VALMISTEYHTEENVETO. Yksi tabletti sisältää (hydratoitua) valasikloviirihydrokloridia, joka vastaa 500 mg valasikloviiria.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Valaciclovir Pfizer 500 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää (hydratoitua) valasikloviirihydrokloridia, joka vastaa 500 mg valasikloviiria. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. Sininen, kapselinmuotoinen, kalvopäällysteinen tabletti, jonka molemmilla puolilla on osittainen jakouurre ja jonka toisella puolella on merkintä F ja toisella puolella merkinnät 9 ja 3. Tabletti voidaan puolittaa. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Varicella zoster -viruksen (VZV) aiheuttamat infektiot vyöruusu Valaciclovir Pfizer on tarkoitettu herpes zoster -infektion (vyöruusun) ja silmänseudun vyöruusun hoitoon immuunivasteeltaan normaaleille aikuispotilaille (ks. kohta 4.4). Valaciclovir Pfizer on tarkoitettu herpes zoster -infektion hoitoon aikuispotilaille, joiden immuunivaste on heikentynyt lievästi tai kohtalaisesti (ks. kohta 4.4). Herpes simplex -viruksen (HSV) aiheuttamat infektiot Valaciclovir Pfizer on tarkoitettu ihon ja limakalvojen herpes simplex -infektioiden hoitoon ja suppressioon: - ensimmäisen kerran ilmaantuvan genitaaliherpeksen hoitoon immuunivasteeltaan normaaleille potilaille - toistuvien genitaaliherpesinfektioiden hoitoon immuunivasteeltaan normaaleille potilaille ja potilaille, joiden immuunivaste on heikentynyt - toistuvien genitaaliherpesinfektioiden estohoitoon immuunivasteeltaan normaaleille potilaille ja potilaille, joiden immuunivaste on heikentynyt toistuvien silmänseudun herpes simplex -infektioiden hoitoon ja suppressioon (ks. kohta 4.4) Kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty herpes simplex -potilailla, joiden immuunivaste on heikentynyt muun kuin HIV-infektion vuoksi (ks. kohta 5.1).

2 Sytomegaloviruksen (CMV) aiheuttamat infektiot Valaciclovir Pfizer on tarkoitettu sytomegalovirusinfektion ja elinsiirtojen jälkeisten sairauksien ehkäisyyn aikuisille ja nuorille (ks. kohta 4.4). 4.2 Annostus ja antotapa Varicella zoster -viruksen (VZV) aiheuttamat infektiot vyöruusu Potilasta on kehotettava aloittamaan hoito mahdollisimman pian herpes zoster -viruksen diagnosoinnin jälkeen. Yli 72 tuntia herpes zoster -ihottuman ilmaantumisen jälkeen aloitetusta hoidosta ei ole tietoa saatavilla. Immuunivasteeltaan normaalit aikuispotilaat Annos immuunivasteeltaan normaaleille potilaille on mg 3 kertaa (3 000 mg:n kokonaisvuorokausiannos) 7 vuorokauden ajan. Annosta on pienennettävä kreatiniinipuhdistuman mukaisesti (ks. Munuaisten vajaatoimintapotilaat alempana). Aikuispotilaat, joiden immuunivaste on heikentynyt Annos potilaille, joiden immuunivaste on heikentynyt, on mg 3 kertaa (3 000 mg:n kokonaisvuorokausiannos) vähintään 7 vuorokauden ajan ja 2 vuorokauden ajan iholeesioiden ruvettumisen jälkeen. Annosta on pienennettävä kreatiniinipuhdistuman mukaisesti (ks. Munuaisten vajaatoimintapotilaat alempana). Potilaille, joiden immuunivaste on heikentynyt, ja joiden iholeesiot ruvettuvat täysin viikon kuluessa rakkuloiden muodostumisesta tai sitä aiemmin, suositellaan viruslääkitystä. Aikuisten ja nuorten (yli 12-vuotiaiden) herpes simplex -viruksen (HSV) aiheuttamat infektiot Immuunivasteeltaan normaalit aikuiset ja nuoret (yli 12-vuotiaat) Annos on 500 mg valasikloviiria 2 kertaa (1 000 mg:n kokonaisvuorokausiannos). Annosta on pienennettävä kreatiniinipuhdistuman mukaisesti (ks. Munuaisten vajaatoimintapotilaat alempana). Toistuvien infektioiden hoidon on kestettävä 3 5 vuorokautta. Ensimmäisen kerran ilmaantuvan, mahdollisesti vaikeamman, infektion hoitoaikaa voi olla syytä pidentää 10 vuorokauteen. Hoito on aloitettava mahdollisimman pian. Toistuvien herpes simplex -infektioiden hoito on aloitettava mieluiten sairauden esivaiheessa tai heti ensimmäisten oireiden ilmaantuessa. Valasikloviiri voi estää leesioiden muodostumista, jos sitä otetaan heti, kun ensimmäiset oireet herpes simplex -infektion uusiutumisesta ilmaantuvat. Huuliherpes Huuliherpeksen hoitoon aikuisille ja nuorille riittää mg:n annos valasikloviiria 2 kertaa yhden vuorokauden ajan. Toinen annos on otettava noin 12 tuntia (vähintään 6 tuntia) ensimmäisen annoksen ottamisen jälkeen. Annosta on pienennettävä kreatiniinipuhdistuman mukaisesti (ks. Munuaisten vajaatoimintapotilaat alempana). Tätä annostusta käytettäessä hoidon kesto ei saa ylittää yhtä vuorokautta, sillä pidemmästä hoidosta ei ole osoitettu olevan kliinistä lisähyötyä. Hoito on aloitettava heti ensimmäisten huuliherpesoireiden (kuten kihelmöinnin, kutinan tai polttelun) ilmaantuessa. Potilaat, joiden immuunivaste on heikentynyt Hoidettaessa heikentyneen immuunivasteen omaavien potilaiden herpes simplex -infektioita annostus on mg 2 kertaa vähintään 5 vuorokauden ajan. Ennen lääkitystä on arvioitava potilaan kliinisen tilan vaikeusaste ja immunologinen status. Annosta on pienennettävä kreatiniinipuhdistuman mukaisesti (ks. Munuaisten vajaatoimintapotilaat alempana). Leesioiden kehittymisen tarkkaa seurantaa suositellaan.

3 Aikuisten ja nuorten (yli 12-vuotiaiden) toistuvien herpes simplex -infektioiden hoito ja suppressio Immuunivasteeltaan normaalit aikuiset ja nuoret (yli 12-vuotiaat) Annos on 500 mg valasikloviiria kerran. Potilaat, joiden sairaus uusiutuu hyvin usein (vähintään 10 kertaa vuodessa ilman lääkitystä), voivat saada lääkityksestä lisähyötyä, jos 500 mg:n vuorokausiannos otetaan kahteen annokseen jaettuna (250 mg 2 kertaa ). Annosta on pienennettävä kreatiniinipuhdistuman mukaisesti (ks. Munuaisten vajaatoimintapotilaat alempana). Hoidon tarve on arvioitava uudelleen 6 12 kuukauden kuluttua. Aikuispotilaat, joiden immuunivaste on heikentynyt Annos on 500 mg valasikloviiria 2 kertaa. Annosta on pienennettävä kreatiniinipuhdistuman mukaisesti (ks. Munuaisten vajaatoimintapotilaat alempana). Hoidon tarve on arvioitava uudelleen 6 12 kuukauden kuluttua. Aikuisten ja nuorten (yli 12-vuotiaiden) sytomegaloviruksen (CMV) aiheuttamien infektioiden ja sairauksien ehkäisy Annos on mg valasikloviiria 4 kertaa, hoito on aloitettava mahdollisimman pian elinsiirron jälkeen. Annosta on pienennettävä kreatiniinipuhdistuman mukaisesti (ks. Munuaisten vajaatoimintapotilaat alempana). Hoidon kesto on tavallisesti 90 vuorokautta, mutta sitä voi olla tarpeen pidentää riskipotilaiden osalta. Erityispotilasryhmät Lapset Valasikloviirin tehoa alle 12-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole tutkittu. Iäkkäät Munuaisten vajaatoiminnan mahdollisuus on otettava huomioon iäkkäiden potilaiden osalta ja annosta on pienennettävä sen mukaisesti (ks. Munuaisten vajaatoimintapotilaat alempana). Riittävästä nesteytyksestä on huolehdittava. Munuaisten vajaatoimintapotilaat Varovaisuutta suositellaan noudatettavaksi annettaessa valasikloviiria potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Riittävästä nesteytyksestä on huolehdittava. Valasikloviiriannosta on pienennettävä, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta (ks. taulukko 1). Jos potilas saa jaksoittaista hemodialyysihoitoa, valasikloviiriannos on otettava hemodialyysin jälkeen. Kreatiniinipuhdistumaa on seurattava usein, erityisesti ajanjaksoina, jolloin munuaistoiminta vaihtelee nopeasti, kuten heti munuaisensiirron jälkeen. Valasikloviiriannosta on muutettava sen mukaisesti. Maksan vajaatoimintapotilaat Tutkimukset, joissa annettiin mg valasikloviiria aikuispotilaille, osoittavat, että annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievää tai keskivaikeaa kirroosia sairastaville potilaille (maksan syntetisoiva funktio jäljellä). Farmakokineettiset tiedot aikuispotilaista, joilla on pitkälle edennyt kirroosi (heikentynyt maksan syntetisoiva funktio ja todisteita porttilaskimon systeemisestä ohituksesta), eivät osoita tarvetta annostuksen muuttamiselle; kliinistä kokemusta on kuitenkin vähän. Suuremmat annokset (vähintään mg ), ks. kohta 4.4.

4 Taulukko 1: MUNUAISTEN VAJAATOIMINTAPOTILAAN ANNOKSEN MUUTTAMINEN Käyttöaiheet Varicella zoster -viruksen (VZV) aiheuttamat infektiot Vyöruusun hoito: immuunivasteeltaan normaalit aikuispotilaat ja aikuispotilaat, joiden immuunivaste on heikentynyt Herpes simplex -viruksen (HSV) aiheuttamat infektiot Herpes simplex -infektioiden hoito: - immuunivasteeltaan normaalit aikuiset ja nuoret - aikuispotilaat, joiden immuunivaste on heikentynyt Huuliherpeksen hoito: immuunivasteeltaan normaalit aikuiset ja nuoret (vaihtoehtoinen 1 vuorokauden hoito) Herpes simplex -infektioiden estohoito: - immuunivasteeltaan normaalit aikuiset ja nuoret - aikuispotilaat, joiden immuunivaste on heikentynyt Sytomegaloviruksen (CMV) aiheuttamat infektiot Sytomegaloviruksen estohoito: aikuiset ja nuoret elinsiirtopotilaat Kreatiniinipuhdistuma ml/min Valasikloviiriannos a mg 3 kertaa mg 2 kertaa mg kerran mg kerran mg 2 kertaa < mg kerran mg 2 kertaa < mg kerran mg 2 kertaa mg 2 kertaa mg 2 kertaa < mg:n kerta-annos mg kerran b < mg kerran mg 2 kertaa < mg kerran mg 4 kertaa 50 < mg 4 kertaa 25 < mg 3 kertaa 10 < mg 2 kertaa <10 tai dialyysihoidossa mg kerran

5 a Jos potilas saa jaksoittaista hemodialyysihoitoa, annos on otettava dialyysin jälkeen dialyysipäivinä. b Normaalin immuunivasteen omaavien potilaiden herpes simplex -viruksen estohoidossa (sairaus uusiutuu vähintään 10 kertaa vuodessa) voidaan saavuttaa parempia hoitotuloksia annoksella 250 mg 2 kertaa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys valasikloviirille, asikloviirille tai apuaineelle (ks. kohta 6.1). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hydraatiotila Riittävästä nesteytyksestä on huolehdittava hoidettaessa potilaita, jotka ovat tavallista suuremmassa kuivumisvaarassa (erityisesti iäkkäät potilaat). Munuaisten vajaatoimintapotilaat ja iäkkäät potilaat Asikloviiri poistuu munuaisten kautta, joten valasikloviiriannosta on pienennettävä, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.2). Iäkkäiden potilaiden munuaistoiminta on todennäköisesti heikentynyt, siksi annoksen pienentämisen tarve on huomioitava tässä potilasryhmässä. Iäkkäillä potilailla ja munuaisten vajaatoimintapotilailla on myös suurentunut neurologisten haittavaikutusten vaara, ja heitä on tarkkailtava huolellisesti näiden vaikutusten varalta. Ilmoitetuissa tapauksissa reaktiot menivät yleensä ohi, kun hoito lopetettiin (ks. kohta 4.8). Suurten valasikloviiriannosten käyttö maksan vajaatoimintapotilaille tai maksansiirtopotilaille Saatavilla ei ole tietoa suurten annosten (vähintään mg ) käytöstä potilaille, joilla on maksasairaus. Erityisiä valasikloviiritutkimuksia ei ole tehty maksansiirtopotilailla, joten varovaisuutta on noudatettava annettaessa yli mg:n vuorokausiannoksia näille potilaille. Vyöruusun hoito Kliinistä vastetta on seurattava tarkasti erityisesti niiden potilaiden osalta, joiden immuunivaste on heikentynyt. Suonensisäistä viruslääkitystä on harkittava, jos vaste suun kautta annettavalle hoidolle on riittämätön. Potilaille, joilla on komplisoitunut vyöruusu (sisäelimiin tai laajalle levinnyt vyöruusu, motorista neuropatiaa, enkefaliitti tai aivoverisuonikomplikaatioita), on annettava suonensisäistä viruslääkitystä. Lisäksi potilaille, joilla on heikentynyt immuunivaste ja silmänseudun vyöruusu, tai suurentunut vaara vyöruusun leviämisestä laajalle alueelle tai sisäelimiin, on annettava suonensisäistä viruslääkitystä. Genitaaliherpeksen tarttuminen Potilasta on neuvottava välttämään yhdyntää oireiden aikana, vaikka viruslääkitys olisi aloitettu. Suppressiivisen viruslääkityksen aikana virusten leviäminen vähenee merkittävästi, mutta tartunnan vaara on silti olemassa. Siksi valasikloviirihoidon lisäksi on suositeltavaa, että sukupuolista kanssakäymistä harjoitetaan turvallisesti. Silmänseudun vyöruusun hoito Näiden potilaiden kliinistä vastetta on seurattava tarkasti. Suonensisäistä viruslääkitystä on harkittava, jos vaste suun kautta annettavaan lääkitykseen on todennäköisesti riittämätön. Sytomegalovirusinfektioiden hoito Tutkimustulokset valasikloviirin tehokkuudesta elinsiirtopotilaille (200), joilla oli suurentunut sytomegaloviruksen aiheuttaman sairauden riski (esim. CMV-positiivinen luovuttaja/cmv-negatiivinen vastaanottaja tai antitymosyyttiglobuliini-induktiolääkitys) viittaavat siihen, että valasikloviiria pitäisi käyttää näille potilaille vain, jos valgansikloviirin tai gansikloviirin käyttö on poissuljettu turvallisuussyistä.

6 CMV-profylaksiaan tarvittavat suuret valasikloviiriannokset voivat aiheuttaa useammin haittavaikutuksia, kuten keskushermostopoikkeavuuksia, kuin muihin käyttöaiheisiin käytettävät pienemmät annokset (ks. kohta 4.8). Potilaita on seurattava tarkoin munuaistoiminnan muutosten varalta ja annosta on muutettava sen mukaisesti (ks. kohta 4.2). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Valasikloviirin ja nefrotoksisten lääkevalmisteiden yhteiskäytössä on noudatettava varovaisuutta erityisesti silloin, kun munuaisten toiminta on heikentynyt. Munuaistoiminnan säännöllinen seuranta on tällöin aiheellista. Tämä koskee myös yhteiskäyttöä aminoglykosidien, organoplatiiniyhdisteiden, jodivarjoaineiden, metotreksaatin, pentamidiinin, foskarneetin, siklosporiinin ja takrolimuusin kanssa. Asikloviiri erittyy pääasiassa muuttumattomana virtsaan aktiivisen tubulaarisen erittymisen kautta mg:n valasikloviiriannoksen jälkeen annettu simetidiini ja probenesidi vähentävät asikloviirin munuaispuhdistumaa 25 % ja suurentavat asikloviirin AUC-arvoa 45 % estämällä asikloviirin aktiivista munuaispuhdistumaa. Samanaikaisesti valasikloviirin kanssa otettu simetidiini ja probenesidi suurensivat asikloviirin AUC-arvoa noin 65 %. Muut samanaikaisesti annettavat lääkkeet (kuten tenofoviiri), jotka kilpailevat tästä erittymismekanismista tai estävät sitä, saattavat suurentaa asikloviiripitoisuuksia plasmassa tällä mekanismilla. Vastaavasti valasikloviirin antaminen voi suurentaa muiden samanaikaisesti annettujen lääkkeiden pitoisuuksia plasmassa. Niiden potilaiden osalta, jotka altistuvat suurille valasikloviiriannoksille (esim. vyöruusun hoitoon tai CMVestohoitoon käytettävät annokset), on noudatettava varovaisuutta annettaessa samanaikaisesti lääkkeitä, jota estävät aktiivista tubulaarista erittymistä. Asikloviirin ja mykofenolaattimofetiilin (immunosuppressantti, jota käytetään elinsiirtopotilaille) inaktiivisen metaboliitin plasman AUC-arvojen on havaittu suurentuneen, kun lääkkeitä on käytetty samanaikaisesti. Huippupitoisuuksissa ja AUC-arvoissa ei havaittu muutoksia, kun valasikloviiria annettiin samanaikaisesti mykofenolaattimofetiilin kanssa terveille vapaaehtoisille. Tämän yhdistelmän käytöstä on vähän kliinistä kokemusta. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Valasikloviirin käytöstä raskauden aikana on olemassa vähän rekisteröityä tietoa ja asikloviirin käytöstä vastaavasti kohtalaisen paljon rekisteröityä tietoa (dokumentoitua tietoa raskaana olevista naisista, jotka ovat altistuneet valasikloviirille tai suun kautta tai suonensisäisesti annetulle asikloviirille, joka on valasikloviirin aktiivinen metaboliitti; 111 ja 1246 tulosta (29 ja 756 altistuneet ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana). Markkinoille tulon jälkeiset kokemukset eivät viittaa epämuodostumiin tai sikiöön/vastasyntyneeseen kohdistuvaan toksisuuteen. Eläinkokeet eivät ole osoittaneet valasikloviirin lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Valasikloviiria voidaan käyttää raskauden aikana vain, jos hoidon mahdolliset hyödyt ovat mahdollisia riskejä suurempia. Imetys Asikloviiria, valasikloviirin tärkeintä metaboliittia, erittyy rintamaitoon (ks. kohta 5.2). Valasikloviirin hoitoannoksia käytettäessä vaikutuksia imetettävään vastasyntyneeseen/lapseen ei ole kuitenkaan odotettavissa, sillä lapsen saama lääkemäärä on alle 2 % vastasyntyneen herpeksen hoitoon käytettävästä suonensisäisesti annosteltavan asikloviirin hoitoannoksesta (ks. kohta 5.2). Valasikloviirin käytössä imetyksen aikana on noudatettava varovaisuutta ja sitä on syytä käyttää vain, jos se on kliinisesti aiheellista. Fertiliteetti Suun kautta annosteltu valasikloviiri ei vaikuttanut rottien fertiliteettiin. Suurten parenteraalisten asikloviiriannosten on havaittu aiheuttavan kivesatrofiaa ja spermatogeneesiä rotille ja koirille. Valasikloviirin vaikutusta ihmisen fertiliteettiin ei ole tutkittu, mutta muutoksia sperman määrään,

7 liikkuvuuteen tai morfologiaan ei ole ilmoitettu 20 potilaalta, jotka saivat asikloviiria 6 kuukauden ajan mg. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita ei ole tehty. Potilaan kliininen tila ja valasikloviirin haittavaikutusprofiili on pidettävä mielessä arvioitaessa potilaan kykyä ajaa autoa tai käyttää koneita. Näihin toimintoihin kohdistuvia haitallisia vaikutuksia ei myöskään voida ennakoida vaikuttavan aineen farmakologian perusteella. 4.8 Haittavaikutukset Yleisimmät haittavaikutukset, joita ilmoitettiin kliinisissä tutkimuksissa vähintään yhden käyttöaiheen osalta valasikloviirilla hoidetuilta potilailta, olivat päänsärky ja pahoinvointi. Vakavampia haittavaikutuksia, kuten tromboottista trombosytopeenistä purppuraa/hemolyyttis-ureemista oireyhtymää, akuuttia munuaisten vajaatoimintaa ja neurologisia häiriöitä, käsitellään yksityiskohtaisemmin valmisteyhteenvedon muissa osioissa. Haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmittäin ja esiintymistiheyksittäin. Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyksien mukaan seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1/10) Yleinen ( 1/100 <1/10) Melko harvinainen ( 1/ /100) Harvinainen ( 1/ /1 000) Hyvin harvinainen ( 1/10 000) Kliinisistä tutkimuksista saatua tietoa on käytetty haittavaikutusten esiintymistiheyksien määrittelyyn, jos kliinisissä tutkimuksissa saatiin todisteita haittavaikutuksen yhteydestä valasikloviiriin. Jos haittavaikutus on todettu markkinoille tulon jälkeen, mutta sitä ei ole havaittu kliinisissä tutkimuksissa, haittavaikutuksen esiintymistiheyttä määriteltäessä on käytetty piste-estimoinnin konservatiivisinta arvoa ( kolmen sääntö ). Jos haittavaikutuksen yhteys valasikloviiriin on todettu markkinoille tulon jälkeen ja havaittu kliinisissä tutkimuksissa, haittavaikutuksen esiintymistiheyttä määriteltäessä on käytetty kliinisissä tutkimuksissa havaittua esiintymistiheyttä. Kliinisistä tutkimuksista saatu turvallisuustietokanta perustuu 5855 tutkimushenkilöön, jotka altistettiin valasikloviirille useita käyttöaiheita (vyöruusun hoito, genitaaliherpeksen hoito/estohoito ja huuliherpeksen hoito) käsittävissä kliinisissä tutkimuksissa. Kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot Hermosto Hyvin yleinen: Päänsärky Ruoansulatuselimistö Yleinen: Pahoinvointi Markkinoille tulon jälkeen saadut tiedot Veri ja imukudos Melko harvinainen: Leukopenia, trombosytopenia Leukopeniaa on ilmoitettu lähinnä potilailta, joiden immuunivaste on heikentynyt. Immuunijärjestelmä Harvinainen: Anafylaksia Psyykkiset häiriöt ja hermosto Yleinen: Heitehuimaus Melko harvinainen: Sekavuus, harha-aistimukset, tajunnantason heikkeneminen, vapina, kiihtyneisyys Harvinainen: Ataksia, dysartria, kouristukset, enkefalopatia, kooma, psykoottiset oireet

8 Neurologiset oireet (jotka voivat olla joskus vaikeita), voivat olla yhteydessä enkefalopatiaan, ja niihin voi liittyä sekavuutta, kiihtyneisyyttä, kouristuskohtauksia, harha-aistimuksia, koomaa. Nämä vaikutukset ovat yleensä ohimeneviä ja niitä havaitaan tavallisesti potilailta, joilla on munuaisten vajaatoiminta, tai joilla on niille altistavia tekijöitä (ks. kohta 4.4). Elinsiirtopotilaille, jotka saivat suuria valasikloviiriannoksia (8 g ) CMV-profylaksiaan, ilmaantui neurologisia reaktioita useammin kuin potilaille, jotka saivat pienempiä valasikloviiriannoksia muihin käyttöaiheisiin. Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Melko harvinainen: Hengenahdistus Ruoansulatuselimistö Yleinen: Oksentelu, ripuli Melko harvinainen: Maksa ja sappi Melko harvinainen: Vatsavaivat Ohimenevä arvojen nousu maksan toimintakokeissa (esim. bilirubiini ja maksaentsyymit) Iho ja ihonalainen kudos Yleinen: Ihottumat, mukaan lukien valoyliherkkyys, kutina Melko harvinainen: Urtikaria Harvinainen: Angioedeema Munuaiset ja virtsatiet Melko harvinainen: Munuaiskipu Harvinainen: Munuaistoiminnan heikkeneminen, akuutti munuaisten vajaatoiminta (erityisesti iäkkäillä potilailla tai potilailla, joiden munuaistoiminta on heikentynyt ja jotka saavat suositeltua suurempia valasikloviiriannoksia) Munuaiskipu voi liittyä munuaisten vajaatoimintaan. Asikloviirikiteiden saostumista munuaistiehyissä on myös ilmoitettu. Hoidon aikana on huolehdittava riittävästä nesteytyksestä (ks. kohta 4.4). Erityispotilasryhmiä koskevaa lisätietoa Munuaisten vajaatoimintaa, mikroangiopaattista hemolyyttistä anemiaa ja trombosytopeniaa (joskus näiden yhdistelmiä) on ilmoitettu aikuispotilailta, joiden immuunivaste on vaikeasti heikentynyt, etenkin HIVpotilailta, jotka saivat suuria valasikloviiriannoksia (8 g ) pitkään kliinisissä tutkimuksissa. Näitä löydöksiä on havaittu myös potilailta, joita ei ole hoidettu valasikloviirilla, mutta joilla on sama perussairaus tai joiden terveydentila on muuten samanlainen. 4.9 Yliannostus Oireet ja merkit Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa ja neurologisia oireita, kuten sekavuutta, harha-aistimuksia, kiihtyneisyyttä, tajunnantason heikkenemistä ja koomaa, on ilmoitettu potilailta, jotka ovat saaneet yliannoksen valasikloviiria. Pahoinvointia ja oksentelua voi myös ilmetä. Varovaisuutta on noudatettava tahattoman yliannostuksen välttämiseksi. Useat ilmoitetuista tapauksista koskivat iäkkäitä potilaita, joilla oli munuaisten vajaatoiminta ja jotka saivat toistuvasti yliannoksia, koska annostusta ei ollut pienennetty asianmukaisesti. Hoito Potilaita on tarkkailtava huolellisesti toksisuuden merkkien varalta. Hemodialyysi lisää huomattavasti asikloviirin poistumista verestä ja sitä voidaan näin ollen pitää hoitovaihtoehtona oireellisessa yliannostustapauksessa.

9 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Nukleosidit ja nukleotidit lukuun ottamatta käänteiskopioijan estäjiä ATC-koodi: J05AB11 Vaikutustapa Viruslääke valasikloviiri on asikloviirin L-valiiniesteri. Asikloviiri on puriini(guaniini)nukleosidianalogi. Valasikloviiri muuttuu ihmisen elimistössä nopeasti ja lähes täydellisesti asikloviiriksi ja valiiniksi todennäköisesti valasikloviirihydrolaasiksi kutsutun entsyymin vaikutuksesta. Asikloviiri on spesifinen herpesvirusten estäjä, joka tehoaa in vitro tyypin 1 ja 2 herpes simplex -viruksiin (HSV), varicella zoster -virukseen (VZV), sytomegalovirukseen (CMV), Epstein-Barrin virukseen (EBV) ja ihmisen herpesvirus 6:een (HHV-6). Asikloviiri estää herpesviruksen DNA-synteesiä fosforyloiduttuaan aktiiviseksi trifosfaatikseen. Fosforylaation ensimmäinen vaihe vaatii virusspesifisen entsyymin aktiviteettia. HSV:n, VZV:n ja EBV:n osalta tämä entsyymi on viruksen tymidiinikinaasi (TK), jota on vain viruksen infektoimissa soluissa. CMV:n osalta selektiivisyys syntyy siten, että ainakin osittain fosforylaation välittää UL97:n fosfotransferaasigeenituote. Sen selektiivisyys selittyy suurelta osin sillä, että asikloviirin on aktivoiduttava virusspesifisen entsyymin vaikutuksesta. Fosforylaatioprosessin saattavat loppuun (konversio monofosfaatista trifosfaatiksi) solun kinaasit. Asikloviiritrifosfaatti estää kompetetiivisesti viruksen DNA-polymeraasia, ja tämän nukleosidianalogin inkorporoituminen saa aikaan ehdottoman ketjun päättymisen pysäyttäen viruksen DNA-synteesin ja estäen siten viruksen replikaation. Farmakodynaamiset vaikutukset Yleensä resistenssi johtuu tymidiinikinaasin suhteen vajavaisesta fenotyypistä; tällaiset virukset eivät menesty ihmisessä. Joskus alentunut herkkyys asikloviirille on ollut seurausta pienistä muutoksista joko viruksen tymidiinikinaasissa tai DNA-polymeraasissa. Näiden varianttien virulenssi on samankaltainen kuin tavallisen villin virustyypin. Asikloviirihoitoa tai -estohoitoa saaneiden potilaiden kliinisten viruseristysten tutkimukset ovat osoittaneet, että sellaisia viruksia, joiden herkkyys asikloviirille on alentunut, on erittäin harvoin immuunivasteeltaan normaaleilla potilailla ja ne ovat harvinaisia myös potilailla, joiden immuunivaste on vaikeasti heikentynyt, kuten elin- tai luuydinsiirtopotilailla, potilailla, jotka saavat kemoterapiaa malignien sairauksien hoitoon ja HIV-infektion saaneilla potilailla. Kliiniset tutkimukset Varicella zoster -infektio Valasikloviiri nopeuttaa kivun häviämistä: se lyhentää kivun kestoa ja vähentää niiden potilaiden määrää, jotka kärsivät vesirokkoon liittyvistä kivuista, kuten akuutista, ja yli 50-vuotiaiden potilaiden osalta myös herpeksen jälkeen ilmenevästä, neuralgiasta. Valasikloviiri vähentää silmäkomplikaatioiden vaaraa silmänseudun vyöruusussa. Suonensisäistä lääkitystä pidetään yleensä zoster-infektioiden tavanomaisena hoitona potilaille, joiden immuunivaste on heikentynyt. Vähäiset tiedot viittaavat kuitenkin siihen, että valasikloviirista on hyötyä hoidettaessa VZV-infektioita tietyiltä potilailta, joiden immuunivaste on heikentynyt. Näitä ovat potilaat, joilla on kiinteän elimen syöpäkasvain, HIV, autoimmuunisairaus, lymfooma, leukemia tai kantasolusiirre.

10 Herpes simplex -infektio Silmien herpes simplex -infektioiden hoitoon valasikloviiria on annettava soveltuvien hoitokäytäntöjen mukaisesti. Valasikloviiria tutkittiin genitaaliherpeksen hoidossa ja -estohoidossa potilailla, joilla oli sekä HIV- että HSV-infektio. CD4-solujen mediaani oli >100 solua/mm 3. Valasikloviiri 500 mg 2 kertaa oli tehokkaampi kuin mg kerran oireellisten toistuvien infektioiden estohoidossa. Toistuvien infektioiden hoidossa valasikloviiri (1 000 mg 2 kertaa ) oli yhtä tehokas kuin suun kautta annettu asikloviiri (200 mg 5 kertaa ) infektion keston suhteen. Valasikloviiria ei ole tutkittu vaikeaa immuunivajausta sairastavilla potilailla. Valasikloviirin teho muiden herpes simplex -viruksen aiheuttamien ihosairauksien hoidossa on dokumentoitu. Valasikloviiri on osoittautunut tehokkaaksi huuliherpeksen (yskänrokon), kemoterapian tai sädehoidon aiheuttaman mukosiitin, HSV:n reaktivaatiosta johtuvan kasvojen alueen infektion ja herpes gladiatorum -infektion hoidossa. Asikloviirista saatujen kokemusten perusteella valasikloviiri näyttää olevan yhtä tehokas kuin asikloviiri erythema multiformen, herpesekseeman ja herpesviruksen aiheuttaman sormen kärkijäsenen paiseen hoidossa. Valasikloviirin on osoitettu pienentävän genitaaliherpeksen tartuntariskiä immuunivasteeltaan normaaleilta aikuisilta, kun sitä käytetään suppressiivisena hoitona ja sukupuolista kanssakäymistä harjoitetaan turvallisesti. Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa oli mukana heteroseksuaalista, immuunivasteeltaan normaalia, aikuista pariskuntaa, joilla oli erilaiset HSV-2 -infektiot. Tulokset osoittivat valasikloviirin pienentävän tartuntariskiä merkitsevästi, 75 % (oireellinen HSV-2 -tartunta), 50 % (HSV-2 - serokonversio) ja 48 % (HSV-2 -tartuntojen kokonaismäärä), lumelääkkeeseen verrattuna. Viruksen leviämistä tutkivassa osatutkimuksessa valasikloviiri vähensi leviämistä merkitsevästi, 73 %, lumelääkkeeseen verrattuna (ks. lisätietoja tartuntojen vähentämisestä kohdasta 4.4). Sytomegalovirusinfektiot (ks. kohta 4.4) CMV-profylaksia valasikloviirilla vähentää akuutin hylkimisreaktion, opportunisti-infektioiden ja muiden herpesinfektioiden (HSV, VZV) ilmaantumista potilaille, jotka saavat elinsiirteen (munuaisen, sydämen). Vertailevaa tutkimusta valgansikloviirin kanssa elinsiirtopotilaiden optimaalisen hoidon määrittämiseksi ei ole tehty. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Valasikloviiri on asikloviirin aihiolääke. Asikloviirin biologinen hyötyosuus valasikloviirista on noin 3,3 5,5 kertaa suurempi kuin suun kautta otetusta asikloviirista. Suun kautta annettu valasikloviiri imeytyy hyvin ja muuttuu nopeasti ja lähes täydellisesti asikloviiriksi ja valiiniksi. Tämä konversio tapahtuu todennäköisesti ihmisen maksasta eristetyn entsyymin, valasikloviirihydrolaasin, välityksellä. Asikloviirin biologinen hyötyosuus mg:n valasikloviiriannoksesta on 54 %, ja ruoka ei vaikuta siihen. Valasikloviirin farmakokinetiikka ei riipu annoksesta. Imeytymisnopeus ja -aste vähenevät annoksen suurentuessa, jolloin C max suurenee annosta vähemmän terapeuttisella annosalueella, ja biologinen hyötyosuus pienenee annoksen ollessa yli 500 mg. Asikloviirin farmakokineettisten parametrien arviot, kun mg valasikloviiria annetaan kerta-annoksena normaalin munuaistoiminnan omaaville terveille vapaaehtoisille koehenkilöille, esitetään alla. Asikloviirin farmakokineettinen parametri 250 mg (N=15) 500 mg (N=15) mg (N=15) mg (N=8) C max mikrog/ml 2,20 ± 0,38 3,37 ± 0,95 5,20 ± 1,92 8,30 ± 1,43 T max tuntia 0,75 (0,75 1,5) 1,0 (0,75 2,5) 2,0 (0,75 3,0) 2,0 (1,5 3,0) AUC h.mikrog/ml 5,50 ± 0,82 11,1 ± 1,75 18,9 ± 4,51 29,5 ± 6,36

11 C max = huippupitoisuus, T max = huippupitoisuuden saavuttamiseen kulunut aika, AUC = pitoisuus-aikaakselin alle jäävä alue. C max - ja AUC-arvot ilmaisevat keskimääräistä ± keskihajontaa. T max -arvot ilmaisevat mediaania ja vaihteluväliä. Muuttumattoman valasikloviirin enimmäispitoisuudet plasmassa ovat vain 4 % asikloviiripitoisuuksista ja ne saavutetaan keskimäärin minuutin kuluessa annoksen ottamisesta. Valasikloviiria ei pystytä havaitsemaan 3 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta. Valasikloviirin ja asikloviirin farmakokineettiset profiilit ovat samanlaisia sekä kerta-annoksen että toistuvien annosten jälkeen. Herpes zoster-, herpes simplex- ja HIV-infektio eivät muuta valasikloviirin tai asikloviirin farmakokinetiikkaa merkitsevästi suun kautta tapahtuvan valasikloviirin annon jälkeen verrattuna terveisiin aikuisiin. Elinsiirtopotilailla, jotka saavat mg valasikloviiria neljästi, asikloviirin enimmäispitoisuudet plasmassa ovat samanlaisia tai suurempia kuin terveillä vapaaehtoisilla, jotka saavat saman annoksen. Arvioidut vuorokautiset AUC-arvot ovat huomattavasti suurempia. Jakautuminen Valasikloviirin sitoutuminen plasman proteiineihin on hyvin vähäistä (15 %). aivo-selkäydinnesteen/plasman AUC-arvolla määritelty penetraatio aivo-selkäydinnesteeseen on riippumaton munuaistoiminnasta ja oli noin 25 % asikloviirin ja 8-hydroksiasikloviirimetaboliitin (8-OH-ACV) osalta ja noin 2,5 % 9- karboksimetoksimetyyliguaniinimetaboliitin (CMMG) osalta. Biotransformaatio Suun kautta tapahtuvan annon jälkeen valasikloviiri muuttuu asikloviiriksi ja L-valiiniksi ensikierron metaboliassa suolistossa ja/tai maksassa. Asikloviiri muuttuu vähäisessä määrin 9- karboksimetoksimetyyliguaniinimetaboliitiksi (CMMG) alkoholi- ja aldehydidehydrogenaasin kautta ja 8- hydroksiasikloviiriksi (8-OH-ACV) aldehydioksidaasin kautta. Noin 88 % yhdistetystä kokonaisaltistuksesta plasmassa aiheutuu asikloviirista, 11 % CMMG:sta ja 1 % 8-OH-ACV:sta. Valasikloviiri tai asikloviiri eivät kumpikaan metaboloidu sytokromi P450 -entsyymien välityksellä. Eliminaatio Valasikloviiri eliminoituu virtsaan pääasiassa asikloviirina (yli 80 % mitatusta annoksesta) ja asikloviirin CMMG-metaboliittina (noin 14 % mitatusta annoksesta). Vain pieniä 8-OH-ACV-metaboliittipitoisuuksia on havaittu virtsassa (<2 % mitatusta annoksesta). Alle 1 % annetusta valasikloviiriannoksesta on mitattavissa virtsassa muuttumattomana lääkeaineena. Potilailla, joiden munuaistoiminta on normaalia, asikloviirin eliminaation puoliintumisaika plasmassa sekä valasikloviirikerta-annoksen että toistuvan annoksen jälkeen on noin 3 tuntia. Erityispotilasryhmät Munuaisten vajaatoiminta Asikloviirin eliminaatio korreloi munuaistoimintaan, ja altistus asikloviirille lisääntyy munuaisten toiminnan heikentyessä. Potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, asikloviirin keskimääräinen puoliintumisaika valasikloviirin annon jälkeen on noin 14 tuntia, kun se on noin 3 tuntia potilailla, joiden munuaistoiminta on normaalia (ks. kohta 4.2). Altistusta asikloviirille ja sen CCMG- ja 8-OH-ACV-metaboliiteille plasmassa ja aivo-selkäydinnesteessä arvioitiin vakaassa tilassa. 6 normaalin munuaistoiminnan (keskimääräinen kreatiniinipuhdistuma 111 ml/min, vaihteluväli ml/min) omaavalle koehenkilölle annettiin toistuvia valasikloviiriannoksia mg joka 6. tunti, ja 3 koehenkilölle, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (keskimääräinen kreatiniinipuhdistuma 26 ml/min, vaihteluväli ml/min), annettiin mg joka 12. tunti. Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa plasman ja aivo-selkäydinnesteen asikloviiri-, CMMG- ja 8-OH-ACVpitoisuudet olivat keskimäärin 2, 4 ja 5 6 kertaa suurempia verrattuna henkilöihin, joiden munuaistoiminta oli normaalia.

12 Maksan vajaatoiminta Farmakokineettiset tiedot viittaavat siihen, että maksan vajaatoiminta hidastaa valasikloviirin muuttumista asikloviiriksi, muttei vaikuta konversion laajuuteen. Munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta asikloviirin puoliintumisaikaan. Raskaus Raskauden loppuvaiheessa tehty valasikloviiria ja asikloviiria koskeva farmakokineettinen tutkimus viittaa siihen, että raskaus ei muuta valasikloviirin farmakokineettisiä ominaisuuksia. Erittyminen rintamaitoon Kun valasikloviiria annettiin suun kautta 500 mg:n annos, asikloviirin enimmäispitoisuus (C max ) rintamaidossa oli 0,5 2,3-kertainen verrattuna äidin seerumin asikloviiripitoisuuteen. Keskimääräinen asikloviiripitoisuus rintamaidossa oli 2,24 mikrog/ml (9,95 mikromol/l). Kun imettävä äiti saa valasikloviiria 500 mg kahdesti, rintamaitoon erittyvän aineen määrä altistaa imeväisen noin 0,61 mg/kg/vrk suuruiselle suun kautta otetulle asikloviiriannokselle. Asikloviirin eliminaation puoliintumisaika rintamaidossa oli sama kuin seerumissa. Muuttumatonta valasikloviiria ei havaittu äidin seerumissa, rintamaidossa eikä imeväisen virtsassa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Suun kautta annetulla valasikloviirilla ei ollut vaikutusta uros- eikä naarasrottien fertiliteettiin. Valasikloviiri ei ollut teratogeeninen rotille eikä kaneille. Valasikloviiri metaboloituu lähes täydellisesti asikloviiriksi. Ihon alle annettu asikloviiri ei aiheuttanut teratogeenisia vaikutuksia rotille eikä kaneille kansainvälisesti hyväksytyissä testeissä. Rotilla tehdyissä lisätutkimuksissa havaittiin sikiön poikkeavuuksia ja emoon kohdistuvaa toksisuutta käytettäessä subkutaanisia annoksia, joilla saavutettiin 100 mikrog/ml:n asikloviiripitoisuus plasmassa (>10 kertaa suurempi kuin mitä saavutetaan valasikloviirin mg:n kertaannoksella normaalin munuaistoiminnan omaaville ihmisille). 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Mikrokiteinen selluloosa Krospovidoni (tyyppi A) Povidoni K90 Magnesiumstearaatti Kalvopäällyste: Opadry Blue 13B50578 (hypromelloosi, indigokarmiini aluminium lake (E 132), titaanidioksidi (E 171), makrogoli 400, polysorbaatti) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen.

13 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Kirkas PVC/PVdC-alumiini -läpipainopakkaus tai HDPE-purkki, jossa on PP-suljin. Läpipainopakkaus: 5, 10, 21, 24, 30, 42, 50, 90 ja 112 tablettia HDPE-purkki: 30 ja 500 tablettia Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Pfizer Oy Tietokuja Helsinki 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ