LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, MYYNTILUVAN HALTIJOISTA, LÄÄKEMUODOSTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITISTÄ, PAKKAUKSESTA JA PAKKAUSKOISTA JÄSENVALTIOISSA

LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, MYYNTILUVAN HALTIJOISTA, LÄÄKEMUODOSTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITISTÄ, PAKKAUKSESTA JA PAKKAUSKOISTA JÄSENVALTIOISSA 1

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkaus-koko ITÄVALTA ITÄVALTA Organon GesmbH Siebenbrunnengasse 21/D/IV A-1050 Wien Itävalta Organon GesmbH, Siebenbrunnengasse 21/D/IV A-1050 Wien Itävalta Laurina Laurina 28 Tabletti, keltainen: 50 mikrogrammaa 35 mikrogrammaa Tabletti, punainen: 100 mikrogrammaa Tabletti, valkoinen: 150 mikrogrammaa Tabletti, keltainen: 50 mikrogrammaa 35 mikrogrammaa Tabletti, punainen: 100 mikrogrammaa Tabletti, valkoinen: 150 mikrogrammaa Tabletti, kalvopäällysteinen Tabletti, kalvopäällysteinen Suun kautta Suun kautta Läpipainopakkaus (PVC/Alu) Läpipainopakkaus (PVC/Alu) 1 annospussi x 3 annospussia x 6 annospussia x 1 annospussi x 3 annospussia x 6 annospussia x 2

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkaus-koko Plasebo tabletti: (ei vaikuttavaa ainetta) BELGIA Organon Europe B.V. Kloosterstraat 6 5349 AB Oss, Alankomaat Laurina Tabletti, keltainen: 50 mikrogrammaa 35 mikrogrammaa Tabletti, punainen: 100 mikrogrammaa Tabletti, valkoinen: 150 mikrogrammaa Tabletti, kalvopäällysteinen Suun kautta Läpipainopakkaus (PVC/Alu) 1 annospussi x 3 annospussia x 6 annospussia x 3

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkaus-koko BELGIA TANSKA Organon Europe B.V. Kloosterstraat 6 5349 AB Oss, Alankomaat N.V. Organon, Kloosterstraat 6 P.O. Box 20 5340 BH Oss Alankomaat Laurina 28 Laurina Tabletti, keltainen: 50 mikrogrammaa 35 mikrogrammaa Tabletti, punainen: 100 mikrogrammaa Tabletti, valkoinen: 150 mikrogrammaa Plasebo tabletti: (ei vaikuttavaa ainetta) Tabletti, keltainen: 50 mikrogrammaa 35 mikrogrammaa Tabletti, punainen: 100 mikrogrammaa Tabletti, valkoinen: 150 mikrogrammaa Tabletti, kalvopäällysteinen Tabletti, kalvopäällysteinen Suun kautta Suun kautta Läpipainopakkaus (PVC/Alu) Läpipainopakkaus (PVC/Alu) 1 annospussi x 3 annospussia x 6 annospussia x 1 annospussi x 3 annospussia x 6 annospussia x 4

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkaus-koko TANSKA N.V. Organon, Kloosterstraat 6 P.O. Box 20 5340 BH Oss Alankomaat Laurina 28 Tabletti, keltainen: 50 mikrogrammaa 35 mikrogrammaa Tabletti, punainen: 100 mikrogrammaa Tabletti, valkoinen: 150 mikrogrammaa Plasebo tabletti: (ei vaikuttavaa ainetta) Tabletti, kalvopäällysteinen Suun kautta Läpipainopakkaus (PVC/Alu) 1 annospussi x 3 annospussia x 6 annospussia x 5

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkaus-koko SUOMI/FINLA ND SUOMI/FINLA ND N.V. Organon, Kloosterstraat 6 P.O. Box 20 5340 BH Oss Alankomaat N.V. Organon, Kloosterstraat 6 P.O. Box 20 5340 BH Oss Alankomaat Laurina Laurina 28 Tabletti, keltainen: 50 mikrogrammaa 35 mikrogrammaa Tabletti, punainen: 100 mikrogrammaa Tabletti, valkoinen: 150 mikrogrammaa Tabletti, keltainen: 50 mikrogrammaa 35 mikrogrammaa Tabletti, punainen: 100 mikrogrammaa Tabletti, valkoinen: 150 mikrogrammaa Plasebo tabletti: Tabletti, kalvopäällysteinen Tabletti, kalvopäällysteinen Suun kautta Suun kautta Läpipainopakkaus (PVC/Alu) Läpipainopakkaus (PVC/Alu) 1 annospussi x 3 annospussia x 6 annospussia x 1 annospussi x 3 annospussia x 6 annospussia x 6

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkaus-koko (ei vaikuttavaa ainetta) SAKSA Organon GmbH Mittenheimer Str. 62 D-85764 Oberschleissheim, Munich Saksa Novial Tabletti, keltainen: 50 mikrogrammaa 35 mikrogrammaa Tabletti, punainen: 100 mikrogrammaa Tabletti, valkoinen: 150 mikrogrammaa Tabletti, kalvopäällysteinen Suun kautta Läpipainopakkaus (PVC/Alu) 1 annospussi x 3 annospussia x 6 annospussia x 7

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkaus-koko SAKSA KREIKKA Organon GmbH Mittenheimer Str. 62 D-85764 Oberschleissheim, Munich Saksa Organon Hellas SA 122 Vouliagmenis Av. Helliniko 16777 Athens Kreikka Novial 28 Laurina Tabletti, keltainen: 50 mikrogrammaa 35 mikrogrammaa Tabletti, punainen: 100 mikrogrammaa Tabletti, valkoinen: 150 mikrogrammaa Plasebo tabletti: (ei vaikuttavaa ainetta) Tabletti, keltainen: 50 mikrogrammaa 35 mikrogrammaa Tabletti, punainen: 100 mikrogrammaa Tabletti, valkoinen: 150 mikrogrammaa Tabletti, kalvopäällysteinen Tabletti, kalvopäällysteinen Suun kautta Suun kautta Läpipainopak kaus (PVC/Alu) Läpipainopakkaus (PVC/Alu) 1 annospussi x 3 annospussia x 6 annospussia x 1 annospussi x 3 annospussia x 6 annospussia x 8

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkaus-koko KREIKKA Organon Hellas SA 122 Vouliagmenis Av. Helliniko 16777 Athens Kreikka Laurina 28 Tabletti, keltainen: 50 mikrogrammaa 35 mikrogrammaa Tabletti, punainen: 100 mikrogrammaa Tabletti, valkoinen: 150 mikrogrammaa Plasebo tabletti: (ei vaikuttavaa ainetta) Tabletti, kalvopäällysteinen Suun kautta Läpipainopakkaus (PVC/Alu) 1 annospussi x 3 annospussia x 6 annospussia x 9

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkaus-koko IRLANTI IRLANTI Organon (Ireland) Limited PO Box 2857 Drynam Road Swords Co. Dublin Irlanti Organon (Ireland) Limited PO Box 2857 Drynam Road Swords Co. Dublin Irlanti Novial Novial 28 Tabletti, keltainen: 50 mikrogrammaa 35 mikrogrammaa Tabletti, punainen: 100 mikrogrammaa Tabletti, valkoinen: 150 mikrogrammaa Tabletti, keltainen: 50 mikrogrammaa 35 mikrogrammaa Tabletti, punainen: 100 mikrogrammaa Tabletti, valkoinen: 150 mikrogrammaa Plasebo tabletti: Tabletti, kalvopäällysteinen Tabletti, kalvopäällysteinen Suun kautta Suun kautta Läpipainopakkaus (PVC/Alu) Läpipainopakkaus (PVC/Alu) 1 annospussi x 3 annospussia x 6 annospussia x 1 annospussi x 3 annospussia x 6 annospussia x 10

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkaus-koko (ei vaikuttavaa ainetta) LUXEMBURG Organon Europe B,V, Kloosterstraat 6 5349 AB Oss, Alankomaat Laurina Tabletti, keltainen: 50 mikrogrammaa 35 mikrogrammaa Tabletti, punainen: 100 mikrogrammaa Tabletti, valkoinen: 150 mikrogrammaa Tabletti, kalvopäällysteinen Suun kautta Läpipainopakkaus (PVC/Alu) 1 annospussi x 3 annospussia x 6 annospussia x 11

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkaus-koko PORTUGALI PORTUGALI Organon Portuguesa - Produtos Químicos e Farmacêuticos, Lda. Avenida Conde de Valbom, n.º 30-2º 1069-037 Lisboa Portugali Organon Portuguesa - Produtos Químicos e Farmacêuticos, Lda. Avenida Conde de Valbom, n.º 30-2º 1069-037 Lisboa Portugali Laurina Laurina 28 Tabletti, keltainen: 50 mikrogrammaa 35 mikrogrammaa Tabletti, punainen: 100 mikrogrammaa Tabletti, valkoinen: 150 mikrogrammaa Tabletti, keltainen: 50 mikrogrammaa 35 mikrogrammaa Tabletti, punainen: 100 mikrogrammaa Tabletti, valkoinen: 150 mikrogrammaa Plasebo tabletti: Tabletti, kalvopäällysteinen Tabletti, kalvopäällysteinen Suun kautta Suun kautta Läpipainopakkaus (PVC/Alu) Läpipainopakkaus (PVC/Alu) 1 annospussi x 3 annospussia x 6 annospussia x 1 annospussi x 3 annospussia x 6 annospussia x 12

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkaus-koko (ei vaikuttavaa ainetta) ESPANJA Organon Española, S.A Ctra. De Hospitalet, 147-149 Cityparc Ronda de Dalt Edf. Amsterdam 08940 Cornella de Llobregat, Barcelona, Espanja Novial Tabletti, keltainen: 50 mikrogrammaa 35 mikrogrammaa Tabletti, punainen: 100 mikrogrammaa Tabletti, valkoinen: 150 mikrogrammaa Tabletti, kalvopäällysteinen Suun kautta Läpipainopakkaus (PVC/Alu) 1 annospussi x 3 annospussia x 13

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkaus-koko ESPANJA Organon Española, S.A Ctra. De Hospitalet, 147-149 Cityparc Ronda de Dalt Edf. Amsterdam 08940 Cornella de Llobregat, Barcelona, Espanja Novial 28 Tabletti, keltainen: 50 mikrogrammaa 35 mikrogrammaa Tabletti, punainen: 100 mikrogrammaa Tabletti, valkoinen: 150 mikrogrammaa Plasebo tabletti: (ei vaikuttavaa ainetta) Tabletti, kalvopäällysteinen Suun kautta Läpipainopakkaus (PVC/Alu) 1 annospussi x 3 annospussia x 14

LIITE II TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA EMEA:N ESITTÄMÄT VALMISTEYHTEENVETOJEN MUUTTAMISEN PERUSTEET 15

TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET LAURINA-VALMISTETTA JA SEN RINNAKKAISNIMIÄ KOSKEVAN TIETEELLISEN ARVIOINNIN YLEISTIIVISTELMÄ Laurina (Laurina/Laurina 28 ja sen rinnakkaisnimet) on kolmivaiheinen yhdistelmäehkäisytabletti (COC), joka sisältää ja desogestreelia (DSG). Laurina-valmisteelle on myönnetty myyntilupa kansallisella tasolla useissa Euroopan maissa sekä 11.10.2000 keskinäisessä tunnustamismenettelyssä, jossa Suomi toimi viitejäsenvaltiona. Yhdistelmäehkäisytabletit ovat olleet erityisen tarkkailun kohteena, koska niillä on mahdollisia haittavaikutuksia ja koska niitä käyttävät perusterveet naiset. Vuonna 1995 lääkevalmistekomitea CPMP perusti ad hoc -asiantuntijaryhmän tutkimaan ehkäisytabletteja sen jälkeen, kun oli julkaistu kolme artikkelia, joissa esitettiin, että keltarauhashormoneja nimeltä desogestreeli tai gestodeeni sisältävien kolmannen sukupolven yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä olisi suurentunut laskimotromboembolian (VTE) riski verrattuna progesteronijohdos levonorgestreelia sisältäviä toisen sukupolven tabletteja käyttäviin naisiin. Syyskuussa 2001 CPMP julkaisi julkisen arviointikertomuksen, joka käsitteli laskimotromboembolian suhteellisia riskejä, ja antoi suosituksia kaikkien yhdistelmäehkäisytablettien valmisteyhteenvetoihin sisällytettävien laskimotromboemboliavaroitusten sanamuodoista. 1 Vaikka julkinen arviointikertomus käsittelikin pääasiassa laskimotromboemboliariskiä, se sisälsi myös akuuttia sydäninfarktia (AMI) koskevan osuuden, koska jossain vaiheessa arveltiin, että 3. sukupolven yhdistelmäehkäisytabletit altistaisivat sille vähemmän kuin aiemmat valmisteet. Julkisessa arviointikertomuksessa todettiin, ettei ollut mitään todisteita siitä, että 3. sukupolven yhdistelmäehkäisytabletteihin liittyvä akuutin sydäninfarktin riski olisi merkitsevästi erilainen verrattuna aiempiin valmisteisiin. Laurina-valmisteen myyntiluvan haltija (MAH) haki myyntiluvan uudistamista syyskuussa 2001, ennen kuin julkinen arviointikertomus julkistettiin. Myyntiluvan haltija sitoutui lisäämään tromboemboliavaroitukset erillisenä muutoksena CPMP:n julkaisemien sanamuotojen mukaisesti. Tuloksena olleessa tyypin II muutoshakemuksessa, johon tässä viitataan, ehdotettiin sanamuotoa, joka ei ollut täysin CPMP:n ehdotuksen mukainen. Lisäksi myyntiluvanhaltija esitti, että valmisteyhteenvetoon lisättäisiin viimeaikaisten valtimotromboosia ja erityisesti akuuttia sydäninfarktia käsittelevien epidemiologisten tutkimusten tulokset, jotka myyntiluvan haltijan mielestä viittasivat siihen, ettei 3. sukupolven yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjien sydäninfarktiriski ole merkitsevästi suurempi kuin tabletteja käyttämättömien riski. Keskinäisen tunnustamismenettelyn aikana myyntiluvan haltija muutti sanamuotoa siten, että sen mukaan akuutin sydäninfarktin riski 3. sukupolven yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä voi olla pienempi kuin toisen tai ensimmäisen sukupolven tablettien käyttäjillä verrattuna yhdistelmäehkäisytabletteja käyttämättömiin. Viitejäsenvaltio oli valmis hyväksymään ne sanamuodot, joista oli sovittu myyntiluvan haltijan kanssa muutoshakemusprosessin lopussa, mutta Saksa vastusti hyväksymistä voimakkaasti ja esitti 23.10.2002 tutkimuspyynnön CPMP:lle sekä toimitti lisää tutkimuspyyntöön liittyvää taustamateriaalia 6.11.2002. CPMP tarkasteli myyntiluvan haltijan toimittamia asiakirjoja ja teki seuraavat johtopäätökset: Akuutti sydäninfarkti Myyntiluvan haltijan toimittama aineisto perustui pääasiassa julkaistuihin epidemiologisiin tutkimuksiin ja osittain kliinisissä tutkimuksissa tehtyihin lipidianalyyseihin. Keskeiset asiakirjat olivat Spitzerin 2 meta-analyysi, joka sisälsi väitettä tukevat epidemiologiset tutkimukset; sekä toinen, Khaderin 3 meta-analyysi. Niistä seitsemästä tutkimuksesta, joihin Spitzerin meta-analyysi perustuu, vain kolme, Transnational (TNS) 4, MICA 5 ja Ratio 6, oli varta vasten suunniteltu ja valtuutettu käsittelemään toisen ja kolmannen sukupolven yhdistelmäehkäisytablettien eriäviä riskejä. Muista Spitzerin meta-analyysin tutkimuksista Lidegaardin 7 tutkimus oli keskeneräisten tulosten tiivistelmä. GPRD 8 -tutkimus oli myös 16

tiivistelmämuodossa, ja siinä verrattiin suoraan kolmannen ja toisen sukupolven yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjiä toisiinsa. Dunnin tutkimus 9 oli tehty MICA-tutkimuspopulaation osajoukosta, ja siinä tapaukset ja kontrollit määriteltiin muista poikkeavasti. WHO-tutkimuksessa 10 puolestaan tapauksia oli vähän, koska akuutti sydäninfarkti ei ollut tutkimuksen varsinaisena kohteena. 2. sukupolvi 2,99 (1,51 5,91) 3. sukupolvi 0,85 Taulukko 1:Sydäninfarktin korjattu vaarasuhde (95 % CI) verrattuna yhdistelmäehkäisytabletteja käyttämättömiin (ei GPRD-tutkimus) TNS 4 MICA 5 RATIO 6 Tanskalainen 7 WHO 10 GPRD 8 Dunn 9 1,10 (0,52 2,30) 2,5 (1,5 4,1) 1,9 (0,7 4,9) 0,96 b 1,64 (0,49 5,54) (0,30 2,39) 1,96 (0,87 4,39) 1,3 (0,7 2,5) (0,4 2,29) 0,97 (0,14 6,96) 0,7 (0,1 8,2) a GPRD vertasi 3:nnen ja 2. sukupolven yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjiä toisiinsa. b Spitzerin vaarasuhdearvio esitettiin käytön kestona julkaistussa artikkelissa. 1,0 a 2,88 (1,22 6,77) 0,83 (0,25 2,81) Myyntiluvan haltija esitti, että kaikissa näissä tutkimuksissa 3. sukupolven yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjien ja ehkäisytabletteja käyttämättömien välillä ei ollut merkitsevää eroa ja että MICA-tutkimusta lukuun ottamatta riski oli aina pienempi kuin 2. sukupolven tabletteja käyttävillä. Vaikka vaarasuhde (Odds Ratio, OR) 2. sukupolven yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä oli yli 1, se ei CPMP:n mukaan ollut merkitsevä kolmessa tutkimuksista ja luottamusväli (CI) oli päällekkäinen 3. sukupolven tablettien kanssa. CPMP oli myös huolestunut suurimpaan osaan tapauksista vaikuttaneen MICA-tutkimuksen tuloksista, jotka poikkesivat täysin muista tutkimuksista, eikä tätä poikkeamaa ollut selitetty tyydyttävästi. Myös Spitzerin 2 meta-analyysi herätti epäilyksiä CPMP:ssä. Nämä epäilykset liittyivät tutkimusten mukaan ottamiseen ja poissulkemiseen meta-analyysista, tutkimusten väliseen heterogeenisuuteen, systemaattisten virheiden mahdollisuuteen sekä korjaamattomiin riskitekijöihin joissakin tutkimuksissa.cpmp kyseenalaisti kahden vuoden ajalta kerättyjen tietojen käytön viiden vuoden tietojen sijasta ja oli lisäksi sitä mieltä, ettei Dunnin tutkimusta, joka oli tehty MICAtutkimuspopulaation osajoukosta, olisi pitänyt ottaa mukaan analyysiin. Kun otetaan huomioon heterogeenisuuden määrä, CPMP:n mielestä analyysissa olisi pitänyt käyttää satunnaisvaikutusmallia eikä kiinteän vaikutuksen mallia. Taulukko 2 osoittaa, miten tutkimusten mukaan ottaminen ja poissulkeminen sekä kiinteän vaikutuksen vaihtaminen satunnaisvaikutusmalliin vaikuttaa tuloksiin akuutin sydäninfarktin riskistä 3. sukupolven yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä verrattuna 2. sukupolven käyttäjiin. Kolmannen ja toisen sukupolven yhdistelmäehkäisytablettien välistä vertailua oli pidetty kliinisesti merkittävimpänä. Tämä osoittaa, että tutkimusten mukaan ottaminen tai poissulkeminen ja se, käytetäänkö kiinteän vaikutuksen mallia vai satunnaisvaikutusmallia, vaikuttavat dataan. Tämä viittaa siihen, etteivät tulokset ole vakaita ja että ne ovat analyysimallista riippuvaisia. 17

Taulukko 2: Tutkimusten mukaan ottamisen ja poissulkemisen sekä mallien vaihtamisen vaikutus tuloksiin verrattaessa AMI:n riskiä 3. ja 2. sukupolven yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä. Analyysi Spitzer MAH käytti MAH käytti MAH käytti CPMP:n analyysi CPMP:n analyysi Spitzerin mallia a Cochranen mallia b Cochranen mallia b Malli Kiinteä vaikutus Satunnaisvaikutus Mukaan otetut tutkimukset 3. vs 2. sukupolven OR (CI) Chi 2 (p-arvo) Kaikki 0,62 (0,38 0,99) TNS, WHO, Ratio MICA 0,64 (0,38 1,09) NR 6,95c (p=0,07) TNS, WHO, Ratio MICA 0,64 (0,38 1,10) 6,86 c (p=0,08) TNS, WHO, Ratio MICA 0,62 (0,26 1,48) 6,86 c (p=0,08) Kaikki paitsi tanskalaine n 7 0,67 (0,35 1,27) NR Kaikki paitsi Dunn, mukana tanskalaine n 5 v:n 11, ei 2 v:n 7 data 0,77 (0,41 1,44) 8,81 d p>0,1 a Myyntiluvan haltijan uudelleenanalyysi Spitzerin mallia ja vaarasuhdetta käyttäen b Myyntiluvan haltijan uudelleenanalyysi Cochranen ryhmän Review Manager -ohjelmaa käyttäen c Heterogeenisuuden Q-tilastot; df=3 kaikissa vertailuissa d Heterogeenisuuden Q-tilastot; df=4 Lisäksi, vaikka piste-estimoinnin tulokset suosivat 3. sukupolven yhdistelmäehkäisytabletteja, luottamusvälit ovat liian suuret varman lopputuloksen saamiseksi. Khaderin 3 meta-analyysin tulokset olivat yleisesti samansuuntaiset kuin Spitzerin 7 meta-analyysin tulokset, mutta menetelmät ja datan mukaan ottaminen herättivät epäilyksiä. Siksi CPMP totesi, että senhetkiset tiedot eivät tukeneet myyntiluvan haltijan väitettä, jonka mukaan akuutin sydäninfarktin riski olisi erilainen toisen ja kolmannen sukupolven yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä, eikä tähän liittyvää muutosta voida näin ollen hyväksyä. Laskimotromboembolia CPMP totesi, että valmisteyhteenvetoa on muutettava siten, että laskimotromboemboliaan liittyvät varoitukset ovat CPMP:n julkisen arviointikertomuksen sanamuotojen mukaiset. Valmisteyhteenvetoa on myös muutettava laskimotromboembolian ja akuutin sydäninfarktin riskitekijöiden osalta. CPMP kannatti tutkimusprosessin aikana sovittuja muutosehdotuksia, jotka vahvistaisivat kohdan 4.3 sanamuotoa siitä, että käyttö on estettävä naisilla, joilla on ollut valtimo- tai laskimotromboosi tai jotka ovat sille alttiita. VALMISTEYHTEENVEDON MUUTTAMISEN PERUSTEET Ottaen huomioon että CPMP otti tarkasteltavakseen komission asetuksen EY 541/95 7 artiklan 5 kohdan mukaisen tutkimuspyynnön Laurina-valmisteesta ja sen rinnakkaisnimistä (katso Liite 1) CPMP totesi, että senhetkiset tiedot eivät tukeneet löydöstä, jonka mukaan kolmannen ja toisen sukupolven yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä olisi erilainen riski saada akuutti sydäninfarkti ja että tähän liittyviä muutoksia ei tule hyväksyä CPMP totesi, että valmisteyhteenvetoon on sisällytettävä laskimotromboemboliaa sekä sen ja akuutin sydäninfarktin riskitekijöitä koskevat varoitukset ja vasta-aiheet. 18

CPMP suosittelee, että myyntiluvan muutoshakemukseen suostutaan. Muutoshakemusta varten Laurina-valmistetta ja sen rinnakkaisnimiä koskeva valmisteyhteenveto esitetään Liitteessä III. 19

Lähdeluettelo 1. EMEA Committee for proprietary medicinal products (CPMP). CPMP public assessment report. Combined oral contraceptives and venous thromboembolism. EMEA/CPMP/2201/01 28.9.2001. 2. Spitzer WO, Faith J, MacRae K. Myocardial infarction and third generation oral contraceptives: aggregation of recent studies. Hum Reprod 2002; 17: 2307 2314. 3. Khader YS, Rice J, John L, Abueita O. Oral contraceptives use and the risk of myocardial infarction: a meta-analysis. Contraception 2003; 68: 11 17. 4. Lewis MA, Heinemann LA, Spitzer WO, MacRae KD, Bruppacher R. The use of oral contraceptives and the occurrence of acute myocardial infarction in young women: results from the Transnational Study on Oral Contraceptives and the Health of Young Women. Contraception 1997; 56: 129 140. 5. Dunn NR, Thorogood M, Faragher B, Caestecker de L, MacDonald TM, McCollum C, Thomas S, Mann R. Oral contraceptives and myocardial infarction: results of the MICA case-control study. Mr Med J. 1999; 318: 1579-1584. 6. Tanis BC, van den Bosch MA, Kemmeren JM, Cats VM, Helmerhorst FM, Algra A, van der Graaf Y, Rosendaal FR. Oral contraceptives and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2001; 345: 1787 1793. 7. Lidegaard O, Edstrom B. Oral contraceptives and acute myocardial infarction: a case control study. Eur J Contracept Reprod Health Care 1996; 1: 74. 8. Jick H, Jick SS, Wald Myers M, Vasilakis C. Risk of acute myocardial infarction and low dose combined oral contraceptives. Lancet 1996; 347: 627 628. 9. Dunn NR, Arscott A, Thorogood M. The relationship between use of oral contraceptives and myocardial infarction in young women with fatal outcome, compared with those who survive: results from the MICA case-control study. Contraception 2001; 63: 65 69. 10. Poulter NR, Meirik O, Chang CL, Farley TMM, Kelaghan J, Marmot MG, et al. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Acute myocardial infarction and combined oral contraceptives: results of an international multi centre case control study. Lancet 1997; 349: 1202 1209. 11. Lidegaard O, Edstrom B, Kreiner S. Oral contraceptives and myocardial infarction. A five year nation-wide case-control study. Eur J. Contraception Reprod Health Care 2000; 5(suppl 1): 29. 20

LIITE III VIITEJÄSENVALTION MUUTETTU VALMISTEYHTENVETO 21

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI <Kauppanimi>, tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT <Kauppanimi> on kolmivaiheinen ehkäisytablettivalmiste, jonka jokainen keltainen tabletti sisältää 0,050 mg desogestreelia ja 0,035 mg jokainen punainen tabletti sisältää 0,100 mg desogestreelia ja 0,030 mg jokainen valkoinen tabletti sisältää 0,150 mg desogestreelia ja 0,030 mg Apuaineet ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. Tabletit ovat pyöreitä, kaksoiskuperia, ja niiden halkaisija on 5 mm. Toisella puolella merkintä VR4 (keltaiset), VR2 (punaiset) ja TR5 (valkoiset) ja toisella puolella Organon ja tähti. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Raskauden ehkäisy. 4.2 Annostus ja antotapa Tablettien ottaminen Tabletit otetaan pakkaukseen merkityssä järjestyksessä joka päivä suunnilleen samaan aikaan, tarvittaessa pienen nestemäärän kera. Tabletteja otetaan yksi päivässä 21 perättäisen päivän ajan, aloittaen keltaisista tableteista, joita otetaan 7 päivän ajan. Sen jälkeen otetaan punaisia tabletteja 7 päivän ajan ja lopuksi valkoisia 7 päivän ajan. Ennen uuden pakkauksen aloittamista pidetään tablettien ottamisessa 7 päivän tauko, jonka aikana tulee yleensä tyhjennysvuoto. Vuoto alkaa yleensä 2 3 päivän kuluttua viimeisen tabletin ottamisesta ja saattaa kestää seuraavan pakkauksen aloittamiseen saakka. Tablettien käytön aloittaminen Ei edeltävää hormonaalista ehkäisyä [kuluneen kuukauden aikana] Tablettien käyttö aloitetaan luonnollisen kuukautiskierron ensimmäisenä päivänä (ensimmäisenä vuotopäivänä). Tablettien käyttö voidaan aloittaa myös 2. 5. vuotopäivänä, mutta tällöin suositellaan lisäksi jonkin estemenetelmän käyttöä ensimmäisen kierron 7 ensimmäisen tablettipäivän ajan. Vaihto <Kauppanimi>an toisesta yhdistelmäehkäisytablettivalmisteesta <Kauppanimi>-tablettien käyttö aloitetaan mieluiten aiemman yhdistelmäehkäisytablettivalmisteen viimeisen vaikuttavaa ainetta sisältävän tabletin ottoa seuraavana päivänä, mutta viimeistään aiemman yhdistelmäehkäisytablettivalmisteen tavanomaista tablettitaukoa tai lumetablettijaksoa seuraavana päivänä. Vaihto <Kauppanimi>an pelkkää progestiinia sisältävästä ehkäisyvalmisteesta (minipilleri, injektio, implantaatti) 22

Minipillereistä voidaan siirtyä käyttämään <Kauppanimi>-tabletteja koska tahansa, (implantaatista sen poistopäivänä ja injektiosta seuraavana suunniteltuna injektiopäivänä), mutta käyttäjää tulee kaikissa em. tapauksissa kehottaa käyttämään lisäksi jotain estemenetelmää 7 ensimmäisen tablettipäivän ajan. Ensimmäisellä raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen Tablettien käyttö voidaan aloittaa heti. Muita ehkäisymenetelmiä ei tällöin tarvita. Synnytyksen tai toisella raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen Imetys, ks. kohta 4.6. Tablettien käyttö aloitetaan 21 28 vuorokautta synnytyksen tai toisella raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen. Jos tablettien käyttö aloitetaan myöhemmin, tulee 7 ensimmäisen tablettipäivän aikana käyttää lisäksi jotain estemenetelmää. Jos nainen on jo ollut yhdynnässä, raskaus on suljettava pois ennen yhdistelmäehkäisytablettien käytön varsinaista aloittamista tai odotettava seuraavien kuukautisten alkamista. Tabletin unohtaminen Jos tabletin unohtamisesta on kulunut alle 12 tuntia, valmisteen ehkäisyteho ei ole heikentynyt. Unohtunut tabletti tulee ottaa heti muistettaessa ja seuraavat tabletit tavanomaiseen aikaan. Jos tabletin unohtamisesta on kulunut yli 12 tuntia, valmisteen ehkäisyteho voi olla heikentynyt. Seuraavat kaksi perussääntöä pätevät tapauksissa, joissa tablettien ottaminen on unohtunut: 1. Tablettien ottamista ei tule koskaan keskeyttää yli 7 päivän ajaksi. 2. Hypotalamus-aivolisäke-munasarja-akselin riittävä suppressio edellyttää tablettien ottamista yhtäjaksoisesti 7 päivän ajan. Yllä olevan perusteella voidaan antaa seuraavat käytännön ohjeet: Viikko 1 (keltaiset tabletit) Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan. Lisäksi seuraavien 7 päivän ajan tulee käyttää jotain estemenetelmää, kuten kondomia. Jos nainen on ollut yhdynnässä tabletin unohtamista edeltävien 7 päivän aikana, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon. Raskauden mahdollisuus on sitä suurempi mitä useampi tabletti on unohtunut ja mitä lähempänä säännöllistä tablettitaukoa unohtuneet tabletit ovat. Viikko 2 (punaiset tabletit) Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan. Jos tabletteja on otettu säännöllisesti ohjeen mukaan 7 päivän ajan ennen ensimmäistä unohtunutta tablettia, lisäehkäisyä ei tarvita. Jos tabletteja ei ole otettu ohjeiden mukaan tai käyttäjä on unohtanut useampia tabletteja, häntä on neuvottava käyttämään lisäehkäisyä seuraavien 7 päivän ajan. Viikko 3 (valkoiset tabletit) Valmisteen ehkäisyteho on uhattuna, koska tablettitauko on lähellä. Ehkäisytehon heikkeneminen voidaan kuitenkin estää sovittamalla annostusta. Alla olevien ohjeiden mukaan toimimalla lisäehkäisyä ei tarvita, jos tabletteja on otettu säännöllisesti ohjeen mukaan 7 päivän ajan ennen ensimmäistä unohtunutta tablettia. Jos tabletteja ei ole otettu ohjeiden mukaan, käyttäjää on neuvottava toimimaan seuraavasta kahdesta ensimmäisen ohjeen mukaan ja käyttämään lisäksi lisäehkäisyä seuraavien 7 päivän ajan. 1. Viimeinen unohtunut tabletti otetaan heti muistettaessa, vaikka tällöin olisikin otettava kaksi tablettia samalla kertaa. Seuraavat tabletit otetaan tavanomaiseen aikaan. Seuraava pakkaus aloitetaan heti, kun käytössä olevan pakkauksen tabletit loppuvat, niin että tablettien ottamisen väliin ei jää taukoa. Tyhjennysvuoto jää todennäköisesti tulematta ennen uuden pakkauksen loppumista, mutta tablettien käytön aikana voi esiintyä tiputtelu- tai läpäisyvuotoa. 2. Tablettien ottaminen käytössä olleesta pakkauksesta voidaan myös lopettaa. Tällöin tulee pitää 7 päivän tablettitauko, mukaan lukien ne päivät, jolloin tabletit on unohdettu ottaa, ja sen jälkeen aloitetaan tablettien ottaminen uudesta pakkauksesta. Jos nainen on unohtanut ottaa tabletteja eikä tyhjennysvuotoa tule ensimmäisen normaalin tablettitauon aikana, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon. 23

Ohjeet oksentelutapauksessa Jos oksentelua esiintyy 3 4 tunnin sisällä tabletin ottamisesta, imeytyminen saattaa olla epätäydellistä. Tällöin sovelletaan tablettien unohtamista koskevia ohjeita(ks. edellä). Jos nainen ei halua muuttaa tablettien normaalia käyttöaikatauluaan, hänen on otettava tarvittavat ylimääräiset tabletit toisesta pakkauksesta. Kuukautisten alkamispäivän muuttaminen Valmistetta ei ole tarkoitettu kuukautisten siirtämiseen. Jos näin kuitenkin poikkeustapauksessa halutaan tehdä, voidaan niitä siirtää jatkamalla uuden <Kauppanimi>-pakkauksen valkoisilla tableteilla ilman tablettitaukoa. Kuukautisia voidaan siirtää toisen pakkauksen loppumiseen saakka (enintään 7 päivää). Tänä aikana voi esiintyä läpäisy- tai tiputteluvuotoa. <Kauppanimi> -tablettien säännöllinen käyttö aloitetaan uudestaan tavanomaisen 7 päivän tablettitauon jälkeen. Jos nainen haluaa muuttaa kuukautisten alkamispäivää nykyisestä joksikin toiseksi viikonpäiväksi, häntä voidaan neuvoa lyhentämään seuraavaa tablettitaukoa niin monella päivällä kuin hän haluaa. Mitä lyhyempi tauko sitä suurempi riski, että tyhjennysvuotoa ei tule ja että toisen pakkauksen käytön aikana esiintyy läpäisy- ja tiputteluvuotoa (kuten kuukautisia siirrettäessä). 4.3 Vasta-aiheet Yhdistelmäehkäisytabletteja ei tule käyttää alla lueteltujen tilojen yhteydessä. Jos jokin näistä tiloista ilmenee yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana, valmisteen käyttö on lopetettava heti. Nykyinen tai aiemmin ilmennyt laskimotromboosi (syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia) Nykyinen tai aiemmin ilmennyt valtimotromboosi (sydäninfarkti, aivoverisuonitapahtuma) tai niitä ennakoivat tilat (esim. TIA, angina pectoris). Tunnettu alttius laskimo- tai valtimotromboosille kuten APC (activated protein C) resistenssi, antitrombiini III:n puute, proteiini C:n puute, proteiini S:n puute, hyperhomokysteinemia ja antifosfolipidivasta-aineet. Diabetes mellitus, johon liittyy verisuonikomplikaatioita. Myös huomattavat tai useat laskimo- tai valtimotromboosien riskitekijät voivat olla ehkäisytablettien käytön kontraindikaatioita (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Vaikea maksasairaus, nykyinen tai aiemmin ilmennyt, niin kauan kuin maksa-arvot eivät ole palautuneet normaaleiksi. Nykyinen tai aiemmin ilmennyt hyvän- tai pahanlaatuinen maksakasvain. Todetut tai otaksutut sukupuolielinten tai rintojen maligniteetit, joihin sukupuolihormonit vaikuttavat. Kohdun limakalvon hyperplasia Vaginaverenvuoto, jonka syytä ei ole selvitetty. Todettu tai oletettu raskaus. Yliherkkyys <Kauppanimi> vaikuttaville aineille tai apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varoitukset Minkä tahansa alla mainitun tilan/riskitekijän ilmetessä on yhdistelmäehkäisytablettien käytöstä aiheutuvaa hyötyä punnittava siitä mahdollisesti koituvia haittoja vasten erikseen kussakin tapauksessa, ja käyttäjän kanssa on keskusteltava asiasta ennen kuin hän päättää käytön aloittamisesta. Jos jokin näistä sairauksista tai riskitekijöistä ilmaantuu tai pahenee, käyttäjän on otettava yhteys lääkäriin. Lääkärin tulee tällöin päättää käytön keskeyttämisestä. 1. Verenkiertohäiriöt Kaikkien yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön liittyy lisääntynyt laskimotromboembolian (VTE) riski, verrattuna siihen, ettei niitä käytetä. Laskimotromboembolian riskin on arvioitu olevan noin 5-10 tapausta 100 000 naisvuotta kohti naisilla, jotka eivät käytä 24

yhdistelmäehkäisytabletteja. Laskimotromboembolian riskin lisääntyminen on suurimmillaan ensimmäisen vuoden aikana, kun nainen on aloittanut yhdistelmäehkäisytablettien käytön ensimmäistä kertaa. Riski on pienempi kuin raskauden aiheuttama laskimotromboembolian riski, jonka arvioidaan olevan noin 60 tapausta 100 000 raskautta kohti. Laskimotromboemboliatapauksista 1-2% johtaa kuolemaan. Useissa epidemiologisissa tutkimuksissa on todettu, että laskimotromboembolian riski on suurempi, yleensä 30 ug annoksena, ja esimerkiksi desogestreelia progestiinina sisältäviä yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä naisilla kuin niillä, joiden käyttämät yhdistelmäehkäisytabletit sisältävät alle 50 ug ja progestiinina levonorgestreelia. 30 ug ja progestiinina desogestreelia tai gestodeenia sisältävien valmisteiden laskimotromboembolian suhteellisen riskin arvioidaan olevan 1.5 2.0 verrattuna alle 50 ug ja progestiinina levonorgestreelia sisältäviin valmisteisiin. Laskimotromboemboliaa esiintyy noin 20 tapausta 100 000 naiskäyttövuotta kohden yhdistelmäehkäisytableteilla, jotka sisältävät levonorgestreelia ja alle 50 ug. <Kauppanimi>-valmisteen kohdalla esiintymistiheys on noin 30 40 tapausta 100 000 naiskäyttövuotta kohti: eli 10 20 tapausta enemmän 100 000 naiskäyttövuotta kohden. Suhteellisen riskin lisäys on suurimmillaan ensimmäisen vuoden aikana naisilla, jotka eivät ole ennen käyttäneet yhdistelmäehkäisytabletteja, jolloin kaikkien yhdistelmäehkäisytablettien aiheuttama laskimotromboembolian riski on suurimmillaan. Laskimotromboembolian riskiä lisäävät: o ikääntyminen o positiivinen sukuanamneesi (ts. laskimotromboembolia sisaruksella tai vanhemmalla suhteellisen nuorena). Jos arvellaan olevan perinnöllistä alttiutta, potilas on syytä ohjata erikoislääkärin tutkimuksiin, ennen kuin päätetään minkään hormonaalisen ehkäisyn käytöstä. o lihavuus (painoindeksi yli 30 kg/m 2 ) o o pitkäaikainen immobilisointi, suuri leikkaus, alaraajaleikkaus tai suuri trauma. Näissä tilanteissa ehkäisytablettien käyttö suositellaan keskeytettävän (vähintään neljä viikkoa ennen elektiivistä kirurgiaa) ja aloitettavan uudelleen aikaisintaan kahden viikon kuluttua siitä kun liikuntakyky on täysin palautunut. mahdollisesti myös pinnallinen tromboflebiitti tai suonikohjut. Näiden tilojen mahdollisesta yhteydestä laskimotromboembolian etiologiaan ei ole yksimielisyyttä. Yhdistelmäehkäisytablettien käyttö yleensä on yhdistetty akuutin sydäninfarktin (AMI) tai aivoinfarktin lisääntyneeseen riskiin. Tähän riskiin vaikuttavat suuresti myös muut riskitekijät (esim. tupakointi, korkea verenpaine ja ikä) (katso myös alla). Näitä tapahtumia esiintyy harvoin. <Kauppanimi> vaikutuksia sydäninfarktin riskiin ei ole tutkittu. Valtimotromboembolian komplikaatioiden riskiä lisäävät: o ikääntyminen o tupakointi (riski kasvaa runsaan tupakoinnin ja iän myötä, varsinkin yli 35 vuotiailla naisilla) o dyslipoproteinemia o lihavuus (painoindeksi yli 30 kg/m 2 ) o hypertensio o sydänläppäsairaus o eteisvärinä o positiivinen sukuanamneesi (ts. valtimotromboembolia sisaruksella tai vanhemmalla suhteellisen nuorena). Jos arvellaan olevan perinnöllistä alttiutta, potilas on syytä ohjata erikoislääkärin tutkimuksiin, ennen kuin päätetään minkään hormonaalisen ehkäisyn käytöstä. Erittäin harvoin on yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä raportoitu muiden verisuonten, kuten maksan, suoliliepeen, munuaisten tai verkkokalvon laskimo- tai valtimotrombooseja. Näiden tapahtumien ja yhdistelmäehkäisytablettien käytön yhteydestä ei ole yksimielisyyttä. Laskimo- ja valtimotromboosin oireita voivat olla toisen jalan kipu ja/tai turvotus, äkillinen vaikea rintakipu riippumatta siitä säteileekö se vasempaan käsivarteen vai ei, äkillinen 25

hengästyminen, äkillisesti alkanut yskä, poikkeuksellinen vaikea ja pitkittynyt päänsärky, äkillinen osittainen tai täydellinen näönmenetys, kaksoiskuvat, puheen puuroutuminen tai afasia, huimaus, kollapsi johon voi liittyä fokaalinen epileptinen kohtaus, vartalon toisen puolen tai jonkin ruumiinosan äkillinen heikkous tai erittäin huomattava tunnottomuus, motoriset häiriöt, akuuttivatsa. Muita haitallisiin verenkiertotapahtumiin yhdistettyjä lääketieteellisiä tiloja ovat diabetes mellitus, LED, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, krooninen tulehduksellinen suolistosairaus (Crohnin tauti tai colitis ulcerosa) ja sirppisoluanemia. Tromboembolian lisääntynyt riski lapsivuodeaikana on otettava huomioon (ks. Raskaus ja imetys, kohta 4.6). Migreenikohtausten frekvenssin tai voimakkuuden lisääntyminen yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana voi ennakoida aivoverisuonitapahtumaa ja tällöin voi olla syytä lopettaa tablettien käyttö välittömästi. Biokemiallisia tekijöitä, jotka viittaavat perinnölliseen tai hankittuun laskimo- tai valtimotromboosialttiuteen, ovat APC (activated protein C) -resistenssi, hyperhomokysteinemia, antitrombiini-iii:n puutos, proteiini C:n puutos, proteiini S:n puutos, fosfolipidivasta-aineet (kardiolipiinivasta-aineet, lupusantikoagulantti). Riski/hyötysuhdetta arvioitaessa on otettava huomioon, että tilan asianmukainen hoito voi vähentää tromboosiriskiä ja että raskauteen liittyvä riski on suurempi kuin yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön liittyvä riski. 2. Kasvaimet Joissakin epidemiologissa tutkimuksissa on raportoitu kohdunkaulasyövän riskin suurentuneen yhdistelmäehkäisytablettien pitkäaikaiskäytön yhteydessä, mutta yksimielisyyttä ei ole siitä, missä määrin tähän havaintoon vaikuttavat sekoittavat tekijät, kuten sukupuolikäyttäytyminen ja muut tekijät, kuten ihmisen papilloomavirus (HPV). Meta-analyysissä 54 epidemiologisesta tutkimuksesta yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjien suhteellinen rintasyöpäriski oli hieman suurentunut (suhteellinen riski 1,24) ja tämä riski hävisi vähitellen 10 vuoden kuluessa yhdistelmäehkäisytablettien käytön loputtua. Koska rintasyöpä on harvinainen alle 40-vuotiailla naisilla, parhaillaan yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä tai hiljattain niitä käyttäneillä havaittu rintasyöpädiagnoosien ylimäärä on pieni verrattuna rintasyöpäriskiin koko elinaikana. Nämä tutkimukset eivät anna näyttöä kausaliteetista. Havaittu riskin suureneminen yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä voi johtua rintasyövän varhaisemmasta diagnoosista, yhdistelmäehkäisytablettien biologisista vaikutuksista tai molemmista. Lisäksi käyttäjiltä diagnosoidut rintasyöpätapaukset ovat yleensä kliinisesti varhaisemmassa vaiheessa kuin ehkäisytabletteja käyttämättömiltä diagnosoidut rintasyöpätapaukset. Yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä on raportoitu harvoin hyvänlaatuisia ja vielä harvemmin pahanlaatuisia maksakasvaimia. Yksittäistapauksissa nämä kasvaimet ovat aiheuttaneet hengenvaarallisia vatsaontelon sisäisiä verenvuotoja. Erotusdiagnostisesti maksakasvaimen mahdollisuutta tulisi harkita, kun yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjällä on voimakasta ylävatsakipua, suurentunut maksa tai merkkejä vatsaontelonsisäisestä verenvuodosta. 3. Muut tilat Hypertriglyseridemia tai sen esiintyminen suvussa voi suurentaa haimatulehduksen riskiä yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä. Vähäistä verenpaineen kohoamista on raportoitu monilla yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä, mutta kliinisesti merkittävä verenpaineen kohoaminen on harvinaista. Yhdistelmäehkäisytablettien käytön ja kliinisen hypertension välistä yhteyttä ei ole vahvistettu. Jos verenpaine kuitenkin kohoaa kliinisesti merkitsevästi yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana, valmisteen käyttö tulisi keskeyttää ja hypertensio hoitaa. Valmisteen käyttöä voidaan jatkaa, jos verenpainelääkityksellä saadaan aikaan normotensio. 26

Seuraavia sairaustiloja tai niiden pahenemista on raportoitu sekä raskauden että yhdistelmäehkäisytablettien käytön yhteydessä, mutta niiden yhteydestä yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön ei ole vakuuttavaa näyttöä: kolestaasiin liittyvä keltaisuus ja/tai kutina, sappikivimuodostus, porfyria, LED, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, Sydenhamin korea, herpes gestationis, otoskleroosiin liittyvä kuulon heikkeneminen. Yhdistelmäehkäisytablettien käytön keskeyttäminen saattaa olla tarpeen akuuteissa tai kroonisissa maksan toimintahäiriöissä, kunnes maksa-arvot ovat normalisoituneet. Yhdistelmäehkäisytablettien käyttö on lopetettava, jos raskausaikana ensi kertaa ilmennyt tai aiempaan sukupuolihormonien käyttöön liittynyt kolestaattinen keltaisuus uusiutuu. Vaikka yhdistelmäehkäisytabletit voivat vaikuttaa perifeeriseen insuliiniresistenssiin tai glukoosinsietoon, yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävien naisten diabeteshoidon muuttamistarpeesta ei ole näyttöä. Yhdistelmäehkäisytabletteja käyttäviä diabeetikkoja tulee kuitenkin seurata huolellisesti. Crohnin tauti ja colitis ulcerosa on yhdistetty yhdistelmäehkäisytablettien käyttöön. Maksaläiskiä voi joskus esiintyä, erityisesti jos niitä on esiintynyt raskausaikana. Maksaläiskiin taipuvaisten naisten tulisi välttää aurinkoa ja ultraviolettisäteilyaltistusta yhdistelmäehkäisytablettien käytön aikana. Kaikki edellä mainitut seikat tulee ottaa huomioon tätä yhdistelmäehkäisytablettia määrättäessä. Yleensäkin ehkäisymenetelmää valittaessa tulee kaikki yllämainittu ottaa huomioon. Lääkärintutkimus Ennen <Kauppanimi>-valmisteen käytön aloittamista tai sen uudelleen aloittamista on käyttäjältä otettava täydellinen henkilökohtainen ja sukuanamneesi. Samoin raskauden mahdollisuus on suljettava pois. Verenpaine tulee mitata ja käyttäjälle tehdään lääkärintarkastus, ottaen huomioon vasta-aiheet (kohta 4.3) ja varoitukset (kohta 4.4). Naista kehoitetaan myös tutustumaan huolellisesti potilasohjeeseen ja noudattamaan sen ohjeita. Säännöllisten terveystarkastusten tiheys ja luonne määritetään muodostuneen hoitokäytännön perusteella ottaen huomioon naisen yksilölliset tarpeet. Käyttäjälle on kerrottava, että ehkäisytablettivalmisteet eivät suojaa HIV-infektiolta (AIDS) eivätkä muilta seksitaudeilta. Tehon heikkeneminen Tablettien unohtaminen (kohta 4.2), oksentelu (kohta 4.2) tai samanaikainen lääkitys (kohta 4.5) voivat heikentää yhdistelmäehkäisytablettien tehoa. Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä rohdosvalmisteita ei tulisi käyttää samanaikaisesti <Kauppanimi> kanssa, koska vaarana on vaikuttavan aineen plasmapitoisuuksien laskeminen ja valmisteen ehkäisytehon alentuminen (ks. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset ). Syklikontrollin heikentyminen Kaikki yhdistelmäehkäisytablettivalmisteet voivat aiheuttaa epäsäännöllistä verenvuotoa (tiputtelu- tai läpäisyvuotoa) etenkin ensimmäisten käyttökuukausien aikana. Siksi epäsäännöllisen vuodon arviointi on mielekästä vasta noin kolme kiertoa kestävän sopeutumisvaiheen jälkeen. Jos vuotohäiriöt jatkuvat tai niitä ilmaantuu kiertojen oltua aiemmin säännölliset, ei-hormonaaliset syyt on syytä ottaa huomioon. Asianmukaiset diagnostiset toimenpiteet (mahdollisesti kohdun kaavinta) ovat indisoituja maligniteetin tai raskauden poissulkemiseksi. Joskus tablettitauon aikana ei tule tyhjennysvuotoa. Jos yhdistelmäehkäisytabletteja on käytetty kohdassa 4.2 annettujen ohjeiden mukaan, nainen ei todennäköisesti ole raskaana. Jos valmistetta ei kuitenkaan ole käytetty ohjeiden mukaan ennen tyhjennysvuodon ensimmäistä poisjääntiä, tai jos jo kaksi tyhjennysvuotoa on jäänyt tulematta, raskauden mahdollisuus on suljettava pois ennen yhdistelmäehkäisytablettien käytön jatkamista. 27

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa Sukupuolihormonien lisääntyneeseen puhdistumaan johtavat lääkeaineinteraktiot voivat heikentää yhdistelmäehkäisytablettien tehoa ja aiheuttaa läpäisyvuotoja. Tämä on vahvistettu hydantoiinin, barbituraattien, primidonin, karbamatsepiinin ja rifampisiinin osalta. Samaa epäillään myös okskarbatsepiinin, topiramaatin, felbamaatin, ritonaviirin ja griseofulviinin yhteydessä. Tämän interaktion mekanismi näyttää perustuvan näiden lääkkeiden maksaentsyymejä indusoiviin ominaisuuksiin. Maksimaalinen entsyymi-induktio ilmenee yleensä vasta 2 3 viikon kuluttua, mutta voi tämän jälkeen kestää vähintään 4 viikkoa lääkehoidon lopettamisen jälkeen. Ehkäisyn pettämistä on raportoitu myös eräiden muiden antibioottien, kuten ampisilliinin ja tetrasykliinin, käytön yhteydessä. Tätä vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Käytettäessä lyhytaikaisesti mitä tahansa yllä mainittuihin lääkeaineryhmiin kuuluvia tai yllä mainittuja yksittäisiä lääkkeitä, tulee lääkehoidon aikana ja 7 päivän ajan hoidon loppumisen jälkeen käyttää yhdistelmäehkäisytablettien lisäksi tilapäisesti jotain estemenetelmää. Rifampisiinihoidon aikana ja vielä 28 päivän ajan sen loppumisen jälkeen tulee yhdistelmäehkäisytablettien lisäksi käyttää jotain estemenetelmää. Jos samanaikainen lääkehoito kestää kauemmin kuin yhdistelmäehkäisytablettipakkaus, seuraava pakkaus on aloitettava heti ilman tavanomaista tablettitaukoa. Asiantuntijat suosittelevat ehkäisytablettien steroidiannosten lisäämistä maksaentsyymejä indusoivien lääkkeiden pitkäaikaiskäytön aikana. Jos suurta ehkäisytablettiannostusta ei haluta käyttää tai se osoittautuu epätyydyttäväksi tai epäluotettavaksi, esimerkiksi jos vuoto on epäsäännöllistä, on suositeltava jonkin ei-hormonaalisen ehkäisymenetelmän käyttöä. Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä rohdosvalmisteita ei tulisi käyttää yhdessä oraalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa, koska tämä voi potentiaalisesti johtaa ehkäisytehon alentumiseen. Välivuotoja ja ei-suunniteltuja raskauksia on raportoitu. Tämä johtuu siitä, että mäkikuisma indusoi lääkettä metaboloivia entsyymejä. Induktio-vaikutus voi kestää ainakin kaksi viikkoa mäkikuisman lopettamisen jälkeen. Laboratorioarvot Steroidiehkäisyn käyttö voi vaikuttaa eräisiin laboratorioarvoihin, kuten maksan, kilpirauhasen, lisämunuaisen ja munuaisten toimintakokeiden biokemiallisiin parametreihin, (kantaja)proteiinien (esimerkiksi kortikosteroideja sitovan globuliinin ja lipidi/lipoproteiinifraktioiden) pitoisuuksiin plasmassa, hiilihydraattiaineenvaihdunnan parametreihin ja veren hyytymis- ja fibrinolyysiparametreihin. Muutokset pysyvät yleensä normaalialueella. 4.6 Raskaus ja imetys Yhdistelmäehkäisytabletteja ei saa käyttää raskauden aikana. Useimpien epidemiologisten tutkimusten mukaan synnynnäisten kehityshäiriöiden riski ei ole suurentunut ennen raskautta yhdistelmäehkäisytabletteja käyttäneiden naisten lapsilla, kuten ei myöskään teratogeenisten vaikutusten riski silloin, kun yhdistelmäehkäisytabletteja on käytetty tahattomasti raskauden varhaisvaiheessa. Yhdistelmäehkäisytabletit voivat vaikuttaa imetykseen, sillä ne voivat vähentää rintamaidon määrää ja muuttaa sen koostumusta. Siksi yhdistelmäehkäisytabletteja tulisi suosituksen mukaan yleensä käyttää vasta, kun lapsi on vieroitettu rintamaidosta. Pieniä määriä kontraseptiivisiä steroideja ja/tai niiden metaboliitteja voi erittyä rintamaitoon, mutta tämän haitallisuudesta lapsen terveydelle ei ole näyttöä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Lääkevalmisteen ei ole havaittu vaikuttavan ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 28

4.8 Haittavaikutukset Vakavat haittavaikutukset Yhdistelmäehkäisytablettien käyttö lisää laskimotromboembolian riskiä näitä valmisteita käyttävillä naisilla. Eri valmisteiden välisistä eroista riskin suhteen ja tietoa muista vakavista haittavaikutuksista, katso kohta 4.4. Muut mahdolliset haittavaikutukset Yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä on raportoitu seuraavia haittavaikutuksia: Rinnat: rintojen aristus, kipu, eritevuoto Keskushermosto: päänsärky, migreeni, libidon muutokset, masentunut mieliala Silmät: piilolinssien huono sieto Ruoansulatuskanava: pahoinvointi, oksentelu Urogenitaaliset: vaginaeritteen muutokset Iho: iho-oireet (esim. kyhmyruusu, erythema multiforme, valonherkkyys, ihottuma) Muut: nesteretentio, painonmuutokset, yliherkkyysreaktiot. 4.9 Yliannostus Yliannostuksen ei ole raportoitu aiheuttavan vakavia haittoja. Mahdollisia yliannostusoireita ovat pahoinvointi, oksentelu ja nuorilla tytöillä vähäinen verenvuoto emättimestä. Antidootteja ei tunneta, ja jatkohoito on oireenmukaista. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka ATC-koodi: G03AB05 Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden ehkäisyteho perustuu monen eri tekijän yhteisvaikutukseen. Näistä tärkeimpiä ovat ovulaation estyminen ja kohdunkaulan liman koostumuksen muuttuminen. Raskauden ehkäisyn lisäksi yhdistelmäehkäisyvalmisteilla on useita myönteisiä vaikutuksia, joiden huomioon ottaminen negatiivisten vaikutusten (ks. Varoitukset, Haittavaikutukset) ohella voi olla hyödyllistä ehkäisymenetelmää valittaessa. Kuukautiskierto muuttuu säännöllisemmäksi ja kuukautiskivut ja vuoto usein vähenevät. Viimeksi mainittu vaikutus voi vähentää raudanpuutoksen esiintymistä. Tämän lisäksi suuriannoksisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden (50 µg ) käytön yhteydessä on saatu näyttöä rintarauhasen fibrokystisten kasvainten, munasarjakystojen, sisäsynnytintulehduksen, kohdunulkoisen raskauden sekä kohdun limakalvo- ja munasarjasyövän riskin pienenemisestä. Pieniannoksisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden osalta tämä on vielä vahvistamatta. Kliinisissä tutkimuksissa on todettu, että <Kauppanimi> pienensi merkitsevästi androgeenisia muuttujia: 3-α-androsteenidioliglukuronidin, androsteenidionin, DHEA-S:n ja vapaan testosteronin pitoisuutta. 5.2 Farmakokinetiikka Desogestreeli Imeytyminen Oraalisesta annoksesta desogestreeli imeytyy nopeasti ja täydellisesti ja muuttuu etonogestreeliksi. Huippupitoisuus seerumissa, n. 1,5 ng/ml (ensimmäinen viikko) - 5 ng/ml (kolmas viikko) saavutetaan noin 1,5 tunnissa. Biologinen hyötyosuus on 62-81 %. 29

Jakautuminen Etonogestreeli sitoutuu seerumin albumiiniin ja sukupuolihormoneja sitovaan globuliiniin (SHBG). Ainoastaan 2-4 % seerumin lääkepitoisuudesta on vapaina steroideina, 40-70 % on sitoutuneena SHBG:hen. Etinyyliestradiolin aiheuttama SHBG:n pitoisuuden nousu vaikuttaa jakautumiseen proteiinisitoutumisessa. SHBG:hen sitoutunut osuus kasvaa ja albumiiniin sitoutunut osuus vähenee. Desogestreelin näennäinen jakautumistilavuus on 1,5 l/kg. Metabolia Etonogestreeli metaboloituu täydellisesti tunnettuja steroidien metaboliareittejä. Seerumin puhdistuma on noin 2 ml/min/kg. Interaktiota samanaikaisesti annetun etinyyliestradiolin kanssa ei ole havaittu. Eliminaatio Etonogestreelin pitoisuus seerumissa pienenee kaksivaiheisesti. Loppuvaiheen puoliintumisaika on noin 30 tuntia. Desogestreelista ja sen metaboliiteista 60 % erittyy virtsaan ja 40 % sappeen. Vakaa tila Etinyyliestradioli nostaa SHBG-pitoisuuden 3-kertaiseksi, joka puolestaan vaikuttaa etonogestreelin farmakokinetiikkaan. Toistuvasti annettaessa seerumin lääkepitoisuus nousee 2-3-kertaiseksi ja saavuttaa vakaan tilan hoitosyklin jälkipuoliskolla. Etinyyliestradioli Imeytyminen Oraalisen annon jälkeen etinyyliestradioli imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Huippupitoisuus seerumissa, 80 pg/ml, saavutetaan 1-2 tunnissa. Absoluuttinen hyötyosuus on presysteemisen konjugaation ja alkureitin metabolian seurauksena vain noin 60 %. Jakautuminen Etinyyliestradioli sitoutuu noin 98,5%:sti seerumin albumiiniin ja nostaa seerumin SHBG-pitoisuutta. Näennäinen jakautumistilavuus on noin 5 l/kg. Metabolia Etinyyliestradiolin presysteeminen konjugaatio tapahtuu sekä ohutsuolen limakalvolla että maksassa. Etinyyliestradioli metaboloituu pääasiassa aromaattisella hydroksylaatiolla, mutta aineenvaihduntatuotteina syntyy suuri määrä hydroksyloituja ja metyloituja metaboliitteja. Nämä ovat verenkierrossa vapaina tai konjugoituneena glukuronidiin tai sulfaattiin. Puhdistuma on noin 5 ml/min/kg. Eliminaatio Etinyyliestradiolin pitoisuus seerumissa pienenee kaksivaiheisesti. Loppuvaiheen puoliintumisaika on noin 24 h. Muuttumaton etinyyliestradioli ei erity, metaboliiteista 40 % erittyy virtsaan ja 60 % sappeen. Metaboliittien erittymisen puoliintumisaika on noin 1 vrk. Vakaa tila Vakaan tilan pitoisuus saavutetaan 3-4 päivässä, jolloin pitoisuus seerumissa on 30-40 % korkeampi kuin kerta-annoksen oton jälkeen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliinisissä tutkimuksissa ei ole tullut esille riskiä ihmisille, kun yhdistelmäehkäisyvalmisteita käytetään suositusten mukaisesti. Tämä perustuu tavanmukaisiin tutkimuksiin toistuvien annosten toksisuudesta, genotoksisuudesta, karsinogeenisyydestä ja yhdistelmäehkäisyvalmisteiden lisääntymistoksisuudesta. Sukupuolisteroidit voivat kuitenkin kiihdyttää eräiden hormoniriippuvaisten kudosten ja kasvainten kasvua. 30