VALMISTEYHTEENVETO. Eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun (BPH) kohtalaisten ja vaikeiden oireiden hoito.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Dutasteride Orion 0,5 mg pehmeät kapselit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi pehmeä kapseli sisältää 0,5 mg dutasteridia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Pehmeä kapseli sisältää alluranpunaista. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kapseli, pehmeä. Kirkas, väritön öljymäinen liuos keltaisessa, läpikuultamattomassa, pitkänomaisessa pehmeässä liivatekapselissa, jonka pituus on 19,7 mm ± 1,5 mm ja leveys 6,70 mm ± 1 mm, ja jonka toiselle puolelle on painettu kapselin rungon peittävä merkintä DU punaisella musteella. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun (BPH) kohtalaisten ja vaikeiden oireiden hoito. Akuutin virtsaummen ja kirurgisten toimenpiteiden riskin vähentäminen potilailla, joilla on kohtalaisia tai vaikeita BPH-oireita. Tietoja hoidon vaikutuksista ja kliinisissä tutkimuksissa tutkituista potilaspopulaatioista ks. kohta Annostus ja antotapa Annostus Aikuiset (mukaan lukien iäkkäät potilaat) Suositeltu dutasteridiannos on yksi kapseli (0,5 mg) suun kautta kerran vuorokaudessa. Kapselit niellään kokonaisina, eikä niitä saa pureskella eikä avata, sillä kosketus kapselin sisällön kanssa voi aiheuttaa suun ja nielun limakalvojen ärsytystä. Kapselit voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman. Vaikka paranemista voidaan todeta jo varhaisessa vaiheessa, saattaa kestää jopa 6 kuukautta ennen kuin hoitovaste saavutetaan. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäillä potilailla. Heikentynyt munuaisten toiminta Heikentyneen munuaistoiminnan vaikutusta dutasteridin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Annostuksen muuttaminen ei todennäköisesti ole tarpeen potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (ks. kohta 5.2).

2 Heikentynyt maksan toiminta Heikentyneen maksan toiminnan vaikutusta dutasteridin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu, joten lääkkeen käytössä on noudatettava varovaisuutta potilailla, joiden maksan toiminta on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Dutasteridin käyttö on vasta-aiheista vakavasti heikentyneestä maksan toiminnasta kärsivien potilaiden hoidossa (ks. kohta 4.3). Pediatriset potilaat Dutasteridin käyttö on vasta-aiheista lasten ja nuorten hoidossa (ks. kohdat 4.3 ja 4.6). Antotapa Dutasteridia voidaan käyttää yksinään tai yhdessä alfasalpaaja tamsulosiinin (0,4 mg) kanssa (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 5.1). 4.3 Vasta-aiheet Dutasteridin käyttö on vasta-aiheista: - naisilla, lapsilla ja nuorilla (ks. kohta 4.6) - potilailla, jotka ovat yliherkkiä dutasteridille, muille 5-alfareduktaasin estäjille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille - potilailla, joiden maksan toiminta on vakavasti heikentynyt. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Ennen yhdistelmähoidon määräämistä on tehtävä huolellinen riski-hyötyarviointi mahdollisesti kohonneen haittavaikutusten riskin vuoksi (mukaan lukien sydämen vajaatoiminta) ja harkittava myös muita hoitovaihtoehtoja, monoterapiat mukaan lukien (ks. kohta 4.2). Kardiovaskulaariset haittavaikutukset Kahdessa neljä vuotta kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa sydämen vajaatoiminnan (yhteisnimitys raportoiduille tapahtumille, etupäässä sydämen vajaatoiminnalle ja kongestiiviselle sydämen vajaatoiminnalle) ilmaantuvuus oli marginaalisesti suurempi tutkittavilla, jotka saivat dutasteridin ja alfasalpaajan, pääasiassa tamsulosiinin, yhdistelmää kuin tutkittaville, jotka eivät saaneet tätä yhdistelmää. Näissä tutkimuksissa sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuus oli kuitenkin pienempi kaikissa aktiivisesti hoidetuissa ryhmissä verrattuna lumeryhmään, ja muut saatavilla olevat tiedot dutasteridistä tai alfasalpaajista eivät tue päätelmää, että kardiovaskulaariset riskit olisivat lisääntyneet (ks. kohta 5.1). Prostataspesifinen antigeeni (PSA) Prostataspesifisen antigeenin pitoisuus seerumissa on tärkeä osatekijä eturauhassyövän toteamisessa. Dutasteridi laskee seerumin keskimääräistä PSA-pitoisuutta noin 50 % kuuden kuukauden hoidon jälkeen. Dutasteridia saavien potilaiden PSA:n lähtöarvot on määritettävä uudelleen kuuden kuukauden dutasteridihoidon jälkeen. PSA-arvoja suositellaan seurattavaksi säännöllisesti tämän jälkeen. Dutasteridihoidon aikana todettu PSA-arvojen kohoaminen voi olla merkki eturauhassyövästä tai huonosta hoitomyöntyvyydestä ja se on arvioitava huolellisesti, vaikka PSA-arvot olisivat edelleen 5-alfareduktaasin estäjiä käyttämättömien miesten normaaliarvojen rajoissa (ks. kohta 5.1). Dutasteridia käyttävän potilaan PSA-arvojen tulkinnassa on vertailuarvoina käytettävä aikaisempia PSA-arvoja. Dutasteridihoito ei vaikuta PSA:n käyttökelpoisuuteen eturauhassyövän diagnostiikassa sen jälkeen, kun uusi lähtöarvo on määritetty.

3 PSA:n kokonaispitoisuudet seerumissa palautuvat lähtötasolle 6 kuukauden kuluessa hoidon lopettamisesta. Vapaan ja kokonais-psa:n suhde pysyy vakiona myös dutasteridihoidon aikana. Jos lääkäri päättää käyttää vapaan PSA:n prosentuaalista osuutta eturauhassyövän toteamiseen dutasteridihoitoa saavilla miehillä, tätä arvoa ei ilmeisesti tarvitse korjata. Eturauhasen tunnustelu peräsuolen kautta (tuseeraus) sekä muut tutkimukset mahdollisen eturauhassyövän toteamiseksi on tehtävä ennen dutasteridihoidon aloittamista ja määräajoin sen jälkeen. Eturauhassyöpä ja korkean asteen kasvaimet REDUCE-tutkimus oli 4-vuotinen, satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu, monikeskustutkimus, jossa tutkittiin dutasteridin 0,5 mg:n päivittäisannoksen vaikutusta potilaisiin, joilla on korkea eturauhassyövän riski (mukaan lukien vuotiaat miehet, joiden PSA-tasot olivat 2,5 10 ng/ml ja joiden prostatabiopsia oli negatiivinen 6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista). Tutkimustulokset osoittivat, että 8 10 Gleason-pisteen eturauhassyöpien ilmaantuvuus oli suurempaa dutasteridilla hoidetuilla miehillä (n = 29, 0,9 %) verrattuna lumevalmisteeseen (n = 19, 0,6 %). Dutasteridin ja 8 10 Gleason-pisteen eturauhassyöpien välinen yhteys ei ole selvä, joten dutasteridia käyttävien miesten eturauhassyövän riskiä on arvioitava säännöllisesti (ks. kohta 5.1). Vuotavat kapselit Dutasteridi imeytyy ihon läpi. Naisten, lasten ja nuorten on sen vuoksi vältettävä kosketusta vuotavien kapseleiden kanssa (ks. kohta 4.6). Jos iho joutuu kosketuksiin vuotavan kapselin kanssa, kosketusalue on pestävä heti vedellä ja saippualla. Heikentynyt maksan toiminta Dutasteridia ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksasairaus. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa dutasteridia potilaille, joiden maksan toiminta on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 5.2). Rintarauhasen kasvaimet Miehillä, jotka ovat käyttäneet dutasteridia kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeen, on raportoitu harvoin rintasyöpää. Epidemiologiset tutkimukset eivät kuitenkaan ole osoittaneet, että miesten rintasyövän riski olisi suurentunut 5-alfareduktaasin estäjien käytön yhteydessä (ks. kohta 5.1). Lääkärien on ohjeistettava potilaitaan ilmoittamaan pikaisesti kaikista muutoksista rintakudoksessaan, kuten kyhmyistä tai nännieritteestä. Apuaine Tämä lääkevalmiste sisältää alluranpunaista, joka saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Tietoa PSA-pitoisuuden laskusta seerumissa dutasteridihoidon aikana ja ohjeita eturauhassyövän toteamiseksi, ks. kohta 4.4. Muiden lääkkeiden vaikutus dutasteridin farmakokinetiikkaan Käyttö yhdessä CYP3A4:n ja/tai P-glykoproteiinin estäjien kanssa: Dutasteridi eliminoituu pääasiassa metaboliateitse. In vitro -tutkimukset osoittavat, että CYP3A4 ja CYP3A5 katalysoivat tätä metaboliaa. Muodollisia tutkimuksia dutasteridin ja voimakkaiden CYP3A4:n estäjien yhteisvaikutuksista ei ole tehty. Populaatiofarmakokineettisessä tutkimuksessa

4 dutasteridin pitoisuudet seerumissa olivat kuitenkin keskimäärin 1,6 1,8 kertaa suurempia pienellä osalla potilaita, joita hoidettiin samanaikaisesti verapamiililla tai diltiatseemilla (kohtalaisen voimakkaita CYP3A4:nja P-glykoproteiinin estäjiä) kuin muilla potilailla. Pitkäaikainen dutasteridin ja voimakkaiden CYP3A4-entsyymin estäjien (esim. suun kautta otettavan ritonaviirin, indinaviirin, nefatsodonin, itrakonatsolin, ketokonatsolin) yhteiskäyttö voi suurentaa dutasteridin pitoisuutta seerumissa. Dutasteridialtistuksen suureneminen ei todennäköisesti kuitenkaan johda voimakkaampaan 5-alfareduktaasin estoon. Dutasteridin annostelutiheyden harventamista voidaan kuitenkin harkita, jos haittavaikutuksia havaitaan. On huomattava, että entsyymin toiminnan estyminen saattaa pidentää puoliintumisaikaa edelleen ja yhdistelmälääkityksellä saattaa kestää yli 6 kuukautta ennen kuin uusi vakaa tila saavutetaan. Kun 12 g kolestyramiinia annettiin tunti dutasteridin 5 mg kerta-annoksen jälkeen, sillä ei ollut vaikutusta dutasteridin farmakokinetiikkaan. Dutasteridin vaikutus muiden lääkeaineiden farmakokinetiikkaan Dutasteridi ei vaikuta varfariinin eikä digoksiinin farmakokinetiikkaan. Tämä osoittaa, että dutasteridi ei estä/indusoi CYP2C9:n eikä P-glykoproteiinin (kuljetusproteiini), toimintaa. In vitro - yhteisvaikutustutkimukset osoittavat, että dutasteridi ei estä CYP1A2-, CYP2D6-, CYP2C9-, CYP2C19- eikä CYP3A4-entsyymien toimintaa. Terveillä miehillä tehdyssä pienessä (n = 24) kaksi viikkoa kestäneessä tutkimuksessa dutasteridi (0,5 mg/vrk) ei vaikuttanut tamsulosiinin eikä teratsosiinin farmakokinetiikkaan. Tässä tutkimuksessa ei myöskään havaittu viitteitä farmakodynaamisista yhteisvaikutuksista. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Dutasteridin käyttö naisille on vasta-aiheista. Hedelmällisyys Dutasteridin on raportoitu vaikuttavan terveiden miesten siemennesteen ominaisuuksiin (siittiöiden määrän, siemennesteen tilavuuden ja siittiöiden liikkuvuuden väheneminen) (ks. kohta 5.1). Miehen hedelmällisyyden heikkenemisen mahdollisuutta ei voida sulkea pois. Raskaus Muiden 5-alfareduktaasin estäjien tavoin dutasteridi estää testosteronin muuttumisen dihydrotestosteroniksi, ja jos sitä annetaan poikasikiötä kantavalle naiselle, se saattaa estää sikiön ulkoisten sukuelinten kehittymistä (ks. kohta 4.4). Pieniä dutasteridimääriä on todettu siemennesteestä henkilöillä, jotka ovat saaneet dutasteridia 0,5 mg vuorokaudessa. Ei tiedetä, kohdistuuko miespuoliseen sikiöön haittoja, jos raskaana oleva nainen altistuu dutasteridihoitoa saavan miehen siemennesteelle (riski on suurin 16 ensimmäisen raskausviikon aikana). Kuten muitakin 5-alfareduktaasin estäjiä käytettäessä, potilasta kehotetaan välttämään altistamasta partneriaan siemennesteelle käyttämällä kondomia, jos hänen partnerinsa on tai saattaa olla raskaana. Prekliiniset tiedot, ks. kohta 5.3. Imetys Ei tiedetä, erittyykö dutasteridi ihmisen rintamaitoon.

5 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Dutasteridin farmakodynaamisten ominaisuuksien perusteella dutasteridihoito ei todennäköisesti vaikuta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Dutasteridi monoterapiana Kaksi vuotta kestäneissä vaiheen III lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa noin 19 prosentilla 2 167:sta dutasteridia saaneesta potilaasta esiintyi haittavaikutuksia ensimmäisen hoitovuoden aikana. Suurin osa haittatapahtumista oli lieviä tai kohtalaisia ja kohdistui sukuelimiin. Haittavaikutusprofiilissa ei havaittu muutoksia kaksi vuotta kestäneissä avoimissa jatkotutkimuksissa. Seuraavassa taulukossa esitetään kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeen ilmoitetut haittavaikutukset. Kliinisistä tutkimuksista ilmoitetut haittavaikutukset ovat tutkijoiden lääkkeestä johtuviksi arvioimia tapahtumia, joiden ilmaantuvuus on ollut suurempi tai yhtä suuri kuin 1 % ja suurempi dutasteridihoitoa saaneilla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla ensimmäisen hoitovuoden aikana. Tiedot valmisteen markkinoille tulon jälkeen ilmoitetuista haittavaikutuksista on saatu spontaaneista raporteista. Niiden todellinen ilmaantuvuus on sen vuoksi tuntematon. Hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Elinjärjestelmä Haittavaikutus Ilmaantuvuus kliinisissä tutkimuksissa Sukupuolielimet ja rinnat Immuunijärjestelmä Ilmaantuvuus 1. hoitovuoden aikana (n = 2 167) Impotenssi * 6,0 % 1,7 % Muuttunut (heikentynyt) 3,7 % 0,6 % libido * Ejakulaatiohäiriöt * ^ 1,8 % 0,5 % Rintojen häiriöt + 1,3 % 1,3 % Allergiset reaktiot, mukaan lukien ihottuma, kutina, urtikaria, paikallinen turvotus ja angioedeema Ilmaantuvuus 2. hoitovuoden aikana (n = 1 744) Ilmaantuvuus arvioitu valmisteen markkinoille tulon jälkeisten tietojen perusteella Tuntematon Psyykkiset häiriöt Masennus Tuntematon Iho ja ihonalainen kudos Sukupuolielimet ja rinnat Alopesia (pääasiassa ihokarvojen lähtö), liikakarvaisuus Kipu ja turvotus kiveksissä Melko harvinainen Tuntematon * Nämä seksuaaliset haittavaikutukset liittyvät dutasteridihoitoon (mukaan lukien monoterapia ja dutasteridin ja tamsulosiinin yhdistelmä). Haittavaikutukset saattavat jatkua hoidon lopettamisen jälkeen. Dutasteridin osuutta haittavaikutusten jatkumisessa ei tunneta. ^ mukaan lukien siemennesteen määrän väheneminen

6 + mukaan lukien rintojen arkuus ja rintarauhasten suureneminen Dutasteridin ja alfasalpaaja tamsulosiinin yhdistelmä Tiedot neljä vuotta kestäneestä CombAT-tutkimuksesta, jossa dutasteridia 0,5 mg/vrk (n = 1 623) ja tamsulosiinia 0,4 mg/vrk (n = 1 611) verrattiin keskenään sekä monoterapiassa että yhdistelmähoidossa, ovat osoittaneet, että tutkijoiden lääkkeestä johtuviksi arvioimien haittavaikutusten ilmaantuvuus ensimmäisen, toisen, kolmannen ja neljännen hoitovuoden aikana oli 22 %, 6 %, 4 % ja 2 % dutasteridi/tamsulosiini -yhdistelmähoidolla, 15 %, 6 %, 3 % ja 2 % dutasteridimonoterapialla ja 13 %, 5 %, 2 % ja 2 % tamsulosiinimonoterapialla. Haittavaikutusten suurempi ilmaantuvuus yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä ensimmäisen hoitovuodenaikana johtui tässä ryhmässä havaittujen sukupuolielimiin kohdistuneiden haittojen, erityisesti ejakulaatiohäiriöiden, suuremmasta ilmaantuvuudesta. Seuraavia tutkijoiden lääkkeestä johtuviksi arvioimia haittavaikutuksia on ilmoitettu, joiden ilmaantuvuus on ollut suurempi tai yhtä suuri kuin 1 %CombAT-tutkimuksen ensimmäisen hoitovuoden aikana; näiden tapahtumien ilmaantuvuus neljän hoitovuoden ajalta on esitetty alla olevassa taulukossa: Ilmaantuvuus hoitojakson aikana Elinjärjestelmä Haittavaikutus Vuosi 1 Vuosi 2 Vuosi 3 Vuosi 4 Yhdistelmä a (n) (n = 1 610) (n = 1 428) (n = 1 283) (n = 1 200) Hermosto Sydän Sukupuolielimet ja rinnat Dutasteridi (n = 1 623) (n = 1 464) (n = 1 325) (n = 1 200) Tamsulosiini (n = 1 611) (n = 1 468) (n = 1 281) (n = 1 112) Heitehuimaus Yhdistelmä a Dutasteridi Tamsulosiini Sydämen vajaatoiminta (yhteisnimitys b ) Yhdistelmä a Dutasteridi Tamsulosiini Impotenssi c 1,4 % 0,7 % 1,3 % 0,2 % < 0,1 % 0,1 % 0,1 % 0,1 % 0,4 % 0,4 % 0,1 % < 0,1 % < 0,1 % < 0,1 % < 0,1 % 0,2 % < 0,1 % 0,4 % 0,2 % < 0,1 % 0 % 0,2 % 0 % 0,2 % Yhdistelmä a 6,3 % 1,8 % 0,9 % 0,4 % Dutasteridi 5,1 % 1,6 % 0,6 % 0,3 % Tamsulosiini 3,3 % 1,0 % 0,6 % 1,1 % Muuttunut (heikentynyt) libido c Yhdistelmä a 5,3 % 0,8 % 0,2 % 0 % Dutasteridi 3,8 % 1,0 % 0,2 % 0 % Tamsulosiini 2,5 % 0,7 % 0,2 % < 0,1 %

7 Ejakulaatiohäiriöt c ^ Yhdistelmä a 9,0 % 1,0 % 0,5 % < 0,1 % Dutasteridi 1,5 % 0,5 % 0,2 % 0,3 % Tamsulosiini 2,7 % 0,5 % 0,2 % 0,3 % Rintojen häiriöt d a b c d ^ Yhdistelmä a 2,1 % 0,8 % 0,9 % 0,6 % Dutasteridi 1,7 % 1,2 % 0,5 % 0,7 % Tamsulosiini 0,8 % 0,4 % 0,2 % 0 % Yhdistelmä = dutasteridi 0,5 mg kerran vuorokaudessa ja tamsulosiini 0,4 mg kerran vuorokaudessa. Sydämen vajaatoiminta on yhteisnimitys seuraaville tiloille: kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydämen vajaatoiminta, vasemman kammion vajaatoiminta, akuutti sydämen vajaatoiminta, kardiogeeninen sokki, akuutti vasemman kammion vajaatoiminta, oikean kammion vajaatoiminta, akuutti oikean kammion vajaatoiminta,sydänkammion vajaatoiminta, sydämen ja keuhkojen vajaatoiminta, kongestiivinen kardiomyopatia. Nämä seksuaaliset haittavaikutukset liittyvät dutasteridihoitoon (mukaan lukien monoterapia ja dutasteridin ja tamsulosiinin yhdistelmä). Haittavaikutukset saattavat jatkua hoidon lopettamisen jälkeen. Dutasteridin osuutta haittavaikutusten jatkumisessa ei tunneta. Mukaan lukien rintojen arkuus ja rintarauhasten suureneminen. Mukaan lukien siemennesteen määrän väheneminen. Muita tietoja REDUCE-tutkimuksessa todettiin 8 10 Gleasonin pisteen eturauhassyöpien suurempaa ilmaantuvuutta dutasteridilla hoidetuilla miehillä verrattuna lumelääkkeellä hoidettuihin miehiin (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Ei ole varmistettu, oliko dutasteridin eturauhasen kokoa pienentävällä vaikutuksella tai tutkimukseen liittyvillä tekijöillä vaikutusta tämän tutkimuksen tuloksiin. Kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeisessä käytössä on raportoitu miesten rintasyöpää (ks. kohta 4.4). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Vapaaehtoisille tutkittaville tehdyissä tutkimuksissa dutasteridia on annettu kerta-annoksina jopa 40 mg/vrk (80-kertainen annos hoitoannokseen verrattuna) 7 vuorokauden ajan ilman merkittäviä turvallisuusongelmia. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa tutkittaville on annettu 5 mg:n vuorokausiannoksia 6 kuukauden ajan, ei ole esiintynyt muita kuin sellaisia haittavaikutuksia, joita on havaittu 0,5 mg:n hoitoannoksia käytettäessä. Dutasteridille ei ole spesifistä vastalääkettä, joten yliannostusta epäiltäessä potilaalle tulee antaa oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa hoitoa tarpeen mukaan.

8 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: testosteroni-5-alfareduktaasin estäjät, ATC-koodi: G04CB02 Dutasteridi pienentää veressä kiertävän dihydrotestosteronin (DHT) pitoisuutta estämällä sekä tyypin 1 että tyypin 2 5-alfareduktaasi-isoentsyymien toimintaa. Nämä entsyymit ovat vastuussa testosteronin muuntumisesta dihydrotestosteroniksi. Dutasteridi monoterapiana Vaikutukset dihydrotestosteroniin/testosteroniin Dutasteridin vuorokausiannosten vaikutus DHT-pitoisuuteen on annosriippuvaista ja havaittavissa 1 2 viikon kuluessa (pitoisuus laskee 85 % ensimmäisen hoitoviikon jälkeen ja 90 % toisen hoitoviikon jälkeen). BPH-potilailla, joita hoidettiin dutasteridilla 0,5 mg/vrk, keskimääräinen seerumin DHT-pitoisuuden lasku oli 94 % yhden vuoden kohdalla ja 93 % kahden vuoden kohdalla. Keskimääräinen testosteronipitoisuuden nousu seerumissa oli puolestaan 19 % sekä yhden että kahden vuoden kohdalla. Vaikutus eturauhasen tilavuuteen Merkitsevää eturauhasen koon pienentymistä on todettu jo yhden kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta ja pienentyminen on jatkunut 24. kuukauteen saakka (p < 0,001). Dutasteridin käyttö johti eturauhasen kokonaistilavuuden pienentymiseen keskimäärin 23,6 %:lla (lähtötasosta 54,9 ml arvoon 42,1 ml) yhden vuoden kohdalla verrattuna 0,5 %:n keskimääräiseen pienentymiseen lumelääkeryhmässä (lähtötasosta 54,0 ml arvoon 53,7 ml). Eturauhasen välivyöhykkeen tilavuus pieneni myös merkitsevästi (p < 0,001) jo yhden kuukauden kuluttua ja jatkui 24. kuukauteen saakka. Keskimääräinen välivyöhykkeen tilavuuden pienentyminen oli 17,8 % dutasteridiryhmässä (lähtöarvosta 26,8 ml arvoon 21,4 ml) verrattuna keskimääräiseen 7,9 %:n suurentumiseen lumelääkeryhmässä (arvosta 26,8 ml arvoon 27,5 ml) 12 kuukauden kohdalla. Eturauhasen tilavuudessa ensimmäisten kahden vuoden kaksoissokkohoidon aikana havaittu pienentyminen säilyi kaksi vuotta kestäneiden avointen jatkotutkimusten ajan. Eturauhasen koon pienentyminen johtaa oireiden paranemiseen ja akuutin virtsaummen sekä BPH:aan liittyvien kirurgisten toimenpiteiden riskin vähenemiseen. Kliininen teho ja turvallisuus Dutasteridia 0,5 mg/vrk verrattiin lumelääkkeeseen kolmessa 2 vuoden primaarisessa tehoa mittaavassa monikansallisessa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa miespotilaalla, joilla oli kohtalaisia tai vaikeita BPH-oireita ja joiden eturauhasen tilavuus oli 30 ml ja PSA-arvo 1,5 10 ng/ml. Tämän jälkeen tutkimuksia jatkettiin avoimina jatkotutkimuksina 4 vuoteen asti, ja kaikille vielä tutkimuksissa mukana olleille potilaille annettiin dutasteridia samansuuruisena 0,5 mg:n annoksena. Alun perin lumeryhmään satunnaistetuista potilaista 37 % ja dutasteridiryhmään satunnaistetuista 40 % oli mukana tutkimuksessa 4 vuoden kuluttua. Avoimiin jatkotutkimuksiin osallistuneista potilaasta suurin osa (71 %) oli mukana koko 2 vuotta kestäneen avoimen vaiheen ajan. Tärkeimmät kliinistä tehoa mittaavat parametrit olivat AUA-SI-oireindeksi (American Urological Association Symptom Index), virtsasuihkun huippuvirtaama (Q max ) ja akuutin virtsaummen sekä BPH:aan liittyvien leikkausten ilmaantuvuus.

9 AUA-SI on BPH:aan liittyviä oireita kartoittava 7-kohtainen kysely, jossa maksimipistemäärä on 35. Keskimääräinen pistemäärä lähtötilanteessa oli noin 17. Kuuden kuukauden, yhden vuoden ja kahden vuoden hoidon jälkeen arvo oli parantunut keskimäärin 2,5, 2,5 ja 2,3 pistettä lumeryhmässä ja 3,2, 3,8 ja 4,5 pistettä dutasteridiryhmässä. Erot ryhmien välillä olivat tilastollisesti merkitseviä. Kahden ensimmäisen vuoden kaksoissokkohoidon aikana todettu AUA-SI-pistemäärän paraneminen säilyi 2 vuoden avoimien jatkotutkimusten aikana. Virtsasuihkun huippuvirtaama (Q max ) Huippuvirtaaman (Q max ) keskiarvo lähtötilanteessa oli näissä tutkimuksissa noin 10 ml/s (normaali Q max 15 ml/s). Yhden ja kahden hoitovuoden jälkeen virtaama oli parantunut 0,8 ml/s ja 0,9 ml/s lumeryhmässä ja 1,7 ml/s ja 2,0 ml/s dutasteridiryhmässä. Ero ryhmien välillä oli tilastollisesti merkitsevä ensimmäisestä kuukaudesta 24. kuukauteen asti. Kahden ensimmäisen vuoden kaksoissokkohoidon aikana todettu huippuvirtaaman lisäys säilyi koko 2 vuoden avoimien jatkotutkimusten ajan. Akuutti virtsaumpi ja leikkaushoito Kahden vuoden hoidon jälkeen akuutin virtsaummen ilmaantuvuus oli lumeryhmässä 4,2 % ja dutasteridiryhmässä 1,8 % (riskin pieneneminen 57 %). Ero on tilastollisesti merkitsevä ja tarkoittaa, että 42 potilaalle (95 % CI 30 73) on annettava hoitoa kahden vuoden ajan, jotta vältettäisiin yksi akuutti virtsaumpitapaus. BPH:aan liittyvien leikkausten ilmaantuvuus oli kahden vuoden kuluttua 4,1 % lumeryhmässä ja 2,2 % dutasteridiryhmässä (riskin pieneneminen 48 %). Ero on tilastollisesti merkitsevä ja tarkoittaa, että 51 potilaalle (95 % CI ) on annettava hoitoa kahden vuoden ajan, jotta vältettäisiin yksi leikkaustoimenpide. Karvoituksen jakautuminen Dutasteridin vaikutuksesta karvoituksen jakautumiseen ei ole tehty muodollisia tutkimuksia vaiheen III tutkimusohjelman aikana, mutta 5-alfareduktaasin estäjät saattavat vähentää hiustenlähtöä ja lisätä hiustenkasvua potilailla, joilla esiintyy perinnöllistä (miestyyppistä) alopesiaa (alopecia androgenica). Kilpirauhasen toiminta Terveiden miesten kilpirauhasen toimintaa seurattiin vuoden kestäneessä tutkimuksessa. Vapaan tyroksiinin pitoisuudet pysyivät vakaina dutasteridihoidon aikana, mutta TSH-pitoisuudet olivat lievästi kohonneet (0,4 MCIU/ml) lumeryhmään verrattuna vuoden kestäneen hoidon päättyessä. Koska TSH-pitoisuudet vaihtelivat, TSH:n mediaaniarvot (1,4 1,9 MCIU/ml) pysyivät normaaleissa rajoissa (0,5 5/6 MCIU/ml) ja vapaan tyroksiinin pitoisuudet pysyivät vakaina normaalin vaihteluvälin alueella ja samanlaisina lumelääke- ja dutasteridihoidossa, TSH:n muutosten ei kuitenkaan katsottu olevan kliinisesti merkittäviä. Yhdessäkään kliinisessä tutkimuksessa ei ole osoitettu dutasteridin vaikuttavan haitallisesti kilpirauhasen toimintaan. Rintarauhasen kasvaimet Kaksi vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa, joissa saavutettiin potilasvuoden dutasteridialtistus, sekä kahden vuoden avoimeen jatkotutkimukseen kirjautumisen aikaan oli ilmoitettu kaksi miesten rintasyöpätapausta dutasteridihoitoa saaneiden potilaiden ryhmässä ja yksi tapaus lumelääkettä saaneiden ryhmässä. Neljä vuotta kestäneissä CombAT- ja REDUCE-nimisissä kliinisissä tutkimuksissa, joissa dutasteridialtistuksen kesto oli yhteensä potilasvuotta ja dutasteridin + tamsulosiinin yhdistelmäaltistuksen kesto oli yhteensä potilasvuotta, rintasyöpätapauksia ei raportoitu missään hoitoryhmässä. Kahdessa epidemiologisessa tapaus-verrokkitutkimuksessa, joista toinen tehtiin yhdysvaltalaisella (n = 339 rintasyöpätapausta ja n = verrokkia) ja toinen isobritannialaisella (n = 398

10 rintasyöpätapausta ja n = verrokkia) terveydenhuollon tietokannalla ei todettu miesten rintasyövän riskin suurentuneen 5-alfareduktaasin estäjien käytön yhteydessä (ks. kohta 4.4). Ensimmäisen tutkimuksen tuloksissa ei todettu yhteyttä miesten rintasyöpään (ennen rintasyöpädiagnoosia tapahtuneen vähintään yhden vuoden ja alle yhden vuoden käytön välinen riskisuhde: 0,70; 95 %:n luottamusväli 0,34, 1,45). Toisessa tutkimuksessa 5-alfareduktaasin estäjien käyttöön liittyvän rintasyövän arvioitu kerroinsuhde verrattuna siihen, etteivät tutkittavat saaneet 5-alfareduktaasin estäjiä, oli 1,08 (95 %:n luottamusväli 0,62, 1,87). Miesten rintasyövän esiintymisen ja pitkäaikaisen dutasteridin käytön välistä syy-yhteyttä ei ole osoitettu. Vaikutukset miesten hedelmällisyyteen Dutasteridin 0,5 mg/vrk annostuksen vaikutuksia siemennesteen ominaisuuksiin tutkittiin terveillä, vapaaehtoisilla, vuotiailla miehillä (dutasteridi n = 27; lumelääke n = 23) 52 viikkoa kestäneen hoidon ajan ja hoidon jälkeisessä seurannassa vielä 24 viikon ajan. Viikkoon 52 mennessä siittiöiden kokonaismäärä oli pienentynyt dutasteridiryhmässä keskimäärin 23 %, siemennesteen tilavuus 26 % ja siittiöiden liikkuvuus 18 % lähtötasosta, kun muutokset oli vakioitu suhteessa lumeryhmässä todettuihin muutoksiin lähtötasosta. Siittiöpitoisuus ja siittiöiden morfologia pysyivät muuttumattomina. Siittiöiden kokonaismäärän prosentuaalisen muutoksen keskiarvo 24 viikon seurantajakson jälkeen oli dutasteridiryhmässä edelleen 23 % pienempi kuin lähtötilanteessa. Kaikkien parametrien keskiarvot pysyivät kaikkina ajankohtina normaalialueella eivätkä täyttäneet etukäteen määriteltyjä kliinisesti merkittävän muutoksen (30 %) kriteerejä. Kahdella tutkittavalla dutasteridiryhmässä siittiöiden määrä oli kuitenkin pienentynyt yli 90 % lähtötasosta viikkoon 52 mennessä, ja muutos korjautui osittain 24 viikkoa kestäneen seurantajakson aikana. Miehen hedelmällisyyden heikkenemisen mahdollisuutta ei voida sulkea pois. Dutasteridin ja alfasalpaaja tamsulosiinin yhdistelmä Dutasteridia 0,5 mg/vrk (n = 1 623), tamsulosiinia 0,4 mg/vrk (n = 1 611) tai dutasteridin 0,5 mg ja tamsulosiinin 0,4 mg (n = 1 610) yhdistelmähoitoa arvioitiin rinnakkaisryhmillä tehdyssä monikansallisessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa (CombATtutkimus) miespotilailla, joilla oli kohtalaisia tai vaikeita BPH-oireita, ja joiden eturauhasen tilavuus oli 30 ml ja PSA-arvo rajoissa 1,5 10 ng/ml. Noin 53 % potilaista oli aikaisemmin saanut lääkehoitoa 5-alfareduktaasin estäjillä tai alfasalpaajilla. Ensisijainen tehoa mittaava muuttuja kahden ensimmäisen hoitovuoden aikana oli muutos IPSS-kyselyn (International Prostate Symptom Score) pistemäärässä. IPPS on 8-kohtainen oireiden arviointiasteikko, joka perustuu AUA-SI -kartoitukseen (American Urological Association-Symptom Index), johon on lisätty yleistä elämänlaatua mittaava kysymys. Toissijaiset tehoa mittaavat muuttujat kahden hoitovuoden kohdalla olivat virtsasuihkun huippuvirtaama (Q max ) ja eturauhasen tilavuus. IPSS:n osalta yhdistelmähoidolla saavutettiin merkitsevä ero kolmannesta kuukaudesta lähtien verrattuna dutasteridiin ja yhdeksännestä kuukaudesta lähtien verrattuna tamsulosiiniin. Q max :n osalta yhdistelmähoidolla saavutettiin merkitsevä ero kuudennesta kuukaudesta lähtien sekä dutasteridiin että tamsulosiiniin verrattuna. Ensisijainen tehoa mittaava muuttuja neljännen hoitovuoden kohdalla oli aika ensimmäiseen akuuttiin virtsaumpitapahtumaan tai BPH:aan liittyvään leikkaukseen. Neljän hoitovuoden jälkeen yhdistelmähoito vähensi tilastollisesti merkitsevästi akuutin virtsaummen tai BPH:aan liittyvän leikkauksen riskiä (65,8 %:n riskin väheneminen p < 0,001 [95 % CI 54;7 % 74,1 %]) verrattuna tamsulosiini-monoterapiaan. Akuutin virtsaummen tai BPH:aan liittyvien leikkausten ilmaantuvuus neljänteen vuoteen mennessä oli yhdistelmähoitoryhmässä 4,2 % ja tamsulosiini-ryhmässä 11,9 % (p < 0,001). Dutasteridi-monoterapiaan verrattuna yhdistelmähoito vähensi akuutin virtsaummen tai BPH:aan liittyvän leikkauksen riskiä 19,6 % (p = 0,18 [95 % CI; -10,9 % 41,7 %]). Akuutin virtsaummen tai BPH:aan liittyvien leikkausten ilmaantuvuus neljänteen vuoteen mennessä oli yhdistelmähoitoryhmässä 4,2 % ja dutasteridi-ryhmässä 5,2 %.

11 Toissijaisia tehoa mittaavia muuttujia neljän hoitovuoden jälkeen olivat aika tilan kliiniseen etenemiseen (joksi määriteltiin seuraavien tekijöiden yhdistelmä: IPSS-pistemääränsuureneminen 4 pisteellä, BPH:aan liittyvät akuutit virtsaumpitapaukset, inkontinenssi, virtsatieinfektiot ja munuaisten vajaatoiminta), IPSS-pistemäärän (International Prostate Symptom Score) muutos, virtsan huippuvirtaaman (Q max ) ja eturauhasen tilavuuden muutos. Seuraavassa esitetään tulokset neljän hoitovuoden jälkeen: Parametri Ajankohta Yhdistelmä Dutasteridi Tamsulosiini Akuutti virtsaumpi tai BPH:aan liittyvät leikkaukset (%) Kliininen eteneminen* (%) IPSS (yksikköä) Q max (ml/s) Eturauhasen tilavuus (ml) Eturauhasen välivyöhykkeen tilavuus (ml)# BPH:n vaikutusindeksi (BII) (yksikköä) IPSS-kysymys 8 (BPH:aan liittyvä terveydentila) (yksikköä) Ilmaantuvuus 48. kuukauden kohdalla 4,2 5,2 11,9a. Kuukausi 48 12,6 17,8b. 21,5a. [Lähtötaso] Kuukausi 48 (muutos lähtötasosta) [Lähtötaso] Kuukausi 48 (muutos lähtötasosta) [Lähtötaso] Kuukausi 48 (prosentuaalinen muutos lähtötasosta) [Lähtötaso] Kuukausi 48 (prosentuaalinen muutos lähtötasosta) [Lähtötaso] Kuukausi 48 (muutos lähtötasosta) [Lähtötaso] Kuukausi 48 (muutos lähtötasosta) [16,6] -6,3 [10,9] 2,4 [54,7] -27,3 [27,7] -17,9 [5,3] -2,2 [3,6] -1,5 [16,4] -5,3b. [10,6] 2,0 [54,6] -28,0 [30,3] -26,5 [5,3] -1,8b. [3,6] -1,3b. [16,4] -3,8a. [10,7] 0,7a. [55,8] +4,6a. [30,5] 18,2a. [5,3] -1,2a. [3,6] -1,1a. Lähtötasoarvot ovat keskiarvoja ja muutokset lähtötasosta ovat vakioituja keskimääräisiä muutoksia. *Kliiniseksi etenemiseksi määriteltiin seuraavien tekijöiden yhdistelmä: IPSS-pistemäärän huononeminen 4 pisteellä, BPH:aan liittyvät akuutit virtsaumpitapaukset, inkontinenssi, virtsatieinfektiot ja munuaisten vajaatoiminta). # Mitattu valikoiduissa tutkimuskeskuksissa (13 %:lla satunnaistetuista potilaista) a. Yhdistelmähoidolla saavutettu merkitsevyys (p < 0,001) verrattuna tamsulosiiniin kuukauden 48 kohdalla b. Yhdistelmähoidolla saavutettu merkitsevyys (p < 0,001) verrattuna dutasteridiin kuukauden 48 kohdalla Kardiovaskulaariset haittavaikutukset Neljä vuotta kestäneessä, dutasteridin ja tamsulosiinin yhdistelmää selvittäneessä BPH-tutkimuksessa, johon osallistui miestä (CombAT-tutkimus), sydämen vajaatoiminnan (yhteisnimitys) ilmaantuvuus oli suurempi yhdistelmähoitoryhmässä (14/1 610;0,9 %) kuin kummassakaan monoterapiaryhmässä (dutasteridi: 4/1 623;0,2 % ja tamsulosiini 10/1 611; 0,6 %). Erillisessä, neljä vuotta kestäneessä tutkimuksessa, johon osallistui iältään vuotiasta miestä, joiden biopsianäytteet ennen tutkimuksen alkua olivat negatiiviset eturauhassyövän osalta ja joiden lähtötason PSA-arvot olivat välillä 2,5 10,0 ng/ml (50 60-vuotiaat) tai välillä 3 10,0 ng/ml (yli 60-vuotiaat) (ns. REDUCE-tutkimus), sydämen vajaatoiminnan (yhteisnimitys) ilmaantuvuus oli suurempi potilailla, jotka ottivat dutasteridia kerran vuorokaudessa (30/4 105; 0,7 %), verrattuna lumelääkettä ottaviin potilaisiin (16/4 126; 0,4 %). Tämän tutkimuksen post hoc-analyysi osoitti, että sydämen vajaatoiminnan (yhteisnimitys) ilmaantuvuus oli suurempi dutasteridia ja alfasalpaajaa

12 samanaikaisesti käyttävillä potilailla (12/1 152; 1,0 %) verrattuna dutasteridia ilman alfasalpaajaa käyttäviin potilaisiin (18/2 953; 0,6 %), lumelääkettä ja alfasalpaajaa samanaikaisesti käyttäviin potilaisiin (1/1 399; < 0,1 %), tai lumelääkettä ilman alfasalpaajaa käyttäviin potilaisiin (15/2 727; 0,6 %)(ks. kohta 4.4). Kahdentoista satunnaistetun lumevalmiste- tai verrannaisvalmistekontrolloidun kliinisen tutkimuksen meta-analyysi (n = ) arvioi kardiovaskulaaristen haittavaikutusten riskiä dutasteridia käyttäessä (verrattuna kontrolleihin). Analyysi ei johdonmukaisesti osoittanut tilastollisesti merkittävää sydämen vajaatoiminnan (RR 1,05; 95 % CI 0,71, 1,57), akuutin sydäninfarktin (RR 1,00; 95 % CI 0,77, 1,30) tai aivohalvauksen (RR 1,20; 95 % CI 0,88, 1,64) riskin kasvua. Eturauhassyöpä ja korkean asteen kasvaimet Neljä vuotta kestäneessä lumelääkettä ja dutasteridia verranneessa tutkimuksessa, johon osallistui iältään vuotiasta miestä, joiden biopsianäytteet ennen tutkimuksen alkua olivat negatiiviset eturauhassyövän osalta ja joiden lähtötason PSA-arvot olivat välillä 2,5 10,0 ng/ml (50 60-vuotiaat) tai välillä 3 10,0 ng/ml (yli 60-vuotiaat) (ns. REDUCE-tutkimus), tutkimushenkilön osalta oli käytettävissä eturauhasen neulabiopsian tulokset (ensisijaisesti tutkimusprotokollan määräämänä) analyysiin Gleasonin pisteiden määrittämiseksi. Tutkimuksen aikana tutkimushenkilöllä todettiin eturauhassyöpä. Suurin osa biopsialla havaittavissa olevista syövistä molemmissa hoitoryhmissä luokiteltiin matala-asteisiksi (Gleasonin pisteet 5 6 ; 70 %) Gleasonin pisteen eturauhassyöpien ilmaantuvuus oli suurempi dutasteridiryhmässä (n = 29; 0,9 %) kuin lumelääkeryhmässä (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). Vuosina 1 ja 2, 8 10 Gleasonin pisteen eturauhassyöpää sairastavia potilaita oli yhtä monta dutasteridiryhmässä (n = 17; 0,5 %) kuin lumelääkeryhmässä (n = 18; 0,5 %). Vuosina 3 ja 4 todettiin useampia 8 10 Gleasonin pisteen eturauhassyöpiä dutasteridiryhmässä (n = 12; 0,5 %) kuin lumelääkeryhmässä n = 1; < 0,1 %) (p = 0,0035). Dutasteridin vaikutuksista eturauhassyövän riskiryhmässä oleviin miehiin yli neljä vuotta jatkuneessa käytössä ei ole saatavilla tietoja. Dutasteridiryhmässä 8 10 Gleasonin pisteen syöpätapauksia todettiin prosentuaalisesti yhtä paljon tutkimusjaksojen aikana (vuosina 1 2 ja vuosina 3 4, 0,5%:lla tutkittavista kumpanakin ajanjaksona), kun taas lumeryhmässä 8 10 Gleasonin pisteen syöpiä todettiin prosentuaalisesti vähemmän vuosina 3 4 (< 0,1 %:lla tutkittavista) kuin vuosina 1 2 (0,5 %:lla tutkittavista) (ks. kohta 4.4) Gleasonin pisteen syöpien ilmaantuvuudessa ei ollut eroa (p = 0,81). REDUCE-tutkimuksen kaksi vuotta kestäneessä seurantatutkimuksessa ei havaittu uusia 8 10 Gleason-pisteen eturauhassyöpiä. Neljä vuotta kestäneessä BPH-tutkimuksessa (CombAT), jossa ei ollut tutkimussuunnitelman määräämiä biopsioita ja kaikki eturauhassyöpädiagnoosit perustuivat epäilyn perusteella tehtyihin biopsioihin, 8 10 Gleasonin pisteen syöpien esiintymistiheys oli (n = 8; 0,5 %) dutasteridiryhmässä, (n = 11; 0,7 %) tamsulosiiniryhmässä ja (n = 5, 0,3 %) yhdistelmähoitoryhmässä. Neljä eri epidemiologista, väestöpohjaista tutkimusta (joista kahdessa oli osallistujaa, yhdessä osallistujaa ja yhdessä osallistujaa) osoittivat, että 5-alfareduktaasin estäjien käytöllä ei ole yhteyttä korkean asteen eturauhassyövän, eturauhassyövän tai yleisen kuolleisuuden esiintyvyyteen. Dutasteridin ja korkean asteen eturauhassyövän välinen yhteys on epäselvä. Vaikutukset seksuaalitoimintoihin Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa tutkittiin dutasteridi-tamsulosiiniyhdistelmävalmisteen vaikutuksia seksuaalitoimintoihin seksuaalisesti aktiivisilla miehillä, joilla oli BPH (n = 243 dutasteridi-tamsulosiini yhdistelmä, n = 246 lumevalmiste). Miesten seksuaaliterveyskyselyn (Men s Sexual Health Questionnaire, MSHQ) pisteissä havaittiin yhdistelmäryhmässä tilastollisesti merkitsevästi (p < 0,001) suurempi vähenemä (paheneminen)

13 12 kuukauden aikana. Vähenemä liittyi lähinnä siemensyöksyn ja yleisen tyytyväisyyden osa-alueiden pahenemiseen, eikä niinkään erektion osa-alueisiin. Nämä vaikutukset eivät vaikuttaneet tutkimukseen osallistuneiden henkilöiden käsitykseen yhdistelmästä, jonka käyttäjät olivat tilastollisesti merkitsevästi tyytyväisempiä koko tutkimuksen keston ajan verrattuna lumevalmisteeseen (p < 0,05). Seksuaaliset haittavaikutukset tässä tutkimuksessa ilmenivät 12 kuukauden hoidon aikana ja noin puolet näistä ratkaistiin 6 kuukauden kuluessa hoidon jälkeen. Dutasteridin ja tamsulosiinin yhdistelmän ja pelkän dutasteridin tiedetään aiheuttavan seksuaalisen toiminnan haittavaikutuksia (ks. kohta 4.8). Seksuaalitoimintoihin liittyvien haittavaikutusten esiintyvyys vähenee ajan myötä hoidon jatkuessa, kuten muissakin kliinisissä tutkimuksissa havaittiin, mukaan lukien CombAT- ja REDUCEtutkimukset. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Aika dutasteridin huippupitoisuuden saavuttamiseen seerumissa on noin 1 3 tuntia suun kautta otetun 0,5 mg kerta-annoksen jälkeen. Absoluuttinen hyötyosuus on noin 60 %. Ruuan nauttiminen ei vaikuta dutasteridin hyötyosuuteen. Jakautuminen Dutasteridilla on suuri jakautumistilavuus ( l) ja lääkeaine sitoutuu suuressa määrin plasman proteiineihin (> 99,5 %). Päivittäisellä annostuksella dutasteridin vakaan tilan pitoisuudet seerumissa saavutetaan 65-prosenttisesti kuukauden kuluessa ja noin 90-prosenttisesti kolmen kuukauden kuluessa. Noin 40 ng/ml:n vakaan tilan pitoisuudet seerumissa (C ss ) saavutetaan kuuden kuukauden jälkeen annostuksella 0,5 mg kerran vuorokaudessa. Keskimäärin 11,5 % dutasteridista kulkeutuu seerumista siemennesteeseen. Biotransformaatio Dutasteridi metaboloituu laajasti in vivo. In vitro, dutasteridi metaboloituu sytokromien P450 3A4:n ja 3A5:n vaikutuksesta kolmeksi monohydroksimetaboliitiksi ja yhdeksi dihydroksimetaboliitiksi. Kun dutasteridia otetaan suun kautta 0,5 mg/vrk vakaan tilan saavuttamiseen saakka, 1,0 15,4 % otetusta annoksesta (keskimäärin 5,4 %) erittyy muuttumattomana dutasteridina ulosteeseen. Loppuosa erittyy ulosteeseen neljänä päämetaboliittina, joiden osuudet lääkeaineperäisestä materiaalista ovat 39 %, 21 %, 7 % ja 7 %, ja kuutena vähäisempänä metaboliittina (kaikkien osuus alle 5 %). Vain hyvin pieniä määriä muuttumatonta dutasteridia (alle 0,1 % annoksesta) erittyy ihmisen virtsaan. Eliminaatio Dutasteridin eliminoituminen on annosriippuvaista ja näyttää noudattavan kahta rinnakkaista eliminaatioreittiä, joista toinen on kyllästyvä kliinisesti merkittävillä pitoisuusalueilla ja toinen ei ole kyllästyvä. Kun pitoisuus seerumissa on pieni (alle 3 ng/ml), dutasteridi poistuu nopeasti sekä pitoisuudesta riippuvaisen että siitä riippumattoman eliminaatioreitin kautta. Kerta-annoksen ollessa 5 mg tai sitä pienempi havaittiin viitteitä nopeasta puhdistumasta ja lyhyestä 3 9 vuorokauden puoliintumisajasta. Terapeuttisilla pitoisuuksilla, toistuvien 0,5 mg:n vuorokausiannosten jälkeen, hitaampi lineaarinen eliminaatioreitti on vallitseva ja puoliintumisaika on noin 3 5 viikkoa.

14 Iäkkäät potilaat Dutasteridin farmakokinetiikkaa tutkittiin 36 terveellä vuotiaalla miehellä, joille oli annettu 5 mg:n kerta-annos dutasteridia. Iällä ei havaittu olevan merkittävää vaikutusta dutasteridialtistukseen, mutta lääkkeen puoliintumisaika oli lyhyempi alle 50-vuotiailla miehillä vuotiaiden ja yli 70-vuotiaiden ikäryhmiä vertailtaessa ei havaittu tilastollista eroa puoliintumisaikojen välillä. Heikentynyt munuaisten toiminta Heikentyneen munuaistoiminnan vaikutusta dutasteridin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Vakaassa tilassa 0,5 mg:n dutasteridiannoksesta erittyy kuitenkin vain alle 0,1 % ihmisen virtsaan, joten plasman dutasteridipitoisuuksien ei odoteta suurenevan kliinisesti merkittävässä määrin potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (ks. kohta 4.2). Heikentynyt maksan toiminta Heikentyneen maksan toiminnan vaikutusta dutasteridin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu (ks. kohta 4.3). Koska dutasteridi eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla, plasman dutasteridipitoisuuden voidaan odottaa suurenevan ja dutasteridin puoliintumisajan pitenevän näillä potilailla (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Yleistä toksisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien tutkimusten tämänhetkiset tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Lisääntymistoksisuutta koskevissa tutkimuksissa urosrotilla on todettu eturauhasen ja rakkularauhasten painon laskua, lisäsukupuolirauhasten eritystoiminnan heikkenemistä sekä hedelmällisyysindeksin pienenemistä (johtuen dutasteridin farmakologisesta vaikutuksesta). Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tunneta. Kuten muitakin 5-alfareduktaasin estäjiä käytettäessä, rotilla ja kaniineilla on todettu urossikiöiden feminisaatiota, kun dutasteridia on annettu tiineyden aikana. Dutasteridia on todettu naarasrottien veressä sen jälkeen, kun ne ovat paritelleet dutasteridia saaneiden urosten kanssa. Kädellisillä, joille annettiin dutasteridia tiineyden aikana, ei todettu urossikiöiden feminisaatiota, kun pitoisuus veressä oli selvästi suurempi kuin todennäköinen altistuminen ihmisen siemennesteen kautta. On epätodennäköistä, että poikasikiöön kohdistuisi vahingollisia vaikutuksia siemennesteen mukana kulkeutuvasta dutasteridista. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kapselin sisältö Butyylihydroksitolueeni (E321) Kapryylihapon mono- ja diglyseridit Kapselin kuori Liivate Glyseroli Titaanidioksidi (E171) Keltainen rautaoksidi (E172)

15 Painomuste Alluranpunainen AC alumiinilakka (E129) Propyleeniglykoli (E1520) Hypromelloosi (E464) Titaanidioksidi (E171) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Valkoisesta, läpinäkymättömästä PVC/PVDC/alumiinikalvosta valmistettu läpipainopakkaus, joka sisältää 10 pehmeää liivatekapselia. Läpipainopakkaukset on pakattu 10, 30, 50, 60 ja 90 kapselin koteloihin. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Dutasteridi imeytyy ihon läpi, joten kosketusta vuotavien kapseleiden kanssa on vältettävä. Jos kuitenkin vahingossa joutuu kosketuksiin vuotavien kapseleiden kanssa, on kosketuspinta välittömästi pestävä vedellä ja saippualla (ks. kohta 4.4). Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Cipla Europe NV De Keyserlei 58-60, Box Antwerp Belgia 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ