Vorikonatsoli on laajakirjoinen triatsoleihin kuuluva sienilääke, ja sen käyttöaiheet ovat seuraavat:

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI VFEND 40 mg/ml jauhe oraalisuspensiota varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi millilitra oraalisuspensiota sisältää 40 mg vorikonatsolia, kun jauhe on saatettu käyttövalmiiksi veden avulla (ks. kohta 6.6). Yksi pullo sisältää 3 g vorikonatsolia. Apuaine: yksi millilitra suspensiota sisältää 0,54 g sakkaroosia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Valkoinen tai lähes valkoinen jauhe. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Vorikonatsoli on laajakirjoinen triatsoleihin kuuluva sienilääke, ja sen käyttöaiheet ovat seuraavat: Invasiivisen aspergilloosin hoito. Kandidemian hoito potilailla, joilla ei ole neutropeniaa. Flukonatsoliresistenttien, vakavien, invasiivisten Candida-infektioiden hoito (C. krusei mukaan lukien). Scedosporium- ja Fusarium-lajien aiheuttamien vakavien sieni-infektioiden hoito. VFENDiä tulisi annostella pääasiallisesti potilaille, joilla on progressiivisia, mahdollisesti henkeä uhkaavia infektioita. 4.2 Annostus ja antotapa VFEND-oraalisuspensio otetaan vähintään tuntia ennen tai kaksi tuntia aterian jälkeen. Potilasta on seurattava elektrolyyttitasapainon häiriöiden, kuten hypokalemian, hypomagnesemian ja hypokalsemian, varalta sekä ennen vorikonatsolihoidon aloittamista että sen aikana, ja häiriöt on tarvittaessa korjattava (ks. kohta 4.4). VFENDistä on saatavana myös seuraavat lääkemuodot: 50 mg ja 200 mg kalvopäällysteiset tabletit ja 200 mg infuusiokuiva-aine, liuosta varten. Käyttö aikuisilla Hoito on aloitettava noudattaen joko laskimoon tai suun kautta annettavalle VFENDille määriteltyä kyllästysannostusta, jotta 1. päivänä päästäisiin vakaata tilaa lähellä oleviin plasmapitoisuuksiin. Suuren oraalisen hyötyosuuden perusteella (96 %, ks. kohta 5.2) intravenoosista antotavasta voidaan siirtyä suun kautta antoon tai päinvastoin, tarpeen mukaan. 72

2 Tarkemmat annostusta koskevat ohjeet on annettu oheisessa taulukossa: Kyllästysannos (ensimmäiset 24 tuntia) Laskimoon 6 mg/kg 12 tunnin välein (ensimmäiset 24 tuntia) Oraalisuspensio Vähintään 40 kg painavat potilaat Alle 40 kg painavat potilaat 400 mg (10 ml) 200 mg (5 ml) 12 tunnin 12 tunnin välein välein (ensimmäiset (ensimmäiset 24 tuntia) 24 tuntia) Ylläpitoannos (ensimmäisten 24 tunnin jälkeen) 4 mg/kg kahdesti vuorokaudessa 200 mg (5 ml) kahdesti vuorokaudessa 100 mg (2,5 ml) kahdesti vuorokaudessa Annoksen muuttaminen Jos potilaan hoitovaste ei ole riittävä, ylläpitoannos voidaan suurentaa 300 mg:aan kahdesti vuorokaudessa suun kautta annettaessa. Alle 40 kg painaville potilaille voidaan suun kautta annettava annos nostaa 150 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. Jos potilas ei siedä hoitoa näillä suuremmilla annoksilla, suun kautta annettavaa annosta on pienennettävä 50 mg kerrallaan ylläpitoannokseen 200 mg kahdesti vuorokaudessa (tai 100 mg kahdesti vuorokaudessa alle 40 kg painavilla). Fenytoiinia voidaan antaa samanaikaisesti vorikonatsolin kanssa, jos vorikonatsolin suun kautta annettavaa ylläpitoannosta suurennetaan 200 mg:sta 400 mg:aan kahdesti vuorokaudessa (alle 40 kg painavilla potilailla 100 mg:sta 200 mg:aan suun kautta kahdesti vuorokaudessa), ks. kohdat 4.4 ja 4.5. Rifabutiinia voidaan antaa samanaikaisesti vorikonatsolin kanssa, jos vorikonatsolin suun kautta annettavaa ylläpitoannosta suurennetaan 200 mg:sta 350 mg:aan kahdesti vuorokaudessa (alle 40 kg painavilla potilailla 100 mg:sta 200 mg:aan suun kautta kahdesti vuorokaudessa), ks. kohdat 4.4 ja 4.5. Efavirentsiä voidaan antaa samanaikaisesti vorikonatsolin kanssa, jos vorikonatsolin ylläpitoannos suurennetaan 400 mg:aan 12 tunnin välein ja efavirentsiannos puolitetaan (300 mg:aan kerran vuorokaudessa). Vorikonatsolihoidon lopettamisen jälkeen efavirentsiannos palautetaan alkuperäiselle tasolle (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). Hoidon tulee olla niin lyhyt kuin mahdollista riippuen potilaan kliinisestä ja mykologisesta vasteesta. Jos pitkäaikaishoito kestää kauemmin kuin kuusi kuukautta, hyöty-riskitasapainon huolellista arviointia on harkittava. Ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet (Ihohaittavaikutukset) ja kohta 5.1 Farmakodynamiikka (Hoidon kesto). Käyttö vanhuksilla Annosta ei tarvitse muuttaa vanhuspotilaille (ks. kohta 5.2). Käyttö munuaisten vajaatoiminnassa Munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta suun kautta otetun vorikonatsolin farmakokinetiikkaan. Siksi suun kautta otettavaa annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoiminnassa, jonka aste vaihtelee lievästä vaikeaan (ks. kohta 5.2). Vorikonatsolin puhdistuma on 121 ml/min hemodialyysissä. Neljän tunnin dialysointi ei poista vorikonatsolia siinä määrin, että annosta tulisi muuttaa. Käyttö maksan vajaatoiminnassa Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on akuutti maksavaurio, joka ilmenee kohonneina maksaarvoina (ALAT, ASAT), mutta maksa-arvoja on syytä seurata jatkuvan nousun varalta. 73

3 On suositeltavaa käyttää tavanomaisia kyllästysannoksia, mutta puolittaa ylläpitoannos, jos VFENDiä saavalla potilaalla on lievä tai kohtalainen maksakirroosi (Child-Pugh A ja B) (ks. kohta 5.2). VFENDiä ei ole tutkittu vaikeaa kroonista maksakirroosia (Child-Pugh C) sairastavilla potilailla. Kohonneet maksan toimintakoearvot ja kliiniset merkit maksavaurioista, kuten ikterus, ovat liittyneet VFENDiin, ja sitä tulee käyttää vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla vain, jos hoidosta saatava hyöty on suurempi kuin mahdollinen haitta. Potilaita, joilla on maksan vajaatoimintaa, on tarkkailtava huolellisesti haittavaikutusten varalta (ks. myös kohta 4.8). Pediatriset potilaat Käyttö lapsille (2 <12-vuotiaille) ja nuorille murrosikäisille (12 14-vuotiaille, jotka painavat < 50 kg) Suositeltu annostus on seuraava: Laskimoon Suun kautta Kyllästysannos 9 mg/kg 12 tunnin välein Ei suositella (ensimmäiset 24 tuntia) Ylläpitoannos 9 mg/kg kahdesti vuorokaudessa 8 mg/kg kahdesti (ensimmäisten 24 tunnin (enimmäisannos 350 mg vuorokaudessa jälkeen) kahdesti vuorokaudessa) Huomaa: Perustuu populaatiofarmakokineettiseen analyysiin, jossa oli mukana 112 lapsipotilasta (2 <12-vuotiasta) ja 26 nuorta (12 <17-vuotiasta), joiden immuniteetti oli heikentynyt On suositeltavaa aloittaa hoito laskimonsisäisellä (i.v.) annolla ja antoa suun kautta on harkittava vasta, kun potilaan kliininen tila on merkittävästi parantunut. On huomattava, että vorikonatsolin altistus i.v.-annoksella 8 mg/kg on noin 2-kertainen verrattuna suun kautta otettuun annokseen 9 mg/kg. Suun kautta antoa koskevat suositusannokset lapsille perustuvat tutkimuksiin, joissa VFEND annettiin jauheena oraalisuspensiota varten. Bioekvivalenssia jauheen oraalisuspensiota varten ja tablettien välillä ei ole tutkittu lapsipotilailla. Koska lapsilla lääkkeen oletettu kauttakulkuaika mahasuolikanavassa on rajoittunut, tablettien imeytyminen voi olla lapsilla erilaista kuin aikuispotilailla. Siksi 2 <12-vuotiaille lapsipotilaille suositellaan käytettäväksi oraalisuspensiota. VFENDin käyttöä alle 2-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta ovat riittämättömät (ks. kohdat 4.8 ja 5.1). Valmisteen käyttöä 2 <12-vuotiaille lapsipotilaille, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta, ei ole tutkittu (ks. kohdat 4.8 ja 5.2). Käyttö muille nuorille (12 14-vuotiaille, jotka painavat 50 kg; vuotiaille painosta riippumatta) VFENDin annostus on sama kuin aikuisille. Annoksen muuttaminen Jos potilaan vaste ei ole riittävä, annosta voidaan lisätä vaiheittain 1 mg/kg:n välein (tai 50 mg:n välein, jos alussa käytettiin enimmäisannosta 350 mg suun kautta). Jos potilas ei siedä hoitoa, vähennä annosta vaiheittain 1 mg/kg:n välein (tai 50 mg:n välein, jos alussa käytettiin enimmäisannosta 350 mg suun kautta). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. VFENDiä ei saa antaa yhtä aikaa CYP3A4-substraattien terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, pimotsidin tai kinidiinin kanssa, koska näiden lääkkeiden kohonneet plasmapitoisuudet voivat 74

4 aiheuttaa QT c -ajan pitenemistä ja harvinaisissa tapauksissa kääntyvien kärkien kammiotakykardiaa (ks. kohta 4.5). VFENDiä ei saa antaa yhtä aikaa rifampisiinin, karbamatsepiinin tai fenobarbitaalin kanssa, koska nämä lääkkeet todennäköisesti pienentävät vorikonatsolin pitoisuutta plasmassa merkittävästi (ks. kohta 4.5). VFENDiä ei saa antaa samanaikaisesti suuren ritonaviiriannoksen (vähintään 400 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa, koska suuri ritonaviiriannos pienentää plasman vorikonatsolipitoisuuksia merkittävästi terveillä tutkimushenkilöillä (ks. kohta 4.5; pienet annokset, ks. kohta 4.4). Vorikonatsolia ei saa antaa samanaikaisesti torajyväalkaloidien kanssa (ergotamiini, dihydroergotamiini), jotka ovat CYP3A4-substraatteja, koska näiden lääkkeiden suurentuneet pitoisuudet plasmassa voivat johtaa ergotismiin (ks. kohta 4.5). Vorikonatsolia ei saa antaa yhtä aikaa sirolimuusin kanssa, koska vorikonatsoli todennäköisesti suurentaa merkittävästi sirolimuusin plasmapitoisuutta (ks. kohta 4.5). Vorikonatsolia ei saa käyttää samanaikaisesti mäkikuisman kanssa (ks. kohta 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yliherkkyys: Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä VFENDiä potilaille, joilla on ollut yliherkkyysreaktio jollekin atsoliyhdisteelle (ks. myös kohta 4.8). Sydän- ja verisuonivaikutukset: Eräät atsolit, mukaan lukien vorikonatsoli, on liitetty QT-ajan pidentymiseen. Vorikonatsolia käyttäneillä potilailla, joilla on ollut muita riskitekijöitä, kuten kardiotoksinen kemoterapia, kardiomyopatia, hypokalemia tai muu samanaikainen lääkitys, joka on saattanut aiheuttaa tilan, on raportoitu harvoja tapauksia kääntyvien kärkien kammiotakykardiaa. Vorikonatsolia tulisi annostella varovasti potilaille, joilla on proarytmialle herkistäviä tekijöitä, kuten synnynnäinen tai hankittu pidentynyt QT-aika kardiomyopatia, erityisesti jos potilaalla on sydämen vajaatoimintaa sinusbradykardia oireisia sydämen rytmihäiriöitä entuudestaan samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa. Potilasta olisi seurattava elektrolyyttitasapainon häiriöiden, kuten hypokalemian, hypomagnesemian ja hypokalsemian, varalta sekä ennen vorikonatsolihoidon aloittamista että sen aikana, ja häiriöt olisi tarvittaessa korjattava (ks. kohta 4.2). Terveillä vapaaehtoisilla on tutkittu vorikonatsolin kerta-annoksen vaikutusta QT-aikaan annoksilla, jotka olivat jopa nelinkertaisia normaaliin vuorokausiannokseen verrattuna. Yhdenkään tutkittavan henkilön QT c ei ylittänyt potentiaalisesti kliinisesti merkittävää 500 millisekunnin kynnystä (ks. kohta 5.1). Maksatoksisuus: Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu harvoja vakavia maksareaktiota VFEND-hoidon aikana (mukaan lukien kliininen maksatulehdus, kolestaasi ja fulminantti maksan vajaatoiminta, mukaan lukien kuolemaan johtava). Maksareaktioita on havaittu esiintyvän ensisijaisesti potilailla, joilla on jokin muu vakava perussairaus (lähinnä hematologinen maligniteetti). Ohimeneviä maksareaktioita, kuten maksatulehduksia ja ikterusta on esiintynyt potilailla, joilla ei ole muita tunnistettavia riskitekijöitä. Maksan häiriöt ovat yleensä korjaantuneet, kun hoito on lopetettu (ks. kohta 4.8). Maksan toiminnan seuraaminen: Potilaita, joilla todetaan ennen vorikonatsolihoitoa tai sen aikana epänormaaleja tuloksia maksan toimintakokeissa, on seurattava säännöllisesti vaikeamman maksavaurion kehittymisen varalta. Potilaan hoitoon on suotavaa sisällyttää laboratoriokokeet, joilla arvioidaan maksan toimintaa (erityisesti maksan toimintakokeet ja bilirubiini). VFEND-hoidon lopettamista tulisi harkita, jos potilaalla ilmenee maksasairauden kehittymiseen viittaavia kliinisiä merkkejä ja oireita. Tämä koskee sekä lapsi- että aikuispotilaita. 75

5 Näkökykyyn liittyvät haittavaikutukset: Pitkittyneitä näkökykyyn liittyneitä haittavaikutuksia, mukaan lukien näön sumenemista, näköhermon tulehdusta ja papilledemaa, on raportoitu (ks. kohta 4.8). Munuaishaittavaikutukset: VFEND-hoidossa olevilla vakavasti sairailla potilailla on todettu akuuttia munuaisten vajaatoimintaa. On todennäköistä, että vorikonatsolilla hoidetut potilaat saavat samanaikaisesti nefrotoksisia lääkkeitä ja että heillä on samanaikaisia tiloja, jotka saattavat vähentää munuaistoimintaa (ks. kohta 4.8). Munuaisten toiminnan seuraaminen: Potilaiden munuaisten toimintaa on seurattava poikkeamien kehittymisen varalta. Potilaan hoitoon on suotavaa sisällyttää laboratoriokokeet, joilla arvioidaan munuaistoimintaa, erityisesti seerumin kreatiniinia. Haiman toiminnan seuraaminen: Potilaita, etenkin lapsia, joilla on akuutin haimatulehduksen riskitekijöitä (esim. äskettäinen kemoterapia, hematopoieettisten kantasolujen siirto), on seurattava tarkoin VFEND-hoidon aikana. Tällaisessa kliinisessä tilanteessa voidaan harkita seerumin amylaasitai lipaasipitoisuuksien seurantaa. Ihohaittavaikutukset: Potilailla on harvinaisissa tapauksissa esiintynyt VFEND-hoidon aikana hilseileviä ihoreaktioita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymä. Jos potilaalle tulee ihottumaa, häntä on seurattava tarkkaan, ja jos leesiot pahenevat, VFEND-hoito on lopetettava. Lisäksi VFENDiin on liittynyt fototoksisuutta ja pseudoporfyriaa. On suositeltavaa, että potilaat välttävät altistumista voimakkaalle auringonvalolle sekä pitkäaikaista oleskelua auringonvalossa VFEND-hoidon aikana, ja että he käyttävät suojaavaa vaatetusta sekä aurinkovoidetta, kun se on tarkoituksenmukaista. Potilailla, joilla esiintyi fototoksisuutta ja muita riskitekijöitä, immunosuppressio mukaan lukien, on raportoitu ihon levyepiteelikarsinoomaa pitkäkestoisen hoidon aikana. Lääkärin on siksi harkittava tarvetta rajoittaa altistumista VFENDille (ks. kohta 4.2 Annostus ja antotapa ja kohta 5.1 Farmakodynamiikka, Hoidon kesto). Jos potilaalle ilmaantuu levyepiteelikarsinoomaa muistuttava ihovaurio, VFEND-hoidon keskeyttämistä on harkittava. Käyttö lapsilla: Turvallisuutta ja tehokkuutta alle 2-vuotiailla lapsilla ei ole osoitettu (ks. myös kohdat 4.8 ja 5.1). Vorikonatsoli on tarkoitettu vähintään 2-vuotiaille lapsipotilaille. Maksan toimintaa on seurattava sekä lapsilla että aikuisilla. Suun kautta annetun vorikonatsolin biologinen hyötyosuus saattaa kuitenkin olla rajoittunut 2 <12-vuotiailla lapsipotilailla, joilla on imeytymishäiriö ja ikäisekseen erittäin alhainen ruumiinpaino. Tällöin suositellaan vorikonatsolin antoa laskimoon. Fenytoiini (CYP2C9-substraatti ja voimakas CYP450-induktori): Fenytoiinipitoisuuden tarkkaa seurantaa suositellaan, kun fenytoiinia annetaan yhtä aikaa vorikonatsolin kanssa. Vorikonatsolin ja fenytoiinin samanaikaista käyttöä tulee välttää, elleivät saatavat hyödyt ole haittoja suurempia (ks. kohta 4.5). Rifabutiini (CYP450-induktori): Verenkuvan ja rifabutiinin aiheuttamien haittavaikutusten (esimerkiksi uveiitti) tarkkaa seurantaa suositellaan, kun rifabutiinia annetaan samanaikaisesti vorikonatsolin kanssa. Vorikonatsolin ja rifabutiinin samanaikaista käyttöä tulee välttää, elleivät saatavat hyödyt ole haittoja suurempia (ks. kohta 4.5). Metadoni (CYP3A4-substraatti): Metadonipitoisuudet suurenevat samanaikaisen vorikonatsolin annon jälkeen. Siksi samanaikaisesti metadonia ja vorikonatsolia saavaa potilasta tulisi seurata tiiviisti metadoniin liittyvien haittavaikutusten ja toksisuuden, myös QT c -ajan pitenemisen, varalta. Metadoniannosta on ehkä pienennettävä (ks. kohta 4.5). Lyhytvaikutteiset opiaatit (CYP3A4-substraatit): Alfentaniilin, fentanyylin sekä muiden lyhytvaikutteisten, rakenteeltaan alfentaniilin kaltaisten ja CYP3A4:n välityksellä metaboloituvien opiaattien (esim. sufentaniilin) annoksen pienentämistä on harkittava samanaikaisessa annossa vorikonatsolin kanssa (ks. kohta 4.5). Koska alfentaniilin puoliintumisaika 4-kertaistuu samanaikaisessa annossa vorikonatsolin kanssa, ja koska riippumattomassa, julkaistussa tutkimuksessa vorikonatsolin ja fentanyylin samanaikainen käyttö suurensi fentanyylin keskimääräistä AUC 0- -arvoa, 76

6 potilaan tiivis seuranta opiaatteihin liittyvien haittavaikutusten varalta (mukaan lukien hengitystoiminnan pitempi seuranta) on ehkä tarpeen. Pitkävaikutteiset opiaatit (CYP3A4-substraatti): Oksikodonin ja muiden CYP3A4:n välityksellä metaboloituvien pitkävaikutteisten opiaattien (esim. hydrokodoni) annoksen pienentämistä on harkittava, kun niitä annetaan samanaikaisesti vorikonatsolin kanssa. Potilaan tiivis seuranta opiaatteihin liittyvien haittavaikutusten varalta saattaa olla tarpeen (ks. kohta 4.5). Flukonatsoli (CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4-estäjä): Suun kautta annettavan vorikonatsolin ja suun kautta annettavan flukonatsolin samanaikainen anto suurensi vorikonatsolin C max - ja AUC τ - arvoja merkitsevästi terveillä koehenkilöillä. Pienempää annosta ja/tai vorikonatsolin ja flukonatsolin annostiheyttä, jotka poistaisivat tämän vaikutuksen, ei ole selvitetty. Jos vorikonatsolia käytetään peräkkäin flukonatsolin jälkeen, vorikonatsoliin liittyvien haittavaikutusten seurantaa suositellaan (ks. kohta 4.5). Ritonaviiri (potentti CYP450-induktori, CYP3A4:n estäjä ja substraatti): Vorikonatsolin ja pienen ritonaviiriannoksen (100 mg kahdesti vuorokaudessa) samanaikaista antoa on vältettävä, jollei hyötyriskiarviointi oikeuta vorikonatsolin käyttöä (ks. kohta 4.5; suuret annokset, ks. kohta 4.3). Efavirentsi (CYP450-induktori, CYP3A4:n estäjä ja substraatti): Kun vorikonatsolia annetaan yhdessä efavirentsin kanssa, vorikonatsoliannos on suurennettava 400 mg:aan 12 tunnin välein ja efavirentsiannos on pienennettävä 300 mg:aan 24 tunnin välein (ks. kohdat 4.2 ja 4.5). Everolimuusi (CYP3A4-substraatti, P-glykoproteiinin substraatti): Vorikonatsolin ja everolimuusin samanaikaista käyttöä ei suositella, koska vorikonatsoli todennäköisesti suurentaa merkitsevästi everolimuusin pitoisuutta plasmassa. Toistaiseksi ei ole riittävästi tietoa, jotta tällaisen tilanteen varalle voitaisiin antaa annossuosituksia (ks. kohta 4.5). VFEND-oraalisuspensio sisältää sakkaroosia eikä sitä tule antaa potilaille, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, sakkaroosiglukosidaasi-isomaltaasin puutos, tai glukoosigalaktoosimalabsorptio. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Ellei toisin ole ilmoitettu, lääkeaineinteraktioita koskevat tutkimukset on tehty terveillä aikuisilla miespuolisilla koehenkilöillä vakaaseen tilaan saakka toistuvaa suun kautta annettua vorikonatsoliannostusta 200 mg kahdesti vuorokaudessa käyttäen. Tulokset pätevät muihin ihmisryhmiin ja antotapoihin. Tässä osiossa käsitellään muiden lääkevalmisteiden vaikutusta vorikonatsoliin, vorikonatsolin vaikutusta muihin lääkevalmisteisiin sekä kaksisuuntaisia yhteisvaikutuksia. Yhteisvaikutukset kahdessa ensimmäisessä kappaleessa on esitetty seuraavasti: vasta-aiheiset, annostuksen muuttamista ja huolellista kliinistä ja/tai biologista seurantaa vaativat ja lopuksi ne, joilla ei ole farmakokineettistä merkitystä, mutta joilla saattaa olla kliinistä merkitystä tällä terapia-alueella. Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset vorikonatsoliin Vorikonatsoli metaboloituu sytokromi-p450-isoentsyymien CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 vaikutuksesta. Näiden isoentsyymien estäjät voivat suurentaa ja induktorit vastaavasti pienentää vorikonatsolin pitoisuutta plasmassa. Rifampisiini (CYP450-induktori): Rifampisiini (600 mg kerran vuorokaudessa) pienensi vorikonatsolin C max -arvoa (plasman enimmäispitoisuus) 93 % ja AUC -arvoa (pitoisuuskäyrän alle jäävä pinta-ala yhden annosvälin sisällä) 96 %. Vorikonatsolia ei saa antaa samanaikaisesti rifampisiinin kanssa (ks. kohta 4.3). 77

7 Ritonaviiri (potentti CYP450-induktori, CYP3A4:n estäjä ja substraatti): Suun kautta annetun vorikonatsolin (200 mg kahdesti vuorokaudessa) ja suun kautta annetun suuren (400 mg) ja pienen (100 mg) ritonaviiriannoksen samanaikaisen annon vaikutusta on selvitetty terveillä tutkimushenkilöillä kahdessa erillisessä tutkimuksessa. Suuri ritonaviiriannos (400 mg kahdesti vuorokaudessa) pienensi suun kautta otetun vorikonatsolin vakaan tilan C max -arvoa keskimäärin 66 % ja AUC -arvoa 82 %, kun taas pieni ritonaviiriannos (100 mg kahdesti vuorokaudessa) pienensi vorikonatsolin C max -arvoa keskimäärin 24 % ja AUC -arvoa 39 %. Vorikonatsolin anto ei vaikuttanut merkittävästi ritonaviirin keskimääräisiin C max - ja AUC -arvoihin tutkimuksessa suurilla ritonaviiriannoksilla. Yhteisvaikutustutkimuksessa pienillä ritonaviiriannoksilla sen sijaan todettiin, että ritonaviirin vakaan tilan C max - (25 %) ja AUC (13 %) -arvot pienenivät hieman. Kummassakin ritonaviirin yhteisvaikutustutkimuksessa tunnistettiin yksi poikkeavan havainnon tuottanut tutkimushenkilö, jonka vorikonatsolitasot olivat koholla. Vorikonatsolia ja suuria ritonaviiriannoksia (vähintään 400 mg kahdesti vuorokaudessa) ei saa antaa samanaikaisesti. Vorikonatsolin ja pienen ritonaviiriannoksen (100 mg kahdesti vuorokaudessa) samanaikaista antoa on vältettävä, jollei potilaan hyöty-riskiarviointi oikeuta vorikonatsolin käyttöä (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Karbamatsepiini ja fenobarbitaali (voimakkaita CYP450-induktoreja): Vaikka asiaa ei ole tutkittu, on todennäköistä, että karbamatsepiini tai fenobarbitaali pienentävät vorikonatsolin pitoisuutta plasmassa merkittävästi. Vorikonatsolia ei saa antaa samanaikaisesti karbamatsepiinin eikä fenobarbitaalin kanssa (ks. kohta 4.3). Simetidiini (epäspesifinen CYP450-estäjä, suurentaa mahalaukun ph:ta): Simetidiini (400 mg kahdesti vuorokaudessa) suurensi vorikonatsolin C max -arvoa 18 % ja AUC -arvoa 23 %. Vorikonatsoliannoksen muuttamista ei suositella. Ranitidiini (suurentaa mahalaukun ph-arvoa): Ranitidiini (150 mg kahdesti vuorokaudessa) ei vaikuttanut merkittävästi vorikonatsolin C max -arvoon eikä AUC -arvoon. Makrolidiantibiootit: Erytromysiini (CYP3A4-estäjä; 1 g kahdesti vuorokaudessa) ja atsitromysiini (500 mg kerran vuorokaudessa) eivät vaikuttaneet merkittävästi vorikonatsolin C max -arvoon eivätkä AUC -arvoon. Mäkikuisma (CYP450-induktori, P-glykoproteiinin induktori): Terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa mäkikuismalla oli aluksi lyhytkestoinen estovaikutus, jonka jälkeen se indusoi vorikonatsolin metaboliaa. Kun mäkikuismahoito (300 mg x 3/vrk) oli kestänyt 15 päivää, vorikonatsolin pitoisuus plasmassa pieneni yhden 400 mg annoksen jälkeen %. Siksi vorikonatsolia ei saa käyttää samanaikaisesti mäkikuisman kanssa (ks. kohta 4.3). Vorikonatsolin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin Vorikonatsoli estää sytokromi-p450-isoentsyymien CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 toimintaa. Siksi vorikonatsoli saattaa suurentaa näiden CYP450-isoentsyymien vaikutuksesta metaboloituvien aineiden pitoisuuksia plasmassa. Varovaisuutta on noudatettava vorikonatsolin annossa potilaille, jotka saavat samanaikaisesti tunnetusti QT-aikaa pidentävää lääkitystä. Samanaikainen anto on vasta-aiheista tapauksissa, joissa vorikonatsoli voi myös suurentaa CYP3A4-isoentsyymien välityksellä metaboloituvien aineiden (tietyt antihistamiinit, kinidiini, sisapridi, pimotsidi) pitoisuuksia plasmassa (ks. seuraava teksti ja kohta 4.3). Terfenadiini, astemitsoli, sisapridi, pimotsidi ja kinidiini (CYP3A4-substraatteja): Vaikka asiaa ei ole tutkittu, vorikonatsolin käyttö yhtä aikaa terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, pimotsidin tai kinidiinin kanssa on kontraindikoitu, koska näiden lääkkeiden pitoisuuden suureneminen plasmassa voi aiheuttaa QT c -ajan pitenemistä ja harvinaisissa tapauksissa kääntyvien kärkien kammiotakykardiaa (ks. kohta 4.3). 78

8 Sirolimuusi (CYP3A4-substraatti): Vorikonatsoli nosti sirolimuusin (2 mg kerta-annos) C max :ia 556 % ja AUC :tä %. Vorikonatsolia ei saa antaa yhtä aikaa sirolimuusin kanssa (ks. kohta 4.3). Torajyväalkaloidit (CYP3A4-substraatteja): Vaikka asiaa ei ole tutkittu, voi vorikonatsoli suurentaa torajyväalkaloidien (ergotamiinin ja dihydroergotamiinin) pitoisuutta plasmassa ja johtaa ergotismiin. Vorikonatsolia ei saa antaa samanaikaisesti torajyväalkaloidien kanssa (ks. kohta 4.3). Everolimuusi (CYP3A4-substraatti, P-glykoproteiinin substraatti): Vorikonatsolin ja everolimuusin samanaikaista käyttöä ei suositella, koska vorikonatsoli todennäköisesti suurentaa merkitsevästi everolimuusin pitoisuutta plasmassa (ks. kohta 4.4). Siklosporiini (CYP3A4-substraatti): Voinniltaan vakailla munuaissiirtopotilailla vorikonatsoli suurensi siklosporiinin C max -arvoa vähintään 13 % ja AUC -arvoa vähintään 70 %. Kun vorikonatsolihoito aloitetaan siklosporiinia jo käyttävillä potilailla, on suositeltavaa pienentää siklosporiiniannos puoleen entisestä ja seurata siklosporiinipitoisuutta tarkkaan. Siklosporiinipitoisuuden suurenemiseen on liittynyt munuaistoksisuutta. Kun vorikonatsolihoito lopetetaan, on siklosporiinipitoisuutta seurattava tarkasti ja annosta suurennettava tarpeen mukaan. Metadoni (CYP3A4-substraatti): Kun metadonin ylläpitoannosta ( mg kerran vuorokaudessa) saaneille tutkimushenkilöille annettiin samanaikaisesti vorikonatsolia suun kautta (400 mg x 2/vrk yhden päivän ajan, sitten 200 mg x 2/vrk neljän päivän ajan), farmakologisesti aktiivisen R-metadonin C max -arvo suureni 31 % ja AUC τ -arvo 47 %, kun taas S-enantiomeerin C max -arvo suureni noin 65 % ja AUC τ -arvo 103 %. Vorikonatsolipitoisuudet plasmassa olivat samanaikaisessa metadonin annossa verrattavissa vorikonatsolipitoisuuksiin (aiemmat mittaustulokset) terveillä tutkimushenkilöillä, jotka eivät saaneet muuta samanaikaista lääkitystä. Metadonin ja vorikonatsolin samanaikaisessa annossa suositellaan potilaan tiivistä seurantaa suurentuneisiin metadonipitoisuuksiin liittyvien haittavaikutusten ja toksisuuden, myös QT-ajan pitenemisen, varalta. Metadoniannosta on ehkä pienennettävä. Lyhytvaikutteiset opiaatit (CYP3A4-substraatit): Vakaassa tilassa suun kautta annettu vorikonatsoli 6-kertaisti alfentaniilikerta-annoksen AUC -arvon. Alfentaniilin sekä muiden lyhytvaikutteisten, rakenteeltaan alfentaniilin kaltaisten ja CYP3A4:n välityksellä metaboloituvien opiaattien (esim. fentanyylin ja sufentaniilin) annoksen pienentämistä on harkittava samanaikaisessa annossa vorikonatsolin kanssa (ks. kohta 4.4). Fentanyyli (CYP3A4-substraatti): Riippumattomassa, julkaistussa tutkimuksessa vorikonatsolin (400 mg 12 tunnin välein päivänä 1, sen jälkeen 200 mg 12 tunnin välein päivänä 2) samanaikainen käyttö laskimoon annetun fentanyylin kerta-annoksen (5 µg/kg) kanssa suurensi fentanyylin keskimääräistä AUC 0- -arvoa 1,4-kertaisesti (vaihteluväli 1,12 1,60). Kun vorikonatsolia annetaan samanaikaisesti fentanyylin kanssa, suositellaan potilaiden pitempää ja tiiviimpää seurantaa hengityslaman ja muiden fentanyyliin liittyvien haittavaikutusten varalta ja fentanyylin annosta pienennetään, jos se on aiheellista. Pitkävaikutteiset opiaatit (CYP3A4-substraatit): Riippumattomassa, julkaistussa tutkimuksessa useiden suun kautta annettujen vorikonatsoliannosten (400 mg 12 tunnin välein päivänä 1, sen jälkeen viisi 200 mg:n annosta 12 tunnin välein päivinä 2 4) samanaikainen anto oksikodonin suun kautta annetun kerta-annoksen (10 mg päivänä 3) kanssa suurensi oksikodonin keskimääräistä C max -arvoa 1,7-kertaisesti (vaihteluväli 1,4 2,2) ja AUC 0 -arvoa 3,6-kertaisesti (vaihteluväli 2,7 5,6). Oksikodonin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika suureni myös 2,0-kertaisesti (vaihteluväli 1,4 2,5). Opioideihin liittyvien haittavaikutusten välttämiseksi voidaan oksikodonin ja muiden pitkävaikutteisten CYP3A4:n välityksellä metaboloituvien opiaattien (esim. hydrokodonin) annosta joutua pienentämään vorikonatsolihoidon ajaksi. Potilaiden pitempää ja tiiviimpää seurantaa suositellaan oksikodonin ja muiden CYP3A4:n välityksellä metaboloituvien pitkävaikutteisten opiaattien käyttöön liittyvien haittavaikutusten varalta. Takrolimuusi (CYP3A4-substraatti): Vorikonatsoli suurensi takrolimuusin (0,1 mg/kg, kerta-annos) C max -arvoa 117 % ja AUC -arvoa (pitoisuuskäyrän alle jäävä pinta-ala viimeiseen määritettävissä 79

9 olevaan mittaukseen saakka) 221 %. Kun vorikonatsolihoito aloitetaan takrolimuusia jo käyttävillä potilailla, on suositeltavaa pienentää takrolimuusiannos kolmannekseen alkuperäisannoksesta sekä seurata takrolimuusipitoisuutta tarkasti. Takrolimuusipitoisuuden suurenemiseen on liittynyt munuaistoksisuutta. Kun vorikonatsolihoito lopetetaan, on takrolimuusipitoisuutta seurattava tarkasti ja annosta suurennettava tarpeen mukaan. Suun kautta annettavat antikoagulantit: Varfariini (CYP2C9-substraatti): Vorikonatsolin (300 mg kahdesti vuorokaudessa) antaminen samanaikaisesti varfariinin kanssa (30 mg:n kerta-annos) lisäsi maksimiprotrombiiniaikaa 93 %. Protrombiiniajan tarkkaa seurantaa suositellaan, jos varfariinia ja vorikonatsolia käytetään yhtä aikaa. Muut suun kautta annettavat antikoagulantit, kuten fenprokumoni ja asenokumaroli (CYP2C9-, CYP3A4-substraatteja): Vaikka asiaa ei ole tutkittu, vorikonatsoli saattaa suurentaa kumariinien pitoisuuksia plasmassa ja pidentää siten protrombiiniaikaa. Jos kumariinivalmisteita käyttäviä potilaita hoidetaan samanaikaisesti vorikonatsolilla, tulee protrombiininaikaa seurata usein ja antikoagulanttien annosta muuttaa sen mukaisesti. Sulfonyyliureat (CYP2C9-substraatit): Vaikka asiaa ei ole tutkittu, vorikonatsoli saattaa suurentaa sulfonyyliureoiden (kuten tolbutamidin, glipitsidin ja glyburidin) pitoisuuksia plasmassa ja aiheuttaa siten hypoglykemiaa. Verensokerin tarkkaa seurantaa suositellaan käytettäessä näitä lääkkeitä samanaikaisesti. Statiinit (CYP3A4-substraatteja): Vaikka asiaa ei ole tutkittu kliinisesti, vorikonatsolin on osoitettu estävän lovastatiinin metaboliaa in vitro (ihmisen maksan mikrosomeissa). Siksi vorikonatsoli todennäköisesti suurentaa CYP3A4:n metaboloimien statiinien plasmapitoisuuksia. Statiiniannoksen muuttamista on suositeltavaa harkita käytettäessä näitä lääkkeitä samanaikaisesti. Statiinipitoisuuksien suurenemiseen on liittynyt rabdomyolyysiä. Bentsodiatsepiinit (CYP3A4-substraatteja): Vaikka asiaa ei ole tutkittu kliinisesti, vorikonatsolin on osoitettu estävän midatsolaamin metaboliaa in vitro (ihmisen maksan mikrosomeissa). Siksi vorikonatsoli todennäköisesti suurentaa CYP3A4:n kautta metaboloituvien bentsodiatsepiinien (midatsolaami ja triatsolaami) pitoisuuksia plasmassa ja johtaa sedatiivisen vaikutuksen pidentymiseen. Bentsodiatsepiiniannoksen pienentämistä on suositeltavaa harkita käytettäessä näitä lääkkeitä samanaikaisesti. Vinka-alkaloidit (CYP3A4-substraatteja): Vaikka asiaa ei ole tutkittu, vorikonatsoli saattaa suurentaa vinka-alkaloidien (esim. vinkristiini ja vinblastiini) pitoisuutta plasmassa ja aiheuttaa neurotoksisuutta. Prednisoloni (CYP3A4-substraatti): Vorikonatsoli suurensi prednisolonin (60 mg:n kerta-annos) C max - arvoa 11 % ja AUC -arvoa 34 %. Annostuksen muuttamista ei suositella. Digoksiini (P-glykoproteiinivälitteinen kuljetus): Vorikonatsoli ei vaikuttanut merkittävästi digoksiinin (0,25 mg kerran vuorokaudessa) C max -arvoon eikä AUC -arvoon. Mykofenolihappo (UDP-glukuronyylitransferaasisubstraatti): Vorikonatsolilla ei ollut vaikutusta mykofenolihapon (1 g kerta-annos) C max - tai AUC -arvoon. Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (CYP2C9-substraatit): Vorikonatsoli suurensi ibuprofeenin (400 mg:n kerta-annos) C max -arvoa 20 % ja AUC-arvoa 100 %. Vorikonatsoli suurensi diklofenaakin (50 mg:n kerta-annos) C max -arvoa 114 % ja AUC-arvoa 78 %. Ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käytön yhteydessä suositellaan tiivistä seurantaa haittavaikutusten ja toksisuuden suhteen. Eisteroidisten tulehduskipulääkkeiden annostusta on ehkä muutettava. Kaksisuuntaiset interaktiot 80

10 Fenytoiini (CYP2C9-substraatti ja voimakas CYP450-induktori): Vorikonatsolin ja fenytoiinin samanaikaista käyttöä tulee välttää, elleivät saatavat hyödyt ole haittoja suurempia. Fenytoiini (300 mg kerran vuorokaudessa) pienensi vorikonatsolin C max -arvoa 49 % ja AUC -arvoa 69 %. Vorikonatsoli (400 mg kahdesti vuorokaudessa, ks. kohta 4.2) suurensi fenytoiinin (300 mg kerran vuorokaudessa) C max -arvoa 67 % ja AUC -arvoa 81 %. Plasman fenytoiinipitoisuuden tarkkaa seurantaa suositellaan, kun fenytoiinia annetaan yhtä aikaa vorikonatsolin kanssa. Fenytoiinia voidaan antaa samanaikaisesti vorikonatsolin kanssa, jos vorikonatsolin laskimoon annettava ylläpitoannos suurennetaan määrään 5 mg/kg kahdesti vuorokaudessa tai suun kautta annettava ylläpitoannos 200 mg:sta 400 mg:aan kahdesti vuorokaudessa (alle 40 kg painavilla potilailla 100 mg:sta 200 mg:aan suun kautta kahdesti vuorokaudessa), ks. kohta 4.2. Rifabutiini (CYP450-induktori): Vorikonatsolin ja rifabutiinin samanaikaista käyttöä tulee välttää, elleivät saatavat hyödyt ole haittoja suurempia. Rifabutiini (300 mg kerran vuorokaudessa) laski vorikonatsolin C max -arvoa 69 % ja AUC -arvoa 78 %, kun vorikonatsolia annettiin 200 mg kahdesti vuorokaudessa. Kun vorikonatsolia annettiin 350 mg kahdesti vuorokaudessa samanaikaisesti rifabutiinin kanssa, olivat vorikonatsolin C max -arvo 96 % ja AUC -arvo 68 % siitä, kun vorikonatsolia annettiin yksinään 200 mg kahdesti vuorokaudessa. Vorikonatsoliannoksella 400 mg kahdesti vuorokaudessa C max oli 104 % ja AUC 87 % suurempi verrattuna pelkkään vorikonatsoliin annoksella 200 mg kahdesti vuorokaudessa. Kun vorikonatsolia annosteltiin 400 mg kahdesti vuorokaudessa, nousivat rifabutiinin C max -arvo 195 % ja AUC -arvo 331 %. Jos rifabutiinin ja vorikonatsolin samanaikainen annostelu on perusteltua, voidaan vorikonatsolin laskimoon annettava ylläpitoannos suurentaa määrään 5 mg/kg kahdesti vuorokaudessa tai suun kautta annettava ylläpitoannos 200 mg:sta 350 mg:aan kahdesti vuorokaudessa (alle 40 kg painavilla potilailla 100 mg:sta 200 mg:aan suun kautta kahdesti vuorokaudessa) (ks. kohta 4.2). Verenkuvan ja rifabutiinin aiheuttamien haittavaikutusten (esimerkiksi uveiitti) tarkkaa seurantaa suositellaan, kun rifabutiinia annetaan samanaikaisesti vorikonatsolin kanssa. Omepratsoli (CYP2C19-estäjä, CYP2C19- ja CYP3A4-substraatti): Omepratsoli (40 mg kerran vuorokaudessa) suurensi vorikonatsolin C max -arvoa 15 % ja AUC -arvoa 41 %. Vorikonatsoliannostuksen muuttamista ei suositella. Vorikonatsoli suurensi omepratsolin C max -arvoa 116 % ja AUC -arvoa 280 %. Kun vorikonatsolia aletaan antaa omepratsolia jo käyttäville potilaille, omepratsoliannoksen puolittamista suositellaan. Vorikonatsoli saattaa estää myös muiden CYP 2C19 - substraatteihin kuuluvien protonipumpun estäjien metaboliaa. Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet: Vorikonatsolin ja suun kautta otettavan ehkäisyvalmisteen (1 mg noretisteronia ja 0,035 mg etinyyliestradiolia kerran vuorokaudessa) samanaikainen anto terveille naisille suurensi etinyyliestradiolin C max -arvoa 36 % ja AUC -arvoa 61 % ja noretisteronin C max -arvoa 15 % ja AUC -arvoa 53 %. Vorikonatsolin C max -arvo suureni 14 % ja AUC -arvo 46 %. Vorikonatsolipitoisuuksien odotetaan palautuvan tavanomaisiksi ehkäisyvalmisteen hoitotaukoviikon aikana. Koska noretisteronin ja etinyyliestradiolin välinen suhde pysyi samankaltaisena vorikonatsoliyhteisvaikutuksen aikana, niiden raskautta ehkäisevä teho ei todennäköisesti muutu. Vaikka kliinisessä yhteisvaikutustutkimuksessa ei todettu hormoneihin liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuuden suurenemista, suuremmat estrogeeni- ja progestageenipitoisuudet voivat aiheuttaa pahoinvointia ja kuukautishäiriöitä. Sellaisia suun kautta otettavia ehkäisyvalmisteita, joiden koostumus on muuta kuin 1 mg noretisteronia ja 0,035 mg etinyyliestradiolia, ei ole tutkittu. Flukonatsoli (CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4-estäjä): Suun kautta annettavan vorikonatsolin (400 mg 12 tunnin välein päivänä 1, sen jälkeen 200 mg 12 tunnin välein 2,5 vuorokauden ajan) ja suun kautta annettavan flukonatsolin (400 mg päivänä 1, sen jälkeen 200 mg 24 tunnin välein 4 vuorokauden ajan) samanaikainen anto 8 terveelle miespuoliselle koehenkilölle suurensi vorikonatsolin C max -arvoa keskimäärin 57 %:lla (90 %:n luottamusväli, 20 %; 107 %) ja AUC τ -arvoa keskimäärin 79 %:lla (90 %:n luottamusväli, 40 %; 128 %). Pienempää annosta ja/tai vorikonatsolin ja flukonatsolin annostiheyttä, jotka poistaisivat tämän vaikutuksen, ei ole selvitetty. Jos vorikonatsolia 81

11 käytetään peräkkäin flukonatsolin jälkeen, vorikonatsoliin liittyvien haittavaikutusten seurantaa suositellaan. Retroviruslääkkeet Indinaviiri (CYP3A4-estäjä ja -substraatti): Indinaviiri (800 mg kolmasti vuorokaudessa) ei vaikuttanut merkittävästi vorikonatsolin C max -, C min - eikä AUC -arvoon. Vorikonatsoli ei vaikuttanut merkittävästi indinaviirin (800 mg kolmasti vuorokaudessa) C max -arvoon eikä AUC -arvoon. Muut HIV-proteaasinestäjät (CYP3A4-estäjiä): In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että vorikonatsoli voi estää HIV-proteaasinestäjien (kuten sakinaviirin, amprenaviirin ja nelfinaviirin) metaboliaa. In vitro -tutkimukset ovat lisäksi osoittaneet, että HIV-proteaasinestäjät voivat estää vorikonatsolin metaboliaa. Vain in vitro -tutkimustulosten perusteella ei kuitenkaan voida ennustaa vorikonatsolin ja muiden HIV-proteaasinestäjien yhteiskäytön vaikutusta ihmisillä. Potilaita on seurattava tarkasti minkä tahansa esiintyvän lääketoksisuuden ja/tai tehon katoamisen varalta käytettäessä samanaikaisesti vorikonatsolia ja HIV-proteaasinestäjiä. Efavirentsi (ei-nukleosidirakenteinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä) (CYP450-induktori, CYP3A4- estäjä ja -substraatti): Vorikonatsolia ja efavirentsiä ei saa antaa samanaikaisesti tavanomaisina annoksina.vakaassa tilassa efavirentsi (400 mg suun kautta kerran vuorokaudessa) pienensi vorikonatsolin vakaan tilan C max -arvoa keskimäärin 61 % ja AUC -arvoa keskimäärin 77 % terveillä tutkimushenkilöillä. Samassa tutkimuksessa vorikonatsoli suurensi vakaassa tilassa efavirentsin vakaan tilan C max -arvoa keskimäärin 38 % ja AUC -arvoa keskimäärin 44 % terveillä tutkimushenkilöillä. Kun terveille tutkimushenkilöille annettiin toisessa tutkimuksessa vorikonatsolia 300 mg x 2/vrk yhdessä pienen efavirentsiannoksen (300 mg x 1/vrk) kanssa, vorikonatsolialtistus ei ollut riittävä. Kun terveille tutkimushenkilöille annettiin samanaikaisesti vorikonatsolia 400 mg x 2/vrk ja efavirentsiä suun kautta 300 mg x 1/vrk, vorikonatsolin AUC τ -arvo pieneni 7 % ja C max -arvo suureni 23 % verrattuna pelkkään vorikonatsoliin 200 mg x 2/vrk. (Efavirentsin AUC τ -arvo suureni 17 % ja C max -arvo oli vastaava kuin annettaessa pelkkää efavirentsiä 600 mg x 1/vrk.) Näitä eroja ei pidetty kliinisesti merkityksellisinä. Kun vorikonatsolia annetaan yhdessä efavirentsin kanssa, vorikonatsolin ylläpitoannos on suurennettava 400 mg:aan kahdesti vuorokaudessa ja efavirentsiannos on puolitettava 300 mg:aan kerran vuorokaudessa (ks. kohta 4.2). Vorikonatsolihoidon lopettamisen jälkeen on palattava alkuperäiseen efavirentsiannostukseen. Ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI) (CYP3A4-substraatteja, -estäjiä tai CYP450-induktoreita): In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että delavirdiini voi estää vorikonatsolin metaboliaa. Vaikka asiaa ei ole tutkittu, nevirapiini saattaa indusoida vorikonatsolin metaboliaa. In vivo -tutkimus osoitti, että vorikonatsoli estää efavirentsin metaboliaa. Lisäksi vorikonatsoli saattaa estää muidenkin NNRTI-valmisteiden kuin efavirentsin metaboliaa. Potilaita tulee seurata tarkasti mahdollisen lääketoksisuuden ja/tai tehon puutteen varalta käytettäessä samanaikaisesti vorikonatsolia ja NNRTI-valmisteita. Annoksia on muutettava, jos vorikonatsoli annetaan samanaikaisesti efavirentsin kanssa (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus VFENDin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole saatavana riittävästi tietoa. Eläintutkimuksissa on havaittu lisääntymiseen liittyvää toksisuutta (ks. kohta 5.3). Ihmiseen mahdollisesti kohdistuvia haittoja ei tunneta. 82

12 VFENDiä ei saa käyttää raskauden aikana, ellei hoidosta saatava hyöty äidille ole selvästi suurempi kuin sikiölle mahdollisesti koituva haitta. Hedelmällisessä iässä olevat naiset Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee aina käyttää tehokasta ehkäisyä hoidon aikana. Imetys Vorikonatsolin erittymistä äidinmaitoon ei ole tutkittu. Imetys tulee lopettaa, kun VFEND-hoito aloitetaan. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn VFENDillä voi olla kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Se saattaa aiheuttaa ohimeneviä ja korjaantuvia näköhäiriöitä, kuten näön sumentumista, näköaistimuksen muuttumista/voimistumista ja/tai valonarkuutta. Kun näitä oireita esiintyy, potilaiden on vältettävä mahdollisesti vaarallisia tehtäviä, kuten autolla ajoa ja koneiden käyttöä. 4.8 Haittavaikutukset Vorikonatsolin turvallisuusprofiili perustuu integroituun turvallisuustietokantaan, joka kattaa yli koehenkilöä (hoitotutkimuksissa potilasta). Tietokanta edustaa heterogeenista populaatiota, ja siihen kuuluu potilaita, joilla on jokin pahanlaatuinen verisairaus; HIV-potilaita, joilla on ruokatorven kandidiaasi tai hoitoon huonosti reagoiva sieni-infektio; kandidemiaa tai aspergilloosia sairastavia ei-neutropeenisia potilaita sekä terveitä vapaaehtoisia. Vorikonatsolihoito kesti 561 potilaalla yli 12 viikkoa, ja 136 potilasta sai sitä yli 6 kuukautta. Koska suurin osa tutkimuksista oli tyypiltään avoimia, seuraavassa taulukossa on esitetty kaikista syistä johtuneet haittavaikutukset elinryhmittäin ja esiintymistiheyksittäin (hyvin yleiset 1/10, yleiset 1/100 ja < 1/10, melko harvinaiset 1/1 000 ja < 1/100, harvinaiset 1/ ja < 1/1 000 ja hyvin harvinaiset < 1/10 000). Mukaan on otettu ne haittavaikutukset, joiden syy-yhteys vorikonatsoliin on mahdollinen. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset olivat näköhäiriöt, kuume, ihottuma, oksentelu, pahoinvointi, ripuli, päänsärky, ääreisturvotus ja vatsakipu. Haittavaikutukset olivat yleensä lieviä tai kohtalaisia. Kliinisesti merkittäviä eroja ei todettu, kun turvallisuustietoja analysoitiin iän, rodun ja sukupuolen perusteella. Vorikonatsolia saaneilla koehenkilöillä raportoidut haittavaikutukset: Elinjärjestelmä Infektiot Veri ja imukudos Melko harvinaiset Immuunijärjestelmä Melko harvinaiset Haittavaikutukset Gastroenteriitti, influenssan kaltainen sairaus Pseudomembranoottinen koliitti Pansytopenia, luuydinsuppressio, leukopenia, trombosytopenia, anemia, purppura Disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio (DIC), agranulosytoosi, lymfadenopatia, eosinofilia Sinuiitti Anafylaksia muistuttava reaktio, yliherkkyys Umpieritys 83

13 Melko harvinaiset Lisämunuaisen vajaatoiminta Kilpirauhasen liikatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hypoglykemia, hypokalemia Psyykkiset häiriöt Hermosto Hyvin yleiset Melko harvinaiset Masennus, aistiharhat, ahdistuneisuus Unettomuus Päänsärky Heitehuimaus, sekavuus, vapina, agitaatio, tuntoharhat Aivoedeema, ataksia, kaksoiskuvat, kiertohuimaus, hypestesia Konvulsio, enkefalopatia, Guillain-Barren oireyhtymä, ekstrapyramidaaliset oireet, perifeerinen neuropatia Silmät Hyvin yleiset Näköhäiriöt (mukaan lukien näön sumeneminen (ks. kohta 4.4), värinäön häiriö ja valonarkuus) Melko harvinaiset Papilledeema (ks. kohta 4.4), näköhermon häiriö (mukaan lukien näköhermon tulehdus, ks. kohta 4.4), silmävärve, kovakalvontulehdus, luomitulehdus Näköhermon surkastuminen, verkkokalvon verenvuoto, silmien kiertoliike (okulogyraatio), sarveiskalvon samentuminen Kuulo ja tasapainoelin Sydän Hyvin yleiset Melko harvinaiset Verisuonisto Kuulon äkillinen heikkeneminen, korvien soiminen Ääreisturvotus Kammiovärinä, kammioperäiset rytmihäiriöt, pyörtyminen, supraventrikulaariset rytmihäiriöt, supraventrikulaarinen takykardia, takykardia, bradykardia Kääntyvien kärkien kammiotakykardia, kammiotakykardia, täydellinen eteis-kammiokatkos, haarakatkos, nodaalirytmi Tromboflebiitti, alhainen verenpaine, laskimotulehdus Imusuonitulehdus Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Äkillinen hengitysvajausoireyhtymä (ARDS), keuhkoedeema, hengitysvajaus, rintakipu Ruoansulatuselimistö Hyvin yleiset Melko harvinaiset Maksa ja sappi Melko harvinaiset Vatsakipu, pahoinvointi, oksentelu, ripuli Haimatulehdus, vatsakalvotulehdus, pohjukaissuolitulehdus, ientulehdus, kielitulehdus, kielen turvotus, ruoansulatushäiriöt, ummetus Dysgeusia Keltaisuus, kolestaattinen keltaisuus Maksan vajaatoiminta, maksatulehdus, hepatomegalia, 84

14 sappirakkotulehdus, sappikivitauti Maksakooma Iho ja ihonalainen kudos Hyvin yleiset Ihottuma Eksfoliatiivinen dermatiitti, kasvojen turvotus, valoherkkyysreaktio, makulopapulaarinen ihottuma, makulaarinen ihottuma, papulaarinen ihottuma, huulitulehdus, kutina, hiustenlähtö, eryteema Melko harvinaiset Stevens-Johnsonin oireyhtymä, angioneuroottinen edeema, allerginen dermatiitti, nokkosihottuma, lääkeyliherkkyys, psoriaasi Toksinen epidermaalinen nekrolyysi, erythema multiforme, lupus erythematosus discoides, pseudoporphyria Luusto, lihakset ja sidekudos Selkäkipu Melko harvinaiset Niveltulehdus Lisääntynyt lihasjänteys Munuaiset ja virtsatiet Melko harvinaiset Akuutti munuaisten vajaatoiminta, hematuria Proteinuria, munuaistulehdus Munuaistiehyiden kuolio Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleiset Kuume Reaktio/tulehdus pistokohdassa, vilunväristykset, voimattomuus Tutkimukset Melko harvinaiset Suurentuneet maksan toimintakoearvot (mukaan lukien ASAT, ALAT, alkalinen fosfataasi, GGT, LDH, bilirubiini), suurentunut veren kreatiniiniarvo Pidentynyt QT c -aika EKG:ssä, suurentunut veren urea-arvo, suurentunut veren kolesteroliarvo Makuaistin muuttuminen Oraalisuspensiolla tehtyjen kolmen bioekvivalenssitutkimuksen yhdistetyissä tuloksissa on ilmoitettu hoitoon liittyvää makuaistin muuttumista 12 tutkimushenkilöllä (14 %). Näköhäiriöt Vorikonatsolihoitoon liittyvät näköhäiriöt olivat hyvin yleisiä kliinisissä tutkimuksissa. Näissä tutkimuksissa sekä lyhyt- että pitkäkestoisessa hoidossa noin 30 %:lla koehenkilöistä esiintyi näköaistimusten muuttumista/voimistumista, näön sumenemista, värinäön muutoksia tai valonarkuutta. Näköhäiriöt olivat ohimeneviä ja täysin palautuvia, suurin osa hävisi itsestään 60 minuutissa, eikä kliinisesti merkittäviä pitkäaikaisvaikutuksia näkökykyyn havaittu. Näyttöä vaikutusten heikkenemisestä oli saatu käytettäessä toistuvia vorikonatsoliannoksia. Näköhäiriöt olivat yleensä lieviä, harvoin hoidon lopettamiseen johtavia, eikä niihin myöskään liittynyt pitkäaikaisseuraamuksia. Näköhäiriöt saattavat liittyä suurehkoihin plasmapitoisuuksiin ja/tai annoksiin. Vaikutusmekanismia ei tunneta, vaikka vaikutuskohta on todennäköisesti verkkokalvossa. Kun vorikonatsolin vaikutusta verkkokalvon toimintaan tutkittiin terveillä vapaaehtoisilla, vorikonatsoli aiheutti elektroretinogrammin (ERG)-aallon amplitudin alentumista. ERG mittaa sähkövirtaa verkkokalvossa. ERG-muutokset eivät edenneet 29 päivän hoidon aikana ja palautuivat täysin vorikonatsolin lopettamisen jälkeen. 85

15 Ihoreaktiot Ihoreaktiot olivat yleisiä vorikonatsolia käyttävillä potilailla kliinisissä tutkimuksissa, mutta näillä potilailla oli vakavia perussairauksia, ja he saivat samanaikaisesti myös monia muita lääkkeitä. Suurin osa ihottumista oli lieviä tai kohtalaisia. Potilailla on harvinaisissa tapauksissa esiintynyt VFENDhoidon aikana vakavia ihoreaktioita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi ja erythema multiforme. Jos potilaalle tulee ihottumaa, häntä on seurattava tarkkaan, ja jos leesiot pahenevat, VFEND-hoito on lopetettava. Valoherkkyysreaktioita on raportoitu, erityisesti pitkäaikaisen hoidon yhteydessä (ks. kohta 4.4). Maksan toimintakokeet Kliinisissä tutkimuksissa maksan toimintakokeissa ilmenneiden kliinisesti merkittävien poikkeavuuksien ilmaantuvuus oli vorikonatsolihoitoa saaneilla koehenkilöillä 13,4 % (200/1 493). Maksan toimintakoepoikkeavuudet saattavat liittyä suurehkoihin plasmapitoisuuksiin ja/tai annoksiin. Suurin osa näistä poikkeavuuksista hävisi joko hoidon aikana annosta muuttamatta tai annoksen muuttamisen jälkeen, joskus vasta hoidon lopettamisen jälkeen. Vorikonatsoliin on joskus harvoin liittynyt vakavaa maksatoksisuutta potilailla, joilla on ollut jokin muu vakava perussairaus. Tällöin on esiintynyt keltaisuutta ja harvinaisissa tapauksissa maksatulehdusta sekä kuolemaan johtanutta maksan vajaatoimintaa (ks. kohta 4.4). Käyttö lapsille Vorikonatsolin turvallisuutta on tutkittu 285:llä iältään 2 <12-vuotiaalla lapsipotilaalla, joita hoidettiin vorikonatsolilla farmakokineettisissä tutkimuksissa (127 lapsipotilasta) ja erityisluvalla toteutetuissa hoitotutkimuksissa (158 lapsipotilasta). Haittavaikutusprofiili oli näillä 285 lapsipotilaalla samankaltainen kuin aikuisilla. Markkinoille tulon jälkeen on kertynyt aineistoa, jonka mukaan lapsilla ihoreaktioita (erityisesti eryteemaa) saattaa esiintyä useammin kuin aikuisilla. Vorikonatsolihoitoa erityisluvalla saaneilla 22:lla alle 2-vuotiaalla potilaalla ilmoitettiin seuraavat haittatapahtumat (joiden yhteyttä vorikonatsoliin ei voida poissulkea): ihon valoherkkyysreaktio (1), sydämen rytmihäiriö (1), haimatulehdus (1), veren bilirubiiniarvon suureneminen (1), maksaentsyymiarvojen suureneminen (1), ihottuma (1) ja papilledeema (1). Valmisteen markkinoilletulon jälkeen lapsipotilailla on ilmoitettu haimatulehduksia. 4.9 Yliannostus Kliinisissä tutkimuksissa ilmeni kolme tahatonta yliannostustapausta. Ne tapahtuivat lapsipotilaille, jotka saivat laskimoon suositusannokseen nähden jopa viisinkertaisen annoksen vorikonatsolia. Ainoana haittavaikutuksena ilmoitettiin silmien valonarkuutta, joka kesti 10 minuuttia. Vorikonatsolille ei tunneta vastalääkettä. Vorikonatsolia on hemodialysoitu, jolloin puhdistuma on ollut 121 ml/min. Yliannostustapauksessa hemodialyysi voi edistää vorikonatsolin poistumista elimistöstä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: ATC-koodi: J02A C03 Systeemiset sienilääkkeet triatsolijohdokset Vaikutusmekanismi: Vorikonatsolilla on laajakirjoinen antifungaalinen in vitro -vaikutus Candida-lajeja vastaan (mukaan lukien flukonatsolille resistentti C. krusei ja C. glabratan ja C. albicansin resistentit kannat) ja fungisidinen vaikutus kaikkia testattuja Aspergillus-lajeja vastaan. Lisäksi vorikonatsolilla on 86

16 fungisidinen in vitro -vaikutus niitä sienipatogeeneja vastaan, jotka eivät ole kovin herkkiä olemassa oleville sienilääkkeille. Näitä ovat esim. Scedosporium tai Fusarium. Vorikonatsoli vaikuttaa estämällä sienen P450-sytokromista riippuvaa 14 -sterolidemetylaatiota, joka on ergosterolin biosynteesille välttämätön vaihe. Mikrobiologia Kliininen tehokkuus (joko osittainen tai täydellinen vaste, ks. Kliininen kokemus ) on osoitettu seuraavia patogeeneja vastaan: Aspergillus spp., myös A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., myös C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis ja C. tropicalis ja osittain C. dubliniensis, C. inconspicua ja C. guilliermondii, Scedosporium spp., myös S. apiospermum, S. prolificans sekä Fusarium spp. Yksittäistapauksissa on hoidettu myös seuraavia sieni-infektioita (joko osittainen tai täydellinen vaste): Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. mukaan lukien P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ja Trichosporon spp., myös T. beigelii -infektiot. In vitro -aktiivisuutta kliinisiä isolaatteja vastaan on havaittu seuraavien patogeenien osalta: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Useimpien kantojen kasvun estoon tarvittava vorikonatsolipitoisuus on ollut 0,05 2 mikrog/ml. In vitro -aktiivisuutta seuraavia patogeeneja vastaan on osoitettu esiintyneen, mutta kliininen merkitys on epäselvä: Curvularia spp. ja Sporothrix spp. Ennen hoitoa on otettava näytteet sieniviljelyä ja muita asiaankuuluvia laboratoriotutkimuksia varten (serologia, histopatologia), jotta taudinaiheuttaja voidaan eristää ja tunnistaa. Hoito voidaan aloittaa ennen kuin viljelyjen ja muiden laboratoriotutkimusten tulokset ovat tiedossa, mutta kun nämä tulokset ovat saatavilla, infektion hoitoa on muutettava tarpeen mukaan. Ihmisillä infektioita useimmiten aiheuttavia lajeja ovat muun muuassa C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ja C. krusei, joilla kaikilla vorikonitsolin MIC-arvot ovat yleensä alle 1 mg/l. Vorikonatsolin aktiviteetti Candida-lajeja vastaan in vitro ei kuitenkaan ole yhdenmukainen. Erityisesti C. glabrata -lajilla flukonatsoliresistenttien isolaattien vorikonatsolin MIC-arvot ovat suhteellisesti suuremmat kuin flukonatsoliherkkien isolaattien MIC-arvot. Siksi Candidat pitää kaikin keinoin pyrkiä määrittelemään lajitasolla. Jos antifungaaliset herkkyystestit ovat käytettävissä, saadut MIC-tulokset voidaan tulkita käyttämällä European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing -komitean (EUCAST) määrittelemiä raja-arvoja. 87

17 EUCASTin raja-arvot Candida-lajit MIC-raja-arvot (mg/l) H (herkkä) > R (resistentti) Candida albicans 1 0,125 0,125 Candida tropicalis 1 0,125 0,125 Candida parapsilosis 1 0,125 0,125 Candida glabrata 2 riittämätön näyttö Candida krusei 3 riittämätön näyttö Muut Candida spp. 4 riittämätön näyttö 1 Kannat, joiden MIC-arvot ovat herkän (H) raja-arvoa suuremmat, ovat harvinaisia tai niitä ei ole vielä raportoitu. Kaikkien tällaisten isolaattien tunnistustestit ja antimikrobiaaliset herkkyysmääritykset on toistettava ja jos tulos vahvistetaan, isolaatti toimitetaan viitelaboratorioon. 2 Kliinisissä tutkimuksissa vorikonatsolivaste C. glabratainfektiopotilailla oli 21 % pienempi kuin C. albicans-, C. parapsilosis- ja C. tropicalis -infektioita sairastaneilla. Tämä alentunut vaste ei kuitenkaan korreloitunut suurentuneisiin MIC-arvoihin. 3 Kliinisissä tutkimuksissa vorikonatsolivaste C. krusei -infektioiden osalta oli samankaltainen kuin C. albicans-, C. parapsilosis- ja C. tropicalisinfektioissa. Koska EUCAST-analyysiin sisältyi vain 9 tapausta, näyttöä ei ole tällä hetkellä riittävästi, jotta C. krusei -lajille voitaisiin määritellä kliiniset raja-arvot. 4 EUCAST ei ole määritellyt ei-lajikohtaisia raja-arvoja vorikonatsolille. Kliininen kokemus Onnistuneeseen hoitotulokseen viitataan tässä kappaleessa joko täydellisellä tai osittaisella vasteella. Aspergillus-infektiot tehokkuus huonon ennusteen aspergilloosipotilailla Vorikonatsoli vaikuttaa fungisidisesti Aspergillus spp.:hen in vitro. Vorikonatsolin tehoa ja vaikutusta kuolleisuuteen akuutin, invasiivisen aspergilloosin hoidossa tavalliseen amfoterisiini B:hen verrattuna tutkittiin avoimessa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa, jossa 277:ää immuunipuutteista potilasta hoidettiin 12 viikon ajan. 53 % vorikonatsolilla hoidetuista potilaista oli nähtävissä tyydyttävä yleisvaste (täydellinen tai osittainen paraneminen kaikkien sairaudesta johtuviin oireisiin ja merkkeihin nähden ottaen huomioon radiologiset/bronkoskooppiset löydökset alkutilanteessa) verrattuna vertailuaineen 31 %:iin. 84 päivän eloonjäämistodennäköisyys oli vorikonatsolin suhteen tilastollisesti merkittävästi suurempi kuin vertailuaineen. Kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevä etu todettiin vorikonatsolille sekä ajassa, jonka kuluessa tilanne johti kuolemaan, että ajassa, jonka kuluessa tilanne johti hoidon keskeytykseen haittavaikutusten vuoksi. Tämä tutkimus vahvisti tulokset aiemmasta, prospektiivisesti suunnitellusta tutkimuksesta, jossa saatiin hyvä hoitotulos potilailla, joilla oli huono ennuste mm. käänteishyljintäsairauden ja etenkin aivojen infektioiden (mortaliteetti yleensä melkein 100 %) takia. Tutkimuksissa oli mukana serebraalista, sinus-, pulmonaalista ja disseminoitunutta aspergilloosia sairastavia potilaita, joille oli tehty luuydin- tai elinsiirto tai joilla oli leukemia, syöpä tai AIDS. Kandidemia potilailla, joilla ei ole neutropeniaa Avoin vertailututkimus osoitti vorikonatsolin tehon kandidemian ensisijaisena hoitomuotona verrattuna amfoterisiini B -hoitoon ja sen jälkeiseen flukonatsolihoitoon. Tutkimukseen osallistui 370 yli 12-vuotiasta potilasta, joilla oli todettu kandidemia mutta ei neutropeniaa. Näistä potilaista 248:aa hoidettiin vorikonatsolilla. Yhdeksällä vorikonatsolilla hoidetulla tutkimushenkilöllä ja viidellä amfoterisiini B:lla ja sen jälkeen flukonatsolilla hoidetulla tutkimushenkilöllä oli lisäksi mykologisesti vahvistettu syvä kudosinfektio. Tutkimuksesta poissuljettiin munuaisten vajaatoimintaa sairastavat. Hoidon mediaanikesto oli molemmissa hoitoryhmissä 15 vuorokautta. Primaarisessa analyysissa tuloksellinen hoitovaste määriteltiin infektion kaikkien kliinisten merkkien ja oireiden 88

18 häviämiseksi/lievittymiseksi ja Candidan häviämiseksi verestä ja infektoituneista syvistä kudoksista 12 viikon kuluttua hoidon päättymisestä. Hoitovastetta arvioi tutkimuslääkitykselle sokkoutettu tietojenseurantatoimikunta (Data Review Committee). Hoito katsottiin epäonnistuneeksi, jos potilaita ei arvioitu 12 viikon kuluttua hoidon päättymisestä. Tässä analyysissa vaste oli tuloksellinen 41 prosentilla potilaista molemmissa hoitoryhmissä. Sekundaarisessa analyysissa, jossa hyödynnettiin tietojenseurantatoimikunnan tuoreinta arviointia (hoidon päätyttyä tai 2, 6 tai 12 viikon kuluttua hoidon päättymisestä), tuloksellinen vaste saavutettiin 65 prosentilla vorikonatsolipotilaista ja 71 prosentilla amfoterisiini B:lla ja sen jälkeen flukonatsolilla hoidetuista potilaista. Seuraavassa taulukossa on esitetty tutkijan arvioinnit hoidon tuloksellisuudesta eri arviointiajankohtina. Arviointiajankohta Vorikonatsoli (n = 248) Amfoterisiini B flukonatsoli (n = 122) Hoidon päätyttyä 178 (72 %) 88 (72 %) 2 vk hoidon päättymisestä 125 (50 %) 62 (51 %) 6 vk hoidon päättymisestä 104 (42 %) 55 (45 %) 12 vk hoidon päättymisestä 104 (42 %) 51 (42 %) Vakavat, refraktoriset Candida-infektiot Tutkimukseen osallistui 55 potilasta, joilla oli vakava, refraktorinen, systeeminen Candida-infektio (kandidemia, disseminoituneet ja muut invasiiviset kandidiaasit mukaan lukien) ja joille ensisijainen antifungaalinen hoito, erityisesti flukonatsolilla, oli osoittautunut tehottomaksi. Onnistunut hoitotulos saavutettiin 24 potilaalla (15 täydellistä ja 9 osittaista vastetta). Flukonatsoliresistenttien, muiden kuin albicans-lajien kohdalla saavutettiin onnistunut hoitotulos 3/3 C. krusei (täydellinen vaste) ja 6/8 C. glabrata (5 täydellistä ja 1 osittainen vaste) infektioista. Rajoitetut herkkyystutkimustulokset tukevat tutkimustuloksia kliinisestä tehosta. Scedosporium- ja Fusarium-infektiot Vorikonatsoli todettiin tehokkaaksi seuraavia harvinaisia patogeenisia sieniä vastaan: Scedosporium spp.: Vorikonatsoli tehosi 16/28 potilaalla (6 täydellistä, 10 osittaista vastetta), joilla oli S. apiospermum, ja 2/7 potilaalla (molemmilla osittainen vaste), joilla oli S. prolificans. Lisäksi todettiin hyvä vaste useamman organismin, mukaan lukien Scedosporium spp. aiheuttamissa infektioissa yhdellä kolmesta potilaasta. Fusarium spp.: Vorikonatsoli tehosi 7/17 potilaalla (3 täydellistä, 4 osittaista vastetta). Näistä seitsemästä potilaasta kolmella oli silmän, yhdellä sinuksen ja kolmella disseminoitunut infektio. Neljällä muulla potilaalla fusarioosi käsitti useita aiheuttajapatogeeneja; kahdella heistä saatiin hyvä hoitotulos. Aikaisemmat antimykoottihoidot eivät olleet tehonneet suurimmalle osalle potilaista, joiden yllä mainittuja harvinaisia infektioita hoidettiin vorikonatsolilla tai he eivät sietäneet aiempaa hoitoa. Hoidon kesto Kliinisissä hoitotutkimuksissa 561 potilasta sai vorikonatsolihoitoa yli 12 viikkoa ja 136 yli 6 kuukautta. Kokemukset lapsipotilaista Vorikonatsolilla hoidettiin 61 lapsipotilasta, iältään 9 kuukaudesta 15 vuoteen, ja joilla oli todettu tai todennäköinen invasiivinen sieni-infektio. Näistä 34 potilasta oli 2 <12-vuotiaita ja 20 potilasta vuotiaita. Suurimmalla osalla (57/61) aiemmat antimykoottihoidot olivat olleet tuloksettomia. Tutkimuksiin osallistui viisi iältään vuotiasta potilasta, muut potilaat saivat vorikonatsolia erikoisluvalla. Perussairauksina näillä potilailla oli leukemia ja aplastinen anemia (27 potilasta) ja krooninen 89

19 granulomatoottinen sairaus (14 potilasta). Yleisimmin hoidettu sieni-infektio oli aspergilloosi (43/61; 70 %). QT-aikaa koskevat kliiniset tutkimukset Plasebokontrolloidussa, satunnaistetussa ja vaihtovuoroisessa terveillä vapaaehtoisilla suoritetussa kerta-annostutkimuksessa arvioitiin kolmen suun kautta annetun vorikonatsoliannoksen ja ketokonatsolin vaikutusta QT-aikaan. QT c :n keskimääräinen pidentyminen plasebosovitetusta lähtötasosta oli 800, ja mg:n vorikonatsoliannosten jälkeen vastaavasti 5.1, 4.8 ja 8.2 ms, ja 7.0 ms 800 mg:n ketokonatsoliannoksen jälkeen. Yhdenkään tutkittavan henkilön QT c ei pidentynyt 60 millisekuntia lähtötasosta. Yhdenkään tutkittavan henkilön QT c ei ylittänyt potentiaalisesti kliinisesti merkittävää 500 millisekunnin kynnystä. 5.2 Farmakokinetiikka farmakokineettiset piirteet Vorikonatsolin farmakokinetiikkaa on hahmoteltu terveillä henkilöillä, erityisryhmillä ja potilailla. Annettaessa suun kautta 200 mg tai 300 mg kahdesti vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan potilaille, jotka ovat vaarassa saada aspergilloosin (lähinnä imukudoksen tai verta muodostavan kudoksen maligniteetin vuoksi), havaitut farmakokineettiset ominaisuudet, eli nopea ja johdonmukainen imeytyminen, kumuloituminen ja ei-lineaarinen farmakokinetiikka, olivat vastaavat kuin mitä terveillä koehenkilöillä oli havaittu. Vorikonatsolin farmakokinetiikka ei ole lineaarista sen metabolian kyllästymisen vuoksi. Annosta suurennettaessa pitoisuus suurenee suhteellisesti enemmän kuin annos. On arvioitu, että suun kautta otettavan annoksen suurentaminen 200 mg:sta kahdesti vuorokaudessa 300 mg:aan kahdesti vuorokaudessa suurentaisi altistuksen keskimäärin (AUC ) 2,5-kertaiseksi. Annettaessa suosituksenmukaisia kyllästysannoksia laskimoon tai suun kautta, vakaan tilan pitoisuuksia lähellä olevat plasmapitoisuudet saavutetaan ensimmäisten 24 tunnin kuluessa. Ilman kyllästysannosta kumuloitumista tapahtuu jatkuvan annon yhteydessä kahdesti vuorokaudessa annosteltaessa, ja vakaan tilan vorikonatsolipitoisuus saavutetaan suurimmalla osalla viimeistään kuudentena päivänä. Imeytyminen Suun kautta annettu vorikonatsoli imeytyy nopeasti ja lähes täydellisesti, ja huippupitoisuus plasmassa (C max ) saavutetaan 1 2 tunnin kuluttua antamisesta. Vorikonatsolin absoluuttinen biologinen hyötyosuus suun kautta annostelun jälkeen on arviolta 96 %. 200 mg tabletin ja 40 mg/ml oraalisuspension välillä todettiin bioekvivalenssi, kun annos oli 200 mg. Kun vorikonatsolioraalisuspensiota annetaan toistuvina annoksina rasvaisten aterioiden yhteydessä, C max pienenee 58 % ja AUC 37 %. Mahan ph:n muutos ei vaikuta vorikonatsolin imeytymiseen. Jakautuminen Vorikonatsolin vakaan tilan jakautumistilavuus on arviolta 4,6 l/kg, mikä viittaa sen jakautuvan laajalti kudoksiin. Plasmaproteiineihin sitoutumisen arvioidaan olevan 58 %. Kaikilta 8 potilaalta, jotka olivat saaneet erityisluvalla vorikonatsolia, löytyi likvorinäytteistä mitattavia vorikonatsolipitoisuuksia. Metabolia In vitro -tutkimuksissa todettiin, että vorikonatsoli metaboloituu maksan sytokromi P450- isoentsyymien CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 kautta. Yksilöiden välinen vaihtelu vorikonatsolin farmakokinetiikassa on huomattava. In vivo -tutkimuksissa todettiin, että CYP2C19 osallistuu merkittävässä määrin vorikonatsolin metaboliaan. Tällä entsyymillä esiintyy geneettistä polymorfismia. Esimerkiksi % Aasian väestöstä on todennäköisesti hitaita metaboloijia. Valkoihoisista ja mustista hitaita metaboloijia on 3 5 %. Valkoihoisilla ja japanilaisilla terveillä koehenkilöillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että hitailla metaboloijilla on keskimäärin 4-kertainen vorikonatsolialtistus (AUC ) verrattuna vastaaviin 90

20 homotsygoottisesti nopeisiin metaboloijiin. Heterotsygoottisesti nopeilla metaboloijilla on keskimäärin kaksinkertainen vorikonatsolialtistus verrattuna vastaaviin homotsygoottisesti nopeisiin metaboloijiin. Vorikonatsolin päämetaboliitti on N-oksidi, jonka osuus radioaktiivisesti merkityistä metaboliiteista plasmassa on 72 %. Koska tällä metaboliitilla on minimaalinen antimykoottinen vaikutus, se ei vaikuta vorikonatsolin kokonaistehoon. Eliminaatio Vorikonatsoli eliminoituu metaboloitumalla maksassa. Alle 2 % annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Radioaktiivisesti merkityn vorikonatsoliannoksen antamisen jälkeen noin 80 % radioaktiivisuudesta on mitattavissa virtsasta toistuvan laskimoannon jälkeen ja 83 % toistuvan suun kautta annon jälkeen. Suurin osa (> 94 %) kokonaisradioaktiivisuudesta poistuu ensimmäisten 96 tunnin sisällä sekä suun kautta että laskimoon tapahtuvan annon jälkeen. Vorikonatsolin terminaalinen puoliintumisaika riippuu annoksesta ja on noin 6 tuntia annostasolla 200 mg (suun kautta). Koska vorikonatsolin farmakokinetiikka ei ole lineaarista, terminaalinen puoliintumisaika ei korreloi vorikonatsolin kumuloitumiseen eikä eliminaatioon. Farmakokineettis-farmakodynaaminen suhde Kymmenessä hoitotutkimuksessa plasmapitoisuuksien mediaani oli ng/ml (vaihteluväli ng/ml) ja maksimiplasmakonsentraation mediaani ng/ml (vaihteluväli ng/ml). Näissä tutkimuksissa plasman keski-, maksimi- ja minimivorikonatsolipitoisuuden ja tehokkuuden välillä ei löytynyt positiivista korrelaatiota. Kliinisten tutkimustietojen farmakokineettis-farmakodynaamisessa analyysissä havaittiin positiivinen yhteys plasman vorikonatsolipitoisuuden ja maksan toimintakoepoikkeavuuksien sekä näköhäiriöitten välillä. Farmakokinetiikka erityisryhmissä Sukupuoli Suun kautta antoa koskevassa usean annoksen tutkimuksessa C max oli terveillä nuorilla naisilla 83 % suurempi ja AUC 113 % suurempi kuin terveillä nuorilla miehillä (18 45 vuotta). Samassa tutkimuksessa ei todettu merkitseviä eroja C max - ja AUC -arvoissa terveiden iäkkäiden miesten ja terveiden iäkkäiden naisten ( 65 vuotta) välillä. Kliinisissä tutkimuksissa annosta ei säädetty sukupuolen mukaan. Turvallisuusprofiili ja plasmapitoisuudet olivat samanlaiset mies- ja naispotilailla. Siksi annostusta ei tarvitse muuttaa sukupuolen mukaan. Vanhukset Suun kautta antoa koskevassa usean annoksen tutkimuksessa C max oli terveillä iäkkäillä miehillä ( 65 vuotta) 61 % suurempi ja AUC 86 % suurempi kuin terveillä nuorilla miehillä (18 45 vuotta). Merkitseviä eroja C max - ja AUC -arvoissa ei havaittu terveiden iäkkäiden naisten ( 65 vuotta) ja terveiden nuorten naisten (18 45 vuotta) välillä. Kliinisissä tutkimuksissa ei annostusta säädetty iän perusteella. Plasman pitoisuuksien todettiin olevan suhteessa ikään. Vorikonatsolin turvallisuusprofiili nuorilla ja iäkkäillä potilailla oli samanlainen eikä iäkkäiden potilaiden annostusta niin ollen tarvitse muuttaa (ks. kohta 4.2). Lapset Suositusannokset lapsille ja nuorille perustuvat populaatiofarmakokineettiseen analyysiin, jossa oli mukana 112 lapsipotilasta (2 <12-vuotiasta) ja 26 nuorta (12 <17-vuotiasta), joiden immuniteetti oli heikentynyt. Kolmessa lapsilla tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa arvioitiin useita i.v.- annoksia (3, 4, 6, 7 ja 8 mg/kg kahdesti vuorokaudessa) ja useita suun kautta annettavia annoksia 91