs. 0 %) Liitännäishoito Seuraavassa lueteltuja haittavaikutuksia ilmoitettiin lumekontrolloiduissa tutkimuksissa useammin rasagiliinia 1 mg vuorokaudessa saaneilla potilailla (380 rasagiliiniryhmässä, 388 lumelääkeryhmässä). Suluissa on ilmoitettu haittavaikutuksen ilmaantuvuus (% potilaista) rasagiliinin ja vastaavasti lumelääkkeen osalta. Haittavaikutukset, joiden ilmaantuvuudessa on vähintään 2 %:n ero lumelääkkeeseen verrattuna, on kursivoitu. Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Hyvin yleinen ( 1/10) Yleinen ( 1/100, < 1/10) Huonontunut ruokahalu (2,4 % vs. 0,8 %) Aistiharhat (2,9 % vs. 2,1 %), poikkeavat unet (2,1 % vs. 0,8 %) Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100) Ihomelanooma (0,5 % vs. 0,3 %) Sekavuus (0,8 % vs. 0,5 %) 5

6 Hyvin yleinen ( 1/10) Hermosto Dyskinesia (10,5 % vs. 6,2 %) Sydän Yleinen ( 1/100, < 1/10) Dystonia (2,4 % vs. 0,8 %), rannekanavaoireyhty mä (1,3 % vs. 0 %), tasapainohäiriö (1,6 % vs. 0,3 %) Verisuonisto Ortostaattinen hypotensio (3,9 % vs. 0,8 %) Ruoansulatuselimis Vatsakipu (4,2 % vs. tö 1,3 %), ummetus (4,2 % vs. 2,1 %), pahoinvointi ja oksentelu (8,4 % vs. 6,2 %), suun kuivuminen (3,4 % vs. 1,8 %) Iho ja ihonalainen Ihottuma (1,1 % vs. kudos 0,3 %) Luusto, lihakset ja Nivelkipu (2,4 % vs. sidekudos 2,1 %), niskakipu (1,3 % vs. 0,5 %) Tutkimukset Laihtuminen (4,5 % Vammat ja myrkytykset vs. 1,5 %) Kaatuminen (4,7 % vs. 3,4 %) Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100) Aivoverisuonitapahtuma (0,5 % vs. 0,3 %) Angina pectoris (0,5 % vs. 0 %) Parkinsonin taudin oireisiin kuuluvat aistiharhat ja sekavuus. Näitä oireita on havaittu myös Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla, joita on hoidettu rasagiliinilla sen markkinoille tulon jälkeen. Vakavia haittavaikutuksia tiedetään ilmenevän käytettäessä SSRI-lääkkeitä, SNRI-lääkkeitä, trisyklisiä tai tetrasyklisiä masennuslääkkeitä samaan aikaan MAO:n estäjien kanssa. Rasagiliinin markkinoille tulon jälkeen joillakin potilailla, joita hoidettiin masennuslääkkeillä tai SNRI-lääkkeillä samanaikaisesti rasagiliinin kanssa, on ilmoitettu serotoniinioireyhtymä, johon on liittynyt agitaatiota, sekavuutta, jäykkyyttä, kuumetta ja myoklonusta. Rasagiliinin kliinisissä tutkimuksissa ei sallittu rasagiliinin samanaikaista käyttöä fluoksetiinin tai fluvoksamiinin kanssa, mutta seuraavia masennuslääkkeitä ja annoksia sai käyttää: amitriptyliini 50 mg/vrk, tratsodoni 100 mg/vrk, sitalopraami 20 mg/vrk, sertraliini 100 mg/vrk ja paroksetiini 30 mg/vrk. Serotoniinioireyhtymätapauksia ei ilmennyt rasagiliinin kliinisessä tutkimusohjelmassa, jossa 115 potilasta altistettiin samanaikaisesti rasagiliinille ja trisyklisille masennuslääkkeille ja 141 potilasta rasagiliinille ja SSRI- tai SNRI-lääkkeille. Markkinoille tulon jälkeen joillakin rasagiliinihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu verenpaineen kohoamista sekä muutamassa harvinaisessa tapauksessa hypertensiivinen kriisi, joka liittyi hyvin tyramiinipitoisen ruoan nauttimiseen (määrät eivät tiedossa). Lääkeyhteisvaikutuksia on ilmoitettu MAO:n estäjien ja sympatomimeettisten lääkevalmisteiden samanaikaisessa käytössä. Rasagiliinin markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu verenpaineen kohoamista yhdellä potilaalla, joka oli käyttänyt silmään tarkoitettua vasokonstriktoria tetrahydrotsoliinihydrokloridia samanaikaisesti rasagiliinin kanssa. 6

7 Hillitsemishäiriöt Pelihimoa, sukupuolivietin voimistumista, hyperseksuaalisuutta, pakonomaista tuhlailua tai ostamista, ahmimishäiriötä ja pakonomaista syömistä voi esiintyä potilailla, joita hoidetaan dopamiiniagonisteilla ja/tai muilla dopaminergisillä hoidoilla. Samankaltaisia hillitsemishäiriöitä on ilmoitettu esiintyneen rasagiliinia käyttäneillä sen tultua markkinoille; lisäksi on ilmoitettu pakkotoimintoja, pakkoajatuksia ja impulsiivista käytöstä (ks. kohta 4.4). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Yliannostus: Rasagiliinin yliannostuksen (annos mg) jälkeen ilmoitettuja oireita ovat dysforia, hypomania, hypertensiivinen kriisi ja serotoniinioireyhtymä. Yliannostus voi liittyä sekä MAO-A:n että MAO-B:n merkittävään estoon. Rasagiliinia annettiin terveille vapaaehtoisille yhdessä kerta-annostutkimuksessa 20 mg/vrk ja yhdessä 10 vuorokauden tutkimuksessa 10 mg/vrk: haittatapahtumat olivat lieviä tai kohtalaisia eivätkä liittyneet rasagiliinilääkitykseen. Annoksen suurentamistutkimuksessa, jossa pitkäaikaista levodopahoitoa saaneille potilaille annettiin rasagiliinia 10 mg/vrk, ilmoitettiin sydämeen ja verisuoniin kohdistuneita ei-toivottavia reaktioita (mm. hypertensio ja posturaalinen hypotensio), jotka hävisivät hoidon lopettamisen jälkeen. Tällaiset oireet voivat muistuttaa epäselektiivisten MAO:n estäjien käytön yhteydessä havaittuja oireita. Mitään erityistä vastalääkettä ei ole olemassa. Yliannostustapauksissa potilaita on tarkkailtava ja aloitettava sopiva oireenmukainen ja elintoimintoja tukeva hoito. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Parkinsonismilääkkeet, MAO-B:n estäjät, rasagiliini, ATC-koodi: N04BD02 Vaikutusmekanismi Rasagiliinin on osoitettu olevan potentti, irreversiibeli, selektiivinen MAO-B:n estäjä, joka voi suurentaa dopamiinipitoisuutta striatumin solunulkoisessa tilassa. Rasagiliinin suotuisat vaikutukset dopaminergisiin liikehäiriömalleihin välittyvät todennäköisesti dopamiinipitoisuuden suurenemisen ja tätä myöten lisääntyneen dopaminergisen aktiivisuuden kautta. 1-aminoindaani on aktiivinen päämetaboliitti, joka ei estä MAO-B:tä. Kliininen teho ja turvallisuus Rasagiliinin teho on varmistettu kolmessa tutkimuksessa: monoterapiahoitona tutkimuksessa I ja levodopan liitännäishoitona tutkimuksissa II ja III. 7

8 Monoterapia Tutkimuksessa I, jossa ei ollut vaikuttavaa vertailuainetta, annettiin yhteensä 404 potilaalle satunnaistetusti joko lumelääkettä (138 potilasta), rasagiliinia 1 mg/vrk (134 potilasta) tai rasagiliinia 2 mg/vrk (132 potilasta) 26 viikon ajan. Tässä tutkimuksessa tehon ensisijainen mittari oli Unified Parkinson s Disease Rating Scale (UPDRS, osiot I III) -arviointiasteikon kokonaispistemäärän muutos lähtötilanteesta. Keskimääräisen muutoksen ero lähtötilanteesta viikkoon 26 / tutkimuksen päättymiseen (LOCF, Last Observation Carried Forward = viimeinen arviointiajankohta) oli tilastollisesti merkitsevä (UPDRS, osiot I III: rasagiliini 1 mg verrattuna lumelääkkeeseen 4,2, 95 % CI [ 5,7; 2,7], p < 0,0001; rasagiliini 2 mg verrattuna lumelääkkeeseen 3,6, 95 % CI [ 5,0; 2,1], p < 0,0001), UPDRS-asteikon motorisia toimintoja koskeva osio II: 1 mg rasagiliinia verrattuna lumelääkkeeseen 2,7, 95 % CI [ 3,87; 1,55], p < 0,0001; 2 mg rasagiliinia verrattuna lumelääkkeeseen 1,68, 95 % CI [ 2,85; 0,51], p = 0,0050). Vaikutus oli selvä, vaikkakin suuruusluokaltaan vähäinen näissä potilaissa, joiden sairaus oli lievä. Vaikutus elämänlaatuun (PD-QUALIF-asteikolla arvioituna) oli merkitsevä ja suotuisa. Liitännäishoito Tutkimuksessa II potilaat satunnaistettiin saamaan 18 viikon ajan joko lumelääkettä (229 potilasta), rasagiliinia 1 mg/vrk (231 potilasta) tai katekoli-o-metyylitransferaasin (COMT) estäjää entakaponia 200 mg yhdessä tutkimussuunnitelmassa määriteltyjen levodopa- (LD) / dekarboksylaasiestäjäannosten kanssa (227 potilasta). Tutkimuksessa III potilaat satunnaistettiin saamaan 26 viikon ajan joko lumelääkettä (159 potilasta), rasagiliinia 0,5 mg/vrk (164 potilasta) tai rasagiliinia 1 mg/vrk (149 potilasta). Kummassakin tutkimuksessa tehon ensisijaisena mittarina oli vuorokauden aikana off -tilassa vietettyjen tuntien määrän (määritelty ns. 24 tunnin kotipäiväkirjoista, joita täytettiin 3 vuorokauden ajalta ennen jokaista arviointikäyntiä) muutos lähtötasolta hoitojaksoon. Tutkimuksessa II keskimääräinen ero off -tuntimäärässä oli lumelääkkeeseen verrattuna 0,78 h, 95 % CI [ 1,18; 0,39], p = 0,0001. Päivittäinen off -aika väheni entakaponiryhmässä kaiken kaikkiaan keskimäärin saman verran ( 0,80 h, 95 % CI [ 1,20; 0,41], p < 0,0001) kuin mitä havaittiin ryhmässä, joka sai 1 mg rasagiliinia. Tutkimuksessa III muutoksen keskimääräinen ero lumelääkkeeseen verrattuna oli 0,94 h, 95 % CI [ 1,36; 0,51], p < 0,0001. Aika parani tilastollisesti merkitsevästi myös rasagiliinia 0,5 mg saaneessa ryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna, mutta parannus oli suuruudeltaan vähäisempi. Tehon ensisijaista päätetapahtumaa koskeneiden tulosten luotettavuus varmistettiin useiden tilastollisten mallien avulla ja osoitettiin kolmessa kohortissa (lähtöryhmien mukainen analyysi [ITT], per protocol -analyysi ja lähtöryhmässä pysyneiden analyysi). Tehon toissijaiset mittarit olivat tutkijan kokonaisarvio potilaan tilan paranemisesta, päivittäisen toimintakyvyn arviointiasteikon (Activities of Daily Living, ADL) osa-alueiden pistemäärät off - aikana ja UPDRS-asteikon motoristen toimintojen osion pistemäärä on -aikana. Rasagiliinilla saavutettu hyöty oli tilastollisesti merkitsevä lumelääkkeeseen verrattuna. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Rasagiliini imeytyy nopeasti ja saavuttaa huippupitoisuuden (C max ) plasmassa noin 0,5 tunnissa. Yhden rasagiliiniannoksen absoluuttinen hyötyosuus on noin 36 %. Ruoka ei vaikuta rasagiliinin T max -arvoon, vaikka C max pienenee noin 60 % ja altistus (AUC) noin 20 %, kun lääkevalmiste otetaan runsaasti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä. Koska vaikutus AUCarvoon ei ole huomattava, rasagiliinin voi ottaa joko ruokailun yhteydessä tai tyhjään vatsaan. Jakautuminen Keskimääräinen jakautumistilavuus on yhden laskimoon annetun rasagiliiniannoksen jälkeen 243 litraa. Suun kautta annetusta 14 C-merkitystä rasagiliinin kerta-annoksesta noin % sitoutuu plasman proteiineihin. Biotransformaatio Rasagiliini metaboloituu lähes täydellisesti maksassa ennen elimistöstä erittymistään. Rasagiliini metaboloituu kahta pääreittiä: N-dealkylaatio ja/tai hydroksylaatio, joissa muodostuu 1-aminoindaania, 3-hydroksi-N-propargyyli-1-aminoindaania ja 3-hydroksi-1-aminoindaania. In vitro 8

9 -kokeet osoittavat, että rasagiliinin molemmat metaboliareitit ovat riippuvaisia sytokromi P450 -järjestelmästä ja että CYP1A2 on tärkein rasagiliinin metaboliaan osallistuva isoentsyymi. Rasagiliinin ja sen metaboliittien konjugoitumisen havaittiin olevan myös tärkeä glukuronideja tuottava eliminaatioreitti. Eliminaatio Suun kautta annettu 14 C-merkitty rasagiliini eliminoitui ensisijaisesti virtsaan (62,6 %) ja toissijaisesti ulosteisiin (21,8 %). Yhteensä 84,4 % annoksesta eliminoitui 38 vuorokauden pituisen jakson aikana. Alle 1 % rasagiliinista erittyy muuttumattomana tuotteena virtsaan. Lineaarisuus/ei-lineaarisuus Rasagiliinin farmakokinetiikka on lineaarista 0,5 2 mg:n annosalueella. Rasagiliinin terminaalinen puoliintumisaika on 0,6 2 tuntia. Potilaiden ominaisuudet Maksan vajaatoimintapotilaat Potilailla, joiden maksan toiminta oli lievästi heikentynyt, AUC suureni 80 % ja C max 38 %. Potilailla, joiden maksan toiminta oli kohtalaisesti heikentynyt, AUC suureni 568 % ja C max 83 % (ks. kohta 4.4). Munuaisten vajaatoimintapotilaat Rasagiliinin farmakokineettiset ominaisuudet olivat samankaltaiset terveillä tutkittavilla ja potilailla, joiden munuaisten toiminta oli heikentynyt lievästi (CL cr ml/min) tai kohtalaisesti (CL cr ml/min). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja lisääntymistoksisuutta koskevien konventionaalisten prekliinisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Rasagiliinilla ei havaittu genotoksisia vaikutuksia in vivo- tai useissa in vitro -järjestelmissä, joissa käytettiin bakteereja tai maksasoluja. Metaboliittiaktivaatiota käytettäessä rasagiliini lisäsi kromosomipoikkeavuuksia pitoisuuksilla, joihin liittyi liiallista sytotoksisuutta mutta joihin ei päästä kliinisen käytön olosuhteissa. Rasagiliini ei ollut rotille karsinogeeninen, silloin kun systeemistä altistus oli kertaa suurempi kuin ihmisellä 1 mg:n vuorokausiannoksella odotettavissa oleva altistus plasmassa. Hiirillä todettiin tavallista enemmän ilmatiehyiden ja keuhkorakkuloiden adenoomia ja/tai karsinoomia, kun systeeminen altistus oli kertaa suurempi kuin ihmisellä 1 mg:n vuorokausiannoksella odotettavissa oleva altistus plasmassa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Trehaloosidihydraatti Tärkkelys, esigelatinoitu Piidioksidi, kolloidinen, vedetön Sitruunahappo, vedetön Talkki Steariinihappo Selluloosa, mikrokiteinen Kroskarmelloosinatrium 9

10 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 18 kuukautta. 6.4 Säilytys Säilytä alle 30 C. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Alumiini-/alumiiniläpipainopakkaus: 7, 10, 28, 30, 100 ja 112 tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Orion Corporation Orionintie Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ