LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI INTELENCE 25 mg tabletit INTELENCE 100 mg tabletit INTELENCE 200 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT INTELENCE 25 mg tabletit Yksi tabletti sisältää 25 mg etraviriinia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 40 mg laktoosia. INTELENCE 100 mg tabletit Yksi tabletti sisältää 100 mg etraviriinia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 160 mg laktoosia. INTELENCE 200 mg tabletit Yksi tabletti sisältää 200 mg etraviriinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO INTELENCE 25 mg tabletit Tabletti Valkoinen tai luonnonvalkoinen soikea tabletti, jossa on jakouurre ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu TMC. Tabletin voi jakaa yhtä suuriksi annoksiksi. INTELENCE 100 mg tabletit Tabletti Valkoinen tai luonnonvalkoinen soikea tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu T125 ja toiselle puolelle 100. INTELENCE 200 mg tabletit Tabletti Valkoinen tai luonnonvalkoinen, kaksoiskupera, pitkänomainen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu T KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet INTELENCE, jota käytetään yhdistelmänä tehostetun proteaasin estäjän ja muiden antiretroviruslääkevalmisteiden kanssa, on tarkoitettu tyypin 1 immuunikatovirusinfektion (HIV-1) hoitoon aikuispotilaille, jotka ovat saaneet aiempaa antiretroviraalista hoitoa, ja vähintään 6-vuotiaille pediatrisille potilaille, jotka ovat saaneet aiempaa antiretroviraalista hoitoa (ks. kohdat 4.4, 4.5 ja 5.1). Aikuisten käyttöaihe perustuu kahdessa vaiheen III tutkimuksessa viikolla 48 tehtyyn analyysiin useita aiempia hoitoja saaneista potilaista. Tutkimuksissa tutkittiin INTELENCE-valmisteen käyttöä yhdessä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmästä koostuvan mahdollisimman suotuisan peruslääkityksen (optimized background regimen, OBR) kanssa. Pediatristen potilaiden käyttöaihe perustuu vaiheen II yhden hoitoryhmän tutkimuksessa viikolla 48 tehtyyn analyysiin aiempaa antiretroviruslääkehoitoa saaneista pediatrisista potilaista (ks. kohta 5.1). 2

3 4.2 Annostus ja antotapa Hoito aloitetaan HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta. INTELENCE-hoito on annettava aina yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkevalmisteiden kanssa. Annostus Aikuiset Aikuisille suositeltu INTELENCE-annos on 200 mg (kaksi 100 mg:n tablettia) suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa aterian jälkeen (ks. kohta 5.2). Pediatriset potilaat (6-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin saakka) Pediatrisille potilaille (6-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin saakka ja vähintään 16 kg:n painoisille) suositeltu INTELENCE-annnos perustuu potilaan painoon (ks. seuraava taulukko). INTELENCEtabletti(tabletit) otetaan suun kautta aterian jälkeen (ks. kohta 5.2). Pediatrisille potilaille (6-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin saakka) suositeltu INTELENCE-annos Paino Annos Tabletteja 16 < 20 kg 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa neljä 25 mg:n tablettia kaksi kertaa vuorokaudessa tai yksi 100 mg:n tabletti kaksi kertaa vuorokaudessa 20 < 25 kg 125 mg kaksi kertaa vuorokaudessa viisi 25 mg:n tablettia kaksi kertaa vuorokaudessa tai yksi 100 mg:n tabletti ja yksi 25 mg:n tabletti kaksi 25 < 30 kg 30 kg 150 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa kertaa vuorokaudessa kuusi 25 mg:n tablettia kaksi kertaa vuorokaudessa tai yksi 100 mg:n tabletti ja kaksi 25 mg:n tablettia kaksi kertaa vuorokaudessa kahdeksan 25 mg:n tablettia kaksi kertaa vuorokaudessa tai kaksi 100 mg:n tablettia kaksi kertaa vuorokaudessa tai yksi 200 mg:n tabletti kaksi kertaa vuorokaudessa Annoksen unohtuminen Jos INTELENCE-annos myöhästyy alle 6 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, potilaan tulee ottaa unohtunut annos aterian jälkeen mahdollisimman pian ja seuraava annos tavanomaisena lääkkeenottoajankohtana. Jos potilaan annos myöhästyy enemmän kuin 6 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, potilaan on jätettävä unohtunut annos ottamatta ja jatkettava lääkitystä tavanomaisena lääkkeenottoajankohtana. Iäkkäät Yli 65-vuotiaiden hoidosta INTELENCE-valmisteella on vähän tietoa (ks. kohta 5.2), joten varovaisuutta on noudatettava tämän potilasryhmän hoidossa. Maksan vajaatoiminta Lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien (Child Pugh luokka A tai B) annostusta ei tarvitse muuttaa, mutta INTELENCE-valmisteen käytössä kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Etraviriinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (Child Pugh luokka C). Siksi INTELENCE-hoitoa ei suositella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Munuaisten vajaatoiminta Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 5.2). Pediatriset potilaat (alle 6-vuotiaat) INTELENCE-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 6 vuoden ikäisten tai alle 16 kg:n painoisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu (ks. kohta 5.2). Tietoja ei ole saatavilla. 3

4 Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika Annosta ei suppeiden saatavissa olevien tietojen perusteella tarvitse muuttaa raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen (ks. kohta 5.2). Antotapa Suun kautta. Potilasta on neuvottava nielemään tabletti/tabletit kokonaisena nesteen, esim. veden, kanssa. Jos potilas ei kykene nielemään tablettia/tabletteja, tabletti/tabletit voidaan liuottaa lasilliseen vettä. Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen liuottamisesta ennen lääkkeen antoa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Samanaikainen käyttö elbasviirin ja gratsopreviirin yhdistelmän kanssa (ks. kohta 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi. INTELENCE-valmistetta tulisi optimaalisesti käyttää yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa, joiden on osoitettu tehoavan potilaan virukseen (ks. kohta 5.1). Potilailla, joiden viruskanta sisälsi vähintään kolme seuraavista mutaatioista, havaittiin virologisen vasteen heikkenemistä etraviriinille: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V ja G190A/S (ks. kohta 5.1). Yksittäisten mutaatioiden tai mutaatiokaavojen merkitystä koskevat johtopäätökset voivat muuttua, kun asiasta saadaan lisätietoja. Siksi suositellaan, että aina tarkistetaan kulloinkin noudatettavat tulkintakäytännöt ennen resistenssitestien tulosten analysointia. Etraviriinin käytöstä yhdistelmänä raltegraviirin tai maravirokin kanssa ei ole muita kuin lääkkeiden yhteisvaikutuksia koskevia tietoja (ks. kohta 4.5). Vaikeat iho- ja yliherkkyysreaktiot INTELENCE-hoidon yhteydessä on raportoitu vaikeita ihon haittavaikutuksia. Stevens Johnsonin oireyhtymää ja erythema multiformea on raportoitu harvoin (<0,1 %). INTELENCE-hoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy vaikea ihoreaktio. Kliiniset tiedot ovat vähäiset eikä voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että ihoreaktioiden vaara olisi suurempi potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt NNRTI-lääkkeeseen liittyviä ihoreaktioita. Näiden potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta erityisesti, jos potilaalla on aiemmin ollut vaikea ihoon kohdistuva haittavaikutus. INTELENCE-hoidon yhteydessä on raportoitu vaikeita yliherkkyysoireyhtymätapauksia, mukaan lukien lääkeaineihottuma, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), sekä toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), jotka toisinaan johtivat kuolemaan (ks. kohta 4.8). DRESS-oireyhtymälle ovat ominaista ihottuma, kuume, eosinofilia ja systeemiset oireet (mukaan lukien muun muassa vaikea ihottuma tai ihottuma, johon liittyy kuumetta, yleistä huonovointisuutta, väsymystä, lihas- tai nivelsärkyä, rakkuloita, suun leesioita, sidekalvontulehdusta, maksatulehdusta ja eosinofiliaa). Oireyhtymä kehittyy yleensä noin 3 6 viikon kuluessa, ja useimmissa tapauksissa potilas toipuu, kun INTELENCE-hoito lopetetaan ja kortikosteroidihoito aloitetaan. 4

5 Potilasta on neuvottava ottamaan yhteys lääkäriin, jos hänellä ilmenee vaikeaa ihottumaa tai yliherkkyysreaktio. Jos potilaalla todetaan yliherkkyysreaktio INTELENCE-hoidon aikana, hoito on lopetettava välittömästi. Jos INTELENCE-hoitoa ei lopeteta viipymättä vaikean ihottuman ilmaannuttua, seurauksena voi olla hengenvaarallinen reaktio. INTELENCE-hoitoa ei saa aloittaa uudelleen, jos se on aiemmin lopetettu potilaan vaikean yliherkkyysreaktion takia. Ihottuma INTELENCE-hoidon yhteydessä on raportoitu ihottumaa. Ihottuma oli tavallisesti lievää tai kohtalaista, se ilmaantui toisen hoitoviikon aikana ja oli harvinaista viikon 4 jälkeen. Ihottuma parani useimmiten itsestään ja hävisi yleensä 1 2 hoitoviikon kuluessa. Määrättäessä INTELENCE-tabletteja naisille lääkkeen määrääjän on syytä tiedostaa, että ihottuman ilmaantuvuus on suurempi naisilla kuin miehillä (ks. kohta 4.8). Iäkkäät potilaat Iäkkäiden potilaiden hoidosta on vain vähän kokemusta. Vaiheen III tutkimuksissa INTELENCEhoitoa sai 6 iältään vähintään 65-vuotiasta potilasta ja 53 iältään vuotiasta potilasta. Yli 55- vuotiailla esiintyneet haittavaikutukset olivat luonteeltaan ja esiintyvyydeltään samankaltaisia kuin nuoremmilla potilailla (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Raskaus Etraviriinialtistus suurenee raskauden aikana, joten hoidossa pitää olla varovainen, jos raskaana oleva potilas tarvitsee samanaikaisesti muita lääkkeitä tai hänellä on muita samanaikaisia sairauksia, jotka saattavat entisestään suurentaa etraviriinialtistusta. Potilaat, joilla on muita samanaikaisia sairauksia Maksan vajaatoiminta Etraviriini metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta ja sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin. Altistuksen sitoutumattomalle lääkeaineelle voidaan odottaa muuttuvan (joskaan sitä ei ole tutkittu) ja siksi varovaisuutta on syytä noudattaa kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien hoidossa. INTELENCE-valmistetta ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (Child Pugh luokka C) eikä valmisteen käyttöä siten suositella tälle potilasryhmälle (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Samanaikainen HBV- (B-hepatiittivirus) tai HCV- (C-hepatiittivirus) infektio Hoidossa on noudatettava varovaisuutta, kun potilaalla on samanaikaisesti hepatiitti B- tai C -virusinfektio, koska INTELENCE-hoidosta on vähän tietoa tässä potilasryhmässä. Kohonnutta maksaentsyymiarvojen nousun riskiä ei voida sulkea pois. Paino ja metaboliset parametrit Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti. Immuunireaktivaatio-oireyhtymä Sellaisille HIV-potilaille, joilla on vaikea-asteinen immuunivaje antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa, saattaa kehittyä tulehduksellinen reaktio oireettomia tai latentteja opportunistipatogeeneja kohtaan. Tämä reaktio voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai pahentaa aikaisempia oireita. Tällaisia oireita on todettu etenkin yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuuukausina. Esimerkkejä näistä reaktioista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jirovecin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet tulee arvioida ja tarvittaessa hoitaa. 5

6 Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.8). Osteonekroosi Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV-tauti ja/tai pitkäaikainen altistus antiretroviraaliselle yhdistelmähoidolle (CART). Tosin osteonekroosilla katsotaan olevan monitekijäinen etiologia (mukaan lukien kortikosteroidien käyttö, alkoholinkäyttö, vaikea immunosuppressio, suuri painoindeksi). Potilasta on kehotettava ottamaan yhteys lääkäriin, jos hänellä esiintyy nivelsärkyä tai -kipua, niveljäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia. Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa Etraviriinin käyttöä yhdessä tipranaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa ei suositella, koska näiden lääkkeiden yhteiskäyttöön liittyy merkittävä farmakokineettinen yhteisvaikutus (etraviirinin AUCarvon 76 % lasku), mikä saattaa heikentää virologista vastetta etraviriinille huomattavasti. Etraviriinin käyttöä yhdistelmänä simepreviirin, daklatasviirin tai atatsanaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän tai darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5). Tarkemmat tiedot yhteisvaikutuksista muiden lääkevalmisteiden kanssa, ks. kohta 4.5. Laktoosi-intoleranssi ja laktaasinpuutos INTELENCE 25 mg tabletit Yksi tabletti sisältää 40 mg laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosiintoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. INTELENCE 100 mg tabletit Yksi tabletti sisältää 160 mg laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosiintoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Etraviriinialtistukseen vaikuttavat lääkevalmisteet Etraviriini metaboloituu CYP3A4-, CYP2C9- ja CYP2C19-entsyymien vaikutuksesta, mitä seuraa uridiinidifosfaatti-glukuronyylitransferaasin (UDPGT) katalysoima metaboliittien glukuronidaatio. CYP3A4-, CYP2C9- tai CYP2C19-entsyymejä indusoivat lääkevalmisteet saattavat tehostaa etraviriinin puhdistumaa, mikä johtaa plasman etraviriinipitoisuuden pienenemiseen. INTELENCE-valmisteen samanaikainen käyttö CYP3A4-, CYP2C9- tai CYP2C19-entsyymejä estävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa pienentää etraviriinin puhdistumaa ja suurentaa etraviriinin pitoisuuksia plasmassa. Lääkevalmisteet, joihin etraviriinin käyttö vaikuttaa Etraviriini on CYP3A4-entsyymin heikko induktori. INTELENCE-valmisteen samanaikainen käyttö pääasiassa CYP3A4-entsyymin vaikutuksesta metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa saattaa johtaa tällaisten lääkkeiden pitoisuuden pienenemiseen plasmassa, mikä saattaa heikentää tai lyhentää niiden hoitovaikutusta. Etraviriini on CYP2C9- ja CYP2C19-entsyymien heikko estäjä. Etraviriini on myös P-glykoproteiinin heikko estäjä. Samanaikainen käyttö pääasiassa CYP2C9- tai CYP2C19-entsyymin vaikutuksesta metaboloituvien tai P-glykoproteiinin kuljettamien lääkevalmisteiden kanssa saattaa johtaa tällaisten lääkkeiden pitoisuuden suurenemiseen plasmassa, mikä saattaa tehostaa tai pidentää niiden hoitovaikutusta tai muuttaa niiden haittavaikutusprofiilia. 6

7 Tiedossa olevat tai teoreettiset yhteisvaikutukset tiettyjen antiretroviraalisten ja muiden kuin antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa on lueteltu taulukossa 1. Taulukko ei kata kaikkia mahdollisia yhteisvaikutuksia. Yhteisvaikutustaulukko Taulukossa 1 kuvataan etraviriinin yhteisvaikutuksia samanaikaisesti annettavien muiden lääkevalmisteiden kanssa (suureneminen on merkitty, pieneneminen, ei muutosta, ei tutkittu ND, luottamusväli CI ). Taulukko 1. Lääkevalmiste (terapeuttisen ryhmän mukaan luokiteltuna) Yhteisvaikutukset ja annossuositukset samanaikaisessa käytössä muiden lääkevalmisteiden kanssa Vaikutus lääkeainepitoisuuksiin Pienimmän neliösumman keskimääräinen suhde (90 % luottamusväli; 1,00 = ei vaikutusta) INFEKTIOLÄÄKKEET Antiretroviruslääkkeet NRTI-lääkkeet (nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät) Didanosiini 400 mg kerran vuorokaudessa Tenofoviiridisoproksiili 245 mg kerran vuorokaudessa b Muut NRTI-lääkkeet didanosiini AUC 0,99 (0,79 1,25) C min ND C max 0,91 (0,58 1,42) etraviriini AUC 1,11 (0,99 1,25) C min 1,05 (0,93 1,18) C max 1,16 (1,02 1,32) tenofoviiri AUC 1,15 (1,09 1,21) C min 1,19 (1,13 1,26) C max 1,15 (1,04 1,27) etraviriini AUC 0,81 (0,75 0,88) C min 0,82 (0,73 0,91) C max 0,81 (0,75 0,88) Ei tutkittu, mutta yhteisvaikutuksia ei odoteta esiintyvän, koska muut NRTI-lääkkeet (esim. abakaviiri, emtrisitabiini, lamivudiini, stavudiini ja tsidovudiini) eliminoituvat pääasiassa munuaisten kautta. NNRTI-lääkkeet (ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät) Efavirentsi Nevirapiini Rilpiviriini Kahden NNRTI-lääkkeen yhdistelmähoito ei ole osoittautunut hyödylliseksi. INTELENCEvalmisteen samanaikainen käyttö efavirentsin tai nevirapiinin kanssa voi aiheuttaa plasman etraviriinipitoisuuksien huomattavaa pienenemistä ja siten INTELENCE-hoidon vaikutuksen heikkenemistä. INTELENCE-valmisteen samanaikainen käyttö rilpiviriinin kanssa voi aiheuttaa plasman rilpiviriinipitoisuuden pienenemistä ja rilpiviriinihoidon vaikutuksen heikkenemistä. HIV-proteaasin estäjät - tehostamattomat (eli ilman samanaikaista pientä ritonaviiriannosta) Indinaviiri INTELENCE-valmisteen samanaikainen käyttö indinaviirin kanssa voi aiheuttaa plasman indinaviiripitoisuuksien huomattavaa pienenemistä ja siten indinaviirihoidon vaikutuksen heikkenemistä. Nelfinaviiri Ei tutkittu. INTELENCE-hoidon odotetaan suurentavan plasman nelfinaviiripitoisuuksia. Suositukset samanaikaiseen käyttöön liittyen Merkittävää vaikutusta didanosiinin tai etraviriinin farmakokineettisiin muuttujiin ei havaittu. INTELENCE-tabletteja ja didanosiinia voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia. Merkittävää vaikutusta tenofoviirin tai etraviriinin farmakokineettisiin muuttujiin ei havaittu. INTELENCE-tabletteja ja tenofoviiriä voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia. Etraviriinia voidaan käyttää yhdessä näiden NRTIlääkkeiden kanssa ilman annosmuutoksia. INTELENCE-tablettien ja muiden NNRTI-lääkkeiden samanaikaista käyttöä ei suositella. INTELENCE-tablettien ja indinaviirin samanaikaista käyttöä ei suositella. INTELENCE-tablettien ja nelfinaviirin samanaikaista käyttöä ei suositella. 7

8 HIV-proteaasin estäjät - pienellä ritonaviiriannoksella tehostetut Atatsanaviiri/ritonaviiri AUC 0,86 (0,79 0,93) atatsanaviiri 300/100 mg kerran C min 0,62 (0,55 0,71) vuorokaudessa C max 0,97 (0,89 1,05) etraviriini AUC 1,30 (1,18 1,44) C min 1,26 (1,12 1,42) Darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kahdesti vuorokaudessa Fosamprenaviiri/ ritonaviiri 700/100 mg kahdesti vuorokaudessa Lopinaviiri/ritonaviiri (tabletti) 400/100 mg kahdesti vuorokaudessa Sakinaviiri/ritonaviiri 1 000/100 mg kahdesti vuorokaudessa Tipranaviiri/ritonaviiri 500/200 mg kahdesti vuorokaudessa C max 1,30 (1,17 1,44) darunaviiri AUC 1,15 (1,05 1,26) C min 1,02 (0,90 1,17) C max 1,11 (1,01 1,22) etraviriini AUC 0,63 (0,54 0,73) C min 0,51 (0,44 0,61) C max 0,68 (0,57 0,82) amprenaviiri AUC 1,69 (1,53 1,86) C min 1,77 (1,39 2,25) C max 1,62 (1,47 1,79) etraviriini AUC a C min a C max a lopinaviiri AUC 0,87 (0,83 0,92) C min 0,80 (0,73 0,88) C max 0,89 (0,82 0,96) etraviriini AUC 0,65 (0,59 0,71) C min 0,55 (0,49 0,62) C max 0,70 (0,64 0,78) sakinaviiri AUC 0,95 (0,64 1,42) C min 0,80 (0,46 1,38) C max 1,00 (0,70 1,42) etraviriini AUC 0,67 (0,56 0,80) C min 0,71 (0,58 0,87) C max 0,63 (0,53 0,75) tipranaviiri AUC 1,18 (1,03 1,36) C min 1,24 (0,96 1,59) C max 1,14 (1,02 1,27) etraviriini AUC 0,24 (0,18 0,33) C min 0,18 (0,13 0,25) C max 0,29 (0,22 0,40) HIV-proteaasin estäjät - kobisistaatilla tehostetut Atatsanaviiri/kobisistaatti Darunaviiri/kobisistaatti Ei tutkittu. INTELENCE-tablettien samanaikainen käyttö atatsanaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän tai darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa saattaa pienentää proteaasin estäjän tai kobisistaatin pitoisuutta plasmassa, mikä saattaa johtaa terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen ja resistenssin kehittymiseen. INTELENCE-tabletteja voidaan käyttää yhdessä atatsanaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa ilman annosmuutoksia. INTELENCE-tabletteja voidaan käyttää yhdessä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa ilman annosmuutoksia (ks. myös kohta 5.1). Amprenaviirin tai fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän annosta saattaa olla tarpeen pienentää, kun niitä käytetään samanaikaisesti INTELENCE-tablettien kanssa. Annoksen pienentämisessä voidaan harkita oraaliliuoksen käyttämistä. INTELENCE-tabletteja voidaan käyttää yhdessä lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa ilman annosmuutoksia. INTELENCE-tabletteja voidaan käyttää yhdessä sakinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa ilman annosmuutoksia. INTELENCE-tablettien samanaikaista käyttöä tipranaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa ei suositella (ks. kohta 4.4). INTELENCE-tablettien samanaikaista käyttöä atatsanaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän tai darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa ei suositella. 8

9 CCR5:n estäjät Maraviroki 300 mg kahdesti vuorokaudessa Maraviroki/darunaviiri/ ritonaviiri 150/600/100 mg kahdesti vuorokaudessa Fuusionestäjät Enfuvirtidi 90 mg kahdesti vuorokaudessa maraviroki AUC 0,47 (0,38 0,58) C min 0,61 (0,53 0,71) C max 0,40 (0,28 0,57) etraviriini AUC 1,06 (0,99 1,14) C min 1,08 (0,98 1,19) C max 1,05 (0,95 1,17) maraviroki* AUC 3,10 (2,57 3,74) C min 5,27 (4,51 6,15) C max 1,77 (1,20 2,60) * verrattuna maravirokiin 150 mg x 2/vrk etraviriini* AUC a C 0h a Enfuvirtidipitoisuuksia ei ole tutkittu, ja vaikutuksia niihin ei odoteta esiintyvän. * perustuu populaatiofarmakokineettisiin analyyseihin Integraasientsyyminestäjät (integrase strand transfer inhibitors) Dolutegraviiri 50 mg kerran vuorokaudessa Dolutegraviiri + darunaviiri/ritonaviiri 50 mg kerran vuorokaudessa + 600/100 mg kahdesti vuorokaudessa Dolutegraviiri + lopinaviiri/ritonaviiri 50 mg kerran vuorokaudessa + 400/100 mg kahdesti vuorokaudessa dolutegraviiri AUC 0,29 (0,26 0,34) C min 0,12 (0,09 0,16) C max 0,48 (0,43 0,54) etraviriini AUC a C min a C max a dolutegraviiri AUC 0,75 (0,69 0,81) C min 0,63 (0,52 0,77) C max 0,88 (0,78 1,00) etraviriini AUC a C min a C max a dolutegraviiri AUC 1,11(1,02 1,20) C min 1,28 (1,13 1,45) C max 1,07 (1,02 1,13) etraviriini AUC a C min a C max a Maravirokin suositeltu annos, kun sitä käytetään yhdistelmänä INTELENCE-tablettien kanssa ja kun samanaikaisesti käytetään voimakkaita CYP3Aestäjiä (esim. tehostettuja proteaasin estäjiä), on 150 mg x 2/vrk paitsi kun sitä käytetään samanaikaisesti fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa, jolloin maravirokin annos on 300 mg x 2/vrk. INTELENCE-tablettien annostusta ei tarvitse muuttaa. Ks. myös kohta 4.4. INTELENCE-tablettien ja enfuvirtidin samanaikaisessa käytössä ei odoteta esiintyvän yhteisvaikutuksia. Etraviriini pienensi huomattavasti dolutegraviirin pitoisuutta plasmassa. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän tai lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän samanaikainen käyttö vähensi, ja atatsanaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän samanaikainen käyttö oletettavasti vähentää etraviriinin dolutegraviiripitoisuutta plasmassa pienentävää vaikutusta. INTELENCE-tabletteja voi käyttää dolutegraviirin kanssa vain, jos samaan aikaan käytetään atatsanaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää, darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää tai lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää. Tällaista yhdistelmää voidaan käyttää ilman annosmuutoksia. 9

10 Raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa raltegraviiri AUC 0,90 (0,68 1,18) C min 0,66 (0,34 1,26) C max 0,89 (0,68 1,15) etraviriini AUC 1,10 (1,03 1,16) C min 1,17 (1,10 1,26) C max 1,04 (0,97 1,12) SYDÄMEN RYTMIHÄIRIÖLÄÄKKEET Digoksiini 0,5 mg kerta-annos Amiodaroni Bepridiili Disopyramidi Flekainidi Lidokaiini (systeemisesti) Meksiletiini Propafenoni Kinidiini ANTIBIOOTIT Atsitromysiini Klaritromysiini 500 mg kahdesti vuorokaudessa ANTIKOAGULANTIT Varfariini EPILEPSIALÄÄKKEET Karbamatsepiini Fenobarbitaali Fenytoiini digoksiini AUC 1,18 (0,90 1,56) C min ND C max 1,19 (0,96 1,49) Ei tutkittu. INTELENCE-hoidon voidaan odottaa pienentävän näiden rytmihäiriölääkkeiden pitoisuutta plasmassa. Ei tutkittu. Koska atsitromysiini eliminoituu sapen kautta, atsitromysiinin ja INTELENCE-tablettien välillä ei odoteta esiintyvän yhteisvaikutuksia. klaritromysiini AUC 0,61 (0,53 0,69) C min 0,47 (0,38 0,57) C max 0,66 (0,57 0,77) 14-hydroksiklaritromysiini AUC 1,21 (1,05 1,39) C min 1,05 (0,90 1,22) C max 1,33 (1,13 1,56) etraviriini AUC 1,42 (1,34 1,50) C min 1,46 (1,36 1,58) C max 1,46 (1,38 1,56) Ei tutkittu. INTELENCE-hoidon voidaan odottaa suurentavan plasman varfariinipitoisuutta. Ei tutkittu. Karbamatsepiinin, fenobarbitaalin ja fenytoiinin voidaan odottaa pienentävän plasman etraviriinipitoisuutta. INTELENCE-tabletteja ja raltegraviiria voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia. INTELENCE-tabletteja ja digoksiinia voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia. Digoksiinipitoisuuksien seurantaa suositellaan, kun digoksiinia käytetään yhdessä INTELENCEtablettien kanssa. Kun rytmihäiriölääkkeitä käytetään samanaikaisesti INTELENCE-tablettien kanssa, hoidossa on noudatettava varovaisuutta ja rytmihäiriölääkkeiden pitoisuuksia suositellaan seurattavavaksi hoidon aikana, mikäli mahdollista. INTELENCE-tabletteja ja atsitromysiiniä voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia. Etraviriini pienensi klaritromysiinialtistusta, mutta aktiivisen metaboliitin, 14- hydroksiklaritromysiinin, pitoisuus suureni. Koska 14- hydroksiklaritromysiinin teho Mycobacterium avium -kompleksiin (MAC) on heikompi, kokonaisteho tähän taudinaiheuttajaan saattaa muuttua. MACinfektion hoidossa on siksi harkittava vaihtoehtoa klaritromysiinihoidolle. INR-arvon (International Normalised Ratio) seuraamista suositellaan, kun varfariinia käytetään yhdessä INTELENCEtablettien kanssa. Yhteiskäyttöä ei suositella. 10

11 SIENILÄÄKKEET Flukonatsoli 200 mg kerran aamulla Itrakonatsoli Ketokonatsoli Posakonatsoli Vorikonatsoli 200 mg kahdesti vuorokaudessa MALARIALÄÄKKEET Artemeetteri/ lumefantriini 80/480 mg, 6 annosta, jotka annetaan 0., 8., 24., 36., 48. ja 60. tunti MYKOBAKTEERILÄÄKKEET Rifampisiini Rifapentiini flukonatsoli AUC 0,94 (0,88 1,01) C min 0,91 (0,84 0,98) C max 0,92 (0,85 1,00) etraviriini AUC 1,86 (1,73 2,00) C min 2,09 (1,90 2,31) C max 1,75 (1,60 1,91) Ei tutkittu. Voimakas CYP3A4-entsyymin estäjä posakonatsoli saattaa suurentaa plasman etraviriinipitoisuutta. Itrakonatsoli ja ketokonatsoli ovat CYP3A4-entsyymin voimakkaita estäjiä ja substraatteja. INTELENCE-tablettien ja itrakonatsolin tai ketokonatsolin samanaikainen systeeminen käyttö saattaa suurentaa plasman etraviriinipitoisuutta. INTELENCE saattaa samalla pienentää plasman itrakonatsoli- tai ketokonatsolipitoisuutta. vorikonatsoli AUC 1,14 (0,88 1,47) C min 1,23 (0,87 1,75) C max 0,95 (0,75 1,21) etraviriini AUC 1,36 (1,25 1,47) C min 1,52 (1,41 1,64) C max 1,26 (1,16 1,38) artemeetteri AUC 0,62 (0,48 0,80) C min 0,82 (0,67 1,01) C max 0,72 (0,55 0,94) dihydroartemisiniini AUC 0,85 (0,75 0,97) C min 0,83 (0,71 0,97) C max 0,84 (0,71 0,99) lumefantriini AUC 0,87 (0,77 0,98) C min 0,97 (0,83 1,15) C max 1,07 (0,94 1,23) etraviriini AUC 1,10 (1,06 1,15) C min 1,08 (1,04 1,14) C max 1,11 (1,06 1,17) Ei tutkittu. Rifampisiinin ja rifapentiinin voidaan odottaa pienentävän plasman etraviriininpitoisuutta. INTELENCE-tabletteja tulee käyttää yhdistelmänä tehostetun proteaasin estäjähoidon kanssa. Rifampisiinin käyttö yhdessä tehostetun proteaasin estäjähoidon kanssa on vasta-aiheista. INTELENCE-tabletteja ja flukonatsolia voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia. INTELENCE-tabletteja ja näitä sienilääkkeitä voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia. INTELENCE-tabletteja ja vorikonatsolia voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia. Vastetta malarialääkkeille on seurattava tarkoin, kun niitä käytetään samanaikaisesti INTELENCE-tablettien ja artemeetterin/lumefantriinin kanssa, koska altistus artemeetterille ja/tai sen aktiiviselle metaboliitille dihydroartemisiniinille voi vähentyä, mikä saattaa heikentää malarialääkkeiden tehoa. INTELENCE-annosta ei tarvitse muuttaa. Yhteiskäyttöä ei suositella. 11

12 Rifabutiini 300 mg kerran vuorokaudessa BENTSODIATSEPIINIT Diatsepaami KORTIKOSTEROIDIT Deksametasoni (systeemisesti) Yhdistelmänä tehostetun proteaasin estäjän kanssa: Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Aiempien tietojen perusteella etraviriinialtistuksen voidaan odottaa pienenevän kun taas rifabutiinialtistuksen ja erityisesti 25-O-desasetyylirifabutiinialtistuksen voidaan odottaa suurenevan. Ilman tehostettua proteaasin estäjää (etraviriinin suositellusta käyttöaiheesta poiketen): rifabutiini AUC 0,83 (0,75 0,94) C min 0,76 (0,66 0,87) C max 0,90 (0,78 1,03) 25-O-desasetyylirifabutiini AUC 0,83 (0,74 0,92) C min 0,78 (0,70 0,87) C max 0,85 (0,72 1,00) etraviriini AUC 0,63 (0,54 0,74) C min 0,65 (0,56 0,74) C max 0,63 (0,53 0,74) Ei tutkittu. Etraviriinin odotetaan suurentavan plasman diatsepaamipitoisuutta. Ei tutkittu. Deksametasonin odotetaan pienentävän plasman etraviriinipitoisuutta. ESTROGEENIPOHJAISET EHKÄISYVALMISTEET Etinyyliestradioli etinyyliestradioli 0,035 mg kerran AUC 1,22 (1,13 1,31) vuorokaudessa C min 1,09 (1,01 1,18) Noretisteroni C max 1,33 (1,21 1,46) 1 mg kerran noretisteroni vuorokaudessa AUC 0,95 (0,90 0,99) C min 0,78 (0,68 0,90) C max 1,05 (0,98 1,12) etraviriini AUC a C min a C max a HEPATIITTI C -VIRUKSEEN (HCV) SUORAAN VAIKUTTAVAT VIRUSLÄÄKKEET Ribaviriini Ei tutkittu, mutta yhteisvaikutuksia ei odoteta esiintyvän, koska ribaviriini eliminoituu munuaisten kautta. INTELENCE-tablettien ja tehostetun proteaasin estäjän yhdistelmän ja rifabutiinin yhteiskäytössä on noudatettava varovaisuutta, koska siihen liittyy etraviriinialtistuksen pienenemisen ja rifabutiinija 25-O-desasetyylirifabutiini altistuksen suurenemisen vaara. Virologisen vasteen ja rifabutiinin käyttöön liittyvien haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan. Tarvittava rifabutiiniannoksen muutos on tarkistettava yhdessä sen kanssa käytettävän tehostetun proteaasin estäjän valmisteyhteenvedosta. Vaihtoehtoja diatsepaamille on harkittava. Systeemisesti annettavaa deksametasonia on käytettävä varoen tai muita hoitovaihtoehtoja on harkittava etenkin pitkäaikaishoidossa. Estrogeeni- ja/tai progestiinipohjaisia ehkäisyvalmisteita ja INTELENCE-tabletteja voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia. INTELENCE-tabletteja ja ribaviriinia voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia. 12

13 Bosepreviiri 800 mg kolmesti vuorokaudessa mg etraviriinia 12 tunnin välein Daklatasviiri Elbasviiri/gratsopreviiri Simepreviiri ROHDOSVALMISTEET Mäkikuisma (Hypericum perforatum) bosepreviiri AUC 1,10 (0,94 1,28) C max 1,10 (0,94 1,29) C min 0,88 (0,66 1,17) etraviriini AUC 0,77 (0,66 0,91) C max 0,76 (0,68 0,85) C min 0,71 (0,54 0,95) HMG-CoA-REDUKTAASIN ESTÄJÄT Atorvastatiini 40 mg kerran vuorokaudessa Fluvastatiini Lovastatiini Pravastatiini Rosuvastatiini Simvastatiini Ei tutkittu. INTELENCE-tablettien ja daklatasviirin samanaikainen käyttö saattaa pienentää daklatasviiripitoisuutta. Ei tutkittu. INTELENCE-tablettien ja elbasviirin ja gratsopreviirin yhdistelmän samanaikainen käyttö saattaa pienentää elbasviiri- ja gratsopreviiripitoisuutta, jolloin elbasviirin ja gratsopreviirin yhdistelmän terapeuttinen vaikutus saattaa heikentyä. Ei tutkittu. INTELENCE-tablettien ja simepreviirin samanaikainen käyttö saattaa pienentää simepreviiripitoisuutta plasmassa. Ei tutkittu. Mäkikuisman odotetaan pienentävän plasman etraviriinipitoisuutta. atorvastatiini AUC 0,63 (0,58 0,68) C min ND C max 1,04 (0,84 1,30) 2-hydroksiatorvastatiini AUC 1,27 (1,19 1,36) C min ND C max 1,76 (1,60 1,94) etraviriini AUC 1,02 (0,97 1,07) C min 1,10 (1,02 1,19) C max 0,97 (0,93 1,02) Ei tutkittu. Pravastatiinin ja INTELENCE-tablettien välillä ei odoteta esiintyvän yhteisvaikutuksia. Lovastatiini, rosuvastatiini ja simvastatiini ovat CYP3A4-entsyymin substraatteja, ja samanaikainen käyttö INTELENCE-tablettien kanssa saattaa johtaa HMG-CoA-reduktaasin estäjien pitoisuuden pienenemiseen plasmassa. Fluvastatiini ja rosuvastatiini metaboloituvat CYP2C9-entsyymin välityksellä ja INTELENCEtablettien samanaikainen käyttö saattaa johtaa HMG-CoA-reduktaasin estäjien pitoisuuden suurenemiseen plasmassa. Etraviriinin farmakokineettisten parametrien ja bosepreviirin C min -arvon pienenemisen kliinistä merkitystä yhdistelmäkäytössä sellaisten antiretroviraalisten HIVlääkkeiden kanssa, jotka myös vaikuttavat etraviriinin ja/tai bosentaanin farmakokineettisiin ominaisuuksiin, ei ole suoraan tutkittu. HIV- ja HCV-suppression kliinistä ja laboratorioseurantaa suositellaan tehostamaan. INTELENCE-tablettien ja daklatasviiriin samanaikaista käyttöä ei suositella. Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). INTELENCE-tablettien ja simepreviirin samanaikaista käyttöä ei suositella. Yhteiskäyttöä ei suositella. INTELENCE-tabletteja ja atorvastatiinia voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia. Atorvastatiinin annosta saattaa kuitenkin olla tarpeen muuttaa kliinisen vasteen perusteella. Näiden HMG- CoA-reduktaasin estäjien annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen. 13

14 H 2 -RESEPTORIN ANTAGONISTIT Ranitidiini etraviriini 150 mg kahdesti AUC 0,86 (0,76 0,97) vuorokaudessa C min ND C max 0,94 (0,75 1,17) IMMUNOSUPPRESSIIVISET LÄÄKKEET Siklosporiini Ei tutkittu. Etraviriinin odotetaan pienentävän Sirolimuusi siklosporiinin, sirolimuusin ja takrolimuusin Takrolimuusi pitoisuuksia plasmassa. HUUMAAVAT KIPULÄÄKKEET Metadoni R(-)-metadoni yksilöllinen annos 60 AUC 1,06 (0,99 1,13) 130 mg kerran C min 1,10 (1,02 1,19) vuorokaudessa C max 1,02 (0,96 1,09) S(+)-metadoni AUC 0,89 (0,82 0,96) C min 0,89 (0,81 0,98) C max 0,89 (0,83 0,97) etraviriini AUC a C min a C max a FOSFODIESTERAASI TYYPPI 5:N (PDE5) ESTÄJÄT Sildenafiili 50 mg kerta-annos Tadalafiili Vardenafiili AGGREGAATION ESTÄJÄT Klopidogreeli PROTONIPUMPUN ESTÄJÄT Omepratsoli 40 mg kerran vuorokaudessa sildenafiili AUC 0,43 (0,36 0,51) C min ND C max 0,55 (0,40 0,75) N-desmetyylisildenafiili AUC 0,59 (0,52 0,68) C min ND C max 0,75 (0,59 0,96) In vitro -tutkimukset osoittavat, että etraviriinilla on CYP2C19-entsyymin toimintaa estäviä ominaisuuksia. Siksi on mahdollista, että etraviriini voi estää klopidogreelin metaboloitumista sen aktiiviseksi metaboliitiksi estämällä CYP2C19- entsyymin toimintaa in vivo. Tämän yhteisvaikutuksen kliinistä merkitystä ei ole osoitettu. etraviriini AUC 1,41 (1,22 1,62) C min ND C max 1,17 (0,96 1,43) INTELENCE-tabletteja voidaan käyttää yhdessä H 2 -reseptorin antagonistien kanssa ilman annosmuutoksia. Systeemisesti annettavien immunosuppressiivisten lääkkeiden ja INTELENCE-tablettien samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta, koska plasman siklosporiini-, sirolimuusi- ja takrolimuusipitoisuus saattaa muuttua INTELENCE-tablettien samanaikaisen käytön yhteydessä. Kliininen tila ei edellyttänyt metadoniannostuksen muuttamista samanaikaisen INTELENCE-hoidon aikana tai sen jälkeen. PDE5-estäjien ja INTELENCE-tablettien samanaikainen käyttö saattaa edellyttää PDE5- estäjän annoksen muuttamista, jotta saadaan haluttu kliininen vaikutus. Varotoimena suositellaan välttämään etraviriinin ja klopidogreelin yhteiskäyttöä. INTELENCE-tabletteja voidaan käyttää samanaikaisesti protonipumpun estäjien kanssa ilman annosmuutoksia. 14

15 SELEKTIIVISET SEROTONIININ TAKAISINOTON ESTÄJÄT (SSRI-LÄÄKKEET) Paroksetiini 20 mg kerran vuorokaudessa a paroksetiini AUC 1,03 (0,90 1,18) C min 0,87 (0,75 1,02) C max 1,06 (0,95 1,20) etraviriini AUC 1,01 (0,93 1,10) C min 1,07 (0,98 1,17) C max 1,05 (0,96 1,15) INTELENCE-tabletteja voidaan käyttää samanaikaisesti paroksetiinin kanssa ilman annosmuutoksia. Perustuu aiemmin saatuihin vertailutietoihin. b Tutkimus tehtiin 300 mg:n tenofoviiridisoproksiilifumaraattiannoksilla kerran vuorokaudessa Huom: Lääkeaineiden välisiä yhteisvaikutuksia selvittävissä tutkimuksissa etraviriinista käytettiin erilaisia lääkemuotoja ja/tai annoksia, jotka kuitenkin johtivat samankaltaiseen altistukseen, joten yhden lääkemuodon osalta merkitykselliset yhteisvaikutukset ovat siksi merkityksellisiä myös toisen lääkemuodon osalta. Pediatriset potilaat Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Päätettäessä antiretroviruslääkkeiden käytöstä HIV-infektion hoitoon raskauden aikana sekä äidistä vastasyntyneeseen siirtyvän HIV-infektion riskin pienentämiseen on yleensä otettava huomioon sekä eläinkokeista saadut tiedot että raskaana olevien naisten hoidosta saatu kliininen kokemus, jotta voidaan arvioida hoidon turvallisuutta sikiölle. Valmisteen on havaittu läpäisevän istukan tiineillä rotilla, mutta ei tiedetä, läpäiseekö INTELENCE myös raskaana olevan naisen istukan. Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). Epämuodostumien riski ihmisellä on eläinkokeista saadun tiedon perusteella epätodennäköinen. Kliinisissä tiedoissa ei ole tullut esiin turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita, mutta tietoa on hyvin vähän. Imetys Ei tiedetä, erittyykö etraviriini ihmisen rintamaitoon. HIV-infektiota sairastaville äideille suositellaan yleensä, etteivät he HIV-tartunnan siirtymisen välttämiseksi missään tilanteessa imetä lasta. Hedelmällisyys Etraviriinin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole tietoa ihmisellä. Rotilla etraviriinihoito ei vaikuttanut paritteluun eikä hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn INTELENCE-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. INTELENCE-hoitoa saaneilla on ilmoitettu haittavaikutuksina uneliaisuutta ja huimausta. Näiden haittavaikutusten esiintyvyys oli kuitenkin vastaava kuin lumelääkeryhmässä (ks. kohta 4.8). Siihen viittaavaa tietoa ei ole, että INTELENCE-hoito vaikuttaisi potilaan ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn, mutta haittavaikutusprofiili on kuitenkin otettava huomioon. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Turvallisuusarviointi perustuu vaiheen III lumelääkekontrolloituihin DUET-1- ja DUET-2- tutkimuksiin osallistuneista potilaasta saatuihin kaikkiin tietoihin. Tutkimuksissa 599 aiempaa antiretroviraalista hoitoa saanutta HIV-1-infektiota sairastavaa aikuispotilasta sai INTELENCE-hoitoa (200 mg x 2/vrk) (ks. kohta 5.1). Kun näiden tutkimusten tiedot yhdistettiin, INTELENCE-ryhmään kuuluvien potilaiden altistuksen mediaani oli 52,3 viikkoa. 15

16 Kun kaikki voimakkuudeltaan erilaiset haitat otettiin huomioon, vaiheen III tutkimuksissa yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia (esiintyvyys 10 % INTELENCE-hoitoryhmässä), olivat ihottuma (19,2 % INTELENCE-hoitoryhmässä ja 10,9 % lumelääkeryhmässä), ripuli (18,0 % INTELENCEhoitoryhmässä ja 23,5 % lumelääkeryhmässä), pahoinvointi (14,9 % INTELENCE-hoitoryhmässä ja 12,7 % lumelääkeryhmässä) ja päänsärky (10,9 % INTELENCE-hoitoryhmässä ja 12,7 % lumelääkeryhmässä). Haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeytti 7,2 % INTELENCE-hoitoa saaneista ja 5,6 % lumelääkettä saaneista potilaista. Yleisin hoidon keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus oli ihottuma (2,2 % INTELENCE-hoitoryhmässä ja 0 % lumelääkeryhmässä). Ihottuma oli yleisimmin lievää tai kohtalaista, tavallisesti makulaarista tai makulopapulaarista, tai erytematoottista, sitä esiintyi tavallisimmin toisella hoitoviikolla ja se oli harvinaista hoitoviikon 4 jälkeen. Ihottuma parantui useimmiten itsestään ja hävisi yleensä 1 2 hoitoviikon kuluessa (ks. kohta 4.4). Ihottumaa esiintyi yleisemmin DUET-tutkimusten INTELENCEhoitoryhmän naisilla kuin miehillä ( luokan 2 ihottumaa raportoitiin 9/60 [15,0 %] naisella verrattuna 51/539 [9,5 %] mieheen; hoidon keskeyttämisiä ihottuman vuoksi raportoitiin 3/60 [5,0 %] naisella verrattuna 10/539 [1,9 %] mieheen) (ks. kohta 4.4). Ihottuman vaikeudessa tai siitä johtuvissa hoidon keskeyttämisissä ei ollut eroja sukupuolten välillä. Kliiniset tiedot ovat vähäiset eikä siksi voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt NNRTI-lääkkeisiin liittyvää ihottumaa, voisi olla suurentunut riski saada ihoreaktioita (ks. kohta 4.4). Haittavaikutustaulukko Yhteenveto INTELENCE-hoitoa saaneilla raportoiduista kohtalaisista tai vaikeista haittavaikutuksista ( luokka 2) on esitetty taulukossa 2. Haittavaikutuksiksi katsotut laboratorioarvojen poikkeavuudet on sisällytetty taulukon 2 jälkeiseen tekstiin. Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden perusteella. Kunkin esiintymistiheysluokan haittavaikutukset on järjestetty niiden vakavuuden mukaan (vakavin ensin). Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10) ja melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100). Harvinaisia ja hyvin harvinaisia haittavaikutuksia ei DUET-tutkimuksiin osallistuneiden potilaiden lukumäärän perusteella voitu todeta. Taulukko 2. Tutkimukset DUET-1 ja DUET-2 Elinjärjestelmä Yleisyysluokka Haittavaikutus (INTELENCE + peruslääkitys; lumelääke + peruslääkitys) Veri ja imukudos yleinen trombosytopenia (1,3 %; 1,5 %), anemia (4,0 %; 3,8 %) Immuunijärjestelmä melko harvinainen immuunireaktivaatio-oireyhtymä (0,2 %; 0,3 %), lääkeaineyliherkkyys (0,8 %; 1,2 %) Aineenvaihdunta ja ravitsemus yleinen diabetes mellitus (1,3 %; 0,2 %), hyperglykemia (1,5 %; 0,7 %), hyperkolesterolemia (4,3 %; 3,6 %), hypertriglyseridemia (6,3 %; 4,3 %), hyperlipidemia (2,5 %; 1,3 %) melko harvinainen ruokahaluttomuus (0,8 %; 1,5 %), dyslipidemia (0,8 %; 0,3 %) Psyykkiset häiriöt yleinen ahdistuneisuus (1,7 %; 2,6 %), unettomuus (2,7 %; 2,8 %) melko harvinainen sekavuustila (0,2 %; 0,2 %), desorientaatio (0,2 %; 0,3 %), painajaiset (0,2 %; 0,2 %), unihäiriöt (0,5 %; 0,5 %), hermostuneisuus (0,2 %; 0,3 %) poikkeavat unet (0,2 %; 0,2 %) Hermosto yleinen perifeerinen neuropatia (3,8 %; 2,0 %), päänsärky melko harvinainen (3,0 %; 4,5 %) kouristus (0,5 %; 0,7 %), pyörtyminen (0,3 %; 0,3 %), muistinmenetys (0,3 %; 0,5 %), vapina (0,2 %; 0,3 %), uneliaisuus (0,7 %; 0,5 %), parestesiat (0,7 %; 0,7 %), hypestesia (0,5 %; 0,2 %), liikaunisuus (0,2 %; 0 %), tarkkaavuuden häiriö (0,2 %; 0,2 %) 16

17 Silmät melko näön sumeneminen (0,7 %; 0 %) harvinainen Kuulo ja tasapainoelin melko kiertohuimaus (0,2 %; 0,5 %) harvinainen Sydän yleinen sydäninfarkti (1,3 %; 0,3 %) melko harvinainen eteisvärinä (0,2 %; 0,2 %), angina pectoris (0,5 %; 0,3 %) Verisuonisto yleinen hypertensio (3,2 %; 2,5 %) Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina melko harvinainen bronkospasmi (0,2 %; 0 %), rasitukseen liittyvä hengenahdistus (0,5 %; 0,5 %) Ruoansulatuselimistö yleinen ruokatorven refluksisairaus (1,8 %; 1,0 %), ripuli (7,0 %; 11,3 %), oksentelu (2,8 %; 2,8 %), pahoinvointi (5,2 %; 4,8 %), vatsakipu (3,5 %; 3,1 %), ilmavaivat (1,5 %; 1,0 %), mahatulehdus (1,5 %; 1,0 %) melko harvinainen haimatulehdus (0,7 %; 0,3 %), verioksennus (0,2 %; 0 %), suutulehdus (0,2 %; 0,2 %), ummetus (0,3 %; 0,5 %), vatsan pingottuneisuus (0,7 %; 1,0 %), suun Maksa ja sappi melko harvinainen kuivuminen (0,3 %; 0 %), yökkäily (0,2 %; 0 %) maksatulehdus (0,2 %; 0,3 %), maksan rasvoittuminen (0,3 %; 0 %), sytolyyttinen hepatiitti (0,3 %; 0 %), maksan suurentuma (0,5 %; 0,2 %) Iho ja ihonalainen kudos hyvin yleinen ihottuma (10,0 %; 3,5 %) yleinen yöhikoilu (1,0 %; 1,0 %) melko harvinainen kasvojen turpoaminen (0,3 %; 0 %), liikahikoilu (0,5 %; 0,2 %), prurigo (0,7 %; 0,5 %), kuiva iho (0,3 %; 0,2 %) Munuaiset ja virtsatiet yleinen munuaisten vajaatoiminta (2,7 %; 2,0 %) Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat melko gynekomastia (0,2 %; 0 %) harvinainen yleinen väsymys (3,5 %; 4,6 %) melko hitaus (0,2 %; 0 %) harvinainen Muissa tutkimuksissa havaittuja vaikeudeltaan vähintään kohtalaisia haittavaikutuksia olivat angioneuroottinen edeema, erythema multiforme ja verenvuotoperäinen aivohalvaus, joita kutakin raportoitiin enintään 0,5 %:lla potilaista. Stevens Johnsonin oireyhtymää (harvinainen; < 0,1 %) ja toksista epidermaalista nekrolyysia (hyvin harvinainen; < 0,01 %) on raportoitu INTELENCEvalmisteen kliinisen kehitysvaiheen aikana. Laboratorioarvojen poikkeavuudet Haittavaikutuksiksi katsottuja hoidosta aiheutuvia kliinisten laboratorioarvojen poikkeavuuksia (luokka 3 tai 4), joita raportoitiin 2 %:lla INTELENCE-hoitoryhmän potilaista verrattuna lumelääkeryhmään, olivat suurentuneet amylaasiarvot (8,9 %; 9,4 %), kreatiniiniarvot (2,0 %; 1,7 %), lipaasiarvot (3,4 %; 2,6 %), kokonaiskolesteroliarvot (8,1 %; 5,3 %), LDL-arvot (7,2 %; 6,6 %), triglyseridiarvot (9,2 %; 5,8 %), glukoosiarvot (3,5 %; 2,4 %), alaniiniaminotransferaasiarvot (ALAT) (3,7 %; 2,0 %), aspartaattiaminotransferaasiarvot (ASAT) (3,2 %; 2,0 %) ja pienentyneet neutrofiiliarvot (5,0 %; 7,4 %) ja valkosoluarvot (2,0 %; 4,3 %). Joidenkin haittavaikutusten kuvaus Metaboliset parametrit Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta 4.4). 17

18 Immuunireaktivaatio-oireyhtymä Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aloittaminen vaikeaa immuunikatoa sairastaville HIV-infektiopotilaille voi laukaista tulehduksellisen reaktion oireetonta tai piilevää opportunistiinfektiota kohtaan. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.4). Osteonekroosi Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on sen tunnettuja riskitekijöitä, pitkälle edennyt HIV-tauti ja/tai pitkäaikainen altistus antriretroviraaliselle yhdistelmähoidolle. Esiintymistiheys on tuntematon (ks. kohta 4.4). Pediatriset potilaat (6-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin saakka) Hoidon turvallisuuden arviointi lapsilla ja nuorilla perustuu yhdellä hoitoryhmällä toteutetun vaiheen II PIANO-tutkimuksen viikolla 48 tehtyyn analyysiin. PIANO-tutkimuksessa 101 antiretrovirushoitoa aiemmin saanutta iältään 6-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin ja vähintään 16 kg:n painoista HIV-1-infektiota sairastavaa pediatrista potilasta sai INTELENCE-valmistetta yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta 5.1). Pediatrisilla potilailla esiintyneiden haittavaikutusten esiintyvyys, luonne ja vaikeusaste olivat vastaavat verrattuna aikuisiin. Ihottumaa raportoitiin yleisemmin naispotilalla verrattuna miespotilaisiin ( luokan 2 ihottumaa raportoitiin 13/64 [20,3 %] naisella verrattuna 2/37 [5,4 %] miehellä; hoidon keskeyttämisiä ihottuman vuoksi raportoitiin 4/64 [6,3 %] naisella verrattuna 0/37 [0 %] mieheen) (ks. kohta 4.4). Ihottuma oli useimmiten lievää tai kohtalaista, luonteeltaan makulaarista tai papulaarista ja se ilmaantui toisella hoitoviikolla. Ihottuma parani useimmiten itsestään ja hävisi yleensä 1 hoitoviikon kuluessa. Muut erityiset potilasryhmät Samanaikaista hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C-virusinfektiota sairastavat DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten yhdistetyssä analyysissa maksahaittojen ilmaantuvuus näytti olevan suurempi INTELENCE-hoitoa saaneilla samanaikaista infektiota sairastavilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla samanaikaista infektiota sairastavilla potilailla. INTELENCE-hoidon antamisessa näille potilaille on noudatettava varovaisuutta (ks. myös kohdat 4.4 ja 5.2). INTELENCE-valmisteen markkinoille tulon jälkeen havaittuja haittavaikutuksia INTELENCE-hoidon yhteydessä on raportoitu yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien lääkeaineihottuma, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms). Yliherkkyysreaktioille oli ominaista ihottuma, kuume ja toisinaan elimen toimintahäiriö (mukaan lukien muun muassa vaikea ihottuma tai ihottuma, johon liittyy kuumetta, yleistä huonovointisuutta, väsymystä, lihas- tai nivelsärkyä, rakkuloita, suun leesioita, sidekalvontulehdusta, maksatulehdusta ja eosinofiliaa) (ks. kohta 4.4). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. 4.9 Yliannostus Oireisesta INTELENCE-yliannoksesta ei ole tietoja, mutta yleisimmät INTELENCE-valmisteeseen liittyvät haittavaikutukset eli ihottuma, ripuli, pahoinvointi ja päänsärky olisivat todennäköisesti yleisimpiä oireita. INTELENCE-yliannostukseen ei ole olemassa mitään spesifistä vastalääkettä. INTELENCE-yliannostusta tulee hoitaa oireenmukaisesti, mukaan lukien potilaan elintoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu. Etraviriini sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, joten sitä ei todennäköisesti pystytä poistamaan juurikaan elimistöstä dialyysin avulla. 18

19 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, käänteiskopioijaentsyymin estäjät, muut kuin nukleosidirakenteiset, ATC-koodi: J05AG04. Vaikutusmekanismi Etraviriini on ihmisen immuunikatoviruksen, tyypin 1 (HIV-1) ei-nukleosidirakenteinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä (NNRTI). Etraviriini sitoutuu suoraan käänteiskopioijaentsyymiin ja estää RNA- ja DNA-riippuvaista DNA-polymeraasivaikutusta häiritsemällä entsyymin katalyysikohtaa. Antiviraalinen vaikutus in vitro Etraviriini tehoaa T-solulinjojen ja primäärisolujen villiin HIV-1-kantaan siten, että EC 50 -arvojen mediaani on 0,9 5,5 nm. Etraviriini tehoaa HIV-1-virusryhmän M (alatyypit A, B, C, D, E, F ja G) primaarisiin isolaatteihin EC 50 -arvon vaihteluvälillä 0,3 1,7 nm ja HIV-1-virusryhmän O primaarisiin isolaatteihin EC 50 -arvon vaihteluvälillä 11,5 21,7 nm. Vaikka etraviriini tehoaa in vitro villiin HIV-2- kantaan EC 50 -arvon mediaanin vaihteluvälillä 5,7 7,2 mikrom, etraviriinia ei suositella HIV-2- infektion hoitoon, koska kliiniset tiedot puuttuvat. Etraviriini tehoaa myös nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjille ja/tai proteaasin estäjille resistentteihin HIV-1-viruskantoihin. Lisäksi etraviriinin EC 50 -arvon kerrannaismuutos (FC, fold change) on 3 60 %:ssa 6 171:stä NNRTIresistentistä kliinisestä isolaatista. Resistenssi Etraviriinin tehoa suhteessa lähtötilanteen NNRTI-resistenssiin on tutkittu pääasiassa antamalla etraviriinia yhdessä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa (DUET-1 ja DUET-2). Tehostetut proteaasin estäjät, kuten darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä, estävät resistenssin kehittymistä tehokkaammin kuin muihin ryhmiin kuuluvat antiretroviruslääkkeet. Etraviriinin tehon alenemisen raja-arvoa (> 2 etraviriiniin liittyvää mutaatiota lähtötilanteessa, ks. kliinisten tutkimusten tulokset) sovelletaan tilanteessa, jossa etraviriinia annetaan yhdessä tehostetun proteaasin estäjän kanssa. Tämä raja-arvo saattaa olla pienempi, kun antiretroviraaliseen yhdistelmähoitoon ei sisälly tehostettua proteaasin estäjää. Vaiheen III DUET-1- ja DUET-2-tutkimuksissa yleisimmin kehittyvät mutaatiot potilailla, jotka eivät saaneet virologista vastetta INTELENCE-valmistetta sisältävään hoitoon, olivat V108I, V179F, V179I, Y181C ja Y181I. Näitä kehittyi tavallisesti potilaille, joilla oli useita muita NNRTIresistenssiin liittyviä mutaatioita (RAM, resistance-associated mutations). Kaikissa muissa HIV-1- infektiota sairastavilla potilailla tehdyissä INTELENCE-tutkimuksissa kehittyi tavallisimmin seuraavia mutaatioita: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C ja H221Y. Ristiresistenssi Jos potilas ei saa virologista vastetta etraviriinia sisältävään hoitoon, potilaan hoitamista efavirentsillä tai nevirapiinilla ei suositella. Kliininen teho ja turvallisuus Aiempaa hoitoa saaneet aikuispotilaat Keskeiset tutkimukset Näyttö INTELENCE-hoidon tehosta perustuu kahdesta vaiheen III DUET-1- ja DUET-2- tutkimuksesta 48 viikon jälkeen saatuihin tietoihin. Tutkimusten koeasetelma oli samanlainen ja kummassakin tutkimuksessa INTELENCE-hoidon teho oli samankaltainen. Seuraavassa esitetään näiden kahden tutkimuksen yhdistetyt tiedot. Tiedot tutkimuksista: - Koeasetelma: satunnaistettu (1:1), kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu - Hoito: INTELENCE tai lumelääke, jonka lisäksi peruslääkityksenä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä, tutkijan valitsemat N(t)RTI-lääkkeet ja valinnaisena enfuvirtidi. 19