LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI STOCRIN 50 mg kova kapseli 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kukin kapseli sisältää 50 mg efavirentsia. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Kapseli, kova STOCRIN 50 mg kovat kapselit ovat tumman kelta-valkoisia, painatus KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet STOCRINia käytetään aikuisten, nuorten ja yli 3-vuotiaiden lasten HIV-1-infektion antiviraalisessa yhdistelmähoidossa. STOCRINia ei ole tutkittu riittävästi potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV-infektio, eli joiden CD4-arvo on < 50/mm 3, tai proteaasinestäjähoidon epäonnistuttua. Vaikka ristiresistenssiä efavirentsin ja proteaasinestäjien kesken ei ole dokumentoitu, tällä hetkellä ei ole riittävästi tietoa proteaasinestäjään perustuvan yhdistelmähoidon tehosta STOCRINia sisältävän hoidon epäonnistuttua. Yhteenveto kliinisistä ja farmakodynaamisista tiedoista on kohdassa 5.1. Farmakodynamiikka. 4.2 Annostus ja antotapa Samanaikainen retrovirushoito: STOCRINia tulee käyttää yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa (ks. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa). STOCRIN voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai muuna ajankohtana (ks. 5.2 Farmakokinetiikka: Ruokailun vaikutus). Hermostollisten haittavaikutusten sietokykyä voidaan parantaa ottamalla lääke nukkumaan mentäessä ensimmäisten 2-4 hoitoviikon aikana ja jatkaen menettelyä potilailla, joilla oireet jatkuvat (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Hoito tulee aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta. Aikuiset: STOCRINin suositeltu annos on 600 mg päivässä suun kautta yhdistelmähoitona proteaasinestäjän ja/tai käänteiskopioijaentsyymiä estävien nukleosidianalogien kanssa. Nuoret ja lapset (3-17 -vuotiaat): STOCRINin annossuositus yhdistelmähoitona proteaasinestäjän ja/tai käänteiskopioijaentsyymiä estävän nukleosidianalogin kanssa vuotiaille on taulukossa 1. STOCRIN kovia kapseleita saa antaa ainoastaan lapsille, jotka osaavat varmasti niellä kovan kapselin. STOCRINia ei ole tutkittu alle 3-vuotiailla eikä alle 13 kg:n painoisilla lapsilla. 2

3 Taulukko 1 Lasten päivittäinen kerta-annos Paino STOCRIN kg annos (mg) 13 - < < < < 32, ,5 - < Munuaisten vajaatoiminta: Efavirentsin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, mutta alle 1 % efavirentsiannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan, joten munuaisten vajaatoiminnan vaikutuksen efavirentsin eliminaatioon pitäisi olla minimaalinen (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet: Erityisryhmät). Maksasairaus: Potilaita, joilla on lievä tai kohtalainen maksasairaus, voidaan hoitaa varovaisesti efavirentsillä annoksella 600 mg kerran päivässä. Potilaita tulee seurata huolellisesti annoksesta riippuvien haittavaikutusten, erityisesti hermosto-oireiden varalta (ks. Vasta-aiheet ja 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet: Erityisryhmät). 4.3 Vasta-aiheet STOCRIN on vasta-aiheinen, jos potilaalla on kliinisesti merkittävä yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle. Efavirentsia ei pidä antaa potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child Pugh vaikeusaste C) (ks. 5.2 Farmakokinetiikka). Efavirentsia ei tule antaa samanaikaisesti terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, midatsolaamin eikä triatsolaamin kanssa, koska efavirentsin kilpaillessa CYP3A4:sta metabolian estyminen voi ja aiheuttaa vakavien ja/tai hengenvaarallisten haittavaikutusten vaaran [esimerkiksi sydämen rytmihäiriöt, pitkittynyt sedaatio tai hengityksen lamaantuminen.] (ks. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Efavirentsia ei saa käyttää HIV:n hoitoon ainoana lääkkeenä eikä ainoana lisälääkkeenä lääkityksen tehon vähentyessä. Efavirentsihoito tulee aina aloittaa yhdessä vähintään yhden tai useamman potilaalle uuden retroviruslääkkeen kanssa. Viruksen ristiresistenssin mahdollisuus tulee ottaa huomioon valittaessa efavirentsin kanssa yhdistelmänä käytettäviä uusia retroviruslääkkeitä. Resistenttejä viruksia syntyy nopeasti, jos efavirentsia annetaan ainoana lääkkeenä. STOCRINin kanssa samanaikaisesti käytettäviä lääkkeitä määrätessään lääkärin tulee tarkistaa ohjeet valmisteyhteenvedosta. Potilaille tulee kertoa, että nykyisen antiretrovirushoidon, efavirentsi mukaan lukien, ei ole osoitettu estävän sukupuolikontaktin välityksellä tai veriteitse tapahtuvan HIV-tartunnan riskiä. Asianmukaisia varotoimia tulee jatkaa. Jos yhdistelmälääkityksen jonkin retroviruslääkkeen käyttö keskeytetään epäiltäessä huonoa siedettävyyttä, tulee kaikkien annettavien retroviruslääkkeiden käytön samanaikaista keskeyttämistä harkita vakavasti. Kaikki retroviruslääkkeet tulisi aloittaa uudelleen samanaikaisesti kun intoleranssioireet ovat loppuneet. Jaksottaista monoterapiaa ja retroviruslääkkeiden aloittamista peräkkäin uudelleen ei suositella, koska siihen liittyy lisääntynyt resistentin viruksen valikoitumisen vaara. 3

4 Ihoreaktiot: Efavirentsilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on esiintynyt lievää tai kohtalaista ihottumaa, joka yleensä häviää hoidon jatkuessa. Sopiva antihistamiini- ja/tai kortikosteroidilääkitys voi parantaa siedettävyyttä ja nopeuttaa ihottuman häviämistä. Vaikeaa ihottumaa, johon liittyi rakkulamuodostusta, vetistävää hilseilyä tai haavaumia, on raportoitu alle 1 %:lla efavirentsihoitoa saaneista potilaista. Erythema multiformen tai Stevens-Johnsonin oireyhtymän insidenssi oli 0,14 %. Efavirentsihoito tulee keskeyttää potilailla, joilla esiintyy vaikeaa rakkulaista, hilseilevää ihottumaa, limakalvo-oireita tai kuumetta. Jos efavirentsilääkitys keskeytetään, muidenkin retroviruslääkkeiden käytön keskeyttämistä tulee harkita, jotta resistentin viruksen kehittymiseltä vältytään (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Ihottumaa ilmoitettiin 23:lla STOCRINia saaneesta 57:stä lapsesta (40 %) ja se oli vaikeaa neljällä. Ennen efavirentsihoidon aloittamista lapsilla voidaan harkita sopivaa ennaltaehkäisevää antihistamiinihoitoa. Potilaat, jotka ovat keskeyttäneet toisten ei-nukleosidisen käänteiskopioijaentsyymiestäjien käytön ihottuman vuoksi, voivat olla suuremmassa vaarassa saamaan ihottuman efavirentsihoidon yhteydessä. Hermosto: Hermosto-oireita on ilmoitettu efavirentsilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Lisäksi on ilmoituksia (noin 1-2 tuhatta efavirentsilla hoidettua potilasta kohti) psykoosityyppisistä reaktioista, harhoista ja epäasiallisesta käytöksestä, lähinnä potilailla, joilla on ollut psyykkistä sairautta tai päihteiden väärinkäyttöä. Vaikeaa akuuttia depressiota (myös itsemurha-ajatuksia/yrityksiä) on myös ilmoitettu harvoin sekä efavirentsia saaneilla että verrokkipotilailla erityisesti, jos potilaalla on ollut aiemmin depressiota. Potilaita tulee kehottaa ottamaan heti yhteys lääkäriin, jos heillä esiintyy näitä oireita, koska efavirentsihoidon keskeyttäminen voi olla tarpeen. Erityisryhmät: Efavirentsin voimakkaan sytokromi P450-välitteisen metabolian ja vähäisen kliinisen kokemuksen vuoksi tulee noudattaa varovaisuutta annettaessa efavirentsilääkitystä potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksasairaus. 600 mg:n annosta kerran päivässä suositellaan. Potilaita tulee seurata huolellisesti annoksesta riippuvien haittatapahtumien, erityisesti hermosto-oireiden varalta. Maksan tilaa on seurattava tietyin välein laboratoriotutkimuksin (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). Maksaentsyymien seuraamista suositellaan potilailla, joiden tiedetään tai epäillään sairastaneen B- tai C-hepatiitin, sekä potilailla, jotka ovat saaneet muuta lääkehoitoa, jolla on maksatoksisia vaikutuksia. Potilailla, joiden seerumin transaminaasit ovat pysyvästi yli 5-kertaiset normaaliarvojen ylärajaan nähden, efavirentsihoidon jatkamisesta saatavaa hyötyä on punnittava merkittävän maksatoksisuuden aiheuttamia tuntemattomia riskejä vasten (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Efavirentsin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Efavirentsiannoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana kuitenkin alle 1 %, joten munuaisten vajaatoiminnan vaikutuksen efavirentsin eliminaatioon pitäisi olla erittäin vähäinen (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). Kokemusta ei ole potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, ja tässä potilasryhmässä suositellaan huolellista turvallisuusseurantaa. Kliinisiin tutkimuksiin kuuluneiden vanhusten määrä ei ole tarpeeksi suuri, jotta olisi voitu määritellä, onko lääkevaste erilainen kuin nuoremmilla potilailla. Efavirentsin vaikutuksia alle 3-vuotiailla tai alle 13 kg:n painoisilla lapsilla ei ole tutkittu. Kolesteroli: Kolesteroliarvojen seurantaa efavirentsihoitoa saavilla potilailla tulee harkita (ks. 4.8 Haittavaikutukset) 4

5 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Efavirentsi on CYP3A4:n induktori ja joidenkin CYP-isoentsyymien, kuten CYP3A4:n estäjä (ks. 5.2 Farmakokinetiikka, Biotransformaatio). Muut yhdisteet, jotka ovat CYP3A4:n substraatteja, ovat saattaneet laskea plasmapitoisuuksia, kun niitä on annettu yhdessä efavirentsin kanssa. Efavirentsialtistus voi myös muuttua silloin kun sitä käytetään CYP3A4-aktiivisuuteen vaikuttavien lääkkeiden tai ruoan (esim. greippimehu) kanssa. Efavirentsia ei saa antaa samanaikaisesti terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, midatsolaamin eikä triatsolaamin kanssa (ks. 4.3 Vasta-aiheet). Retroviruslääkkeiden samanaikainen käyttö Nelfinaviiri: Nelfinaviirin AUC kohosi 20 % ja C max 21 %, kun sitä annettiin yhdessä efavirentsin kanssa. Yhdistelmä oli yleisesti hyvin siedetty, eikä annostusta tarvitse säätää, kun nelfinaviiria käytetään yhdessä efavirentsin kanssa. Indinaviiri: Kun efavirentsin kanssa (200 mg kerran vuorokaudessa) annettiin indinaviiria (800 mg joka 8. tunti), indinaviirin AUC pieneni noin 31 % ja C max noin 16 % entsyymi-induktion vuoksi. Indinaviirin pitoisuus saattaa pienentyä enemmän, jos efavirentsin annostus on 600 mg kerran vuorokaudessa. Suuret indinaviiriannokset heikentävät efavirentsin aiheuttamaa metabolista induktiota. Tämän hetkinen suositus on, että indinaviirin annos nostetaan 800 mg:sta joka 8. tunti mg:an joka 8. tunti käytettäessä efavirentsin ja indinaviirin yhdistelmähoitoa. Efavirentsin annosta ei tarvitse säätää sitä indinaviirin kanssa käytettäessä. Ritonaviiri: Kun efavirentsin 600 mg (kerran päivässä nukkumaan mennessä) ja ritonaviirin 500 mg (joka 12. tunti) yhdistelmää tutkittiin terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä, yhdistelmä oli huonosti siedetty ja käyttöön liittyi usein haittavaikutuksia (esimerkiksi huimausta, pahoinvointia, tuntohäiriöitä) sekä laboratorioarvojen muutoksia (kohonneet maksaentsyymit). Maksaentsyymien tarkkailua suositellaan silloin, kun annetaan efavirentsin ja ritonaviirin yhdistelmähoitoa. Sakinaviiri: Kun sakinaviiria (1.200 mg kolmesti päivässä pehmeänä kapselina) annettiin yhdessä efavirentsin kanssa, sakinaviirin AUC laski 62 % ja C max 50 %. Efavirentsia ei suositella käytettäväksi yhdistelmähoitona siten, että sakinaviiri on ainoa proteaasinestäjä. Sakinaviiri/ritonaviiri: Efavirentsin, sakinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoidosta aiheutuvista mahdollisista interaktioista ei ole tutkimustuloksia. Käänteiskopioijaentsyymiä estävät nukleosidianalogit: Efavirentsin ja tsidovudiini-lamivudiiniyhdistelmän interaktiotutkimuksia tehtiin HIV-tartunnan saaneilla potilailla. Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä interaktioita ei havaittu. Spesifisiä lääkeinteraktiotutkimuksia ei ole tehty efavirentsilla eikä muilla käänteiskopioijaentsyymiä estävillä nukleosidianalogeilla. Kliinisesti merkittävät interaktiot eivät ole todennäköisiä, sillä käänteiskopioijaentsyymiä estävät nukleosidianalogit metaboloituvat eri tietä kuin efavirentsi eivätkä todennäköisesti kilpaile samoista metabolisista entsyymeistä eivätkä eliminaatioreiteistä. Ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät: Efavirentsin ja muiden ei-nukleosidisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien yhdistelmähoitoa ei ole tutkittu eikä niiden mahdollisia farmakokineettisiä tai farmakodynaamisia interaktioita tunneta. Mikrobilääkkeet: Rifamysiinit: Rifampisiini pienensi efavirentsin AUC-arvoa 26 % ja C max- arvoa 20 % terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä. Efavirentsin annos on nostettava tasolle 800 mg/vrk kun sitä otetaan rifampisiinin kanssa samaan aikaan. Rifampisiinin annoksen muuttamista 5

6 Makrolidiantibiootit: efavirentsihoidon yhteydessä ei suositella. Rifabutiinin ja efavirentsin yhdistelmähoitoa ei ole tutkittu. Atsitromysiini: Atsitromysiinin kerta-annoksen ja toistuvasti annostellun efavirentsin samanaikainen anto terveille vapaaehtoisille koehenkilöille ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä interaktioita. Annosta ei tarvitse säätää, kun atsitromysiiniä annetaan yhtä aikaa efavirentsin kanssa. Klaritromysiini: Kun samanaikaisesti annettiin efavirentsia 400 mg kerran päivässä ja klaritromysiiniä 500 mg joka 12. tunti seitsemän päivän ajan, efavirentsi vaikutti merkitsevästi klaritromysiinin famakokinetiikkaan. Klaritromysiinin AUC pieneni 39 % ja C max 26 %, kun taas aktiivisen klaritromysiinin hydroksimetaboliitin AUC-arvo suureni 34 % ja C max 49 % kun sitä käytettiin yhdessä efavirentsin kanssa. Näiden plasman klaritromysiinipitoisuuksien muutosten kliinistä merkitystä ei tunneta. 46 % terveistä vapaaehtoisista koehenkilöistä sai ihottuman saadessaan efavirentsi- ja klaritromysiinilääkitystä samanaikaisesti. Efavirentsiannostuksen muuttamista ei suositella annettaessa lääkettä samanaikaisesti klaritromysiinin kanssa. Klaritromysiinin asemesta tulisi harkita vaihtoehtoisia antibiootteja. Muita makrolidiantibiootteja, kuten erytromysiiniä, ei ole tutkittu yhdessä efavirentsin kanssa. Antifungaaliset aineet: Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä interaktioita ei havaittu, kun flukonatsolia ja efavirentsia annettiin samanaikaisesti terveille vapaaehtoisille koehenkilöille. Efavirentsin ja muiden imidatsoli- ja triatsolisienilääkkeiden, kuten itrakonatsolin ja ketokonatsolin, mahdollisia interaktioita ei ole tutkittu. Muut lääkeaineinteraktiot Antasidit/famotidiini: Alumiini-/magnesiumhydroksidiantasidit tai famotidiini eivät muuttaneet efavirentsin imeytymistä terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä. Aineiston perusteella voidaan olettaa, että muut mahalaukun ph:ta muuttavat lääkeaineet eivät vaikuta efavirentsin imeytymiseen. Ehkäisytabletit: Ehkäisytablettien aineosista vain etinyyliestradiolin vaikutusta on tutkittu. Kerta-annoksen jälkeen etinyyliestradiolin AUC-arvo kohosi (37 %) efavirentsin vaikutuksesta. Etinyyliestradiolin C max- arvossa ei havaittu merkittäviä muutoksia. Näiden vaikutusten kliinistä merkitystä ei tunneta. Etinyyliestradiolin kerta-annoksen ei havaittu vaikuttavan efavirentsin C max - tai AUC-arvoihin. Koska mahdollista interaktiota ehkäisytablettien kanssa ei ole täysin selvitetty, ehkäisytablettien lisäksi tulisi käyttää luotettavaa mekaanista ehkäisymenetelmää. Fenytoiini ja fenobarbitaali: Tietoa mahdollisista yhteisvaikutuksista efavirentsin ja fenytoiinin tai fenobarbitaalin kesken ei ole. Kun efavirentsia annetaan samaan aikaan fenytoiinin tai fenobarbitaalin kanssa, kunkin lääkkeen pitoisuus plasmassa saattaa jäädä pienemmäksi kuin sitä yksinään annettaessa. 4.6 Raskaus ja imetys Kliinistä tietoa raskaudenaikaisesta efavirentsialtistuksesta ei ole. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että sillä on toksisia vaikutuksia lisääntymiseen, myös huomattavia teratogeenisia vaikutuksia (ks. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Siksi efavirentsia ei tule käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi välttämätöntä (äidille mahdollisesti koituva hyöty menee lapseen mahdollisesti kohdistuvan riskin edelle eikä hoitovaihtoehtoja ole). Raskautta tulee välttää efavirentsihoidon aikana. Mekaanista ehkäisymenetelmää tulee aina käyttää muiden ehkäisymenetelmien (esim. ehkäisytablettien ja muun hormonaalisen ehkäisyn) kanssa. 6

7 Tutkimukset ovat osoittaneet, että efavirentsi erittyy rotan maitoon pitoisuuksina, jotka ovat paljon emon plasmapitoisuuksia suuremmat. Ei tiedetä, erittyykö efavirentsi äidinmaitoon. Koska efavirentsi eläinkokeiden perusteella erittyy äidinmaitoon, sitä käyttävien äitien ei pitäisi imettää. Eräiden terveysasiantuntijoiden mukaan HIV-positiivisten äitien ei tulisi lainkaan imettää HIV:n tartuttamisen välttämiseksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Erityisiä tutkimuksia efavirentsin vaikutuksesta autonajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Efavirentsi voi aiheuttaa huimausta, keskittymiskyvyn heikentymistä ja/tai uneliaisuutta. Potilaita tulee neuvoa välttämään vaarallisia tehtäviä kuten auton ajamista tai koneiden käyttämistä, jos tällaisia oireita esiintyy. 7

8 4.8 Haittavaikutukset Efavirentsia on tutkittu yli potilaalla. 413 potilaan joukossa, jolle kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa annettiin efavirentsia 600 mg päivässä yhdessä proteaasinestäjän ja/tai käänteiskopioijaentsyymiä estävän nukleosidianalogin kanssa, useimmin todetut hoidosta johtuvat vähintään kohtalaiset ei-toivotut vaikutukset olivat ihottuma (13,1 %), pahoinvointi (10,4 %), huimaus (9,2 %), ripuli (6,8 %) päänsärky (6,3 %), unettomuus (6,1 %), väsymys (5,6 %) ja heikentynyt keskittymiskyky (5,3 %). Verrokkiryhmissä pahoinvointia esiintyi useammin ja ripulia suunnilleen yhtä useasti. Huomattavimmat efavirentsihoidon yhteydessä esiintyvät haittavaikutukset ovat hermosto-oireet ja ihottuma (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Joitakin haimatulehdustapauksia on kuvattu, mutta syy-yhteyttä efavirentsiin ei ole vahvistettu. Haittavaikutusten tyyppi ja esiintymistiheys olivat lapsilla yleensä samanlaiset kuin aikuisilla paitsi ihottuman osalta, jota esiintyi useammin ja vaikeampana lapsilla kuin aikuisilla. Ihottuma: Kliinisissä tutkimuksissa 28 %:lla 600 mg:n efavirentsiannosta saaneista potilaista ja 18 %:lla verrokkiryhmän potilaista esiintyi ihottumia. Efavirentsihoitoa saaneista 18 %:lla ihottumaa pidettiin hoidosta johtuvana. Vaikeaa ihottumaa esiintyi 0,7 %:lla efavirentsihoitoa saaneista potilaista ja 1,7 % keskeytti hoidon ihottuman takia. Yli potilaalla, jotka saivat efavirentsihoitoa, erythema multiformen tai Stevens-Johnsonin oireyhtymän ilmaantuvuus oli 0,14 %. Ihottumaa ilmoitettiin 23:lla 57:stä efavirentsia saaneesta lapsesta (40 %), ja se oli vaikea neljällä potilaalla (7 %). Asianmukaista antihistamiiniprofylaksia ennen efavirentsihoidon aloittamista lapsilla on syytä harkita. Ihottumat ovat yleensä lievästä kohtalaiseen vaihtelevia makulopapulaarisia ihomuutoksia, jotka ilmaantuvat kahden ensimmäisen viikon kuluessa efavirentsilääkityksen aloittamisesta. Useimmilla potilailla ihottuma häviää kuukauden kuluessa efavirentsihoitoa jatkettaessa. Efavirentsihoito voidaan aloittaa uudestaan potilailla, jotka keskeyttävät hoidon ihottuman takia. Sopivien antihistamiinien ja/tai kortikosteroidien käyttöä suositellaan aloitettaessa efavirentsilääkitys uudelleen. Kokemus efavirentsihoidosta muiden ei-nukleosidisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien käytön keskeyttäneillä potilailla on vähäistä. 19 nevirapiinihoidon ihottuman takia keskeyttänyttä potilasta sai efavirentsilääkitystä. Yhdeksällä näistä potilaista esiintyi lievää tai kohtalaista ihottumaa efavirentsihoidon aikana ja kaksi keskeytti hoidon ihottuman takia. Hermosto-oireet: Kliinisissä tutkimuksissa efavirentsihoitoa 600 mg:n vuorokausiannoksen saaneilla potilailla esiintyneitä usein ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat mm: huimaus, unettomuus, uneliaisuus, heikentynyt keskittymiskyky ja epänormaalit unet. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa annettiin 600 mg efavirentsia yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkeaineiden kanssa, 22,8 %:lla potilaista esiintyi kohtalaisesta voimakkaisiin vaihtelevia hermosto-oireita kun taas verrokeilla määrä oli 10,1 %. Efavirentsia 600 mg päivässä saaneilla oireet olivat vaikeita 2,9 %:lla ja verrokkiryhmässä 1,3 %:lla. Lisäksi on tavattu psykoosityyppisiä reaktioita noin 1-2 potilaalla 1.000:sta efavirentsihoitoa saaneesta. Kliinisissä tutkimuksissa 2,7 % potilaista, jotka saivat 600 mg:n annoksella efavirentsihoitoa, keskeytti hoidon hermosto-oireiden takia. Hermosto-oireet alkavat yleensä ensimmäisten 1-2 hoitopäivän aikana ja yleensä ne häviävät ensimmäisten 2-4 viikon jälkeen. Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä tehdyssä tutkimuksessa tyypillisen hermosto-oireen keskimääräinen alkamisaika oli 1 tunti lääkkeen ottamisen jälkeen ja kesto keskimäärin 3 tuntia. Lääkkeen ottaminen nukkumaan mentäessä vaikuttaa lisäävän oireiden siedettävyyttä, ja tätä menettelyä voidaan suositella hoidon ensimmäisinä viikkoina sekä potilailla, joilla nämä oireet eivät häviä (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). Vuorokausiannoksen pienentämisestä tai jakamisesta ei ole havaittu olevan hyötyä. 8

9 Poikkeavat laboratorioarvot: Maksaentsyymit: ASAT-arvojen kohoamista yli viisinkertaiseksi normaaliarvon ylärajaan nähden esiintyi 2 %:lla 600 mg efavirentsia saaneista 391:stä potilaasta ja 3 %:lla 283:sta verrokkipotilaasta. ALAT-arvojen kohoamista yli viisinkertaiseksi normaaliarvon ylärajaan nähden esiintyi 3 %:lla 600 mg efavirentsia saaneista potilaista ja 2 %:lla verrokkipotilaista. Niistä 600 mg efavirentsia saaneesta 53 potilaasta, jotka olivat seropositiivisia B- ja/tai C-hepatiitin suhteen, 6 % :lla ASAT-arvot ja 13 %:lla ALAT-arvot kohosivat vastaavalle tasolle. 41:stä B- ja/tai C-hepatiitin suhteen seropositiivisesta verrokkipotilaasta 5 %:lla ASAT-arvot ja 2 %:lla ALAT-arvot kohosivat samalle tasolle. GGT-arvot kohosivat yli viisinkertaiseksi normaaliarvon ylärajaan nähden 4 %:lla kaikista 600 mg efavirentsia saaneista potilaista ja 11 %:lla potilaista, jotka olivat seropositiivisia B- tai C-hepatiitin suhteen. Verrokkiryhmissä kohonneiden GGT-arvojen ilmaantuvuus oli 2 % B- tai C-hepatiittiserologiasta riippumatta. Yksittäiset GGT-arvojen kohoamiset efavirentsihoitoa saavilla potilailla saattavat viitata entsyymi-induktioon, johon ei liity maksatoksisuutta (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lipidit: Kokonaiskolesterolin %:n nousua havaittiin joillakin terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä, jotka saivat efavirentsihoitoa. Seerumin triglyseridien ja kolesterolipitoisuuksien lievää kohoamista on havaittu myös efavirentsihoitoa saaneilla potilailla. Näiden löydösten merkitystä ei kuitenkaan tunneta, osittain siksi, että määrityksiä ei tehty paastonäytteistä. Efavirentsin vaikutusta kokonaiskolesteroliin, LDLja HDL-kolesteroliarvoihin pitkäaikaista efavirentsihoitoa saavilla potilailla ei ole tutkittu. (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Interaktio kannabinoiditestin kanssa: Efavirentsi ei sitoudu kannabinoidireseptoreihin. Vääriä positiivisia virtsan kannabinoiditestituloksia on todettu efavirentsihoitoa saaneilla terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä. Vääriä positiivisia testituloksia on havaittu ainoastaan seulontaan käytettävässä CEDIA DAU Multi-Level THC -määrityksessä, eikä niitä ole havaittu muissa tehdyissä kannabinoidimäärityksissä, mukaan lukien positiivisten tulosten varmistamiseen käytettävät testit. 4.9 Yliannostus Joillakin potilailla, jotka ovat vahingossa ottaneet 600 mg annoksen kahdesti päivässä, on todettu hermosto-oireiden lisääntymistä. Yhdellä potilaalla esiintyi tahattomia lihaskouristuksia. Efavirentsi-yliannostusta tulisi hoitaa oireenmukaisesti, johon kuuluu elintoimintojen ja potilaan kliinisen tilan tarkkailu. Lääkehiiltä voidaan antaa imeytymättömän efavirentsin poistamiseksi. Efavirentsiyliannostukselle ei ole erityistä antidoottia. Koska efavirentsi sitoutuu suuressa määrin proteiineihin, dialyysihoito ei todennäköisesti poista lääkettä mainittavassa määrin verestä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Ei-nukleosidinen HIV-1-käänteiskopioijaentsyymin estäjä. ATC-koodi: J05A G 03 Vaikutusmekanismi: Efavirentsi on HIV-1-viruksen ei-nukleosidinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä. Efavirentsi estää HIV-1-käänteiskopioijaentsyymiä ei-kompetitiivisesti, eikä se estä merkittävästi HIV-2-käänteiskopioijaentsyymiä eikä solujen DNA-polymeraaseja (α, β, γ tai δ). 9

10 Antiviraalinen aktiivisuus: Muuntelemattomien tai tsidovudiinille resistenttien laboratoriosopeutettujen ja kliinisten isolaattien %:n estoon tarvittava vapaa pitoisuus in vitro vaihteli välillä 0,46-6,8 nm lymfoblastisolulinjoissa, perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (PBMC) ja makrofagi-/monosyyttiviljelmissä. Resistenssi: Efavirentsin teho soluviljelmässä aminohapposubstituutioita käänteiskopioijaentsyymin kohdissa 48, 108, 179, 181 tai 236 sisältäviin virusvariantteihin tai proteaasissa aminohapposubstituutioita sisältäviin variantteihin oli sama kuin muuntelemattomiin viruskantoihin. Yksinkertaiset substituutiot, jotka johtivat suurimpaan efavirentsiresistenssiin soluviljelmissä, osuivat yhteen leusiinin vaihtumisen isoleusiiniksi kohdassa 100 (L100I, kertainen resistenssi) ja lysiinin vaihtumisen asparagiiniksi kohdassa 103 (K103N, kertainen resistenssi) kanssa. Yli 100-kertainen herkkyyden väheneminen havaittiin niillä HIV-varianteilla, joissa muiden käänteiskopioijaentsyymin aminohapposubstituutioiden lisäksi ilmeni K103N-substituutio. K103N oli virusisolaattien käänteiskopioijaentsyymissä kaikkein useimmin havaittu substituutio niillä potilailla, joiden viruskuormassa esiintyi huomattava kimmovaste (rebound) efavirentsin ja indinaviirin yhdistelmän tai efavirentsin ja tsidovudiini + lamivudiini - yhdistelmähoidon kliinisten tutkimusten aikana. Substituutioita havaittiin myös käänteiskopioijaentsyymin kohdissa 100, 101, 108, 138, 188 tai 190, mutta harvemmin, ja usein vain yhdessä K103N-substituution kanssa. K103N-substituutiota ei havaittu ennen efavirentsihoidon antamista otetuissa potilasnäytteissä. Käänteiskopioijaentsyymin efavirentsiresistenssiin liittyvä aminohapposubstituutiomalli oli riippumaton efavirentsin kanssa samanaikaisesti käytetyistä muista viruslääkkeistä. Ristiresistenssi: Efavirentsin, nevirapiinin ja delavirdiinin ristiresistenssiprofiilit soluviljelmässä osoittivat, että K103N-substituutioon liittyy herkkyyden häviäminen kaikille kolmelle ei-nukleosidiselle käänteiskopioijaentsyymin estäjälle. Kaksi tutkitusta kolmesta delavirdiinille resistentistä kliinisestä isolaatista oli ristiresistenttejä efavirentsille, ja niissä oli K103N-substituutio. Kolmas isolaatti, jossa oli substituutio käänteiskopioijaentsyymin kohdassa 236, ei ollut ristiresistentti efavirentsille. Efavirentsilla tehtäviin kliinisiin tutkimuksiin osallistuvilla potilailla, joilla näkyi merkkejä hoidon epäonnistumisesta (viruskuorman kimmovaste), arvioitiin PBMC:istä eristettyjen virusisolaattien herkkyyttä ei-nukleosidisille käänteiskopioijaentsyymien estäjille. Aiemmin efavirentsille resistenteiksi kuvatut 13 isolaattia olivat resistenttejä myös nevirapiinille ja delavirdiinille. Viidellä näistä ei-nukleosidisille käänteiskopioijaentsyymin estäjille resistenteistä isolaateista havaittiin käänteiskopioijaentsyymissä K103N-substituutio tai valiinin korvautuminen isoleusiinilla kohdassa 108 (V108I). Kolme efavirentsihoidon epäonnistumisen jälkeen tutkittua isolaattia olivat edelleen herkkiä efavirentsille soluviljelmässä ja ne olivat myös herkkiä nevirapiinille ja delavirdiinille. Efavirentsin ja proteaasinestäjien välisen ristiresistenssin mahdollisuus on pieni, koska niillä on eri kohdeentsyymi. Efavirentsin ja käänteiskopioijaentsyymiä estävien nukleosidianalogien välisen ristiresistenssin mahdollisuus on pieni, koska ne sitoutuvat kohde-entsyymissä eri paikkaan ja niillä on eri vaikutusmekanismi. Farmakodynaamiset vaikutukset Efavirentsia ei ole tutkittu kontrolloiduissa tutkimuksissa potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV-infektio, eli joiden CD4-arvo on < 50/mm 3, eikä proteaasinestäjää eikä toista ei-nukleosidista käänteiskopioijaentsyymin estäjää saavilla potilailla. Kliinistä kokemusta kontrolloiduissa tutkimuksissa didanosiinia tai tsalsitabiinia sisältävillä yhdistelmillä on rajoitetusti. Tehokkuutta ja turvallisuutta koskevat pitkäaikaistutkimukset ovat käynnissä. Enimmillään 24 viikon pituiset kontrolloidut kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet efavirentsin ja käänteiskopioijaentsyymiä estävien nukleosidianalogien ja/tai proteaasinestäjien yhdistelmähoidon pienentävän viruskuormaa mittausrajan alapuolelle ja lisäävän 10

11 CD4-lymfosyyttien määrää HIV-potilailla, jotka eivät ole ennen saaneet retrovirushoitoa tai olivat saaneet käänteiskopioijaentsyymiä estäviä nukleosidianalogeja. Tutkimuksissa 006, 020 ja ACTG 364 efavirentsin annostus oli 600 mg vuorokaudessa. Indinaviirin annos oli mg joka 8. tunti yhdistelmänä efavirentsin kanssa ja 800 mg joka 8. tunti ilman efavirentsia annettaessa. Nelfinaviirin annos oli 750 mg kolmesti vuorokaudessa. Kussakin tutkimuksessa käytettiin käänteiskopioijaentsyymiä estävien nukleosidianalogien joka 12. tunti annettavaa normaaliannosta. Tehokkuutta koskevat tulokset nähdään taulukossa 2. Vasteprosenttien analyysissa HIV-RNA-mittaustulokseksi katsottiin yli 50 tai yli 400/ml tutkimuksen jostakin syystä varhain lopettaneilla tai potilailla, joilta puuttui HIV-RNA-määritys, jota ennen tai jonka jälkeen oli saatu mittauksen kvantifioinrirajan yläpuolella oleva arvo (tutkimuksen kesken jääminen luokiteltiin epäonnistumiseksi [NC=F]). 11

12 Taulukko 2: Tehokkuustulokset tutkimuksissa 006, 020 ja ACTG 364. Vasteprosentti (NC=F ** ) Plasman HIV-RNA Lähtötason CD4-sol uarvon muutosk eskiarvo < 400 kopiota/ml * < 50 kopiota/ml Tutkimus nro/ n % (95 % C.I. ** ) % (95 % C.I.) solua/mm 3 (S.E.M. ** ) Hoito-ohjelmat ** Tutkimus vk EFV+ZDV+3TC (68, 82) 58 (50, 66) 128 (9,1) EFV+IDV (58, 73) 46 (38, 54) 134 (11,9) IDV+ZDV+3TC (48, 64) 43 (35, 52) 116 (10,6) Tutkimus vk EFV+IDV+NRTIs (53, 74) 54 (44, 65) 115 (11,7) IDV+NRTIs (41, 63) 36 (25, 46) 85 (14,4) Tutkimus ACTG vk EFV+NFV+NRTIs (67, 89) (26,1) EFV+NRTIs (48, 72) (15,3) NFV+NRTIs (33, 58) (13,8) * < 500/ml ACTG 364:ssä ** EFV efavirentsi, ZDV tsidovudiini, 3TC lamivudiini; NRTI, nukleosidikäänteistranskriptaasinestäjä, NFV nelfinaviiri, --- ei suoritettu; S.E.M., keskiarvon standardipoikkeama; NC=F, kesken jääminen = epäonnistuminen; C.I., luottamusväli Tutkimukseen 006 osallistui 450 potilasta, joita ei aikaisemmin ollut hoidettu proteaasinestäjillä, ei-nukleosidisilla käänteiskopioijaentsyymin estäjillä eikä lamivudiinilla. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida hoito-ohjelmien samanarvoisuutta. Tutkimuksen ennenaikaisesti haittatapahtumien vuoksi keskeyttäneiden suurempi osuus tämän avoimen tutkimuksen kontrolliryhmässä myötävaikutti vasteprosenttien eroihin. Tutkimuksessa 020 arvioitiin 184 potilasta, joita oli hoidettu käänteiskopioijaentsyymiä estävillä nukleosidianalogeilla mutta ei proteaasinestäjillä eikä ei-nukleosidisilla käänteiskopioijaentsyymin estäjillä. Lääkärit saivat muuttaa käänteiskopioijaentsyymiä estävää nukleosidianalogilääkitystä potilaiden tullessa tutkimukseen. Hoitovaste oli paras niillä potilailla, joiden käänteiskopioijaentsyymiä estävä nukleosidianalogi oli vaihdettu. ACTG 364 -tutkimukseen osallistui 195 potilasta, jotka olivat aiemmin saaneet käänteiskopioijaentsyymiä estäviä nukleosidianalogeja mutta eivät proteaasinestäjiä eivätkä ei-nukleosidisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä. Pediatrinen tutkimus: ACTG 382 on käynnissä oleva tutkimus, joka tehdään 57 lapsipotilaalla (3-16 -vuotiaat), jotka ovat saaneet käänteiskopioijaentsyymiä estävää nukleosidianalogihoitoa. Tutkimuksessa selvitetään efavirentsin farmakokinetiikkaa, antiviraalista vaikutusta ja turvallisuutta, kun sitä annetaan yhdessä nelfinaviirin (20-30 mg/kg kolmesti vuorokaudessa) ja yhden tai useamman käänteiskopioijaentsyymiä estävän nukleosidianalogin kanssa. Efavirentsin aloitusannos vastasi 600 mg:n annosta (sovitettuna potilaan painoa vastaavaksi). Vasteprosentti NC=F analyysissä niiden potilaiden määrän perusteella, joilla plasman HIV-RNA-kopioiden osuus oli < 400ml 20 12

13 viikon kohdalla, oli 61 % (95 %, C.I. 48, 74), ja keskimääräinen CD4-arvo nousi lähtötasosta 100 ± 37,5/mm 3. 13

14 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen: Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä efavirentsin huippupitoisuus plasmassa, 1,6-9,1 μm, saavutettiin 5 tunnin kuluessa oraalisen 100 mg mg:n kerta-annoksen ottamisesta. Cmax- ja AUC-arvojen todettiin kohonneen annoksesta riippuen mg:n annokseen asti; suhteessa annokseen kohoaminen oli vähäisempää, mikä viittaa imeytymisen vähentymiseen suuremmilla annoksilla. Aika suhteessa plasman huippupitoisuuksiin (3-5 tuntia) ei muuttunut toistettuja annoksia käytettäessä ja vakaan tilan pitoisuus plasmassa saavutettiin 6-7 päivässä. HIV-tartunnan saaneiden potilaiden vakaan tilan C max-, C min- ja AUC-keskiarvot olivat lineaariset 200 mg, 400 mg ja 600 mg:n vuorokausiannosten kanssa. Efavirentsia 600 mg kerran vuorokaudessa saaneiden potilaiden keskimääräinen vakaan tilan C max- arvo oli 12,9 μm, C min- arvo 5,6 μm ja AUC-arvo 184 μm h. Ruokailun vaikutus: Terveiden vapaaehtoisten koehenkilöiden nauttimat normaalit ruoat eivät vaikuttaneet havaittavasti 100 mg:n efavirentsiannoksen biologiseen hyötyosuuteen, kun lääkettä otettiin kaksi kertaa vuorokaudessa 10 vuorokauden ajan ruokailun yhteydessä. Efavirentsin mg:n kerta-annoksen suhteellinen hyötyosuus terveillä koehenkilöillä lisääntyi 50 % hyvin rasvapitoisen aterian nauttimisen jälkeen. Jakaantuminen: Efavirentsi sitoutuu suuressa määrin (noin 99,5-99,75 %) ihmisen plasman proteiineihin, etupäässä albumiiniin. Efavirentsia mg kerran vuorokaudessa vähintään kuukauden ajan saaneilla HIV-1-infektiopotilailla (N=9) pitoisuus aivo-selkäydinnesteessä vaihteli välillä 0,26-1,19 % (keskiarvo 0,69 %) vastaavasta pitoisuudesta plasmassa. Tämä osuus on noin 3-kertaa suurempi kuin plasmassa oleva, proteiiniin sitoutumaton (vapaa) efavirentsifraktio. Biotransformaatio: Ihmisillä tehdyt tutkimukset ja in vitro -tutkimukset, joissa käytettiin ihmisen maksan mikrosomeja, ovat osoittaneet, että efavirentsi metaboloituu pääasiassa P450-sytokromijärjestelmän kautta hydroksyloituneiksi metaboliiteiksi, jotka edelleen glukuronisoituvat. Nämä metaboliitit eivät tehoa HIV-1-virukseen. In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että CYP3A4 ja CYP2B6 ovat efavirentsin metaboliasta vastuussa olevat tärkeimmät isoentsyymit ja että efavirentsi esti P450-isoentsyymejä 2C9, 2C19 ja 3A4. In vitro -tutkimuksissa efavirentsi ei estänyt CYP2E1:ä, ja se esti CYP2D6:a ja CYP1A2:a vain pitoisuuksilla, jotka olivat huomattavasti suuremmat kuin kliinisesti saavutetut. Efavirentsin on osoitettu indusoivan P450-entsyymejä ja näin myös omaa metaboliaansa mg:n toistetun vuorokausiannoksen nauttiminen 10 vuorokauden ajan aiheutti terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä ennustettua alhaisemman kertymisen (22-42 % alhaisempi), ja lyhyemmän terminaalisen puoliintumisajan, tuntia (kerta-annoksen puoliintumisaika on tuntia). Eliminaatio: Efavirentsilla on kerta-annoksen ottamisen jälkeen suhteellisen pitkä tunnin terminaalinen puoliintumisaika, ja toistettujen annosten jälkeen se on tuntia. Noin % radioaktiivisesti merkitystä efavirentsiannoksesta todettiin virtsasta ja alle 1 % annoksesta erittyi virtsaan muuttumattomana efavirentsina. Ainoalla vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child Pugh vaikeusaste C) sairastavalla potilaalla, jota on tutkittu, puoliintumisaika kaksinkertaistui viitaten paljon suuremman kumulaation mahdollisuuteen. Farmakokinetiikka lapsilla: 48 lapsipotilaalla, jotka saivat 600 mg:n efavirentsiannosta vastaavan määrän (annos sovitettiin painoon perustuvan laskennallisen ruumiinkoon mukaan), vakaan tilan C max oli 14,2 μm, C min 5,6 μm ja AUC 218 μm h. Efavirentsin farmakokinetiikka lapsipotilailla oli samanlainen kuin aikuispotilailla. 14

15 Sukupuoli, rotu, vanhukset: Efavirentsin farmakokinetiikka näyttää olevan samanlainen miehillä ja naisilla ja eri rotuihin kuuluvilla potilailla. Vaikka rajalliset tiedot viittaavat siihen, että Aasiasta ja Tyynenmeren saarilta olevat potilaat saattavat saada muita suuremman efavirentsialtistuksen, efavirentsin siedettävyys ei näytä olevan huonompi. Farmakokineettisiä tutkimuksia vanhuksilla ei ole tehty. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Efavirentsin karsinogeenisuutta koskevat pitkäaikaistutkimukset rotilla ovat kesken. Efavirentsia ei todettu mutageeniseksi eikä klastogeeniseksi tavanomaisissa genotoksisuusmäärityksissä. Efavirentsi aiheutti rotilla sikiöiden resorboitumista. Epämuodostumia havaittiin kolmella 20:sta efavirentsia saaneen makakiapinan sikiöstä/vastasyntyneestä poikasesta annoksilla joilla efavirentsin pitoisuudet plasmassa olivat samat kuin ihmisellä. Anenkefaliaa ja toispuolista anoftalmiaa todettiin yhdellä sikiöllä, mikro-oftalmiaa toisella ja suulakihalkio kolmannella. Efavirentsia saaneilla rotilla ja kaniineilla ei todettu epämuodostumia. ALAT-aktiivisuuden nousua todettiin makakiapinoilla, jotka saivat efavirentsia annoksina, jotka vastasivat ihmisen altistustasoja. Minimaalista maksan biliaarista hyperplasiaa havaittiin neljällä kahdeksasta makakiapinasta, jotka saivat efavirentsia vuoden ajan annostuksella, joka verrattuna ihmisen suositeltuun annokseen aiheutti noin 5-kertaiset keskimääräiset AUCarvot. Biliaarista fibroosia on havaittu rotilla. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumlauryylisulfaatti, laktoosimonohydraatti, magnesiumstearaatti ja natriumtärkkelysglykolaatti. Kapselikuori: liivate, natriumlauryylisulfaatti, keltainen rautaoksidi (E172), titaanidioksidi (E171) ja piidioksidi. Painoväri: karmiinihappo (E120), indigokarmiini (E132) ja titaanidioksidi (E171). 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 24 kuukautta. 6.4 Säilytys Ei erityisiä säilytysohjeita 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko HDPE-purkit, joissa on lapsiturvallinen polypropyleenisuljin. Purkissa on 30 kovaa kapselia. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Ei erityisohjeita. 15

16 16

17 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Yhdistynyt kuningaskunta 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/1/99/111/ MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 28. toukokuuta TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 17

18 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI STOCRIN 100 mg kova kapseli 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kukin kapseli sisältää 100 mg efavirentsia. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Kapseli, kova STOCRIN 100 mg kovat kapselit ovat valkoisia ja niissä on violetti painatus KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet STOCRINia käytetään aikuisten, nuorten ja yli 3-vuotiaiden lasten HIV-1-infektion antiviraalisessa yhdistelmähoidossa. STOCRINia ei ole tutkittu riittävästi potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV-infektio, eli joiden CD4-arvo on < 50/mm 3, tai proteaasinestäjähoidon epäonnistuttua. Vaikka ristiresistenssiä efavirentsin ja proteaasinestäjien kesken ei ole dokumentoitu, tällä hetkellä ei ole riittävästi tietoa proteaasinestäjään perustuvan yhdistelmähoidon tehosta STOCRINia sisältävän hoidon epäonnistuttua. Yhteenveto kliinisistä ja farmakodynaamisista tiedoista on kohdassa 5.1. Farmakodynamiikka. 4.2 Annostus ja antotapa Samanaikainen retrovirushoito: STOCRINia tulee käyttää yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa (ks. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa). STOCRIN voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai muuna ajankohtana (ks. 5.2 Farmakokinetiikka: Ruokailun vaikutus). Hermostollisten haittavaikutusten sietokykyä voidaan parantaa ottamalla lääke nukkumaan mentäessä ensimmäisten 2-4 hoitoviikon aikana ja jatkaen menettelyä potilailla, joilla oireet jatkuvat (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Hoito tulee aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta. Aikuiset: STOCRINin suositeltu annos on 600 mg päivässä suun kautta yhdistelmähoitona proteaasinestäjän ja/tai käänteiskopioijaentsyymiä estävien nukleosidianalogien kanssa. Nuoret ja lapset (3-17 -vuotiaat): STOCRINin annossuositus yhdistelmähoitona proteaasinestäjän ja/tai käänteiskopioijaentsyymiä estävän nukleosidianalogin kanssa vuotiaille on taulukossa 1. STOCRIN kovia kapseleita saa antaa ainoastaan lapsille, jotka osaavat varmasti niellä kovan kapselin. STOCRINia ei ole tutkittu alle 3-vuotiailla eikä alle 13 kg:n painoisilla lapsilla. 18

19 Taulukko 1 Lasten päivittäinen kerta-annos Paino STOCRIN kg annos (mg) 13 - < < < < 32, ,5 - < Munuaisten vajaatoiminta: Efavirentsin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, mutta alle 1 % efavirentsiannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan, joten munuaisten vajaatoiminnan vaikutuksen efavirentsin eliminaatioon pitäisi olla minimaalinen (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet: Erityisryhmät). Maksasairaus: Potilaita, joilla on lievä tai kohtalainen maksasairaus, voidaan hoitaa varovaisesti efavirentsillä annoksella 600 mg kerran päivässä. Potilaita tulee seurata huolellisesti annoksesta riippuvien haittavaikutusten, erityisesti hermosto-oireiden varalta (ks. Vastaaiheet ja 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet: Erityisryhmät). 4.3 Vasta-aiheet STOCRIN on vasta-aiheinen, jos potilaalla on kliinisesti merkittävä yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle. Efavirentsia ei pidä antaa potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child Pugh vaikeusaste C) (ks. 5.2 Farmakokinetiikka). Efavirentsia ei tule antaa samanaikaisesti terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, midatsolaamin eikä triatsolaamin kanssa, koska efavirentsin kilpaillessa CYP3A4:sta metabolian estyminen voi ja aiheuttaa vakavien ja/tai hengenvaarallisten haittavaikutusten vaaran [esimerkiksi sydämen rytmihäiriöt, pitkittynyt sedaatio tai hengityksen lamaantuminen.] (ks. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Efavirentsia ei saa käyttää HIV:n hoitoon ainoana lääkkeenä eikä ainoana lisälääkkeenä lääkityksen tehon vähentyessä. Efavirentsihoito tulee aina aloittaa yhdessä vähintään yhden tai useamman potilaalle uuden retroviruslääkkeen kanssa. Viruksen ristiresistenssin mahdollisuus tulee ottaa huomioon valittaessa efavirentsin kanssa yhdistelmänä käytettäviä uusia retroviruslääkkeitä. Resistenttejä viruksia syntyy nopeasti, jos efavirentsia annetaan ainoana lääkkeenä. STOCRINn kanssa samanaikaisesti käytettäviä lääkkeitä määrätessään lääkärin tulee tarkistaa ohjeet valmisteyhteenvedosta. Potilaille tulee kertoa, että nykyisen antiretrovirushoidon, efavirentsi mukaan lukien, ei ole osoitettu estävän sukupuolikontaktin välityksellä tai veriteitse tapahtuvan HIV-tartunnan riskiä. Asianmukaisia varotoimia tulee jatkaa. Jos yhdistelmälääkityksen jonkin retroviruslääkkeen käyttö keskeytetään epäiltäessä huonoa siedettävyyttä, tulee kaikkien annettavien retroviruslääkkeiden käytön samanaikaista keskeyttämistä harkita vakavasti. Kaikki retroviruslääkkeet tulisi aloittaa uudelleen samanaikaisesti kun intoleranssioireet ovat loppuneet. Jaksottaista monoterapiaa ja retroviruslääkkeiden 19

20 aloittamista peräkkäin uudelleen ei suositella, koska siihen liittyy lisääntynyt resistentin viruksen valikoitumisen vaara. Ihoreaktiot: Efavirentsilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on esiintynyt lievää tai kohtalaista ihottumaa, joka yleensä häviää hoidon jatkuessa. Sopiva antihistamiini- ja/tai kortikosteroidilääkitys voi parantaa siedettävyyttä ja nopeuttaa ihottuman häviämistä. Vaikeaa ihottumaa, johon liittyi rakkulamuodostusta, vetistävää hilseilyä tai haavaumia, on raportoitu alle 1 %:lla efavirentsihoitoa saaneista potilaista. Erythema multiformen tai Stevens-Johnsonin oireyhtymän insidenssi oli 0,14 %. Efavirentsihoito tulee keskeyttää potilailla, joilla esiintyy vaikeaa rakkulaista, hilseilevää ihottumaa, limakalvo-oireita tai kuumetta. Jos efavirentsilääkitys keskeytetään, muidenkin retroviruslääkkeiden käytön keskeyttämistä tulee harkita, jotta resistentin viruksen kehittymiseltä vältytään (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Ihottumaa ilmoitettiin 23:lla STOCRINia saaneesta 57:stä lapsesta (40 %) ja se oli vaikeaa neljällä. Ennen efavirentsihoidon aloittamista lapsilla voidaan harkita sopivaa ennaltaehkäisevää antihistamiinihoitoa. Potilaat, jotka ovat keskeyttäneet toisten ei-nukleosidisen käänteiskopioijaentsyymiestäjien käytön ihottuman vuoksi, voivat olla suuremmassa vaarassa saamaan ihottuman efavirentsihoidon yhteydessä. ihottuman vuoksi, voivat olla suuremmassa vaarassa saamaan ihottuman efavirentsihoidon yhteydessä. Hermosto: Hermosto-oireita on ilmoitettu efavirentsilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Lisäksi on ilmoituksia (noin 1-2 tuhatta efavirentsilla hoidettua potilasta kohti) psykoosityyppisistä reaktioista, harhoista ja epäasiallisesta käytöksestä, lähinnä potilailla, joilla on ollut psyykkistä sairautta tai päihteiden väärinkäyttöä. Vaikeaa akuuttia depressiota (myös itsemurha-ajatuksia/yrityksiä) on myös ilmoitettu harvoin sekä efavirentsia saaneilla että verrokkipotilailla erityisesti, jos potilaalla on ollut aiemmin depressiota. Potilaita tulee kehottaa ottamaan heti yhteys lääkäriin, jos heillä esiintyy näitä oireita, koska efavirentsihoidon keskeyttäminen voi olla tarpeen. lääkäriin, jos heillä esiintyy näitä oireita, koska efavirentsihoidon keskeyttäminen voi olla tarpeen. Erityisryhmät: Efavirentsin voimakkaan sytokromi P450-välitteisen metabolian ja vähäisen kliinisen kokemuksen vuoksi tulee noudattaa varovaisuutta annettaessa efavirentsilääkitystä potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksasairaus. 600 mg:n annosta kerran päivässä suositellaan. Potilaita tulee seurata huolellisesti annoksesta riippuvien haittatapahtumien, erityisesti hermosto-oireiden varalta. Maksan tilaa on seurattava tietyin välein laboratoriotutkimuksin (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). Maksaentsyymien seuraamista suositellaan potilailla, joiden tiedetään tai epäillään sairastaneen B- tai C-hepatiitin, sekä potilailla, jotka ovat saaneet muuta lääkehoitoa, jolla on maksatoksisia vaikutuksia. Potilailla, joiden seerumin transaminaasit ovat pysyvästi yli 5-kertaiset normaaliarvojen ylärajaan nähden, efavirentsihoidon jatkamisesta saatavaa hyötyä on punnittava merkittävän maksatoksisuuden aiheuttamia tuntemattomia riskejä vasten (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Efavirentsin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Efavirentsiannoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana kuitenkin alle 1 %, joten munuaisten vajaatoiminnan vaikutuksen efavirentsin eliminaatioon pitäisi olla erittäin vähäinen (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). Kokemusta ei ole potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, ja tässä potilasryhmässä suositellaan huolellista turvallisuusseurantaa. Kliinisiin tutkimuksiin kuuluneiden vanhusten määrä ei ole tarpeeksi suuri, jotta olisi voitu määritellä, onko lääkevaste erilainen kuin nuoremmilla potilailla. Efavirentsin vaikutuksia alle 3-vuotiailla tai alle 13 kg:n painoisilla lapsilla ei ole tutkittu. 20

21 Kolesteroli: Kolesteroliarvojen seurantaa efavirentsihoitoa saavilla potilailla tulee harkita (ks. 4.8 Haittavaikutukset) 21

22 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Efavirentsi on CYP3A4:n induktori ja joidenkin CYP-isoentsyymien, kuten CYP3A4:n estäjä (ks. 5.2 Farmakokinetiikka, Biotransformaatio). Muut yhdisteet, jotka ovat CYP3A4:n substraatteja, ovat saattaneet laskea plasmapitoisuuksia, kun niitä on annettu yhdessä efavirentsin kanssa. Efavirentsialtistus voi myös muuttua silloin kun sitä käytetään CYP3A4-aktiivisuuteen vaikuttavien lääkkeiden tai ruoan (erim. greippimehu) kanssa. Efavirentsia ei saa antaa samanaikaisesti terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, midatsolaamin eikä triatsolaamin kanssa (ks. 4.3 Vasta-aiheet). Retroviruslääkkeiden samanaikainen käyttö Nelfinaviiri: Nelfinaviirin AUC kohosi 20 % ja C max 21 %, kun sitä annettiin yhdessä efavirentsin kanssa. Yhdistelmä oli yleisesti hyvin siedetty, eikä annostusta tarvitse säätää, kun nelfinaviiria käytetään yhdessä efavirentsin kanssa. Indinaviiri: Kun efavirentsin kanssa (200 mg kerran vuorokaudessa) annettiin indinaviiria (800 mg joka 8. tunti), indinaviirin AUC pieneni noin 31 % ja C max noin 16 % entsyymi-induktion vuoksi. Indinaviirin pitoisuus saattaa pienentyä enemmän, jos efavirentsin annostus on 600 mg kerran vuorokaudessa. Suuret indinaviiriannokset heikentävät efavirentsin aiheuttamaa metabolista induktiota. Tämän hetkinen suositus on, että indinaviirin annos nostetaan 800 mg:sta joka 8. tunti mg:an joka 8. tunti käytettäessä efavirentsin ja indinaviirin yhdistelmähoitoa. Efavirentsin annosta ei tarvitse säätää sitä indinaviirin kanssa käytettäessä. Ritonaviiri: Kun efavirentsin 600 mg (kerran päivässä nukkumaan mennessä) ja ritonaviirin 500 mg (joka 12. tunti) yhdistelmää tutkittiin terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä, yhdistelmä oli huonosti siedetty ja käyttöön liittyi usein haittavaikutuksia (esimerkiksi huimausta, pahoinvointia, tuntohäiriöitä) sekä laboratorioarvojen muutoksia (kohonneet maksaentsyymit). Maksaentsyymien tarkkailua suositellaan silloin, kun annetaan efavirentsin ja ritonaviirin yhdistelmähoitoa. tarkkailua suositellaan silloin, kun annetaan efavirentsin ja ritonaviirin yhdistelmähoitoa. Sakinaviiri: Kun sakinaviiria (1.200 mg kolmesti päivässä, pehmeänä kapselina) annettiin yhdessä efavirentsin kanssa, sakinaviirin AUC laski 62 % ja C max 50 %. Efavirentsia ei suositella käytettäväksi yhdistelmähoitona siten, että sakinaviiri on ainoa proteaasinestäjä. Sakinaviiri/ritonaviiri: Efavirentsin, sakinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoidosta aiheutuvista mahdollisista interaktioista ei ole tutkimustuloksia. Käänteiskopioijaentsyymiä estävät nukleosidianalogit: Efavirentsin ja tsidovudiini-lamivudiiniyhdistelmän interaktiotutkimuksia tehtiin HIV-tartunnan saaneilla potilailla. Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä interaktioita ei havaittu. Spesifisiä lääkeinteraktiotutkimuksia ei ole tehty efavirentsilla eikä muilla käänteiskopioijaentsyymiä estävillä nukleosidianalogeilla. Kliinisesti merkittävät interaktiot eivät ole todennäköisiä, sillä käänteiskopioijaentsyymiä estävät nukleosidianalogit metaboloituvat eri tietä kuin efavirentsi eivätkä todennäköisesti kilpaile samoista metabolisista entsyymeistä eivätkä eliminaatioreiteistä. Ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät: Efavirentsin ja muiden ei-nukleosidisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien yhdistelmähoitoa ei ole tutkittu eikä niiden mahdollisia farmakokineettisiä tai farmakodynaamisia interaktioita tunneta. Mikrobilääkkeet: Rifamysiinit: Rifampisiini pienensi efavirentsin AUC-arvoa 26 % ja C max- arvoa 20 % terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä. Efavirentsin annos on nostettava tasolle 800 mg/vrk kun 22