VALMISTEYHTEENVETO. pramipeksolidihydrokloridimonohydraattia vastaten 0,52 mg pramipeksolia.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Pramipexol ratiopharm 0,26 mg depottabletti Pramipexol ratiopharm 0,52 mg depottabletti Pramipexol ratiopharm 1,05 mg depottabletti Pramipexol ratiopharm 1,57 mg depottabletti Pramipexol ratiopharm 2,1 mg depottabletti Pramipexol ratiopharm 2,62 mg depottabletti Pramipexol ratiopharm 3,15 mg depottabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT - Yksi Pramipexol ratiopharm 0,26 mg depottabletti sisältää 0,375 mg pramipeksolidihydrokloridimonohydraattia vastaten 0,26 mg pramipeksolia. - Yksi Pramipexol ratiopharm 0,52 mg depottabletti sisältää 0,75 mg pramipeksolidihydrokloridimonohydraattia vastaten 0,52 mg pramipeksolia. - Yksi Pramipexol ratiopharm 1,05 mg depottabletti sisältää 1,5 mg pramipeksolidihydrokloridimonohydraattia vastaten 1,05 mg pramipeksolia. - Yksi Pramipexol ratiopharm 1,57 mg depottabletti sisältää 2,25 mg pramipeksolidihydrokloridimonohydraattia vastaten 1,57 mg pramipeksolia. - Yksi Pramipexol ratiopharm 2,1 mg depottabletti sisältää 3 mg pramipeksolidihydrokloridimonohydraattia vastaten 2,1 mg pramipeksolia. - Yksi Pramipexol ratiopharm 2,62 mg depottabletti sisältää 3,75 mg pramipeksolidihydrokloridimonohydraattia vastaten 2,62 mg pramipeksolia. - Yksi Pramipexol ratiopharm 3,15 mg depottabletti sisältää 4,5 mg pramipeksolidihydrokloridimonohydraattia vastaten 3,15 mg pramipeksolia. Huom! Kirjallisuudessa pramipeksoliannokset on ilmoitettu suolamuodossa. Sen vuoksi annokset ilmoitetaan sekä pramipeksoliemäksenä että pramipeksolisuolana (suluissa). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Depottabletti. - Pramipexol ratiopharm 0,26 mg depottabletti: Pyöreät, valkoiset tai lähes valkoiset, litteäpintaiset, viistoreunaiset tabletit, joiden halkaisija on 9 mm. Depottablettien toisella puolella on merkintä Pramipexol ratiopharm 0,52 mg depottabletti: Pyöreät, valkoiset tai lähes valkoiset, kaksoiskuperat tabletit, joiden halkaisija on 10 mm. Depottablettien toisella puolella on merkintä Pramipexol ratiopharm 1,05 mg depottabletti: Pyöreät, valkoiset tai lähes valkoiset, kaksoiskuperat tabletit, joiden halkaisija on 10 mm. Depottablettien toisella puolella on merkintä Pramipexol ratiopharm 1,57 mg depottabletti: - Pyöreät, valkoiset tai lähes valkoiset, kaksoiskuperat tabletit, joiden halkaisija on 10 mm. Depottablettien toisella puolella on merkintä Pramipexol ratiopharm 2,1 mg depottabletti: Pyöreät, valkoiset tai lähes valkoiset, kaksoiskuperat tabletit, joiden halkaisija on 10 mm. Depottablettien 1

2 toisella puolella on merkintä Pramipexol ratiopharm 2,62 mg depottabletti: Pyöreät, valkoiset tai lähes valkoiset, kaksoiskuperat tabletit, joiden halkaisija on 10 mm. Depottablettien toisella puolella on merkintä Pramipexol ratiopharm 3,15 mg depottabletti: Pyöreät, valkoiset tai lähes valkoiset, litteäpintaiset, viistoreunaiset tabletit, joiden halkaisija on 11 mm. Depottablettien toisella puolella on merkintä KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Pramipexol ratiopharm on tarkoitettu aikuisille idiopaattisen Parkinsonin taudin merkkien ja oireiden hoitoon yksin (ilman levodopaa) tai yhdessä levodopan kanssa koko sairauden kulun ajan, eli sairauden viimeisiin vaiheisiin asti, jolloin levodopan vaikutus heikkenee tai muuttuu epätasaiseksi, ja terapeuttisen vaikutuksen vaihtelua esiintyy ("end of dose"- tai "on - off" -ilmiö). 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Pramipexol ratiopharm -depottabletit on kerran vuorokaudessa suun kautta otettavaksi tarkoitettu pramipeksolin lääkemuoto. Aloitushoito Annosta lähdetään suurentamaan vähitellen joka päivä aloitusannoksesta 0,26 mg pramipeksoliemästä/vrk (vastaa 0,375 mg pramipeksolisuolaa). Annosta suurennetaan kunnes saavutetaan suurin terapeuttinen vaikutus edellyttäen, että potilaalle ei tule sietämättömiä haittavaikutuksia. Pramipexol ratiopharm depottablettiannoksen suurentaminen Viikko Vuorokausiannos (mg pramipeksoliemästä) Vuorokausiannos (mg pramipeksolin suolamuotoa) 1 0,26 0, ,52 0,75 3 1,05 1,5 Jos annoksen suurentaminen edelleen on tarpeen, pramipeksoliemäksen vuorokausiannosta voidaan nostaa 0,52 mg (vastaa 0,75 mg suolamuotoa) viikoittain aina 3,15 mg:n (vastaa 4,5 mg suolamuotoa) enimmäisvuorokausiannokseen saakka. On kuitenkin huomattava, että uneliaisuuden esiintymistiheys lisääntyy käytettäessä yli 1,05 mg:n pramipeksoliemäsannoksia/päivä (vastaa 1,5 mg suolamuotoa) (ks. kohta 4.8). Potilaat, jotka jo käyttävät tavallisia pramipeksolitabletteja, voivat vaihtaa suoraan vastaavaa vuorokausiannosta sisältäviin pramipeksolidepottabletteihin. Vaihdon jälkeen Pramipexol ratiopharm - depottablettien annostusta voidaan tarvittaessa säätää potilaan terapeuttisen vasteen mukaan (ks. kohta 5.1). Ylläpitohoito Pramipeksoliemäksen vuorokausiannos on yksilöllinen ja se vaihtelee välillä 0,26-3,15 mg (vastaa 0,375-4,5 mg suolamuotoista pramipeksolia). Keskeisissä tutkimuksissa havaittiin annoksen suurentamisvaiheessa, että pramipeksoliemäs alkoi tehota 1,05 mg:n (vastaa 1,5 mg suolamuotoa) vuorokausiannoksella. Tarkemmat annoksen säätämiset tulee tehdä kliinisen vasteen ja haittavaikutusten esiintyvyyden perusteella. Kliinisissä tutkimuksissa n. 5 % potilaista hoidettiin alle 1,05 mg:n pramipeksoliemäsannoksin (vastaa 1,5 mg suolamuotoa). Pitkälle edenneen Parkinsonin taudin hoidossa yli 1,05 mg:n (vastaa 1,5 mg suolamuotoa) pramipeksoliemäsvuorokausiannoksilla voidaan saavuttaa terapeuttista lisäetua potilailla, 2

3 joiden levodopa-annosta pyritään pienentämään. Levodopa-annoksen pienentämistä suositellaan sekä pramipeksoliannoksen suurentamisvaiheen että ylläpitohoidon aikana yksilöllisistä vasteista riippuen (ks. kohta 4.5). Unohtunut annos Jos potilas unohtaa ottaa yhden Pramipexol ratiopharm -annoksen ajallaan, on hänen otettava unohtunut depottablettinsa 12 tunnin kuluessa sen normaalista ottoajankohdasta. Jos unohduksesta on kulunut yli 12 tuntia, unohtunut depottabletti jätetään ottamatta. Seuraava annos otetaan normaaliaikaan seuraavana päivänä. Hoidon keskeyttäminen Äkillinen dopaminergisen hoidon keskeyttäminen voi johtaa malignin neuroleptioireyhtymän kehittymiseen. Pramipeksolin annosta on vähennettävä asteittain 0,52 mg:lla vapaata emästä (vastaa 0,75 mg suolamuotoa) päivässä kunnes vuorokausiannos on vähentynyt 0,52 mg:aan (vastaa 0,75 mg suolamuotoa). Sen jälkeen annosta vähennetään 0,26 mg:lla vapaata emästä (vastaa 0,375 mg suolamuotoa) päivässä (ks. kohta 4.4). Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta Pramipeksolin eliminaatio riippuu munuaistoiminnasta. Hoidossa suositellaan noudattamaanseuraavaa annostusta: Jos kreatiniinipuhdistuma on yli 50 ml/min, vuorokausiannosta tai annostustiheyttä ei tarvitse pienentää. Potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on ml/min, hoito aloitetaan yhdellä 0,26 mg:n Pramipexol ratiopharm -depottabletilla joka toinen päivä. Varovaisuuteen on syytä, ja terapeuttista vastetta sekä potilaan sietokykyä on arvioitava huolellisesti ennen siirtymistä kerran vuorokaudessa tapahtuvaan annosteluun hoidon aloitusviikon jälkeen. Jos annosta on suurennettava edelleen, on annoslisäykset tehtävä 0,26 mg:n erissä (pramipeksoliemästä) viikon välein. Enimmäisannos on 1,57 mg pramipeksoliemästä (vastaa 2,25 mg suolamuotoa) vuorokaudessa. Pramipexol ratiopharm -depottablettihoitoa ei suositella potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min, sillä tietoja tämän potilasryhmän hoidosta ei ole. Näissä tapauksissa on harkittava tavallisten pramipeksolitablettien käyttöä. Jos munuaisten toiminta heikkenee ylläpitohoidon aikana, on noudatettava edellä mainittuja suosituksia. Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta Maksan vajaatoiminnassa annoksen säätäminen ei todennäköisesti ole tarpeen, sillä n. 90 % imeytyneestä lääkeaineesta erittyy munuaisten kautta. Maksan vajaa-toiminnan potentiaalista vaikutusta Pramipexol ratiopharmin farmakokinetiikkaan ei kuitenkaan ole tutkittu. Pediatriset potilaat Pramipexol ratiopharmin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Pramipexol ratiopharm depottablettien käyttöaihe (parkinsonin taudin hoito) ei ole ajankohtainen pediatristen potilaiden ryhmässä. Antotapa Depottabletit on tarkoitettu nieltäväksi kokonaisina veden kera. Tabletteja ei saa pureskella, jakaa eikä murskata. Ne voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai aterioiden välissä. Tabletit olisi otettava suunnilleen samaan aikaan joka päivä. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet 3

4 Määrättäessä Pramipexol ratiopharmia Parkinsonin tautiin munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille suositellaan annostuksen pienentämistä kohdan 4.2 mukaisesti. Aistiharhat Aistiharhojen tiedetään olevan dopamiiniagonisti- ja levodopahoidon haittavaikutus. Potilaille on kerrottava aistiharhojen, yleensä näköharhojen, esiintymismahdollisuudesta. Dyskinesia Pitkälle edenneen Parkinsonin taudin hoidossa yhdistelmähoito levodopan kanssa saattaa aiheuttaa tahattomia pakkoliikkeitä hoidon alussa, kun Pramipexol ratiopharm -annosta suurennetaan. Jos niitä esiintyy, tulee levodopa-annosta vähentää. Äkillinen nukahtaminen ja uneliaisuus Pramipeksolin käyttöön on etenkin Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla liittynyt uneliaisuutta ja äkillistä nukahtamista. Äkillistä nukahtamista kesken päivittäisten toimien, joissakin tapauksissa ilman tietoisuutta tai varoitusoireita tulevasta nukahtamisesta, on raportoitu melko harvoin. Potilaille pitää kertoa tästä ja heitä pitää neuvoa olemaan varovaisia ajaessaan autoa tai käyttäessään koneita Pramipexol ratiopharm -hoidon aikana. Niiden potilaiden, joilla on ilmennyt uneliaisuutta ja/tai äkillistä nukahtamista, on oltava ajamatta autoa tai käyttämättä koneita Pramipexol ratiopharm -hoidon aikana. Lisäksi annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista voidaan harkita. Potilaita pitää varoittaa mahdollisesta pramipeksolin vaikutuksen lisääntymisestä yhteiskäytössä muiden rauhoittavien lääkkeiden tai alkoholin kanssa (ks. kohdat 4.5, 4.7 ja 4.8). Heikentynyt impulssikontrolli Potilaita on seurattava säännöllisin välein mahdollisten heikentyneeseen impulssikontrolliin viittaavien oireiden varalta. Potilaille ja huoltajille on kerrottava, että heikentyneeseen impulssikontrolliin liittyviä käytösoireita, kuten sairaalloista pelihimoa, libidon lisääntymistä, hyperseksuaalisuutta, pakonomaista ostamista, ahmimista tai pakonomaista syömistä voi esiintyä dopamiiniagonistihoitoa (Pramipexol ratiopharm mukaan lukien) saavilla potilailla. Jos tällaisia oireita ilmenee, on annoksen pienentämistä/hoidon lopettamista asteittain harkittava. Mania ja delirium Potilaiden tilaa on seurattava säännöllisesti mahdollisen manian tai deliriumin kehittymisen varalta. Potilalle ja huoltajille on kerrottava, että pramipeksolihoitoa saaville potilaille voi kehittyä mania tai delirium. Annoksen pienentämistä/hoidon asteittain tapahtuvaa lopettamista on harkittava, jos tällaisia oireita ilmenee. Potilaat, joilla on psykoottisia sairauksia Potilaita, joilla on psykoottisia sairauksia, tulee hoitaa dopamiiniagonisteilla vain, jos saatavissa olevat edut arvioidaan suuremmiksi kuin mahdolliset riskit. Antipsykoottisten lääkkeiden käyttöä yhdessä pramipeksolin kanssa tulee välttää (ks. kohta 4.5). Oftalmologiset tutkimukset Oftalmologisia tutkimuksia suositellaan säännöllisin väliajoin tai jos näkökyvyn heikkenemistä esiintyy. Vaikea kardiovaskulaarinen sairaus Käytettäessä Pramipexol ratiopharmia sellaisen potilaan hoidossa, jolla on vaikea kardiovaskulaarinen sairaus, tulee noudattaa varovaisuutta. Verenpaineen tarkkailua suositellaan erityisesti hoidon alussa dopaminergisiin lääkityksiin liittyvän posturaalisen hypotensioriskin vuoksi. Maligni neuroleptioireyhtymä Maligniin neuroleptioireyhtymään viittaavia oireita on havaittu tapauksissa, joissa dopamiiniagonistin käyttö on lopetettu äkillisesti (ks. kohta 4.2). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset 4

5 Plasman proteiineihin sitoutuminen Pramipeksoli sitoutuu plasman proteiineihin vain vähän (< 20 %), ja sen biotransformaatio ihmisellä on vähäistä. Tämän vuoksi yhteisvaikutukset sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka vaikuttavat sitoutumiseen plasman proteiineihin tai biotransformaation kautta tapahtuvaan eliminaatioon, ovat epätodennäköisiä. Koska antikolinergiset lääkeaineet eliminoituvat pääasiallisesti biotransformaation kautta, yhteisvaikutuspotentiaali näiden kanssa on rajallinen. Yhteisvaikutustutkimuksia antikolinergisten lääkeaineiden kanssa ei kuitenkaan ole suoritettu. Farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia selegiliinin tai levodopan kanssa ei ole. Lääkeaineet, jotka estävät aktiivista munuaiseliminaatiota tai kilpailevat siitä Tutkimuksessa simetidiini vähensi pramipeksolin munuaispuhdistumaa n. 34 %:lla, todennäköisesti estämällä kationisten aineiden erittymistä munuaistubulusten kautta. Siksi lääkkeillä, jotka estävät tätä aktiivista erittymistä munuaistubulusten kautta tai jotka itse eliminoituvat samalla tavalla (kuten esim. simetidiini, amantadiini, meksiletiini, tsidovudiini, sisplatiini, kiniini ja prokaiiniamidi), voi olla yhteisvaikutuksia pramipeksolin kanssa. Seurauksena tästä pramipeksolin puhdistuma pienenee. Pramipeksoliannoksen pienentämistä tulee harkita, jos näitä lääkkeitä käytetään samanaikaisesti Pramipexol ratiopharmin kanssa. Yhdistäminen levodopaan Kun Pramipexol ratiopharmia annetaan yhdessä levodopan kanssa, suositellaan levodopa-annoksen pienentämistä ja muiden parkinsonismilääkkeiden annoksen säilyttämistä ennallaan, kun Pramipexol ratiopharmin annosta suurennetaan. Potilaita on varoitettava mahdollisesta pramipeksolin väsyttävän vaikutuksen lisääntymisestä yhteiskäytössä muiden rauhoittavien lääkkeiden tai alkoholin kanssa (ks. kohdat 4.4, 4.7 ja 4.8). Antipsykoottiset lääkevalmisteet Antipsykoottisten lääkkeiden käyttöä yhdessä pramipeksolin kanssa tulee välttää (ks. kohta 4.4), esim. jos antagonistisia vaikutuksia on odotettavissa. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Valmisteen vaikutusta ihmisen raskauteen ja imetykseen ei ole tutkittu. Rotilla ja kaneilla tehdyissä tutkimuksissa pramipeksoli ei ollut teratogeeninen, mutta se oli sikiötoksinen rotilla sellaisin annoksin, jotka olivat myös emoille toksisia (ks. kohta 5.3). Pramipexol ratiopharm -depottabletteja ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei käyttö ole selvästi välttämätöntä, eli mahdollinen hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin mahdolliset riskit sikiölle. Imetys Koska pramipeksolihoito estää prolaktiinin erittymistä ihmisessä, maidoneritys todennäköisesti estyy. Pramipeksolin erittymistä äidinmaitoon ei ole tutkittu naisilla. Rotissa radioaktiivisesti merkityn lääkeaineen pitoisuus maidossa oli suurempi kuin plasmassa. Ihmistutkimusten tulosten puuttuessa Pramipexol ratiopharmia ei tule käyttää imetyksen aikana. Kuitenkin, jos sen käyttö on välttämätöntä, rintaruokinta tulee keskeyttää. Hedelmällisyys Hedelmällisyystutkimuksia ihmisillä ei ole tehty. Eläinkokeissa pramipeksolilla oli vaikutusta kiimakiertoon ja se vähensi naaraiden hedelmällisyyttä, kuten dopamiiniagonisteilla on odotettavissakin. Näissä tutkimuksissa ei kuitenkaan havaittu suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia urosten hedelmällisyyteen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Pramipexol ratiopharmilla on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Hallusinaatioita 5

6 ja uneliaisuutta saattaa ilmetä Pramipexol ratiopharm -hoidon yhteydessä. Potilaita, jotka saavat Pramipexol ratiopharm -hoitoa ja joilla esiintyy uneliaisuutta ja/tai äkillistä nukahtamista, on ohjeistettava olemaan ajamatta autoa tai tekemättä mitään sellaista, jossa vähentynyt valppaus voisi aiheuttaa heille itselleen tai muille vakavan vammautumisriskin tai kuoleman (esim. koneiden käyttö), kunnes toistuvat nukahtamiskohtaukset ja uneliaisuus ovat hävinneet (ks. myös kohdat 4.4, 4.5 ja 4.8). 4.8 Haittavaikutukset Odotettavissa olevat haittavaikutukset Seuraavia haittavaikutuksia on odotettavissa Pramipexol ratiopharm -hoidon aikana: epänormaalit unet, muistinmenetys; heikentyneeseen impulssikontrolliin ja pakko-oireiluun liittyvät käyttäytymisoireet, kuten ahmiminen ja pakonomainen ostaminen, hyperseksuaalisuus ja sairaalloinen pelihimo; sydämen vajaatoiminta, sekavuus, ummetus, harhaluulot, heitehuimaus, dyskinesia, hengenahdistus, uupumus, aistiharhat, päänsärky, hikka, hyperkinesia, ylensyöminen, hypotensio, antidiureettisen hormonin epäasianmukaisen erityksen oireyhtymä (SIADH), unettomuus, libidohäiriöt, pahoinvointi, vainoharhaisuus, perifeerinen turvotus, keuhkokuume, kutina, ihottuma ja muu yliherkkyys, levottomuus, uneliaisuus, äkillinen nukahtaminen, pyörtyminen, näön heikkeneminen mukaan lukien kahtena näkeminen, näön hämärtyminen ja huonontunut näöntarkkuus, oksentelu, painon lasku mukaan lukien ruokahalun väheneminen, painon nousu. Yhdistettyjen lumelääkekontrolloitujen tutkimusten (yhteensä pramipeksolipotilasta ja lumelääkepotilasta) analyysiin perustuen haittavaikutuksia raportoitiin yleisesti kummassakin ryhmässä. Pramipeksolipotilaista 67 % ja lumelääkepotilaista 54 % ilmoitti ainakin yhden haittavaikutuksen. Alla olevassa taulukossa ilmoitetut haittavaikutukset ovat sellaisia, joita esiintyi vähintään 0,1 %:lla pramipeksolipotilaista ja joita ilmoitettiin merkitsevästi enemmän pramipeksolipotilailla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla, sekä sellaisia tapahtumia, joiden katsottiin olevan kliinisesti merkityksellisiä. Suurin osa haittavaikutuksista oli vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia, ne alkoivat yleensä hoidon alkuvaiheessa, ja useimmat niistä hävisivät hoitoa jatkettaessa. Elinjärjestelmäluokitusryhmien sisällä haittavaikutukset on ryhmitelty yleisyytensä mukaan (niiden potilaiden lukumäärä, joiden oletetaan saavan haittavaikutuksia) seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, < 1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100); harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000). Yleisimmin ( 5 %) ilmoitetut haittavaikutukset, joita Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla esiintyi enemmän pramipeksolihoidon kuin lumelääkehoidon aikana, olivat pahoinvointi, dyskinesia, hypotensio, heitehuimaus, uneliaisuus, unettomuus, ummetus, aistiharhat, päänsärky ja uupumus. Uneliaisuuden esiintymistiheys lisääntyy käytettäessä suurempia annoksia kuin 1,5 mg pramipeksolisuolaa vuorokaudessa (ks. kohta 4.2). Dyskinesia oli suhteellisen tavallinen haittavaikutus yhdistelmähoidossa levodopan kanssa. Hypotensiota saattaa esiintyä hoidon alussa, etenkin jos pramipeksolin annostusta nostetaan liian nopeasti. Elinjärjestelmä Infektiot Melko harvinainen Umpieritys Melko harvinainen Psyykkiset oireet Haittavaikutus keuhkokuume antidiureettisen hormonin epäasianmukaisen erityksen oireyhtymä (SIADH) epänormaalit unet, heikentyneeseen impulssikontrolliin ja pakkooireiluun liittyvät käyttäytymisoireet; sekavuustila, aistiharhat, unettomuus 6

7 Melko harvinainen ahmiminen 1, pakonomainen ostaminen, harhaluulo, ylensyöminen 1, hyperseksuaalisuus, libidohäiriöt, vainoharhaisuus, sairaalloinen pelihimo, levottomuus, delirium Harvinainen mania Hermosto Hyvin yleinen Melko harvinainen Silmät Sydän Melko harvinainen sydämen vajaatoiminta 1 Verisuonisto heitehuimaus, dyskinesia, uneliaisuus päänsärky muistinmenetys, hyperkinesia, äkillinen nukahtaminen, pyörtyminen näön heikkeneminen mukaan lukien kahtena näkeminen, näön hämärtyminen ja huonontunut näöntarkkuus hypotensio Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Melko harvinainen hengenahdistus, hikka Ruoansulatuselimistö Hyvin yleinen pahoinvointi ummetus, oksentelu Iho ja ihonalainen kudos Melko harvinainen yliherkkyys, kutina, ihottuma Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat uupumus, perifeerinen turvotus Tutkimukset painon lasku mukaan lukien ruokahalun väheneminen Melko harvinainen painon nousu 1 Tätä haittavaikutusta on todettu markkinoille tulon jälkeen. 95 %:n todennäköisyydellä tämän haittavaikutuksen esiintyvyys ei ylitä melko harvinaisten haittavaikutusten määritelmää, mutta haittavaikutus saattaa olla harvinaisempikin. Tarkkaa esiintyvyysarviota ei voida esittää, sillä tätä haittavaikutusta ei ole ilmennyt kliinisissä tutkimuksissa, joissa Parkinsonin tautia sairastavaa potilasta sai pramipeksolihoitoa. Uneliaisuus Pramipeksoliin liittyy yleisesti uneliaisuutta ja siihen on melko harvoin liittynyt voimakasta päiväuneliaisuutta ja äkillistä nukahtamista (ks. myös kohta 4.4). Libidohäiriöt Pramipeksoliin voi liittyä libidohäiriöitä (lisääntymistä tai vähentymistä) melko harvinaisissa tapauksissa. Heikentynyt impulssikontrolli Dopamiiniagonistihoitoa (Pramipexol ratiopharm mukaan lukien) saavilla potilailla voi ilmetä sairaalloista pelihimoa, lisääntynyttä libidoa, hyperseksuaalisuutta, pakonomaista ostamista, ahmimista ja pakonomaista syömistä (ks. kohta 4.4). Poikkileikkausmaisessa retrospektiivisessä seulonta- ja tapaus-verrokkitutkimuksessa, johon osallistui Parkinsonin tautia sairastavaa potilasta, 13,6 %:lla kaikista dopaminergistä tai ei-dopaminergistä hoitoa saavista potilaista oli esiintynyt heikentyneen impulssikontrollin oireita viimeisen kuuden kuukauden aikana. Havaittuja oireita olivat mm. sairaalloinen pelihimo, pakonomainen ostaminen, ahmiminen ja pakonomainen seksuaalikäyttäytyminen (hyperseksuaalisuus). Mahdollisia yksittäisiä riskitekijöitä 7

8 heikentyneeseen impulssikontrolliin olivat dopaminerginen hoito ja dopaminergisen hoidon suurehkot annokset, nuorehko ikä ( 65 vuotta), naimattomuus ja potilaan itse raportoima sairaalloisen pelihimon esiintyminen suvussa. Sydämen vajaatoiminta Sydämen vajaatoimintaa on raportoitu pramipeksolia käyttävillä potilailla sekä kliinisissä tutkimuksissa että markkinoille tulon jälkeisessä käytössä. Farmakoepidemiologisessa tutkimuksessa pramipeksolin käyttöön liittyi suurentunut sydämen vajaatoiminnan riski verrattuna tilanteeseen, jossa pramipeksolia ei käytetty (havaittu riskisuhde 1,86; 95 %:n CI: 1,21 2,85). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta- tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea. 4.9 Yliannostus Suuresta yliannostuksesta ei ole kliinisiä kokemuksia. Todennäköiset yliannostuksen oireet ovat kuitenkin dopamiiniagonistien farmakodynaamiseen profiiliin liittyvät haittavaikutukset, kuten pahoinvointi, oksentelu, hyperkinesia, hallusinaatiot, agitaatio ja hypotensio. Dopamiiniagonistiyliannostukseen ei ole olemassa spesifistä antidoottia. Jos merkkejä keskushermoston stimulaatiosta ilmenee, voi neuroleptin anto olla paikallaan. Yliannostuksen hoito voi vaatia elintoimintoja tukevia hoitotoimenpiteitä mahahuuhtelun, iv-nesteytyksen, aktiivihiilen annon ja EKG-valvonnan lisäksi. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Parkinsonismilääkkeet, dopamiiniagonistit. ATC-koodi: N04BC05 Vaikutusmekanismi Pramipeksoli on dopamiiniagonisti, joka sitoutuu erittäin selektiivisesti ja spesifisesti dopamiini D2- alaryhmän reseptoreihin (erityisesti D3-reseptoreihin) ja jolla on täysi sisäinen ("intrinsic") vaikutus. Pramipeksoli lievittää Parkinsonin taudille tyypillisiä motoriikan häiriöitä stimuloimalla striatumin dopamiinireseptoreita. Eläinkokeissa on havaittu, että pramipeksoli estää dopamiinisynteesiä, dopamiinin vapautumista ja sen kiertoa. Farmakodynaamiset vaikutukset Vapaaehtoisilla koehenkilöillä havaittiin annoksesta riippuvaista prolaktiinipitoisuuden laskua. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa, jossa pramipeksolia sisältävien depottablettien annosta titrattiin suositeltua nopeammin (joka 3. päivä) 3,15 mg:aan pramipeksoliemästä (vastaa 4,5 mg suolamuotoa) vuorokaudessa, ilmeni verenpaineen ja sydämen sykkeen nousua. Tällaisia vaikutuksia ei havaittu potilastutkimuksissa. Kliininen teho ja turvallisuus Parkinsonin taudissa Pramipeksolihoito lievittää idiopaattisen Parkinsonin taudin merkkejä ja oireita. Lumelääkekontrolloituihin kliinisiin tutkimuksiin on osallistunut n pramipeksolia saanutta potilasta (Hoehn ja Yahr asteikolla I - 8

9 V). Näistä n potilasta oli jo taudin pidemmälle edenneessä vaiheessa, sai samanaikaisesti levodopahoitoa ja kärsi motorisista komplikaatioista. Varhaisvaiheen ja pitkälle edenneen Parkinsonin taudin hoidossa pramipeksolihoidon teho kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa säilyi n. 6 kuukauden ajan. Yli 3 vuotta kestäneissä avoimissa jatkotutkimuksissa ei havaittu tehon alenemista. Kontrolloidussa, kaksi vuotta kestäneessä kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa ensimmäiseksi hoidoksi annettu pramipeksolilääkitys viivästytti motoristen oireiden alkamista ja vähensi niiden esiintymistä merkitsevästi enemmän kuin aloitushoito levodopalla. Tämä pramipeksolilla saavutettu motoristen oireiden viivästyminen tulee suhteuttaa siihen, että levodopa paransi motorisia toimintoja enemmän, kun nämä mitattiin UPDRS-asteikon keskimuutoksena. Hallusinaatioita ja uneliaisuutta esiintyi annoksen titrausvaiheessa enemmän pramipeksoliryhmässä, mutta näiden oireiden esiintyvyydessä ei ollut merkitsevää ryhmien välistä eroa enää ylläpitolääkityksen aikana. Nämä tiedot on huomioitava aloitettaessa pramipeksolihoito Parkinsonin tautia sairastaville potilaille. Pramipeksolidepottablettien tehoa ja turvallisuutta Parkinsonin taudin hoidossa arvioitiin monikansallisessa lääkekehitysohjelmassa, joka koostui kolmesta satunnaistetusta, kontrolloidusta kliinisestä tutkimuksesta. Kaksi tutkimusta tehtiin varhaisvaiheen Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla ja yksi tutkimus pitkälle edennyttä Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla. Pramipeksolidepottablettien paremmuus lumelääkkeeseen nähden osoitettiin 18 viikon hoidon jälkeen sekä ensisijaisen tehon päätetapahtuman (UPDRS-asteikon osioiden II ja III pisteet) että keskeisen toissijaisen tehon päätetapahtuman (CGI-I- ja PGI-I-muutokset) suhteen kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui yhteensä 539 varhaisvaiheen Parkinsonin tautia sairastavaa potilasta. Tehon osoitettiin säilyvän, kun potilaita hoidettiin 33 viikon ajan. Pramipeksolidepottabletit olivat vähintään välittömästi lääkettä vapauttavien pramipeksolitablettien veroisia, kun arviointiperusteena käytettiin UPDRS-asteikon osioiden II ja III pistemääriä 33 viikon kohdalla. Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui yhteensä 517 pitkälle edennyttä Parkinsonin tautia sairastavaa ja samanaikaista levodopahoitoa käyttävää potilasta, todettiin pramipeksolidepottablettien paremmuus lumelääkkeeseen nähden 18 hoitoviikon jälkeen sekä ensisijaisen tehon päätetapahtuman (UPDRS-asteikon osioiden II ja III pistemäärä) että keskeisen toissijaisen tehon päätetapahtuman (off-vaiheiden kesto) suhteen. Yhdessä yössä tapahtuvan vaihdon tehoa ja turvallisuutta siirryttäessä tavallisista pramipeksolitableteista pramipeksolidepottabletteihin samalla vuorokausiannoksella arvioitiin varhaisvaiheen Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla kaksoissokkoutetussa kliinisessä tukimuksessa. Em. tutkimuksessa hoidon teho säilyi 87 potilaalla 103:sta. Näistä 87 potilaasta 82,8 % ei muuttanut lääkeannostaan, 13,8 % suurensi sitä ja 3,4 % pienensi sitä. Puolella niistä 16 potilaasta, jotka eivät täyttäneet UPDRS-asteikon osioiden II ja III pistemäärällä mitattuja tehon säilymisen kriteerejä, muutos ei ollut lähtötilanteeseen nähden kliinisesti merkitsevä. Vain yksi pramipeksolidepottabletteihin siirtynyt potilas joutui lopettamaan hoidon lääkkeen aiheuttamien haittavaikutuksen vuoksi. Pediatriset potilaat Euroopan lääkevirasto (EMA) on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset pramipeksolin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa Parkinsonin taudissa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Pramipeksoli imeytyy täydellisesti oraalisen annon jälkeen. Absoluuttinen hyötyosuus on yli 90 %. 9

10 Vaiheen I tutkimuksessa, jossa välittömästi lääkeainetta vapauttavia ja depotmuotoisia pramipeksolitabletteja otettiin tyhjään mahaan, minimi- ja huippupitoisuudet plasmassa (C min, C max ) sekä altistus lääkkeelle (AUC) olivat samansuuruiset, kun tutkimushenkilöt ottivat yhtä isot vuorokausiannokset joko pramipeksolidepottablettien muodossa kerran vuorokaudessa tai tavallisina pramipeksolitabletteina kolme kertaa päivässä. Pramipeksolidepottablettien annostelu kerran vuorokaudessa vähentää plasman pramipeksolipitoisuuksien vaihtelua 24 tunnin aikana verrattuna tilanteeseen, jossa välittömästi lääkeainetta vapauttavia pramipeksolitabletteja otetaan kolmesti vuorokaudessa. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan noin 6 tunnin kuluttua kerran vuorokaudessa otettavien pramipeksolidepottablettien oton jälkeen. Vakaan tilan altistustaso saavutetaan viimeistään 5 päivän jatkuvan annostelun jälkeen. Ruoka ei yleisesti ottaen vaikuta pramipeksolin hyötyosuuteen. Terveillä vapaaehtoisilla runsasrasvainen ateria suurensi kerta-annoksen jälkeistä huippupitoisuutta (C max ) noin 24 %, ja toistuvien annosten jälkeistä huippupitoisuutta noin 20 %. Huippupitoisuuden saavuttamiseen kulunut aika piteni noin 2 tuntia. Samanaikaisesti nautitulla ruoalla ei ollut vaikutusta kokonaisaltistukseen (AUC). Huippupitoisuuden nousun ei katsota olevan kliinisesti merkityksellistä. Pramipeksolidepottablettien turvallisuutta ja tehoa selvittäneissä vaiheen III tutkimuksissa potilaita kehotettiin ottamaan tutkimuslääkkeensä aterioista riippumatta. Vaikka henkilön paino ei vaikuta AUC-arvoon, sen todettiin kuitenkin vaikuttavan jakautumistilavuuteen ja siten myös lääkkeen huippupitoisuuksiin plasmassa (C max ). Painon 30 kg:n lasku suurentaa C max -arvoa 45 %. Parkinsonin tautia koskeneissa kliinisissä vaiheen III tutkimuksissa potilaiden painolla ei kuitenkaan havaittu kliinisesti merkitsevää vaikutusta pramipeksolidepottablettien terapeuttiseen tehoon eikä siedettävyyteen. Pramipeksolin kinetiikka on lineaarinen ja pitoisuudet plasmassa vaihtelevat vain vähän potilaasta toiseen. Jakautuminen Pramipeksolin sitoutuminen proteiineihin on ihmisillä erittäin vähäistä (< 20 %), ja jakautumistilavuus on suuri (400 l). Rotilla on havaittu suuria pramipeksolipitoisuuksia aivokudoksessa (noin 8-kertaiset pitoisuudet plasmapitoisuuksiin verrattuna). Biotransformaatio Ihmisellä pramipeksoli metaboloituu vain vähän. Eliminaatio Pramipeksoli eliminoituu pääasiassa erittymällä muuttumattomana munuaisten kautta. Noin 90 % 14 C- merkitystä annoksesta erittyy munuaisten kautta ja vain alle 2 % annoksesta erittyy ulosteisiin. Pramipeksolin kokonaispuhdistuma on noin 500 ml/min ja munuaispuhdistuma noin 400 ml/min. Eliminaation puoliintumisaika (t ½ ) vaihtelee nuorten potilaiden 8 tunnista iäkkäiden potilaiden 12 tuntiin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksissa pramipeksolin todettiin aiheuttavan funktionaalisia vaikutuksia, jotka pääasiallisesti kohdistuivat keskushermostoon ja naaraiden lisääntymistoimintoihin, ja jotka todennäköisesti johtuivat liiallisista pramipeksolin farmakodynaamisista vaikutuksista. Diastolisen ja systolisen verenpaineen sekä sydämen sykkeen alenemista havaittiin minisialla. Apinoilla huomattiin taipumusta hypotensiiviseen vaikutukseen. Eläinlajien valinnasta ja tutkittujen parametrien rajallisesta määrästä johtuen, pramipeksolin 10

11 haittavaikutuksia tiineyteen (raskauteen) tai urosten hedelmällisyyteen ei ole täysin selvitetty. Rotilla on havaittu sukupuolielinten kehityksen viiveitä (kuten esinahan irtoamista ja emättimen avautumista). Tämän havainnon merkitystä ihmisille ei tunneta. Pramipeksoli ei ollut geenitoksinen. Karsinogeenisuustutkimuksessa urosrotille kehittyi Leydigin soluhyperplasiaa ja adenoomia, jotka johtuivat pramipeksolin prolaktiinia estävästä vaikutuksesta. Tällä löydöksellä ei ole kliinistä merkitystä ihmiselle. Sama tutkimus osoitti myös, että annoksilla 2 mg/kg (suolana) pramipeksolin vaikutukseen liittyi retinan rappeutumista albiinorotilla. Tätä vaikutusta ei havaittu pigmentoiduilla rotilla eikä myöskään kaksivuotisessa karsinogeenisuustutkimuksessa albiinohiirillä tai millään muulla tutkitulla eläinlajilla. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Hypromelloosi, vedetön kalsiumvetyfosfaatti, magnesiumstearaatti, vedetön, kolloidinen piidioksidi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Al/OPA-Al-PVC-läpipainopakkaukset, joissa 10, 30 tai 100 depottablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA ratiopharm GmbH Graf-Arco Strasse 3 D Ulm Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMEROT 11

12 Pramipexol ratiopharm 0,26 mg: Pramipexol ratiopharm 0,52 mg: Pramipexol ratiopharm 1,05 mg: Pramipexol ratiopharm 1,57 mg: Pramipexol ratiopharm 2,1 mg: Pramipexol ratiopharm 2,62 mg: Pramipexol ratiopharm 3,15 mg: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ