LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI CUBICIN, 350 mg infuusiokuiva-aine konsentraattiliuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää 350 mg daptomysiiniä. Yhdestä millilitrasta saadaan 50 mg daptomysiiniä sekoitettuna 7 ml:aan 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridiliuokseen tai injektionesteisiin käytettävää vettä. Apuaineet, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokuiva-aine konsentraattiliuosta varten. Vaaleankeltaisen vaaleanruskea kuiva-aine. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet CUBICIN on tarkoitettu komplisoituneiden iho- ja pehmytkudosinfektioiden hoitoon aikuisilla (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Daptomysiini tehoaa vain gram-positiivisiin bakteereihin (ks. kohta 5.1). Sekainfektioissa, joissa epäillään gram-negatiivisiä ja/tai tietyn tyyppisiä anaerobisia bakteereja, CUBICINiä tulee annostella samanaikaisesti sopivan bakteerilääkkeen (-lääkkeiden) kanssa. Bakteerilääkkeiden asiallisen käytön virallinenohjeistus on syytä huomioida. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Suositusannos aikuisille on 4 mg/kg kerran vuorokaudessa 7-14 päivän ajan tai kunnes infektio on hävinnyt (ks. kohta 5.1). Munuaisten vajaatoiminta: Daptomysiini poistuu pääasiassa munuaisten kautta. Potilaat, joilla kreatiniinipuhdistuma 30 ml/min Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on 30 ml/min. Puutteellisten kliinisten kokemusten johdosta on aiheellista seurata tarkoin hoitovastetta ja munuaisten toimintaa kaikilla niillä potilailla, joilla on jonkinasteinen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 80 ml/min) (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Potilaat, joiden kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min Alla esitetyn annosvälimuutosohjeen turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu kliinisesti ja se perustuu farmakokineettisiin malltustietoihin. CUBICINiä tulee käyttää vain näillä potilailla vain kun odotettavissa olevan kliinisen hyödyn katsotaan olevan suurempi kuin mahdollinen riski. Näiden potilaiden kliinistä vastetta ja munuaisten toimintaa on aiheellista seurata tarkoin (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Annosta tulee laskea 4 mg:aan/kg annosteltuna kerta-annoksena 48 tunnin välein potilailla, joiden 2

3 kreatiniinipuhdistuma on < 30ml/min sekä hemodialyysiä tai CAPD-hoitoa saavilla potilailla. Mahdollisuuksien mukaan CUBICINiä tulee annostella dialyysipäivinä dialyysin päätyttyä (ks. kohta 5.2). Maksan vajaatoiminta CUBICINin annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh luokka B) (ks. kohta 5.2). Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista (Child- Pugh luokka C) ei ole tietoja. Siitä syystä varovaisuutta tulee noudattaa annosteltaessa CUBICINiä näille potilaille. Vanhukset Suositusannosta (4 mg/kg kerran päivässä) tulee käyttää vanhuksilla vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia vanhuksia lukuunottamatta (ks. edellä ja kohta 4.4). Koska tiedot daptomysiinin turvallisuudesta ja tehosta yli 65-vuotiailla potilailla ovat kuitenkin puutteelliset, varovaisuutta tulee noudattaa annosteltaessa CUBICIN näille potilaille. Lapset ja nuoret (< 18-vuotiaat) Turvallisuus- ja tehokkuustietojen puuttuessa CUBICINiä ei suositella lapsille eikä nuorille (< 18- vuotiaat). Ks. myös kohta 5.3. Antotapa CUBICIN annetaan yli 30 minuuttia kestävänä laskimonsisäisenä infuusiona (ks. kohta 6.6). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Kokemukset samanaikaista bakteremiaa sairastavista potilaista ovat rajalliset (alle 3%:lla komplisoidun iho- ja pehmytkudosinfektion takia daptomysiinillä hoidetuista potilaista oli bakteremia) koska tämä oli hylkäämiskriteeri kliinisissä tutkimuksissa. Siitä syystä daptomysiiniä ei suositella näille potilaille (ks. myös kohta 5.1, kuvaus kliinisiin tutkimuksiin hyväksytyistä potilaista). Kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, että CUBICIN ei tehoa keuhkokuumeeseen. Kreatiinifosfokinaasi ja myopatia CUBICIN-hoidon aikana on raportoitu lihassärkyyn ja/tai heikkouteen sekä myosiittiin, myoglobinemiaan ja rabdomyolyysiin liittyen kohonneita plasman kreatiinifosfokinaasi- (CPK; MM isoentsyymi) arvoja (ks. myös kohdat 4.5, 4.8 ja 5.3). Kliinisissä tutkimuksissa on huomattavia nousuja plasman CPK-arvoissa ( > 5x: normaaliin ylärajaan) ilman lihasoireita todettu useammin CUBICINilla hoidetuissa potilaissa (1,6%) kuin vertailuvalmisteita saaneissa potilaissa (0,6%). Siitä syystä on suositeltavaa: Mitata plasman CPK kaikilta potilailta hoidon alussa ja säännöllisin välein (vähintään kerran viikossa) hoidon aikana. On mahdollista, että potilailla, joiden CPK-arvo lähtötilanteessa on enemmän kuin viisi kertaa normaalin yläraja, riski arvojen edelleen nousuun daptomysiinihoidon aikana on suurempi. Tämä tulee huomioida käynnistettäessä daptomysiinihoito ja, mikäli daptomysiinihoito aloitetaan, näitä potilaita tulee tarkkailla useammin kuin kerran viikossa. Mitata CPK useammin kuin kerran viikossa potilailla, joilla myopatiariski on suurempi. Näitä potilaita ovat vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät potilaat (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) ja potilaat, jotka käyttävät muita lääkkeitä, joihin tiedetään liittyvän myopatiaa (esim. HMG-CoA-reduktaasin estäjät, fibraatit ja syklosporiini). 3

4 Ettei CUBICINiä anneta potilaille, jotka käyttävät muita lääkkeitä, joihin on liitetty myopatia, ellei potilaalle koituva hyöty ole riskiä suurempi. Tutkia potilaita säännöllisesti hoidona aikana mahdollisten myopatiaan viittaavien merkkien tai oireiden varalta. Tarkistaa CPK-arvot kahden päivän välein jos potilaalla ilmenee selittämätöntä lihassärkyä, aristusta, heikkoutta tai kramppeja. CUBICIN-hoito tulee lopettaa jos potilaalla ilmenee selittämättömiä lihasoireita ja CPK-arvot ovat yli viisi kertaa normaalin ylärajaa korkeammat. Perifeerinen neuropatia Potilaat, joilla CUBICIN-hoidon aikana ilmenee merkkejä tai oireita, jotka voisivat viitata perifeeriseen neuropatiaan, tulee tutkia ja daptomysiinin lopettamista tulee harkita (ks. kohdat 4.8 ja 5.3). Munuaisten vajaatoiminta Munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu CUBICIN-hoidon aikana, vaikka sen yhteys daptomysiiniin on epäselvä. Vaikea munuaisten vajaatoiminta voi myös itsessään nostaa daptomysiinitasoa, mikä saattaa lisätä myopatiariskiä (ks. edellä). Annosta on laskettava potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Kohdassa 4.2 esitettyjen annosvälimuutosohjeiden turvallisuus ja teho perustuvat farmakokineettiseen mallitukseen eikä niitä ole tutkittu kliinisesti. CUBICINIÄ tulee käyttää vain potilailla, joilla katsotaan, että odotettavissa oleva kliininen hyöty on mahdollista riskiä suurempi. Varovaisuutta tulee noudattaa annosteltaessa daptomysiiniä potilaille, joilla jo on jonkinasteinen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 80 ml/min) ennen CUBICIN-hoidon aloittamista. Munuaisten toiminnan säännöllinen tarkkailu on suotavaa (ks. myös kohta 5.2). Lisäksi munuaisten toimintaa on syytä seurata säännöllisesti annosteltaessa samanaikaisesti mahdollisesti nefrotoksisia lääkkeitä potilaan aiemmasta munuaisten toiminnasta riippumatta (ks. myös kohta 4.5). Liikalihavilla henkilöillä, joiden painoindeksi on > 40 kg/m 2, mutta kreatiniinipuhdistuma > 70 ml/min, daptomysiinin AUC 0- oli merkittävästi koholla (keskimäärin 42% korkeampi) normaalipainoisiin verrokkeihin verrattuna. Koska daptomysiinin turvallisuudesta ja tehosta erittäin ylipainoisilla ihmisillä on rajallisesti tietoa, varovaisuutta suositellaan. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole mitään viitteitä siitä, että annosta olisi syytä pienentää (ks. kohta 5.2). Antibioottien käyttö saattaa edistää vastustuskykyisten mikro-organismien liikakasvua. Jos superinfektio kehittyy hoidon aikana, on syytä ryhtyä asianmukaisiin toimenpiteisiin. Antibiootteihin liittyvää koliittia ja pseudomembranoottista koliittia on raportoitu melkein kaikilla bakteerilääkkeillä ja vaikeusasteeltaan ne voivat vaihdella lievästä henkeä uhkaavaan. Siitä syystä tämän diagnoosin mahdollisuutta on syytä harkita potilailla, joilla ripulia esiintyy hoidon aikana tai pian hoidon jälkeen. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Daptomysiini metaboloituu vain vähän tai ei lainkaan sytokromi P450:n (CYP450) välityksellä. In vitro tutkimukset ovat osoittaneet, että daptomysiini ei inhiboi eikä indusoi kliinisesti merkittävien ihmisen CYP-isomuotoja (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Siitä syystä CYP450:een liittyviä lääkkeiden yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa. Tiedot daptomysiinin samanaikaisesta annostelusta muiden mahdollisesti myopatiaa laukaisevien lääkevalmisteiden kanssa ovat puutteelliset. Huomattavasti kohonneita CPK-tasoja sekä rabdomyolyysiä on kuitenkin todettu joillakin potilailla, jotka käyttivät jotakin näistä lääkkeistä samanaikaisesti CUBICINin kanssa. On suositeltavaa, mikäli mahdollista, keskeyttää tilapäisesti muu lääkitys, johon on liittynyt myopatiaa CUBICIN-hoidon aikana ellei samanaikaisen lääkityksen edut 4

5 ole riskä suuremmat. Jos samanaikaista lääkitystä ei voida välttää, CPK-tasot tulee mitata useammin kuin kerran viikossa ja potilaita tulee seurata tarkoin mahdollisten myopatiaan viittaavien merkkien tai oireiden varalta. Ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 5.3. Daptomysiini poistu pääasiassa munuaissuodatuksen kautta, jolloin plasmapitoisuudet saattavat nousta käytettäessä samanaikaisesti munuaissuodatusta vähentäviä lääkkeitä (esim. tulehduskipulääkkeet ja COX-2-estäjät). Lisäksi farmakodynaaminen yhteisvaikutus on mahdollinen samanaikaisen annostelun aikana kumulatiivisten munuaisvaikutusten takia. Siitä syystä varovaisuutta tulee noudattaa annosteltaessa daptomysiiniä samanaikaisesti jonkun muun lääkevalmisteen kanssa, jonka tiedetään heikentävän munuaissuodatusta. Markkinoille tulon jälkeisen valvonnan aikana on raportoitu daptomysiinin ja joissakin PT/INRkokeissa käytetyn erityisen reagentin välillä tapahtuneesta häirinnästä. Tämä häirintä pidensi ilmeisesti protrombiiniaikaa ja nosti INR-arvoa. Jos daptomysiiniä saaneilla potilailla PT/INR-arvot poikkeavat selittämättömällä tavalla, on syytä epäillä in vitro yhteisvaikutusta laboratoriokokeeseen. Virheellisten tulosten mahdollisuutta voidaan minimoida ottamalla PT- tai INR-näytteet lähellä ajankohtaa, jolloin daptomysiinin plasmapitoisuudet ovat alimmillaan. 4.6 Raskaus ja imetys Daktomysiinistä ei ole olemassa kliinisiä tietoja raskaudesta. Eläintutkimukset eivät viittaa suoriin tai epäsuoriin haitallisiin vaikutuksiin raskauteen, alkio/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai syntymän jälkeiseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). CUBICINiä ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä, eli vain jos mahdollinen hyöty on suurempi kuin mahdollinen riski. Daptomysiinin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Siitä syystä imettäminen tulee keskeyttää CUBICIN-hoidon ajaksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Raportoitujen haittavaikutusten perusteella CUBICINin ei otaksuta vaikuttavan ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Kliiniset tutkimukset Kliinisissä tutkimuksissa CUBICINiä on annettu yli 1400 potilaalle, joista yli 800 sai 7-14 päivän hoidon hoitoannoksella. Haittavaikutuksia (tutkijan mielestä mahdollisesti, todennäköisesti tai ehdottomasti lääkevalmisteesta johtuvia) on raportoitu 20%:lla CUBICINillä hoidetuista potilaista ja 19%:lla vertailuhoitoa saaneista potilaista. CUBICINiä saaneista potilaista 5% joutui lopettamaan hoidon haittavaikutusten takia. CUBICINiä saaneiden potilaiden kohdalla hoidon aikana ja 14 päivän seurantajakson aikana hoidon jälkeen useimmiten raportoituja haittavaikutuksia olivat: päänsärky, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, lihassärky, sieni-infektiot, ihottuma, infuusiokohdan reaktio, kohonnut kreatiinifosfokinaasi (CPK) ja epänormaalit maksa-arvot: ALAT, ASAT, AFOS. Seuraavia haittavaikutuksia raportoitiin hoidon aikana sekä 14 päivän aikana hoidon jälkeen seuraavan yleisyysluokituksen mukaisesti: Yleiset = 1/100, < 1/10; Melko harvinaiset = > 1/1.000, < 1/100; Harvinaiset = > 1/10.000, < 1/1.000;Erittäin harvinaiset = 1/10,000: Kussakin yleisyysluokassa haittavaikutukset on esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. 5

6 Infektiot Yleiset: Sieni-infektiot Melko harvinaiset: Virtsatieinfektiot Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt Melko harvinaiset: Trombosytemia, anemia Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt Melko harvinaiset: Ruokahaluttomuus, hyperglykemia Psyykkiset häiriöt Melko harvinaiset: Ahdistuneisuus, unettomuus Hermoston häiriöt Yleiset: Päänsärky Melko harvinaiset: Huimaus, parestesia, makuaistin häiriö Sydänhäiriöt Melko harvinaiset: Supraventrikulaarinen takykardia, lisälyönnit Verisuonistohäiriöt Melko harvinaiset: Kuumotus, hypertensio, hypotensio Ruoansulatuskanavanhäiriöt Yleiset: Pahoinvointi, oksentelu, ripuli Melko harvinaiset: Ummetus, vatsakipu, dyspepsia, glossiitti Maksa- ja sappihäiriöt Melko harvinaiset: Keltaisuus Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt Yleiset: ihottuma Melko harvinaiset: Kutina, nokkosihottuma Tuki- ja liikuntaelimistön ja sidekudosten häiriöt Melko harvinaiset: Myosiitti, lihasheikkous, lihassärky, nivelkipu Sukuelinten ja rintojen häiriöt Melko harvinaiset: Vaginiitti Yleisluontoiset ja annostuspaikan häiriöt Yleiset: Infuusiokohdan reaktiot Melko harvinaiset: Pyreksia, heikkous, väsymys, kipu Tutkimukset Yleiset: Epänormaalit maksa-arvot (kohonneet ASAT, ALAT ja AFOS) kohonnut CPK Melko harvinaiset: Elektrolyyttiepätasapaino, kohonnut seerumin kreatiniini, kohonnut myoglobiini, kohonnut LDH Markkinoilletulon jälkeiset Edellä mainitsemattomia markkinoille tulon jälkeen raportoituja haittavaikutuksia ovat: Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt Erittäin harvinaiset: Eosinofilia 6

7 Immuunijärjestelmän häiriöt Erittäin harvinaiset: Yliherkkyys, yksittäisiä spontaantisti raportoituja tapauksia, mm. keuhkoeosinofilia, öimakalvoihin ulottuva vesirakkulainen ihottuma ja tunne suun ja nielun turpoamisesta. Erittäin harvinaiset: Anafylaksi Erittäin harvinaiset: Seuraavia yksittäisiä infuusioreaktiotapauksia on todettu: takykardia, pihinä, pyreksia, jäykkyys, kokovartalopunoitus, huimaus, pyörtyminen ja metallinen maku. Tuki- ja liikuntaelimistön ja sidekudosten häiriöt Erittäin harvinaiset: Rabdomyolyysi Yksittäisiä rabdomyolyysitapauksia on raportoitu. Noin 50% potilaista, joista oli olemassa kliinisiä tietoja arvioinnin pohjaksi, oli sellaisia, joilla oli ennestään munuaisten vajaatoiminta tai sellaisia, jotka saivat samanaikaisesti lääkkeitä, joiden tiedetään aiheuttavan rabdomyolyysiä. Tutkimukset Joissakin myopatiatapauksissa, joihin on liittynyt kohonneita CPK-arvoja ja lihasoireita, potilailla myös transaminaasit olivat koholla. Transaminaasien kohoamiset todennäköisesti liittyivät luustolihasvaikutuksiin. Suurin osa kohonneista transaminaaseista olivat Gradus 1-3 toksisuutta, jotka hävisivät hoidon päätyttyä. 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksissa suositellaan supportiivista hoitoa. Daptomysiini poistuu elimistöstä hitaasti hemodialyysillä (noin 15% annoksesta poistuu 4 tunnissa) tai peritoneaalidialyysillä (noin 11% annoksesta poistuu 48 tunnissa). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: ei vielä annettu, ATC-koodi: ei vielä annettu Vaikutustapa Daptomysiini on syklinen lipopeptidi luonnontuote, joka tehoaa ainoastaan gram-positiivisiin bakteereihin. Sen toimintatapa perustuu sitoutumiseen (kalsium-ionien läsnä ollessa) sekä kasvavien että kypsien solujen bakteerikalvoihin aiheuttaen depolarisaatiota ja proteiini-, DNA- ja RNA-synteesin nopean inhibition. Tämä aiheuttaa bakteerisolun kuoleman ja sen merkityksettömän liukenemisen. Farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan välinen suhde Daptomysiinillä on nopea pitoisuudesta riippuvainen bakterisidinen vaikutus herkkiin grampositiivisiin organismeihin in vitro. Eläinmalleissa AUC/MIC ja C max /MIC korreloivat tehokkuuden ja ennakoidun bakteerikuoleman kanssa in vivo kerta-annoksilla, jotka vastaavat ihmisen annosta 4 mg/kg kerran päivässä. Vastustusmekanismit Daptomysiinille ei vielä ole vahvistettu mitään vastustusmekanismia. Muiden antibioottien tavoin, käytettäessä herkkyyden daptomysiinille on todettu heikentyneen potilailla, joilla on sitkeitä ja/tai pitkäkestoisia infektioita. Eräässä kliinisessä tutkimuksessa daptomysiinistä endokardiitin ja komplisoituneen bakteremian hoidossa kuudella potilaalla, joilla hekentynyt herkkyys daptomysiinille mahollisesti vaikutti siihen, että he eivät reagoineet hoitoon. On myös todettu yksittäisiä tapauksia, joissa herkkyys daptomysiinille oli heikentynyt. 7

8 Taitepisteet Euroopan mikrobilääkkeiden herkkyystestaustoimikunnan (EUCAST) stafylokokeille ja streptokokeille (lukuun ottamatta S. pneumoniae) määrittämät pienimmän bakteerien kasvun estävän lääkepitoisuuden (MIC) taitepisteet ovat herkkä 1 mg/l ja vastustuskykyinen > 1 mg/l. Herkkyys Koska vastustuskyvyn esiintyvyys saattaa joidenkin lajien kohdalla vaihdella maantieteellisesti ja ajallisesti, paikallinen tieto resistenssistä on toivottavaa, etenkin vakavia infektioita hoidettaessa. Tarpeen mukaan tulee turvautua asiantuntija-apuun jos resistenssin paikallinen esiintyvyys on sitä luokkaa, että lääkkeen hyöty ainakin tietyn tyyppisissä infektioissa on kyseenalainen. Yleisesti herkkiä lajeja Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Koagulaasi-negatiiviset stafylokokit Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae alalaji equisimilis* Streptococcus pyogenes* G-ryhmän streptokokit Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Luontaisesti vastustuskykyiset organismit Gram-negatiiviset organismit * viittaa lajiin, johon kliinisten tutkimusten katsotaan osoittavan tyydyttävää tehoa. Kliinisistä tutkimuksista saatua tietoa Kahdessa komplisoituja iho- ja pehmytkudosinfektioita käsittelevässä kliinisessä tutkimuksessa 36% daptomysiinillä hoidetuista potilaista täytti systeemisen tulehdusvasteoireyhtymän kriteerit. Yleisimmin hoidettu infektiotyyppi oli haavainfektio (38% potilaista) kun puolestaan 21 %:lla oli pahoja paiseita. Nämä hoidettaviin potilasryhmiin liittyvät rajoitteet tulee ottaa huomioon kun päädytään käyttämään daptomysiiniä. Tiedot ovat puutteelliset, jotta daptomysiinin mahdollisesta kliinisestä vaikutuksesta Enterococcus faecalisiin ja Enterococcus faeciumiin voitaisiin vetää johtopäätöksiä. 5.2 Farmakokinetiikka Daptomysiinin farmakokinetiikka on yleisesti ottaen lineaarinen annostuksella, joka on enimmillään 8 mg/kg kerran päivässä 7 päivän ajan. Vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan kolmannen päivän annokseen mennessä. Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että daptomysiini ei imeydy merkittävässä määrin oraalisen annostuksen jälkeen. Jakautuminen Daptomysiinin vakaan tilan jakautumistilavuus oli noin 0,1 l/kg terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla, mikä täsmää sen seikan kanssa, että jakautuminen tapahtuu solunulkoiseen tilaan. Kudosjakautumistutkimukset eläimillä osoittavat, että daptomysiini hakeutuu etupäässä tiheästi suonitettuihin kudoksiin ja vähemmässä määrin se läpäisee veri-aivoesteen ja istukan sekä kertaannoksen jälkeen että toistuvaisannostuksessa. Daptomysiini sitoutuu reversiibelisti ja pitoisuusriippuvaisesti ihmisen plasman proteiineihin. Terveillä vapaaehtoisilla ja daptomysiinillä hoidetuilla potilailla, munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat mukaan lukien, keskimäärin noin 90% sitoutui proteiineihin. 8

9 Metabolia In vitro tutkimukset osoittavat, että daptomysiinillä ei ole tai on vain vähäistä maksan mikrosomivälitteistä metaboliaa ihmisillä ja että CYP450 osallistuu daptomysiinin metaboliaan minimaalisessa määrin. Plasmanäytteiden analyysi potilailla, jotka olivat saaneet 6 mg/kg annoksen daptomysiiniä, ei osoittanut viitteitä metaboliasta, mikä osoittaa, että systeemistä metaboliaa tapahtuu vain vähäisessä määrin tai ei lainkaan. Plasmasta ei myöskään ole löytynyt metaboliitteja radioaktiivisesti merkatun lääkkeen annostuksen jälkeen ihmisillä kokonaisradioaktiivisuuden ja mikrobiologisesti aktiivisten pitoisuuksien perusteella. Virtsasta löydetystä neljästä vähäisestä metaboliitista kaksi on faasin I oksidatiivisia metaboliitteja, joiden pitoisuudet ovat alhaiset. Poistuminen Daptomysiini poistuu pääasiassa munuaisten kautta. Probenesidin ja daptomysiinin samanaikainen annostus ei vaikuta daptomysiinin farmakokinetiikkaan ihmisillä, mikä viittaa siihen, että daptomysiinin aktiivista tubulaarista erittymistä tapahtuu vain minimaalisessa määrin tai ei lainkaan. Laskimonsisäisen annostelun jälkeen daptomysiinin puhdistuma plasmasta on noin 7-9 ml/h/kg ja sen munuaispuhdistuma on 4-7 ml/h/kg. Massa-tasapainotutkimuksessa, jossa käytettiin radioaktiivisesti merkattua ainetta, noin 78% annoksesta kertyi virtsaan kokonaisradioaktiivisuuden perusteella, kun muuttumatonta daptomysiiniä kertyi virtsaan noin 50% annoksesta, Noin 5% radioaktiivisesta aineesta erittyi ulosteisiin. Erityisryhmät Vanhukset: Pelkästään iän takia annosta ei tarvitse muuttaa. Munuaisten toiminta tulee kuitenkin selvittää ja annosta vähentää jos on viitteitä vakavasta munuaisten vajaatoiminnasta. Lapset ja nuoret (< 18-vuotiaat) Daptomysiinin farmakokinetiikkaa lapsilla ja nuorilla (< 18-vuotiaat) ei ole selvitetty. Liikalihavuus Suhteessa normaalipainoisiin ihmisiin daptomysiinin systeeminen altistus AUC-arvona mitattuna on noin 28% korekeampi kohtalaisen liikalihavilla henkilöillä (painoindeksi kg/m 2 ) ja 42% äärimmäisen liikalihavilla henkilöillä (painoindeksi > 40 kg/m 2 ). Annosta ei kuitenkaan tarvitse muuttaa pelkästään liikalihavuuden takia. Sukupuoli Daptomysiinin farmakokinetiikassa ei ole todettu mitään kliinisesti merkittäviä sukupuoleen liittyviä eroja. Munuaisten vajaatoiminta Daptomysiinin 4 mg/kg kerta-annoksen jälkeen potilaille, joilla oli eriasteista munuaisten vajaatoimintaa, daptomysiinin puhdistuma laski ja systeeminen altistus (AUC) lisääntyi. Vakavaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (CLcr < 30 ml/min) ja loppuvaiheen munuaistaudissa altistus (AUC) ja eliminaation puoliintumisaika olivat 2-3-kertaisia suhteessa terveisiin henkilöihin. Ks. kohta 4.2 koskien annoksen muutostarvetta näiden potilaiden kohdalla. Maksan vajaatoiminta Daptomysiinin farmakokinetiikka ei 4 mg/kg kerta-annoksen jälkeen muutu potilailla, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh luokan B kirroosi) verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin suhteutettuna sukupuolen, iän ja painon mukaan. Annosta ei tarvitse muuttaa annosteltaessa daptomysiiniä potilaille, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta. Daptomysiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh luokka C). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta 9

10 Kliinisesti merkittävän pituisissa tutkimuksissa (14-28 päivää) daptomysiinin annosteluun liittyi vaikeusasteeltaan vähäisestä lievään degeneratiivisia/regeneratiivisia muutoksia rotan ja koiran luustolihaksessa. Lihaksen kohdalla taso, jolla ei todettu haittavaikutuksia, oli noin 1,5-kertaa ihmisen hoitotasoja vastaavilla altistustasoilla. Alhaisin todettava vaikutustaso lihaksen kohdalla oli 1,4-7,3- kertaa ihmisen hoitotasoa vastaavilla altistustasoilla. Pitkäaikaistutkimuksissa (3-6 kuukautta), alhaisin todettava vaikutustaso vaikeusasteeltaan vähäisestä lievään degeneratiivisia/regeneratiivisia muutoksia rotan ja koiran luustolihaksessa todettiin noin 1-3-kertaisilla ihmisen hoitotasoilla. Myopatiavaikutukset liittyivät ensisijaisesti annosväliin ja toissijaisesti AUC:een ja niihin liittyi yleensä kohonneet CPK-arvot. Mitään fibroosia tai rabdomyolyysiä ei todettu. Kaikki lihasvaikutukset, mukaan lukien mikroskooppiset muutokset, olivat palautuvia 1-3 kuukaudessa annostelun lopettamisen jälkeen, tutkimuksen pituudesta riippuen. Mitään toiminnallisia tai patologisia muutoksia sileä- tai sydänlihaksessa ei todettu. Vaikutuksia perifeeriseen hermostoon todettiin luustolihasvaikutustasoja korkeammilla annoksilla aikuisilla rotilla ja koirilla ja ne liittyivät lähinnä C max -arvoon. Perifeerisessä hermossa todetuille muutoksille oli ominaista lievä viejähaarakkeen degeneraatio ja niihin liittyi usein toiminnallisia muutoksia. Sekä mikroskooppiset että toiminnalliset vaikutukset hävisivät kokonaan 6 kuukaudessa annoksen jälkeen. Kliinisesti merkittävän pituisissa tutkimuksissa (14-28 päivää) tasoilla, joilla ei todeta haittavaikutuksia neuropatiassa, C max -arvot olivat koirilla ja rotilla, vastaavasti kertaa korkeammat kuin ihmisten arvot suositusannoksella. Kroonisissa eläintutkimuksissa (3-6 kuukautta) tasoilla, joilla ei todeta haittavaikutuksia, C max -arvot tasoilla, joilla ei todeta haittavaikutuksia, olivat < 5 kertaa korkeammat kuin ihmisten arvot suositusannoksella. Toisin kuin aikuiset koirat nuoret koirat näyttivät olevan herkempiä saamaan perifeerisiä hermovaurioita luustomyopatiaan verrattuna. Nuorilla koirilla kehittyi perifeerisen ja selkäydinhermon vaurioita annoksilla, jotka olivat alhaisemmat kuin luustolihastoksisuuteen liittyvät annokset. Lisääntymistoksisuuskokeissa ei ole todettu mitään viitteitä vaikutuksista hedelmällisyyteen eikä alkion/sikön tai syntymän jälkeiseen kehitykseen. Daptomysiini voi kuitenkin läpäistä istukan tiineillä rotilla (ks kohta 5.2). Daptomysiinin erittymistä imettävien eläinten maitoon ei ole tutkittu. Pitkäaikaisia karsinogeenisyystutkimuksia ei ole tehty jyrsijöillä. Daptomysiini ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen useissa in vivo ja in vitro genotoksisuuskokeissa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumhydroksidi. 6.2 Yhteensopimattomuudet CUBICIN ei fyysisesti eikä kemiallisesti ole yhteensopiva glukoosia sisältävien liuosten kanssa. Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Kestoaika 3 vuotta Käyttövalmiiksi sekoittamisen jälkeen: Valmiin liuoksen käytön aikainen kemiallinen ja fyysinen säilyvyys injektiopullossa on 12 tuntia 25 C ja jopa 48 tuntia 2 C - 8 C. Laimennetun liuoksen kemiallinen ja fyysinen säilyvyys infuusiopusseissa on 12 tuntia 25 C tai 12 tuntia 25 C tai 24 tuntia 10

11 2 C - 8 C. Kokonaissäilytysaika (käyttövalmiiksi sekoitettu liuos injektiopullossa ja laimennettu liuos infuusiopussissa; ks. kohta 6.6) 25 C ei saa ylittää 12 tuntia (tai 24 tuntia 2 C - 8 C). Mikrobiologiselta kannalta tuote tulee käyttää välittömästi. Ellei sitä käytetä välittömästi, käytön aikaiset säilytysajat ovat käyttäjän vastuulla eivätkä ne normaalisti saisi ylittää 24 tuntia 2-8 C ellei käyttövalmis sekoitus/laimennus ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissä olosuhteissa. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C 8 C). Käyttövalmiiksi sekoitetun laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Kertakäyttöisiä, tyypin 1, kirkkaasta lasista valmistettuja 10 ml injektiopulloja, joissa tyypin 1 kumitulpat ja alumiinisulkimet sekä keltaiset muoviset repäisykannet. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle 50 mg/ml pitoisuus aikaansaadaan sekoittamalla 7 ml:aan 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridiinjektionesteeseen tai injektioihin käytettävään veteen. Kylmäkuivatun CUBICINin sekoittamisessa tulee soveltaa aseptistä tekniikkaa. Polypropyleenistä valmistettu repäisykansi poistetaan niin, että kumitulpan keskiosa tulee esille. 7 ml joko 9 mg/ml natriumkloridi-injektionestettä tai injektionesteisiin käytettävää vettä injisoidaan hitaasti injektiopulloon kumitulpan läpi sen keskiosan kohdalta osoittaen neulaa kohti injektiopullon seinämää. Injektiopulloa pyöritetään kevyesti jotta valmiste kostuu kauttaaltaan ja tämän jälkeen sen annetaan seistä 10 minuuttia. Lopuksi injektiopulloa pyöritetään kevyesti muutaman minuutin ajan kirkkaan liuoksen aikaansaamiseksi. Voimakasta ravistamista tulee välttää vaahtoamisen estämiseksi. Valmistus kestää yleensä 15 minuuttia. Käyttövalmiiksi sekoitettu liuos tulee ennen käyttöä tarkastaa huolellisesti, että tuote on liuennut ja silmämääräisesti tarkastaa, ettei se sisällä hiukkasia. Käyttövalmiiksi sekoitetut CUBICIN-liuokset vaihtelevat väriltään vaalean keltaisesta vaalean ruskeaan. Käyttövalmiiksi sekoitettu liuos laimennetaan tämän jälkeen natriumkloridi-infuusioliuokseen (tyypillinen volyymi 50 ml) ja annostellaan 30 minuutin infuusiona kohdan 4.2 ohjeiden mukaisesti. Seuraavat aineet ovat osoittautuneet yhteensopiviksi CUBICINiä sisältävien infuusioliuosten kanssa: atstreonaami, keftatsidiimi, keftriaksoni, gentamysiini, flukonatsoli, levofloksasiini, dopamiini, hepariini ja lidokaiini. CUBICIN-injektiopullot ovat tarkoitetut vain kertakäyttöön. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Chiron Corporation Limited Symphony House 7 Cowley Business Park High Street Cowley 11

12 UXBRIDGE UB8 2AD Iso-Britannia Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ pvm 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ pvm 12

13 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI CUBICIN, 500 mg infuusiokuiva-aine konsentraattiliuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää 500 mg daptomysiiniä. Yhdestä millilitrasta saadaan 50 mg daptomysiiniä sekoitettuna 10 ml:aan 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridiliuokseen tai injektionesteisiin käytettävää vettä. Apuaineet, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokuiva-aine konsentraattiliuosta varten. Vaaleankeltaisen vaaleanruskea kuiva-aine. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet CUBICIN on tarkoitettu komplisoituneiden iho- ja pehmytkudosinfektioiden hoitoon aikuisilla (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Daptomysiini tehoaa vain gram-positiivisiin bakteereihin (ks. kohta 5.1). Sekainfektioissa, joissa epäillään gram-negatiivisiä ja/tai tietyn tyyppisiä anaerobisia bakteereja, CUBICINiä tulee annostella samanaikaisesti sopivan bakteerilääkkeen (-lääkkeiden) kanssa. Bakteerilääkkeiden asiallisen käytön virallinenohjeistus on syytä huomioida. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Suositusannos aikuisille on 4 mg/kg kerran vuorokaudessa 7-14 päivän ajan tai kunnes infektio on hävinnyt (ks. kohta 5.1). Munuaisten vajaatoiminta: Daptomysiini poistuu pääasiassa munuaisten kautta. Potilaat, joilla kreatiniinipuhdistuma 30 ml/min Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on 30 ml/min. Puutteellisten kliinisten kokemusten johdosta on aiheellista seurata tarkoin hoitovastetta ja munuaisten toimintaa kaikilla niillä potilailla, joilla on jonkinasteinen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 80 ml/min) (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Potilaat, joiden kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min Alla esitetyn annosvälimuutosohjeen turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu kliinisesti ja se perustuu farmakokineettisiin malltustietoihin. CUBICINiä tulee käyttää vain näillä potilailla vain kun odotettavissa olevan kliinisen hyödyn katsotaan olevan suurempi kuin mahdollinen riski. Näiden potilaiden kliinistä vastetta ja munuaisten toimintaa on aiheellista seurata tarkoin (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Annosta tulee laskea 4 mg:aan/kg annosteltuna kerta-annoksena 48 tunnin välein potilailla, joiden 13

14 kreatiniinipuhdistuma on < 30ml/min sekä hemodialyysiä tai CAPD-hoitoa saavilla potilailla. Mahdollisuuksien mukaan CUBICINiä tulee annostella dialyysipäivinä dialyysin päätyttyä (ks. kohta 5.2). Maksan vajaatoiminta CUBICINin annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh luokka B) (ks. kohta 5.2). Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista (Child- Pugh luokka C) ei ole tietoja. Siitä syystä varovaisuutta tulee noudattaa annosteltaessa CUBICINiä näille potilaille. Vanhukset Suositusannosta (4 mg/kg kerran päivässä) tulee käyttää vanhuksilla vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia vanhuksia lukuunottamatta (ks. edellä ja kohta 4.4). Koska tiedot daptomysiinin turvallisuudesta ja tehosta yli 65-vuotiailla potilailla ovat kuitenkin puutteelliset, varovaisuutta tulee noudattaa annosteltaessa CUBICIN näille potilaille. Lapset ja nuoret (< 18-vuotiaat) Turvallisuus- ja tehokkuustietojen puuttuessa CUBICINiä ei suositella lapsille eikä nuorille (< 18- vuotiaat). Ks. myös kohta 5.3. Antotapa CUBICIN annetaan yli 30 minuuttia kestävänä laskimonsisäisenä infuusiona (ks. kohta 6.6). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Kokemukset samanaikaista bakteremiaa sairastavista potilaista ovat rajalliset (alle 3%:lla komplisoidun iho- ja pehmytkudosinfektion takia daptomysiinillä hoidetuista potilaista oli bakteremia) koska tämä oli hylkäämiskriteeri kliinisissä tutkimuksissa. Siitä syystä daptomysiiniä ei suositella näille potilaille (ks. myös kohta 5.1, kuvaus kliinisiin tutkimuksiin hyväksytyistä potilaista). Kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, että CUBICIN ei tehoa keuhkokuumeeseen. Kreatiinifosfokinaasi ja myopatia CUBICIN-hoidon aikana on raportoitu lihassärkyyn ja/tai heikkouteen sekä myosiittiin, myoglobinemiaan ja rabdomyolyysiin liittyen kohonneita plasman kreatiinifosfokinaasi- (CPK; MM isoentsyymi) arvoja (ks. myös kohdat 4.5, 4.8 ja 5.3). Kliinisissä tutkimuksissa on huomattavia nousuja plasman CPK-arvoissa ( > 5x: normaaliin ylärajaan) ilman lihasoireita todettu useammin CUBICINilla hoidetuissa potilaissa (1,6%) kuin vertailuvalmisteita saaneissa potilaissa (0,6%). Siitä syystä on suositeltavaa: Mitata plasman CPK kaikilta potilailta hoidon alussa ja säännöllisin välein (vähintään kerran viikossa) hoidon aikana. On mahdollista, että potilailla, joiden CPK-arvo lähtötilanteessa on enemmän kuin viisi kertaa normaalin yläraja, riski arvojen edelleen nousuun daptomysiinihoidon aikana on suurempi. Tämä tulee huomioida käynnistettäessä daptomysiinihoito ja, mikäli daptomysiinihoito aloitetaan, näitä potilaita tulee tarkkailla useammin kuin kerran viikossa. Mitata CPK useammin kuin kerran viikossa potilailla, joilla myopatiariski on suurempi. Näitä potilaita ovat vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät potilaat (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) ja potilaat, jotka käyttävät muita lääkkeitä, joihin tiedetään liittyvän myopatiaa (esim. HMG-CoA-reduktaasin estäjät, fibraatit ja syklosporiini). 14

15 Ettei CUBICINiä anneta potilaille, jotka käyttävät muita lääkkeitä, joihin on liitetty myopatia, ellei potilaalle koituva hyöty ole riskiä suurempi. Tutkia potilaita säännöllisesti hoidona aikana mahdollisten myopatiaan viittaavien merkkien tai oireiden varalta. Tarkistaa CPK-arvot kahden päivän välein jos potilaalla ilmenee selittämätöntä lihassärkyä, aristusta, heikkoutta tai kramppeja. CUBICIN-hoito tulee lopettaa jos potilaalla ilmenee selittämättömiä lihasoireita ja CPK-arvot ovat yli viisi kertaa normaalin ylärajaa korkeammat. Perifeerinen neuropatia Potilaat, joilla CUBICIN-hoidon aikana ilmenee merkkejä tai oireita, jotka voisivat viitata perifeeriseen neuropatiaan, tulee tutkia ja daptomysiinin lopettamista tulee harkita (ks. kohdat 4.8 ja 5.3). Munuaisten vajaatoiminta Munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu CUBICIN-hoidon aikana, vaikka sen yhteys daptomysiiniin on epäselvä. Vaikea munuaisten vajaatoiminta voi myös itsessään nostaa daptomysiinitasoa, mikä saattaa lisätä myopatiariskiä (ks. edellä). Annosta on laskettava potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Kohdassa 4.2 esitettyjen annosvälimuutosohjeiden turvallisuus ja teho perustuvat farmakokineettiseen mallitukseen eikä niitä ole tutkittu kliinisesti. CUBICINIÄ tulee käyttää vain potilailla, joilla katsotaan, että odotettavissa oleva kliininen hyöty on mahdollista riskiä suurempi. Varovaisuutta tulee noudattaa annosteltaessa daptomysiiniä potilaille, joilla jo on jonkinasteinen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 80 ml/min) ennen CUBICIN-hoidon aloittamista. Munuaisten toiminnan säännöllinen tarkkailu on suotavaa (ks. myös kohta 5.2). Lisäksi munuaisten toimintaa on syytä seurata säännöllisesti annosteltaessa samanaikaisesti mahdollisesti nefrotoksisia lääkkeitä potilaan aiemmasta munuaisten toiminnasta riippumatta (ks. myös kohta 4.5). Liikalihavilla henkilöillä, joiden painoindeksi on > 40 kg/m 2, mutta kreatiniinipuhdistuma > 70 ml/min, daptomysiinin AUC 0- oli merkittävästi koholla (keskimäärin 42% korkeampi) normaalipainoisiin verrokkeihin verrattuna. Koska daptomysiinin turvallisuudesta ja tehosta erittäin ylipainoisilla ihmisillä on rajallisesti tietoa, varovaisuutta suositellaan. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole mitään viitteitä siitä, että annosta olisi syytä pienentää (ks. kohta 5.2). Antibioottien käyttö saattaa edistää vastustuskykyisten mikro-organismien liikakasvua. Jos superinfektio kehittyy hoidon aikana, on syytä ryhtyä asianmukaisiin toimenpiteisiin. Antibiootteihin liittyvää koliittia ja pseudomembranoottista koliittia on raportoitu melkein kaikilla bakteerilääkkeillä ja vaikeusasteeltaan ne voivat vaihdella lievästä henkeä uhkaavaan. Siitä syystä tämän diagnoosin mahdollisuutta on syytä harkita potilailla, joilla ripulia esiintyy hoidon aikana tai pian hoidon jälkeen. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Daptomysiini metaboloituu vain vähän tai ei lainkaan sytokromi P450:n (CYP450) välityksellä. In vitro tutkimukset ovat osoittaneet, että daptomysiini ei inhiboi eikä indusoi kliinisesti merkittävien ihmisen CYP-isomuotoja (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Siitä syystä CYP450:een liittyviä lääkkeiden yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa. Tiedot daptomysiinin samanaikaisesta annostelusta muiden mahdollisesti myopatiaa laukaisevien lääkevalmisteiden kanssa ovat puutteelliset. Huomattavasti kohonneita CPK-tasoja sekä rabdomyolyysiä on kuitenkin todettu joillakin potilailla, jotka käyttivät jotakin näistä lääkkeistä samanaikaisesti CUBICINin kanssa. On suositeltavaa, mikäli mahdollista, keskeyttää tilapäisesti muu lääkitys, johon on liittynyt myopatiaa CUBICIN-hoidon aikana ellei samanaikaisen lääkityksen edut 15

16 ole riskä suuremmat. Jos samanaikaista lääkitystä ei voida välttää, CPK-tasot tulee mitata useammin kuin kerran viikossa ja potilaita tulee seurata tarkoin mahdollisten myopatiaan viittaavien merkkien tai oireiden varalta. Ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 5.3. Daptomysiini poistu pääasiassa munuaissuodatuksen kautta, jolloin plasmapitoisuudet saattavat nousta käytettäessä samanaikaisesti munuaissuodatusta vähentäviä lääkkeitä (esim. tulehduskipulääkkeet ja COX-2-estäjät). Lisäksi farmakodynaaminen yhteisvaikutus on mahdollinen samanaikaisen annostelun aikana kumulatiivisten munuaisvaikutusten takia. Siitä syystä varovaisuutta tulee noudattaa annosteltaessa daptomysiiniä samanaikaisesti jonkun muun lääkevalmisteen kanssa, jonka tiedetään heikentävän munuaissuodatusta. Markkinoille tulon jälkeisen valvonnan aikana on raportoitu daptomysiinin ja joissakin PT/INRkokeissa käytetyn erityisen reagentin välillä tapahtuneesta häirinnästä. Tämä häirintä pidensi ilmeisesti protrombiiniaikaa ja nosti INR-arvoa. Jos daptomysiiniä saaneilla potilailla PT/INR-arvot poikkeavat selittämättömällä tavalla, on syytä epäillä in vitro yhteisvaikutusta laboratoriokokeeseen. Virheellisten tulosten mahdollisuutta voidaan minimoida ottamalla PT- tai INR-näytteet lähellä ajankohtaa, jolloin daptomysiinin plasmapitoisuudet ovat alimmillaan. 4.6 Raskaus ja imetys Daktomysiinistä ei ole olemassa kliinisiä tietoja raskaudesta. Eläintutkimukset eivät viittaa suoriin tai epäsuoriin haitallisiin vaikutuksiin raskauteen, alkio/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai syntymän jälkeiseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). CUBICINiä ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä, eli vain jos mahdollinen hyöty on suurempi kuin mahdollinen riski. Daptomysiinin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Siitä syystä imettäminen tulee keskeyttää CUBICIN-hoidon ajaksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Raportoitujen haittavaikutusten perusteella CUBICINin ei otaksuta vaikuttavan ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Kliiniset tutkimukset Kliinisissä tutkimuksissa CUBICINiä on annettu yli 1400 potilaalle, joista yli 800 sai 7-14 päivän hoidon hoitoannoksella. Haittavaikutuksia (tutkijan mielestä mahdollisesti, todennäköisesti tai ehdottomasti lääkevalmisteesta johtuvia) on raportoitu 20%:lla CUBICINillä hoidetuista potilaista ja 19%:lla vertailuhoitoa saaneista potilaista. CUBICINiä saaneista potilaista 5% joutui lopettamaan hoidon haittavaikutusten takia. CUBICINiä saaneiden potilaiden kohdalla hoidon aikana ja 14 päivän seurantajakson aikana hoidon jälkeen useimmiten raportoituja haittavaikutuksia olivat: päänsärky, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, lihassärky, sieni-infektiot, ihottuma, infuusiokohdan reaktio, kohonnut kreatiinifosfokinaasi (CPK) ja epänormaalit maksa-arvot: ALAT, ASAT, AFOS. Seuraavia haittavaikutuksia raportoitiin hoidon aikana sekä 14 päivän aikana hoidon jälkeen seuraavan yleisyysluokituksen mukaisesti: Yleiset = 1/100, < 1/10; Melko harvinaiset = > 1/1.000, < 1/100; Harvinaiset = > 1/10.000, < 1/1.000;Erittäin harvinaiset = 1/10,000: Kussakin yleisyysluokassa haittavaikutukset on esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. 16

17 Infektiot Yleiset: Sieni-infektiot Melko harvinaiset: Virtsatieinfektiot Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt Melko harvinaiset: Trombosytemia, anemia Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt Melko harvinaiset: Ruokahaluttomuus, hyperglykemia Psyykkiset häiriöt Melko harvinaiset: Ahdistuneisuus, unettomuus Hermoston häiriöt Yleiset: Päänsärky Melko harvinaiset: Huimaus, parestesia, makuaistin häiriö Sydänhäiriöt Melko harvinaiset: Supraventrikulaarinen takykardia, lisälyönnit Verisuonistohäiriöt Melko harvinaiset: Kuumotus, hypertensio, hypotensio Ruoansulatuskanavanhäiriöt Yleiset: Pahoinvointi, oksentelu, ripuli Melko harvinaiset: Ummetus, vatsakipu, dyspepsia, glossiitti Maksa- ja sappihäiriöt Melko harvinaiset: Keltaisuus Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt Yleiset: ihottuma Melko harvinaiset: Kutina, nokkosihottuma Tuki- ja liikuntaelimistön ja sidekudosten häiriöt Melko harvinaiset: Myosiitti, lihasheikkous, lihassärky, nivelkipu Sukuelinten ja rintojen häiriöt Melko harvinaiset: Vaginiitti Yleisluontoiset ja annostuspaikan häiriöt Yleiset: Infuusiokohdan reaktiot Melko harvinaiset: Pyreksia, heikkous, väsymys, kipu Tutkimukset Yleiset: Epänormaalit maksa-arvot (kohonneet ASAT, ALAT ja AFOS) kohonnut CPK Melko harvinaiset: Elektrolyyttiepätasapaino, kohonnut seerumin kreatiniini, kohonnut myoglobiini, kohonnut LDH Markkinoilletulon jälkeiset Edellä mainitsemattomia markkinoille tulon jälkeen raportoituja haittavaikutuksia ovat: Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt Erittäin harvinaiset: Eosinofilia 17

18 Immuunijärjestelmän häiriöt Erittäin harvinaiset: Yliherkkyys, yksittäisiä spontaantisti raportoituja tapauksia, mm. keuhkoeosinofilia, öimakalvoihin ulottuva vesirakkulainen ihottuma ja tunne suun ja nielun turpoamisesta. Erittäin harvinaiset: Anafylaksi Erittäin harvinaiset: Seuraavia yksittäisiä infuusioreaktiotapauksia on todettu: takykardia, pihinä, pyreksia, jäykkyys, kokovartalopunoitus, huimaus, pyörtyminen ja metallinen maku. Tuki- ja liikuntaelimistön ja sidekudosten häiriöt Erittäin harvinaiset: Rabdomyolyysi Yksittäisiä rabdomyolyysitapauksia on raportoitu. Noin 50% potilaista, joista oli olemassa kliinisiä tietoja arvioinnin pohjaksi, oli sellaisia, joilla oli ennestään munuaisten vajaatoiminta tai sellaisia, jotka saivat samanaikaisesti lääkkeitä, joiden tiedetään aiheuttavan rabdomyolyysiä. Tutkimukset Joissakin myopatiatapauksissa, joihin on liittynyt kohonneita CPK-arvoja ja lihasoireita, potilailla myös transaminaasit olivat koholla. Transaminaasien kohoamiset todennäköisesti liittyivät luustolihasvaikutuksiin. Suurin osa kohonneista transaminaaseista olivat Gradus 1-3 toksisuutta, jotka hävisivät hoidon päätyttyä. 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksissa suositellaan supportiivista hoitoa. Daptomysiini poistuu elimistöstä hitaasti hemodialyysillä (noin 15% annoksesta poistuu 4 tunnissa) tai peritoneaalidialyysillä (noin 11% annoksesta poistuu 48 tunnissa). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: ei vielä annettu, ATC-koodi: ei vielä annettu Vaikutustapa Daptomysiini on syklinen lipopeptidi luonnontuote, joka tehoaa ainoastaan gram-positiivisiin bakteereihin. Sen toimintatapa perustuu sitoutumiseen (kalsium-ionien läsnä ollessa) sekä kasvavien että kypsien solujen bakteerikalvoihin aiheuttaen depolarisaatiota ja proteiini-, DNA- ja RNA-synteesin nopean inhibition. Tämä aiheuttaa bakteerisolun kuoleman ja sen merkityksettömän liukenemisen. Farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan välinen suhde Daptomysiinillä on nopea pitoisuudesta riippuvainen bakterisidinen vaikutus herkkiin grampositiivisiin organismeihin in vitro. Eläinmalleissa AUC/MIC ja C max /MIC korreloivat tehokkuuden ja ennakoidun bakteerikuoleman kanssa in vivo kerta-annoksilla, jotka vastaavat ihmisen annosta 4 mg/kg kerran päivässä. Vastustusmekanismit Daptomysiinille ei vielä ole vahvistettu mitään vastustusmekanismia. Muiden antibioottien tavoin, käytettäessä herkkyyden daptomysiinille on todettu heikentyneen potilailla, joilla on sitkeitä ja/tai pitkäkestoisia infektioita. Eräässä kliinisessä tutkimuksessa daptomysiinistä endokardiitin ja komplisoituneen bakteremian hoidossa kuudella potilaalla, joilla hekentynyt herkkyys daptomysiinille mahollisesti vaikutti siihen, että he eivät reagoineet hoitoon. On myös todettu yksittäisiä tapauksia, joissa herkkyys daptomysiinille oli heikentynyt. 18

19 Taitepisteet Euroopan mikrobilääkkeiden herkkyystestaustoimikunnan (EUCAST) stafylokokeille ja streptokokeille (lukuun ottamatta S. pneumoniae) määrittämät pienimmän bakteerien kasvun estävän lääkepitoisuuden (MIC) taitepisteet ovat herkkä 1 mg/l ja vastustuskykyinen > 1 mg/l. Herkkyys Koska vastustuskyvyn esiintyvyys saattaa joidenkin lajien kohdalla vaihdella maantieteellisesti ja ajallisesti, paikallinen tieto resistenssistä on toivottavaa, etenkin vakavia infektioita hoidettaessa. Tarpeen mukaan tulee turvautua asiantuntija-apuun jos resistenssin paikallinen esiintyvyys on sitä luokkaa, että lääkkeen hyöty ainakin tietyn tyyppisissä infektioissa on kyseenalainen. Yleisesti herkkiä lajeja Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Koagulaasi-negatiiviset stafylokokit Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae alalaji equisimilis* Streptococcus pyogenes* G-ryhmän streptokokit Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Luontaisesti vastustuskykyiset organismit Gram-negatiiviset organismit * viittaa lajiin, johon kliinisten tutkimusten katsotaan osoittavan tyydyttävää tehoa. Kliinisistä tutkimuksista saatua tietoa Kahdessa komplisoituja iho- ja pehmytkudosinfektioita käsittelevässä kliinisessä tutkimuksessa 36% daptomysiinillä hoidetuista potilaista täytti systeemisen tulehdusvasteoireyhtymän kriteerit. Yleisimmin hoidettu infektiotyyppi oli haavainfektio (38% potilaista) kun puolestaan 21 %:lla oli pahoja paiseita. Nämä hoidettaviin potilasryhmiin liittyvät rajoitteet tulee ottaa huomioon kun päädytään käyttämään daptomysiiniä. Tiedot ovat puutteelliset, jotta daptomysiinin mahdollisesta kliinisestä vaikutuksesta Enterococcus faecalisiin ja Enterococcus faeciumiin voitaisiin vetää johtopäätöksiä. 5.2 Farmakokinetiikka Daptomysiinin farmakokinetiikka on yleisesti ottaen lineaarinen annostuksella, joka on enimmillään 8 mg/kg kerran päivässä 7 päivän ajan. Vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan kolmannen päivän annokseen mennessä. Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että daptomysiini ei imeydy merkittävässä määrin oraalisen annostuksen jälkeen. Jakautuminen Daptomysiinin vakaan tilan jakautumistilavuus oli noin 0,1 l/kg terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla, mikä täsmää sen seikan kanssa, että jakautuminen tapahtuu solunulkoiseen tilaan. Kudosjakautumistutkimukset eläimillä osoittavat, että daptomysiini hakeutuu etupäässä tiheästi suonitettuihin kudoksiin ja vähemmässä määrin se läpäisee veri-aivoesteen ja istukan sekä kertaannoksen jälkeen että toistuvaisannostuksessa. Daptomysiini sitoutuu reversiibelisti ja pitoisuusriippuvaisesti ihmisen plasman proteiineihin. Terveillä vapaaehtoisilla ja daptomysiinillä hoidetuilla potilailla, munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat mukaan lukien, keskimäärin noin 90% sitoutui proteiineihin. 19

20 Metabolia In vitro tutkimukset osoittavat, että daptomysiinillä ei ole tai on vain vähäistä maksan mikrosomivälitteistä metaboliaa ihmisillä ja että CYP450 osallistuu daptomysiinin metaboliaan minimaalisessa määrin. Plasmanäytteiden analyysi potilailla, jotka olivat saaneet 6 mg/kg annoksen daptomysiiniä, ei osoittanut viitteitä metaboliasta, mikä osoittaa, että systeemistä metaboliaa tapahtuu vain vähäisessä määrin tai ei lainkaan. Plasmasta ei myöskään ole löytynyt metaboliitteja radioaktiivisesti merkatun lääkkeen annostuksen jälkeen ihmisillä kokonaisradioaktiivisuuden ja mikrobiologisesti aktiivisten pitoisuuksien perusteella. Virtsasta löydetystä neljästä vähäisestä metaboliitista kaksi on faasin I oksidatiivisia metaboliitteja, joiden pitoisuudet ovat alhaiset. Poistuminen Daptomysiini poistuu pääasiassa munuaisten kautta. Probenesidin ja daptomysiinin samanaikainen annostus ei vaikuta daptomysiinin farmakokinetiikkaan ihmisillä, mikä viittaa siihen, että daptomysiinin aktiivista tubulaarista erittymistä tapahtuu vain minimaalisessa määrin tai ei lainkaan. Laskimonsisäisen annostelun jälkeen daptomysiinin puhdistuma plasmasta on noin 7-9 ml/h/kg ja sen munuaispuhdistuma on 4-7 ml/h/kg. Massa-tasapainotutkimuksessa, jossa käytettiin radioaktiivisesti merkattua ainetta, noin 78% annoksesta kertyi virtsaan kokonaisradioaktiivisuuden perusteella, kun muuttumatonta daptomysiiniä kertyi virtsaan noin 50% annoksesta, Noin 5% radioaktiivisesta aineesta erittyi ulosteisiin. Erityisryhmät Vanhukset: Pelkästään iän takia annosta ei tarvitse muuttaa. Munuaisten toiminta tulee kuitenkin selvittää ja annosta vähentää jos on viitteitä vakavasta munuaisten vajaatoiminnasta. Lapset ja nuoret (< 18-vuotiaat) Daptomysiinin farmakokinetiikkaa lapsilla ja nuorilla (< 18-vuotiaat) ei ole selvitetty. Liikalihavuus Suhteessa normaalipainoisiin ihmisiin daptomysiinin systeeminen altistus AUC-arvona mitattuna on noin 28% korekeampi kohtalaisen liikalihavilla henkilöillä (painoindeksi kg/m 2 ) ja 42% äärimmäisen liikalihavilla henkilöillä (painoindeksi > 40 kg/m 2 ). Annosta ei kuitenkaan tarvitse muuttaa pelkästään liikalihavuuden takia. Sukupuoli Daptomysiinin farmakokinetiikassa ei ole todettu mitään kliinisesti merkittäviä sukupuoleen liittyviä eroja. Munuaisten vajaatoiminta Daptomysiinin 4 mg/kg kerta-annoksen jälkeen potilaille, joilla oli eriasteista munuaisten vajaatoimintaa, daptomysiinin puhdistuma laski ja systeeminen altistus (AUC) lisääntyi. Vakavaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (CLcr < 30 ml/min) ja loppuvaiheen munuaistaudissa altistus (AUC) ja eliminaation puoliintumisaika olivat 2-3-kertaisia suhteessa terveisiin henkilöihin. Ks. kohta 4.2 koskien annoksen muutostarvetta näiden potilaiden kohdalla. Maksan vajaatoiminta Daptomysiinin farmakokinetiikka ei 4 mg/kg kerta-annoksen jälkeen muutu potilailla, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh luokan B kirroosi) verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin suhteutettuna sukupuolen, iän ja painon mukaan. Annosta ei tarvitse muuttaa annosteltaessa daptomysiiniä potilaille, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta. Daptomysiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh luokka C). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta 20