LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ, MYYNTILUVAN HALTIJOISTA, PAKKAUKSISTA JA PAKKAUSKOISTA JÄSENVALTIOISSA

LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ, MYYNTILUVAN HALTIJOISTA, PAKKAUKSISTA JA PAKKAUSKOISTA JÄSENVALTIOISSA CPMP/423/04 1/41 EMEA 2004

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kuvitteelliset nimet Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkauskoot Itävalta AstraZeneca Österreich GmbH Schwarzenbergplatz 7 A-1037 Vienna Itävalta Acemin 2.5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 28 Itävalta AstraZeneca Österreich GmbH Schwarzenbergplatz 7 A-1037 Vienna Itävalta Acemin 5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 28 Itävalta AstraZeneca Österreich GmbH Schwarzenbergplatz 7 A-1037 Vienna Itävalta Acemin 10 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 28 Itävalta AstraZeneca Österreich GmbH Schwarzenbergplatz 7 A-1037 Vienna Itävalta Acemin 20 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 28 Itävalta AstraZeneca Österreich GmbH Schwarzenbergplatz 7 A-1037 Vienna Itävalta Acemin 30 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 28 Belgia NV Astra-Zeneca SA Rue Egide Van Zestril 5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 28/56 CPMP/423/04 2/41 EMEA 2004

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kuvitteelliset nimet Belgia Belgia Belgia Tanska Tanska Ophem straat,110 B-1180 Brussels Belgia NV Astra-Zeneca SA Rue Egide Van Ophem straat,110 B-1180 Brussels Belgia NV Astra-Zeneca SA Rue Egide Van Ophem straat,110 B-1180 Brussels Belgia NV Astra-Zeneca SA Rue Egide Van Ophem straat,110 B-1180 Brussels Belgia AstraZeneca A/S Roskildevej 22 DK - 2620 Albertslund Tanska AstraZeneca A/S Roskildevej 22 DK - 2620 Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkauskoot Zestril 10 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 20 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 30 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 2.5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC CPMP/423/04 3/41 EMEA 2004 28 28/56 28 14 28/98

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kuvitteelliset nimet Tanska Tanska Tanska Suomi Suomi Albertslund Tanska AstraZeneca A/S Roskildevej 22 DK - 2620 Albertslund Tanska AstraZeneca A/S Roskildevej 22 DK - 2620 Albertslund Tanska AstraZeneca A/S Roskildevej 22 DK - 2620 Albertslund Tanska AstraZeneca Oy Luomanportti 3 FIN-02200 Espoo Suomi AstraZeneca Oy Luomanportti 3 FIN-02200 Espoo Suomi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkauskoot Zestril 10 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 20 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 30 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 2.5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 10 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 28/98 28/98 14 28/98 CPMP/423/04 4/41 EMEA 2004

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kuvitteelliset nimet Suomi Suomi Ranska Ranska Saksa Saksa AstraZeneca Oy Luomanportti 3 FIN-02200 Espoo Suomi AstraZeneca Oy Luomanportti 3 FIN-02200 Espoo Suomi AstraZeneca 1, place Renault 92844 Rueil Malmaison Ranska AstraZeneca 1, place Renault 92844 Rueil Malmaison Ranska AstraZeneca GmbH Tinsdaler Weg 183 22880 Wedel Saksa AstraZeneca GmbH Tinsdaler Weg 183 22880 Wedel Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkauskoot Zestril 20 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 30 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 20 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Acerbon Aceday Listen 2.5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Acerbon 5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC CPMP/423/04 5/41 EMEA 2004 28/98 28/98 28/100 28/100 30/40/50/100 samples : 20 hospital : 400 30/40/50/100

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kuvitteelliset nimet Saksa Aceday Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkauskoot samples : 20 Listen hospital : 400 Saksa AstraZeneca GmbH Tinsdaler Weg 183 22880 Wedel Saksa Acerbon Aceday Listen 10 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 30/40/50/100 samples : 20 hospital : 400 Saksa AstraZeneca GmbH Tinsdaler Weg 183 22880 Wedel Saksa Acerbon Aceday Listen 20 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 30/40/50/100 samples : 20 hospital : 400 Kreikka Pharmaceutical Laboratories 446 Irakliou Avenue 141 22 Iraklio CANA SA Athens Kreikka Zestril 5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 14/28 Kreikka Pharmaceutical Laboratories 446 Irakliou Avenue 141 22 Iraklio CANA SA Athens Kreikka Zestril 10 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 14 CPMP/423/04 6/41 EMEA 2004

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kuvitteelliset nimet Kreikka Kreikka Kreikka Irlanti Irlanti Pharmaceutical Laboratories 446 Irakliou Avenue 141 22 Iraklio CANA SA Athens Kreikka Pharmaceutical Laboratories 446 Irakliou Avenue 141 22 Iraklio CANA SA Athens Kreikka Pharmaceutical Laboratories 446 Irakliou Avenue 141 22 Iraklio CANA SA Athens Kreikka AstraZeneca UK Ltd 600 Capability Green Luton LU1 3LU AstraZeneca UK Ltd 600 Capability Green Luton LU1 3LU Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkauskoot Zestril 20 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 30 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 40 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 2.5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 14 14 28 28 CPMP/423/04 7/41 EMEA 2004

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kuvitteelliset nimet Irlanti Irlanti Irlanti Italia Italia AstraZeneca UK Ltd 600 Capability Green Luton LU1 3LU AstraZeneca UK Ltd 600 Capability Green Luton LU1 3LU AstraZeneca UK Ltd 600 Capability Green Luton LU1 3LU AstraZeneca SPA Via F Sforza - Palazzo Volta, 20080 Basiglio (MI) AstraZeneca SPA Via F Sforza - Palazzo Volta, 20080 Basiglio (MI) Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkauskoot Zestril 10 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 20 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 30 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 10 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 28 28 14 14 CPMP/423/04 8/41 EMEA 2004

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kuvitteelliset nimet Italia Italia Luxemburg Luxemburg AstraZeneca SPA Via F Sforza - Palazzo Volta, 20080 Basiglio (MI) AstraZeneca SPA Via F Sforza - Palazzo Volta, 20080 Basiglio (MI) NV AstraZeneca SA, rue Egide Van Ophem straat,110 B-1180 Brussels Belgium NV AstraZeneca SA, rue Egide Van Ophem straat,110 B-1180 Brussels Belgium Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkauskoot Zestril 20 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 30 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 20 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 14 28/56 28/56 CPMP/423/04 9/41 EMEA 2004

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kuvitteelliset nimet Alankomaat AstraZenca BV Postbus 599 2700 An Zoetermeer Alankomaat Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkauskoot Zestril 5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Aluminium Aluminium PVC/PVDC 30 EAV hospital pack: 50 HDPE 30 Alankomaat AstraZenca BV Postbus 599 2700 An Zoetermeer Alankomaat Zestril 10 Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Aluminium Aluminium PVC/PVDC 30 EAV hospital pack: 50 HDPE 30 CPMP/423/04 10/41 EMEA 2004

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kuvitteelliset nimet Alankomaat AstraZenca BV Postbus 599 2700 An Zoetermeer Alankomaat Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkauskoot Zestril 20 Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Aluminium Aluminium PVC/PVDC 30 EAV hospital pack: 50 HDPE 30 Alankomaat AstraZenca BV Postbus 599 2700 An Zoetermeer Alankomaat Zestril 30 mg Tabletit Suun kautta antoon Aluminium/PVC blister 30 EAV hospital pack: 50 HDPE 30 Alankomaat AstraZenca BV Postbus 599 2700 An Zoetermeer Alankomaat Zestril 40 mg Tabletit Suun kautta antoon Norja AstraZeneca AS Postboks 200 Vinderen N-0319 Oslo Norja Zestril 2.5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 14/100 CPMP/423/04 11/41 EMEA 2004

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kuvitteelliset nimet Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkauskoot Norja AstraZeneca AS Postboks 200 Vinderen N-0319 Oslo Norja Zestril 5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 28/98/100 Norja AstraZeneca AS Postboks 200 Vinderen N-0319 Oslo Norja Zestril 10 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 28/98/100 Norja AstraZeneca AS Postboks 200 Vinderen N-0319 Oslo Norja Zestril 20 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 28/98/100 Norja AstraZeneca AS Postboks 200 Vinderen N-0319 Oslo Norja Zestril 30 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Portugali AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda Rua Humberto Madeira, 7 Valejas 2745-663 Barcarena Portugali Zestril 5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 14/28/56 CPMP/423/04 12/41 EMEA 2004

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kuvitteelliset nimet Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkauskoot Portugali AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda Rua Humberto Madeira, 7 Valejas 2745-663 Barcarena Portugali Zestril 10 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 28/56 Portugali AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda Rua Humberto Madeira, 7 Valejas 2745-663 Barcarena Portugali Zestril 20 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 28/56 Portugali AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda Rua Humberto Madeira, 7 Valejas 2745-663 Barcarena Portugali Zestril 30 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Espanja AstraZeneca Farmaceutica Spain SA C/Serrano Galvache 56 Edificio Roble ES 28033 Madrid Espanja Zestril 5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 60/500 CPMP/423/04 13/41 EMEA 2004

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kuvitteelliset nimet Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkauskoot Espanja AstraZeneca Farmaceutica Spain SA C/Serrano Galvache 56 Edificio Roble ES 28033 Madrid Espanja Zestril 20 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 28/500 Espanja AstraZeneca Farmaceutica Spain SA C/Serrano Galvache 56 Edificio Roble ES 28033 Madrid Espanja Zestril 30 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Ruotsi Hässle Läkemedel AB S-431 86 Mölndal Ruotsi Zestril 2.5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 14 Ruotsi Sweden Hässle Läkemedel AB S-431 86 Mölndal Ruotsi Zestril 5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 28/98/100 Ruotsi Sweden Hässle Läkemedel AB S-431 86 Mölndal Ruotsi Zestril 5 mg Tabletit Suun kautta antoon Polypropyleeni tuubi 100 CPMP/423/04 14/41 EMEA 2004

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kuvitteelliset nimet Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkauskoot Ruotsi Sweden Hässle Läkemedel AB S-431 86 Mölndal Ruotsi Zestril 10 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 28/98/100 Ruotsi Sweden Hässle Läkemedel AB S-431 86 Mölndal Ruotsi Zestril 10 mg Tabletit Suun kautta antoon Polypropyleeni tuubi 100 Ruotsi Sweden Hässle Läkemedel AB S-431 86 Mölndal Ruotsi Zestril 20 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 28/98/100 Ruotsi Sweden Hässle Läkemedel AB S-431 86 Mölndal Ruotsi Zestril 20 mg Tabletit Suun kautta antoon Polypropyleeni tuubi 100 Ruotsi Sweden Hässle Läkemedel AB S-431 86 Mölndal Ruotsi Zestril 30 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 28/98/100 CPMP/423/04 15/41 EMEA 2004

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kuvitteelliset nimet Yhdistynyt kuningaskunta Yhdistynyt kuningaskunta Yhdistynyt kuningaskunta Yhdistynyt kuningaskunta AstraZeneca UK Limited 600 Capability Green Luton Bedfordshire LU1 3LU AstraZeneca UK Limited 600 Capability Green Luton Bedfordshire LU1 3LU AstraZeneca UK Limited 600 Capability Green Luton Bedfordshire LU1 3LU AstraZeneca UK Limited 600 Capability Green Luton Bedfordshire LU1 3LU Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkauskoot Zestril 2.5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 5 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 10 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC Zestril 20 mg Tabletit Suun kautta antoon AL/PVC 28 28 28 28 Yhdistynyt kuningaskunta AstraZeneca UK Limited 600 Capability Green Luton Bedfordshire LU1 3LU Zestril 30 Tabletit Suun kautta antoon CPMP/423/04 16/41 EMEA 2004

LIITE II TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA EMEAN ESITTÄMÄT PERUSTEET VALMISTEYHTEENVETOJEN MUUTTAMISELLE CPMP/423/04 17/41 EMEA 2004

TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET YHTEENVETO ZESTRIL-VALMISTEEN JA SEN RINNAKKAISNIMIEN TIETEELLISESTÄ ARVIOINNISTA (katso Liite I) Laatua koskevat kysymykset Merkittäviä laatuun liittyviä kysymyksiä ei todettu. Valmisteyhteenvedon farmaseuttiset tiedot harmonisoitiin lukuun ottamatta niitä kohtia, jotka on lisättävä jäsenvaltioissa kansallisesti, kun harmonisoitu valmisteyhteenveto otetaan käyttöön (kohta 6). Tehokkutta koskevat kysymykset EU:n jäsenvaltioiden valmisteyhteenvedoissa aiemmin esiintyneitä eroavuuksia olivat seuraavat: Kohta 4.1 Käyttöaiheet Myyntiluvan haltijaa pyydettiin esittämään ja perustelemaan tieteellisesti yhteinen EU:n laajuinen kanta, koska eri jäsenvaltioissa oli hyväksytty erilainen teksti seuraavissa Zestril-valmisteen käyttöä käsittelevissä kohdissa: Hypertension hoito (verenpainetauti ja renovaskulaarinen hypertensio) ja valmisteen käyttö yksin tai yhdessä diureetteihin kuuluvien tiatsidie n kanssa. Alkavan mikroalbuminuriana (30 300 mg/vrk) ilmenevän nefropatian hoito diabeetikoilla. Tätä käyttöaihetta ei ole hyväksytty kaikissa EU:n jäsenvaltioissa. Hypertensio Useat julkaisut, joihin viitataan vastineessa, ja pitkäaikainen kliininen kokemus tukevat rajoittamatonta käyttöä. Akuutti sydäninfarkti Hoitosuosituksissa akuutin sydäninfarktin vakiintuneeksi hoidoksi nimetään ACE:n estäjät. GISSI-3- tutkimuksesta saatujen keskeisten lisinopriiliä käsittelevien tietojen mukaan kuuden viikon pituisella lisinopriilihoidolla oli pitkäaikainen vaikutus, kun se aloitettiin vuorokauden kuluessa akuutista sydäninfarktista hemodynaamisesti vakailla potilailla. Hoidon tavoitteista kerrotaan valmisteyhteenvedon farmakodynamiikkaa käsittelevässä kohdassa. Sydämen vajaatoiminta ACE:n estäjät katsotaan näyttöön perustuvaksi hoidoksi symptomaattisen sydämen vajaatoiminnan yhteydessä. Lisinopriilia käsittelevä riittävä lääkeainekohtainen tieto on lähtöisin pääasiassa ATLAStutkimuksesta. Symptomaattisen sydämen vajaatoiminnan hoitotavoitteet ACE:n estäjiä käytettäessä on kuvailtu tarkkaan lääketieteellisissä perusteoksissa ja ATLAS-tutkimuksen tulokset ilmoitetaan Zestrilin valmisteyhteenvedon kohdassa 5.1. Diabeteksen aiheuttamat munuaiskomplikaatiot Alkavan nefropatian yhteydessä mainitut käyttöaiheet liittyvät ACE:n estäjistä nimenomaan lisinopriiliin, ja niihin perehdytään seuraavassa yksityiskohtaisesti. Lääkeainekohtaiset tiedot, jotka käsittelevät lisinopriilin vaikutusta munuaisten ja verkkokalvojen toimintahäiriöihin diabeteksen yhteydessä, on saatu tutkimuksesta 306 (EUCLID), joka tehtiin CPMP/423/04 18/41 EMEA 2004

normotensiivisillä tyypin I diabetesta (IDDM) sairavastavilla potilailla, ja tutkimuksesta 298 (BRILLIANT), joka tehtiin hypertensiivisillä tyypin II diabetesta (NIDDM) sairastavilla potilailla. Alkava nefropatia normotensiivisillä tyypin I diabetesta sairastavilla potilailla (tutkimus 306) EUCLID oli eurooppalainen satunnaistettu monikeskustutkimus, jossa käytettiin lisinopriilia (n = 265) ja lumelääkettä (n=265). Tutkimukseen otettiin 20 59-vuotiaita tyypin I diabetesta sairastavia potilaita, joiden verenpaine oli normaali, eli diastolinen 75 90 mmhg ja systolinen 155 mmhg, ja jotka olivat olleet alle 36-vuotiaita, kun tyypin I diabetes todettiin, ja jotka olivat tarvinneet insuliinihoitoa vuoden kuluessa sairauden toteamisesta. Kuukauden pituisen seurantajakson aikana potilaille annettiin lumelääkettä, satunnaistamisvaiheessa 2,5 mg lisinopriilia tai lumelääkettä ja sitten 10 mg lisinopriilia tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa. Annos kaksinkertaistettiin, jos diastolinen verenpaine oli kolmen kuukauden jälkeen kerrankin yli 75 mmhg. Tutkimus kesti kaksi vuotta. Nifedipiiniä annettiin sokkouttamattomasti 20 mg kahdesti vuorokaudessa, jos systolinen verenpaine oli yli 160 mmhg tai diastolinen verenpaine yli 95 mmhg kahdella peräkkäisellä mittauskerralla jonkin neljän viikon jakson aikana tutkimuksen kuluessa. Ensisijainen tehokkuuteen liittyvä lopputapahtuma oli muutos albumiinin erittymisnopeudessa (AER, albumin excretion rate) virtsaan kahden vuoden kuluttua. Toissijaisia lopputapahtumia olivat glomerulusten suodattumisnopeus (GFR), retinopatia, verisuonten riskitekijät (lipidi- ja hemostaattiset tekijät), glykosyloitunut hemoglobiini (HbA 1C ), verenpaine, sydämen syketiheys ja elämänlaatu. Lähtötilanteessa tutkimukseen otettujen potilaiden keski-ikä oli 34 vuotta, tyypin I diabeteksen kesto keskimäärin 14 15 vuotta ja keskimääräinen albumiinineritysnopeus 8 mikrog/min. Vain 13 prosentilla lumelääkettä saaneista potilaista ja 17 prosentilla lisinopriilia saaneista potilaista oli merkkejä mikroalbuminuriasta (AER 20 200 mikrog/min), vaikka niitä oli tilastollisissa voimalaskelmissa oletettu olevan 40 prosentilla. Lisinopriiliryhmän keskimääräinen systolinen verenpaine oli 122±11 mmhg ja keskimääräinen diastolinen verenpaine 80±5 mmhg. Lumelääkeryhmässä vastaavat luvut olivat systolinen 123±11 mmhg ja diastolinen 80±4 mmhg. Ensisijaiset tehokkuuteen liittyvät tulokset Lisinopriiliä saaneiden potilaiden keskimääräinen AER oli 2,2 mikrog/min pienempi kuin lumelääkettä saaneiden (p=0,03), kun hoitoa oli jatkunut kaksi vuotta ja kun lääkeannosta oli muutettu AER:n lähtöarvon ja tutkimuskeskuksen mukaan tutkimussuunnitelmassa määrätyllä tavalla (Taulukko 1). Kun annosta muutettiin verenpaineen mukaan, ero pieneni 17,3 prosenttiin (p=0,05). Taulukko 1: Virtsan AER lähtötilanteessa ja 2 vuoden hoidon jälkeen Hoito Lähtötilanne 2 vuotta n Geometrinen 25. ja 75. n Geometrinen 25. ja 75. keskiarvo persentiili keskiarvo persentiili Lisinopriili 262 8,0 4,4 ja 14,8 230 7,4 4,4 ja 10,7 Lumelääke 263 8,0 4,7 ja 14,0 226 9,5 4,5 ja 15,2 Lisinopriilin ja lumelääkkeen vaikutuksia vertailtiin edelleen potilailla, joiden virtsassa oli normaali määrä albumiinia (AER alle 20 mikrog/min) tai joilla esiintyi mikroalbuminuriaa (AER 20 200 mikrog/min) lähtötilanteessa (Taulukko 2). Mikroalbumiinin eritystä koskeva suhteellinen ero ei ollut merkitsevä hoitoryhmien välillä, vaikka lisinopriililla saadut tulokset vaikuttivatkin paremmilta. Taulukko 2: Ryhmien välinen ero AER:n pienentymisessä 2 vuoden hoidon jälkeen (lisinopriili - lumelääke) ja AER:n suhteellisessa erossa (tarkoittaa prosenttimäärää, joka ilmaisee paljonko pienempi AER on lisinopriiliryhmässä kuin lumelääkeryhmässä) potilailla, joiden virtsassa oli normaali määrä albumiinia tai joilla esiintyi mikroalbuminuriaa lähtötilanteessa Lähtötilanne Ryhmien välinen ero AER:n pienentymisessä mikrog/min % 95 % CI p= CPMP/423/04 19/41 EMEA 2004

Normaalisti albumiinia 1,0 12,7 2,9; 26 0,1 Mikroalbuminuria* 34,2 49,7 14,5; 77,9 0,1 * n=39 lisinopriiliryhmässä ja n=34 lumelääkeryhmässä. Hoidon vaikutusta analysoitiin myös AER:n lähtöarvon mukaan. Tässä käytettiin seuraavaa ryhmittelyä: <5, 5 <10; 10 <20 ja 20 200 mikrog/min. Tilastollista eroa ei havaittu yhdessäkään näistä ryhmistä. Lisäksi tehtiin erillinen analyysi (ei ennakolta määritetty), kun annosta oli muutettu AER:n lähtöarvon ja tutkimuskeskuksen mukaan. Analyysiin otettiin vain potilaat, jotka tulivat viimeiselle tutkimusvastaanotolle. Analyysista havaittiin, että hoitoryhmien välinen ero oli 0,23 mikrog/min potilailla, joiden albumiinineritys oli normaalia (p=0,6) ja 38,5 mikrog/min potilailla, joilla oli mikroalbuminuria (p<0,001). Virtsan albumiinimäärän muutoksessa ei havaittu merkitseviä eroja hoitoryhmien välillä. Muutokset AER:ssä ja muissa tekijöissä: AER:n suhteellinen ero kahden vuoden kuluttua oli merkitsevä ainoastaan potilailla, joiden sokeritasapaino oli huono (HbA 1c >7 %) sekä naisilla ja potilailla, joiden diastolinen verenpaine oli lähtötilanteessa alle 80 mmhg. Toissijaiset lopputapahtumat GFR: Noin 10 % GFR-mittauksista jätettiin analyysin ulkopuolelle, koska niiden tulokset olivat alle 30 ml/min/1,73m 2. Näitä tuloksia pidetään epäyhtenevinä muiden munuaisten toimintaan liittyvien mittausten kanssa ja ne voivat johtua verinäytteiden ottamiseen liittyvistä ongelmista. Kahden vuoden kuluttua GFR:n lähtöarvo suureni samassa suhteessa lisinopriilia (4,7 ml/min/1,73m 2 ) ja lumelääkettä (4,6 ml/min/1,73m 2 ) saaneissa ryhmissä. Verenpaine istuallaan: Hoitoryhmien välinen ero oli merkitsevä tutkittaessa verenpaineen keskimääräistä laskua (systolinen 8,2 mmhg ja diastolinen 6,7 mmhg lisinopriiliryhmässä vs. 4,5 mmhg (p<0,0004) ja 4,7 (p<0,006) mmhg lumelääkeryhmässä). Ero saattoi johtua siitä, että diastolinen verenpaine pyrittiin laskemaan alle 75 mmhg:n kaksinkertaistamalla lisinopriili- tai lumelääkeannos, kun taas nifedipiiniä annettiin molemmissa ryhmissä vain, jos systolinen verenpaine oli yli 160 tai diastolinen yli 95 mmhg. Retinopatia Ammattikuvaaja otti kaksi verkkokalvokuvaa 45 asteen sektorilta lähtötilanteessa ja kahden vuoden kuluttua. Asiantuntija arvioi valokuvista tehdyt diat silmäkeskuksessa, eikä hänelle kerrottu potilaiden saamasta hoidosta. Potilaat jaettiin kuuteen retinopatialuokkaan huonommassa kunnossa olevan silmän mukaan: luokka 0 ei retinopatiaa luokka 1 vähäinen ei-proliferatiivinen retinopatia luokka 2 kohtalainen ei-proliferatiivinen retinopatia luokka 3 vaikea ei-proliferatiivinen retinopatia luokka 4 fotokoagulatiivinen retinopatia luokka 5 proliferatiivinen retinopatia Tärkein mittari oli retinopatian eteneminen vähintään seuraavaan luokkaan. Potilaat, joilla retinopatia ei voinut edetä (luokat 4 ja 5), suljettiin pois analyyseista. Myös vähintään kahden luokan verran tapahtuvaa etenemistä tutkittiin. Tällöin suljettiin pois luokkiin 3, 4 ja 5 kuuluvat potilaat. CPMP/423/04 20/41 EMEA 2004

Uusien retinopatiatapausten ilmenemistä tutkittiin niillä potilailla, joilla ei ollut retinopatiaa tutkimuksen alussa. Sairauden etenemistä proliferatiiviseen tai fotokoagulatiiviseen vaiheeseen (luokat 4 ja 5) tutkittiin potilailla, joilla ei tutkimuksen alussa ollut retinopatiaa tai se ei ollut proliferatiivinen. Riskisuhteet laskettiin ja annoksia muutettiin tutkimuskeskuksittain tutkimussuunnitelman mukaisesti. Muutokset tehtiin logistisen regressiomallin mukaan. Retinopatian vallitsevuus tutkimuksen alussa oli 59 % (103/175) lisinopriiliryhmässä ja 65 % (117/179) lumelääkeryhmässä (p=0,2). Sairauden etenemisen ja taantumisen osalta hoidoissa ilmeni merkitseviä eroja (Taulukko 3). Kun annoksia oli muutettu tutkimuskeskuksen tai sokeritasapainon mukaan, ainoa tilastollisesti merkitsevä ero oli etenemisessä luokkaan 4 tai 5. Taulukko 3: Retinopatian eteneminen ja taantuminen 2 vuoden kuluttua Lisinopriili Lumelääke Riskisuhde p-arvo (%) (%) (95 % CI) Eteni vähintään 21/159 39/166 0,50 0,02 1 yhden luokan (13) (23) (0,28; 0,89) Eteni vähintään 3/157 11/166 0,27 0,05 2 kaksi luokkaa (2) (7) (0,07; 1,00) Eteni luokkaan 4 2/159 11/166 0,18 0,03 tai 5 (1) (7) (0,04; 0,82) Uusi 13/72 15/62 0,69 0,4 retinopatiatapaus (18) (24) (0,30; 1,59) Taantui ainakin yhden luokan 33/103 (32) 28/117 (24) 1,48 (0,82; 2,68) 0,2 Kun annosta oli muutettu tutkimuskeskuksen sekä tutkimuskeskuksen ja sokeritasapainon mukaan, riskisuhteeksi tuli 0,5 (0,28; 0,92; p=0,03)) ja 0,55 (p=0,06). 1. Annoksen muuttaminen lähtötilanteen HbA 1C -arvon pienensi riskisuhteen 0,30:een (p=0,07). Tutkimuksen aikana systolinen verenpaine oli 3 mmhg alhaisempi lisinopriiliryhmässä kuin lumelääkeryhmässä. Kun lääkeannosta muutettiin tämän verenpaine-eron takia, riskisuhde sille, että sairaus etenisi luokkaan 4 tai 5, pieneni 0,57:ään eikä ollut enää merkitsevä (p=0,09). Yhteenvetona todettakoon, että tutkimus 306 (EUCLID) ei tarjonnut tukea alkavaa nefropatiaa koskevalle väitteelle. Tutkimukseen osallistuneista potilaista ainoastaan vähemmistö kuului kohdepopulaatioon, jonka olisi pitänyt koostua normotensiivisistä tyypin I diabetesta sairastavista potilaista, joilla esiintyy mikroalbuminuriaa. Tällä ryhmällä ei näin ollen kyetty ennalta määritetyissä analyyseissä osoittamaan, että lisinopriilin tehokkuus olisi ollut tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin lumelääkkeen. Verenpainetta alentavien ja sokeritasapainoa parantavien ominaisuuksiensa lisäksi lisinopriililla ei osoitettu olevan muita merkitseviä vaikutuksia tyypin I diabetesta sairastavien potilaiden retinopatiaan. Alkava nefropatia hypertensiivisillä tyypin II diabetesta sairastavilla potilailla (tutkimus 298) Tutkimus 298 (BRILLIANT) oli satunnaistettu paralleelitutkimus, jossa verrattiin lisinopriilin (n=168) ja nifedipiinin (n=167) vaikutusta AER:n ja verenpaineen hallintaan 59 eurooppalaisessa tutkimuskeskuksessa. Tutkimukseen otettavien potilaiden tuli olla 18 75-vuotiaita miehiä tai vaihdevuodet ohittaneita tai hedelmättömiä 40 75-vuotiaita naisia, joilla oli vähintään kolme kuukautta aiemmin todettu tyypin II diabetes, joka pysyi kliinisesti vakaana suun kautta otettavien hypoglykemialääkkeiden tai ruokavalion avulla, sekä alkava nefropatia (AER 20 300 mikrog/min), joka oli todettu puoli vuotta kestäneen seulontajakson aikana ennen seurantaan siirtymistä ja varmistettu ennen satunnaistamista. Lisäksi vaadittiin, että potilaiden diastolinen verenpaine istuessa CPMP/423/04 21/41 EMEA 2004

oli 90 110 mmhg seurantajakson aikana ja että heidän verenpainelääkityksensä oli lopetettu vähintään 2 4 viikkoa ennen seurannan alkua. Potilaat ottivat lisinopriilia 10 mg kerran vuorokaudessa tai hitaasti vapautuvaa nifedipiiniä 20 mg kahdesti vuorokaudessa. Annos kaksinkertaistettiin, jos diastolinen verenpaine oli yli 90 mmhg yhdelläkään vastaanottokäynnillä satunnaistamisen jälkeen. Annos muutettiin alkuperäisen suuruiseksi, jos se tutkimuslääkärin mielestä osoittautui jossakin vaiheessa tarpeelliseksi. Lisäksi voitiin antaa furosemidiä, jos potilaan diastolinen verenpaine oli yli 90 mmhg lääkeannoksen suurentamisesta huolimatta. Potilaat, joiden diastolinen verenpaine istuessa oli 120 mmhg jossakin vaiheessa tutkimusta, jätettiin pois tutkimuksesta. Ensisijaiset tehokkuuteen liittyvät lopputapahtumat olivat muutos lähtötilanteessa mitatussa albumiinineritysnopeudessa (AER) virtsaan ja verenpainearvoissa vuoden kestäneen hoidon aikana. Toissijaiset lopputapahtumat olivat HbA 1C, kreatiniinipuhdistuma, lipidit ja hemostaattiset tekijät. Ensisijaiset tehokkuutteen liittyvät tulokset Tulokset osoittivat, että AER:n mediaani pieneni 20 mikrog/min enemmän lisinopriiliä saaneilla potilailla kuin hitaasti vapautuvaa nifedipiiniä saaneilla potilailla sekä puolen vuoden että vuoden hoidon jälkeen (taulukko 4). Kreatiniinipuhdistumassa ei kuitenkaan havaittu eroa hoitoryhmien välillä (Taulukko 5). Taulukko 4: Hoitoryhmien AER (mikrog/min) Lisinopriili Lähtötilanne n=156; Keskiarvo=91,4 Mediaani=65,5; Vaihteluväli=20 297 1 vuosi n=123; Keskiarvo=73,6; Mediaani=39,0; Muutos puolen vuoden kuluttua lähtötilanteesta Muutos vuoden kuluttua lähtötilanteesta Vaihteluväli=2 510 n=134; Mediaani= -24,5 n=123; Mediaani= -17,0 Hitaasti vapautuva nifedipiini n=158; Keskiarvo=86,6; Mediaani=63,0; Vaihteluväli=20 289 n=123; Keskiarvo=100,0; Mediaani=58,0; Vaihteluväli=9 1192 n=130; Mediaani= -8,0 n=123; Mediaani= -2,0 * Hoitojen ero ei ollut lisinopriilin mediaani nifedipiinin mediaani. Hoitojen välinen ero (lisinopriili-nifedipiini)* 20 (mediaani); 95 % CI: 30; 10 p=0,0002 20 (mediaani); 95 % CI: 32; 9 p=0,0006 Taulukko 5: Kreatiniinipuhdistuma (keskiarvo ja SD) Lisinopriili Nifedipiini Lähtötilanne 102; 46 99; 40 Puolen vuoden kuluttua 105; 50 108; 46 Vuoden kuluttua 105; 54 105; 60 Istuallaan mitatun verenpaineen analysointi osoitti numeerisia, mutta tilastollisesti merkityksettömiä eroja systolisen ja diastolisen verenpaineen alenemisessa hoitoryhmien välillä vuoden kuluttua lähtötilanteesta: lisinopriilia saaneessa ryhmässä systolinen verenpaine aleni 13 mmhg ja diastolinen 9,5 mmhg, kun taas hitaasti vapautuvaa nifedipiiniä saaneessa ryhmässä systolinen verenpaine aleni 11 mmhg (p=0,27) ja diastolinen 10 mmhg (p=0,49). Lisinopriiliryhmässä suurin sallittu lääkeannos annettiin 48 prosentille potilaista (20 mg kerran vuorokaudessa) ja hitaasti vapautuvaa nifedipiiniä saaneiden ryhmässä 46 prosentille (40 mg kahdesti CPMP/423/04 22/41 EMEA 2004

vuorokaudessa) (p=0,6). Hitaasti vapautuvaa nifedipiiniä saaneeseen ryhmään (17 %; p=0,055) verrattuna lisinopriiliryhmän potilaista suurempi osa (27 %) sai lisäksi furosemidiä. HbA 1c lisääntyi vähän molemmissa hoitoryhmissä vuoden kuluessa lähtötilanteesta (lisinopriiliryhmässä 7,5:stä 7,8:aan ja nifedipiiniryhmässä 7,6:sta 7,8:aan, p=0,27). Muut käyttöaiheen tueksi estitetyt tiedot voidaan tiivistää seuraavasti: Normotensiiviset tyypin I diabetesta sairastavat potilaat Tähän populaatioon on kohdistunut useita eri ACE:n estäjillä tehtyjä tutkimuksia, joissa on havaittu, että AER vähenee ja sen kehittyminen makroalbuminuriaksi vähenee. Tämänhetkisten tietojen mukaan muita ACE:n estäjillä tehtyjä retinopatiatutkimuksia ei ole. Hypertensiiviset tyypin II diabetesta sairastavat potilaat Asiantuntijaraportissa viitataan micro-hope- (ramipriili) ja RENAAL-tutkimuksiin (losartaani), joiden kliinisiä tuloksia oli käytetty. IDNT- ja IRMA-2-tutkimukset (irbesartaani) voitaisiin myös ottaa huomioon. ACE:n estäjät on yleisesti hyväksytty tyypin I diabeteksen ensisijaiseksi hoidoksi hypertension asteesta riippumatta. Normaalin verenpaineen määritelmä voi olla horjuva nällä potilailla. ACE:n estäjät vähentävät mikroalbuminuriaa tyypin I diabetesta sairastavilla jopa siinä määrin, ettei sen voida katsoa kokonaan johtuvan verenpaineen alenemisesta. EUCLID-tutkimuksesta saatua dokumentaatiota ei pidetä niin vakuuttavana, että käyttöaihe voitaisiin rajata ainoastaan Zestrilvalmisteelle. Kuitenkin kaiken kaikkiaan AER:n väheneminen verrattuna lumelääkkeeseen oli tässä tutkimuksessa marginaalisesti merkitsevä, kun lääkeannosta oli muutettu verenpaineen mukaan, eikä tehokkuutta voitu osoittaa kohdepopulaatiossa, jolla esiintyi mikroalbuminuriaa lähtötilanteessa. Kohdepopulaatio oli lisäksi aliedustettuna tässä tutkimuksessa. Lääkkeen vaikutukset retinopatia an tässä tutkimuspopulaatiossa eivät olleet vakuuttavia sen jälkeen, kun lääkeannosta oli muutettu verenpaineen ja sokeritasapainon mukaan, eikä niille saada tukea ulkopuolisista lähteistä. Kun kyseessä on tyypin II diabetes, johon liittyy korkea verenpaine ja (alkava) nefropatia, ulkopuoliset lähteet tukevat vahvasti RAAS-modulaatiota. BRILLIANT-tutkimus oli kestoltaan liian lyhyt eikä siinä pystytty osoittamaan GFR:ään kohdistuvia vaikutuksia. Kun myyntiluvan haltijan toimittama dokumentaatio ja Zestril-valmistetta EU:n alueella koskevat tämänhetkiset kliiniset käytännöt oli arvioitu, katsottiin seuraava sopivimmaksi harmonisoiduksi tekstiksi kohtaan 4.1 Käyttöaiheet: 4.1 Käyttöaiheet Hypertensio Hypertension hoito. Sydämen vajaatoiminta Symptomaattisen sydämen vajaatoiminnan hoito. Akuutti sydäninfarkti Lyhytkestoinen (kuuden viikon mittainen) hoito, joka aloitetaan hemodynaamisesti vakailla potilailla vuorokauden kuluessa akuutista sydäninfarktista. Diabeteksen aiheuttamat munuaiskomplikaatiot Munuaissairauksien hoito hypertensiivisillä potilailla, joilla on tyypin II diabetes ja alkava nefropatia (katso kohta 5.1). CPMP/423/04 23/41 EMEA 2004

Kohta 4.2. Annostus ja antotapa Myyntiluvan haltijaa pyydettiin perustelemaan tieteellisesti jäsenvaltioiden poikkeavat tiedot ja ehdotettu yhteinen sanamuoto, erityisesti terapeuttisen vuorokausiannoksen osalta. Kun myyntiluvan haltijan toimittama dokumentaatio ja Zestril-valmistetta EU:n alueella koskevat tämänhetkiset kliiniset käytännöt oli arvioitu, katsottiin seuraava sopivimmaksi harmonisoiduksi tekstiksi kohtaan 4.2 Annostus ja antotapa: 4.2 Annostus ja antotapa Zestriliä otetaan suun kautta kerran vuorokaudessa. Kuten muutkin kerran vuorokaudessa otettavat lääkkeet, myös Zestriliä tulee ottaa suunnilleen samaan aikaan päivästä. Syöminen ei vaikuta Zestriltablettien imeytymiseen. Annosta muutetaan yksilöllisesti potilastietojen ja verenpainevasteen mukaan (katso kohta 4.4) Hypertensio Zestril-valmistetta voidaan käyttää yksinään tai yhdessä muihin luokkiin kuuluvien verenpainelääkkeiden kanssa. Alkuannos Hypertensiivisillä potilailla tavallinen suositeltu alkuannos on 10 mg. Potilailla, joiden reniiniangiotensiini-aldosteronijärjestelmä on voimakkaasti aktivoitunut (etenkin renovaskulaarinen hypertensio, suola- tai nestevajaus, sydämen vajaatoiminta tai vaikea hypertensio), voi ilmetä voimakasta verenpaineen laskua ensimmäisen annoksen jälkeen. Siksi näille potilaille suositellaan 2,5 5 mg:n alkuannosta. Tällöin hoito tulee aloittaa hoitohenkilökunnan valvonnassa. Alkuannosta on pienennettävä myös, jos potilaan munuaistoiminta on heikentynyt (katso Taulukko 1). Ylläpitoannos Tavallisesti tehokas ylläpitoannos on 20 mg kerran vuorokaudessa. Yleensä annosta voidaan suurentaa, jos tietyllä annoksella ei saavuteta toivottua vaikutusta 2 4 viikon aikana. Suurin annos, jota käytettiin kontrolloiduissa kliinisissä pitkäaikaistutkimuksissa, oli 80 mg/vrk. Diureettihoitoa saavat potilaat Zestril-hoidon alussa voi ilmetä symptomaattista hypotensiota etenkin potilailla, jotka käyttävät myös diureetteja. Tällöin on noudatettava varovaisuutta, sillä näillä potilailla voi olla neste- tai suolavajaus. Mikäli mahdollista, diureettihoito on keskeytettävä 2 3 vuorokautta ennen Zestril-hoidon aloittamista. Jos potilaalla on korkea verenpaine eikä diureettihoitoa voida keskeyttää, Zestril-hoito on aloitettava 5 mg:n annoksella. Munuaistoimintaa ja seerumin kaliumpitoisuutta on seurattava. Jatkossa Zestrilannosta muutetaan verenpainevasteen mukaan. Tarvittaessa diureettihoitoa voidaan jatkaa (katso kohdat 4.4 ja 4.5). Annoksen muuttaminen munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä Munuaisten vajaatoimintapotilailla annosta muutetaan kreatiniinipuhdistuman mukaan taulukossa 1 esitetyllä tavalla. Taulukko 1 Annoksen muuttaminen munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) Alle 10 ml/min (myös dialyysipotilaat) Aloitusannos (mg/vrk) 2,5 mg* 10-30 ml/min 2,5 5 mg 31-80 ml/min 5 10 mg * Annostusta ja lääkevalmisteen antamistiheyttä on mukautettava verenpainevasteen mukaan CPMP/423/04 24/41 EMEA 2004

Annosta voidaan suurentaa asteittain, kunnes verenpaine on hallinnassa tai saavutetaan enimmäisannos 40 mg/vrk. Sydämen vajaatoiminta Potilaille, joilla esiintyy symptomaattista sydämen vajaatoimintaa, Zestril-valmistetta annetaan diureettihoidon ja tarvittaessa digitalis- tai beetasalpaajahoidon lisäksi. Zestril-hoito voidaan aloittaa 2,5 mg:n vuorokausiannoksella. Ensimmäinen annos annetaan hoitohenkilökunnan valvonnassa, jotta saadaan selville, millainen vaikutus valmisteella aluksi on potilaan verenpaineeseen. Zestril-annosta suurennetaan seuraavasti: asteittain enintään 10 mg kerrallaan, ei useammin kuin kahden viikon välein, suurimpaan potilaan sietämään vuorokausiannokseen asti, kuitenkin enintään 35 mg:aan. Annosta muutetaan kunkin potilaan kliinisen vasteen mukaan. Jos potilaalla on suuri symptomaattisen hypotension riski, esimerkiksi jos potilaalla on suolavajaus, johon voi liittyä hyponatremiaa, tai hypovolemia tai jos potilasta on hoidettu voimakkailla diureeteilla, nämä vaivat on hoidettava mahdollisuuksien mukaan ennen Zestril-hoidon aloittamista. Munuaisten toimintaa ja seerumin kaliumpitoisuutta on seurattava (katso kohta 4.4). Akuutti sydäninfarkti Potilaalle on tarpeen mukaan annettava yleisesti suositeltua hoitoa, kuten trombolyytteja, asetyylisalisyylihappoa ja beetasalpaajia. Laskimoon tai transdermaalisesti annettavaa glyseryylitrinitraattia voidaan käyttää yhdessä Zestril-valmisteen kanssa. Alkuannos (ensimmäiset kolme vuorokautta infarktin jälkeen) Zestril-hoito voidaan aloittaa vuorokauden kuluessa oireiden alkamisesta. Hoitoa ei pidä aloittaa, jos systolinen verenpaine on alle 100 mmhg. Ensimmäinen Zestril-annos on 5 mg, ja se annetaan suun kautta. Seuraavaksi annetaan 5mg vuorokauden kuluttua, 10 mg kahden vuorokauden kulu ttua ja sitten 10 mg kerran vuorokaudessa. Jos potilaalla on hoidon alkaessa tai kolmen vuorokauden kuluessa infarktista alhainen systolinen verenpaine (enintään 120 mmhg), annetaan pienempi, 2,5 mg:n annos suun kautta (katso kohta 4.4). Jos munuaisten toiminta on heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma <80 ml/min), ensimmäisen Zestrilannoksen koko määräytyy potilaan kreatiniinipuhdistuman mukaan (katso taulukko 1). Ylläpitoannos Ylläpitoannos on 10 mg kerran vuorokaudessa. Jos hypotensiota ilmenee (systolinen verenpaine enintään 100 mmhg), ylläpitoannos voi olla 5 mg kerran vuorokaudessa, ja se voidaan tarvittaessa pienentää väliaikaisesti 2,5 mg:aan. Jos hypotensio on pitkäkestoinen (systolinen verenpaine alle 90 mmhg kauemmin kuin tunnin), Zestril-valmisteen käyttö on lopetettava. Hoitoa jatketaan kuusi viikkoa, minkä jälkeen potilaan tila arvioidaan uudelleen. Jos potilaalla ilmenee sydämen vajaatoimintaoireita, Zestril-hoito on keskeytettävä (katso kohta 4.2). Diabeteksen aiheuttamat munuaiskomplikaatiot Hypertensiivisillä potilailla, joilla on tyypin II diabetes ja alkava nefropatia, Zestril-annos on 10 mg kerran vuorokaudessa, ja se voidaan suurentaa 20 mg:aan/vrk, jos se on tarpeen, että diastolinen verenpaine potilaan istuessa laskee alle 90 mmhg. Jos munuaisten toiminta on heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma <80 ml/min), ensimmäisen Zestrilannoksen koko määräytyy potilaan kreatiniinipuhdistuman mukaan (katso taulukko 1). CPMP/423/04 25/41 EMEA 2004

Lapset Käytön tehokkuutta ja turvallisuutta lapsilla ei ole täysin varmistettu. Siksi valmistetta ei suositella lapsille. Vanhukset Kliinisissä tutkimuksissa valmisteen tehokkuus- ja turvallisuusprofiileissa ei havaittu ikään liittyviä muutoksia. Jos vanhuksen munuaistoiminta kuitenkin on heikentynyt, Zestril-valmisteen alkuannos on määritettävä taulukossa 1 annettujen ohjeiden mukaan. Sen jälkeen annoskoko määräytyy verenpainevasteen mukaan. Munuaisensiirtopotilaat Zestril-valmisteen käytöstä potilailla, joille on äskettäin tehty munuaisensiirto, ei ole kokemusta. Siksi Zestril-hoitoa ei suositella. Turvallisuutta koskevat kysymykset Kohta 4.3 Vasta-aiheet Myyntiluvan haltijaa pyydettiin esittämään ja perustelemaan tieteellisesti yhteinen EU:n laajuinen kanta, koska vasta-aiheita käsittelevän tekstin katsottiin eroavan suuresti jäsenvaltioiden välillä erityisesti seuraavissa kohdissa: Molemminpuolinen munuaisvaltimon ahtauma tai toispuolinen munuaisvaltimon ahtauma potilailla, joilla vain yksi munuainen. Munuaisensiirron jälkeen. Systolinen verenpaine <100 mmhg ennen lisinopriilihoidon aloittamista. Hemodynaamisesti merkittävä aortta- tai hiippaläpän ahtauma tai hypertrofinen sydänlihassairaus. Raskaus ja imetys. Lisinopriilin käyttö yhdessä hätädialyysissa käytettävien poly- (akryylinitriili, natrium-2- metyyliallyylisulfonaatti) -high-flux-kalvojen (esimerkiksi AN 69) kanssa. Sydänperäinen sokki. Vaikea munuaisten vajaatoiminta. Dialyysi. Hemodynaamisesti epävakaat potilaat, joilla on ollut akuutti sydäninfarkti. Kun myyntiluvan haltijan toimittama dokumentaatio ja Zestril-valmistetta EU:n alueella koskevat tämänhetkiset kliiniset käytännöt oli arvioitu, katsottiin seuraava sopivimmaksi harmonisoiduksi tekstiksi kohtaan 4.3 Vasta-aiheet. Harmonisoidun valmisteyhteenvedon teksti ei eroa nykyisistä hyväksytyistä valmisteyhteenvedoista niin paljon, että se muuttaisi hoitomenetelmiä merkittävästi. 4.3 Vasta-aiheet - Yliherkkyys Zestril-valmisteen vaikuttavalle aineelle tai apuaineille tai jollekin muulle angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjälle. - Aiemmin ilmennyt angioedeema ACE:n estäjä -hoidon yhteydessä. - Periytyvä tai idiopaattinen angioedeema. - Raskauden toinen tai viimeinen kolmannes (katso kohta 4.6) Kohta 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Kun myyntiluvan haltijan toimittama dokumentaatio ja Zestril-valmistetta EU:n alueella koskevat tämänhetkiset kliiniset käytännöt oli arvioitu, hyväksyttiin sopivin harmonisoitu teksti kohtaan 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet (katso Liite III). Harmonisoidun valmisteyhteenvedon CPMP/423/04 26/41 EMEA 2004

teksti ei eroa nykyisistä hyväksytyistä valmisteyhteenvedoista niin paljon, että se muuttaisi hoitomenetelmiä merkittävästi. Valmisteyhteenvedon muut kohdat harmonisoitiin tutkimusprosessin tuloksena (lukuunottamatta katso Hallinnolliset kysymykset). Hallinnolliset kysymykset Muut valmisteyhteenvedon kohdat, joita ei harmonisoitu ja jotka jäsenmaiden on lisättävä kansallisella tasolla, kun harmonisoitu valmisteyhteenveto otetaan käyttöön, ovat: myyntiluvan haltija, myyntiluvan numero, myyntiluvan myöntämispäivämäärä/uudistamispäivämäärä, tekstin muuttamispäivämäärä. Hyötyjen ja riskien arviointi Myyntiluvan haltijan toimittaman dokumentaation ja komitean tieteellisen arvioinnin perusteella CPMP toteaa, että Zestril-valmisteen hyöty-riskisuhteen mukaan valmistetta voidaan käyttää hoitoresistenteillä skitsofreniapotilailla ja Parkinsonin tautiin liittyvien psykoottisten häiriöiden yhteydessä tapauksissa, joissa tavallinen hoito ei riitä. PERUSTEET VALMISTEYHTEENVETOJEN MUUTTAMISELLE Sen johdosta, että tutkimuspyyntö käsitteli valmisteyhteenvetojen harmonisointia myyntiluvan haltijoiden esittämä valmisteyhteento on arvioitu toimitetun dokumentaation ja komitean tieteellisen arvioinnin perusteella, CPMP suosittelee myyntilupien muuttamista. Valmisteyhteenveto esitetään lausunnon liitteessä III. Tutkimuspyynnön alussa mainitut eroavuudet on ratkaistu. CPMP/423/04 27/41 EMEA 2004

LIITE III VALMISTEYHTEENVETO Huomioitavaa: Oheinen valmisteyhteenveto oli lisinopriilia sisältäviä lääkkeitä käsittelevän 30 artiklan mukaista tutkimuspyyntöä koskevan Komission päätöksen liitteenä. Teksti oli ajantasainen päätöksentekohetkellä. Komission päätöksen jälkeen Jäsenvaltioiden viranomaiset päivittävät tuoteinformaatiota tarpeen mukaan. Sen vuoksi tämä valmisteyhteenveto ei välttämättä vastaa tämänhetkistä CPMP/423/04 28/41 EMEA 2004

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Zestril, 2.5 mg tabletti Zestril, 5 mg tabletti Zestril, 10 mg tabletti Zestril, 20 mg tabletti Zestril, 30 mg tabletti Zestril, 40 mg tabletti [Täydennetään kansallisesti] 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 tabletti sisältää lisinopriili dihydraattia vastaten 2,5 mg lisinopriilia. 1 tabletti sisältää lisinopriili dihydraattia vastaten 5 mg lisinopriilia. 1 tabletti sisältää lisinopriili dihydraattia vastaten 10 mg lisinopriilia. 1 tabletti sisältää lisinopriili dihydraattia vastaten 20 mg lisinopriilia. 1 tabletti sisältää lisinopriili dihydraattia vastaten 30 mg lisinopriilia. 1 tabletti sisältää lisinopriili dihydraattia vastaten 40 mg lisinopriilia. Apuaineet, ks. 6.1. [Täydennetään kansallisesti] 3. LÄÄKEMUOTO 2,5 mg tabletti on valkoinen, pyöreä, kaksoiskupera, päällystämätön tabletti, (halkaisija 6 mm), merkintä 2,5 toisella puolella. 5 mg tabletti on vaaleanpunainen, pyöreä, kaksoiskupera, päällystämätön tabletti (halkaisija 6 mm), merkintä 5 toisella puolella. 10 mg tabletti on vaaleanpunainen, pyöreä, kaksoiskupera, päällystämätön tabletti (halkaisija 8 mm), merkintä 10 toisella puolella. 20 mg tabletti on vaaleanpunainen, pyöreä, kaksoiskupera, päällystämätön tabletti (halkaisija 8 mm), merkintä 20 toisella puolella. 30 mg tabletti on vaaleanpunainen, pyöreä, kaksoiskupera, päällystämätön tabletti (halkaisija 9 mm), merkintä 30 toisella puolella. 40 mg tabletti on keltainen, pyöreä, kaksoiskupera, päällystämätön tabletti (halkaisija 9 mm), merkintä 40 toisella puolella. [Täydennetään kansallisesti] 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Käyttöaiheet Hypertensio Hypertension hoito. Sydämen vajaatoiminta Oireellisen sydämen vajaatoiminnan hoito. Akuutti sydäninfarkti CPMP/423/04 29/41 EMEA 2004

Lyhytaikainen (6 viikkoa) hemodynaamisesti vakaiden potilaiden hoito 24 tunnin sisällä akuutista sydäninfarktista. Diabetes mellituksen aiheuttamat munuaiskomplikaatiot Hypertensiivisten tyypin II diabetes mellitusta ja alkavaa nefropatiaa sairastavien potilaiden munuaissairauden hoito (ks. kohta 5.1). 4.3. Annostus ja antotapa Zestril tabletit otetaan kerran vuorokaudessa. Kuten muutkin kerran vuorokaudessa otettavat lääkkeet, Zestril tulee ottaa joka päivä suunnilleen samaan aikaan. Ruoka ei vaikuta Zestrilin imeytymiseen. Annos sovitetaan yksilöllisesti potilaan vasteen mukaan (ks. kohta 4.4). Hypertensio Zestriliä voidaan käyttää monoterapiassa tai yhdistettynä muihin verenpainelääkkeisiin. Aloitusannos Hypertensiota sairastaville potilaille aloitusannokseksi suositellaan 10 mg kerran vuorokaudessa. Ensimmäinen annos voi laskea sellaisten potilaiden verenpainetta liikaa, joilla on voimakkaasti aktivoitunut reniini-angiotensiini-aldosteroni järjestelmä (erityisesti potilaat, joilla on renovaskulaarinen hypertensio, suola ja/tai nestevajaus, kardiaalinen epätasapainotila tai vakava hypertensio). Näille potilaille aloitusanokseksi suositellaan 2,5-5 mg kerran vuorokaudessa ja hoito tulee aloittaa lääkärin valvonnassa. Munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille suositellaan pienempää aloitusannosta (ks. Taulukko 1). Ylläpitoannos Tavallinen tehokas ylläpitoannos on 20 mg kerran vuorokaudessa. Yleensä, jos haluttua terapeuttista vaikutusta ei saavuteta 2-4 viikon kuluessa tietyllä annoksella, annosta voidaan edelleen lisätä. Pitkäaikaisissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa käytetty enimmäisannos on ollut 80 mg vuorokaudessa. Diureettihoitoa saavat potilaat Zestril-hoidon alussa voi esiintyä oireellista hypotensiota varsinkin potilailla, jotka saavat samanaikaisesti diureetteja. Tällöin on noudatettava varovaisuutta, sillä näillä potilailla voi olla nesteja/tai suolavajaus. Jos mahdollista, diureettihoito pitää lopettaa 2-3 päivää ennen Zestril-hoidon aloittamista. Ellei verenpainepotilaan diureettihoitoa voida keskeyttää, Zestril-hoito aloitetaan 5 mg:n annoksella. Munuaisten toimintaa ja seerumin kaliumpitoisuutta tulee seurata. Jatkossa Zestrilinannos on sovitettava verenpainevasteen mukaan. Tarvittaessa diureettihoito voidaan aloittaa uudelleen (ks. kohta 4.4 ja kohta 4.5 ). Annoksen säätäminen munuaisten vajaatoiminnassa Potilaille, joiden munuaistoiminta on heikentynyt, on annoksen perustuttava kreatiniinipuhdistumaan taulukon 1. mukaisesti. Taulukko 1 Annoksen säätäminen munuaisten vajaatoiminnassa. Kreatiniinipuhdistuma Alkuannos (ml/s) (mg/vrk) Alle 10 ml/min (dialyysipotilaat 2,5 mg* mukaanlukien) 10-30 ml/min 2,5-5 mg 31-80 ml/min 5-10 mg * Annos ja/tai annostelutiheys tulee sovittaa verenpainevasteen mukaan. CPMP/423/04 30/41 EMEA 2004

Annosta voidaan lisätä asteittain, kunnes verenpaine pysyy hallinnassa tai enimmäisannokseen 40 mg vuorokaudessa. Sydämen vajaatoiminta Sydämen vajaatoimintapotilailla Zestrilillä voidaan täydentää potilaan jo saamaa diureetti- ja digitalishoitoa.hoito tulee aloittaa aloitusannoksella 2,5 mg kerran vuorokaudessa. Zestril tulee tällöin antaa valvonnan alaisena, jotta saadaan selville lääkkeen vaikutus verenpaineeseen. Zestril-annosta voidaan suurentaa: - enintään 10 mg kerrallaan - vähintään 2 viikon välein - suurimpaan siedettyyn annokseen, ei kuitenkaan yli 35 mg vuorokaudessa. Annoksen suurentaminen tulisi perustua yksittäisten potilaiden kliiniseen vasteeseen. Oireellisen hypotension riskipotilaiden, kuten potilaat, joilla on suolavajaus, johon liittyy tai ei liity hyponatremiaa, hypovolemiapotilaat tai vahvaa diureettihoitoa saavat potilaat, tulee korjata nämä tilat mahdollisuuksien mukaan ennen Zestril-hoidon aloittamista. Munuaisten toimintaa ja seerumin kaliumpitoisuutta on myös tarkkailtava (ks. kohta 4.4). Akuutti sydäninfarkti Mikoli mahdollista, potilaan tulee saada sydäninfarktin nykyiset rutiinihoidot, kuten liuotus-, asetyylisalisyylihappo- ja beetasalpaajahoidot. Zestriliä voidaan antaa yhdessä laskimonsisäisen tai ihon kautta annettavan glyseryylinitraatin kanssa. Aloitusannos (ensimmäiset 3 päivää infarktin jälkeen) Zestril-hoito aloitetaan 24 tunnin kuluessa infarktista. Hoitoa ei saa aloittaa, jos systolinen verenpaine on alhaisempi kuin 100 mmhg. Zestrilin aloitusannos on 5 mg, joka uusitaan 24 tunnin kuluttua. 10 mg annos annetaan 48 tunnin kuluttua ja sen jälkeen annos on 10 mg kerran vuorokaudessa. Potilaille, joilla on alhainen systolinen verenpaine ( 120 mmhg) hoidon alkaessa tai kolmena infarktin jälkeisenä päivänä, annetaan pienempi 2,5 mg:n annos (ks. kohta 4.4). Munuaisten vajaatoimintapotilaille (kreatiniinipuhdistuma <80 ml/min) Zestril aloitusannos tulee sovittaa potilaan kreatiniinipuhdistuman mukaan (ks. Taulukko 1). Ylläpitoannos Ylläpitoannos on 10 mg kerran vuorokaudessa. Jos potilaalla esiintyy hypotensiota (systolinen verenpaine 100 mmhg) ylläpitoannos on 5 mg, jota voidaan alentaa 2,5 mg:aan tarvittaessa. Jos hypotensio pitkittyy (systolinen verenpaine <90 mmhg yli yhden tunnin ajan), Zestril-hoito on keskeytettävä. Hoitoa jatketaan 6 viikkoa, jonka jälkeen potilaan tila arvioidaan uudelleen. Sydämen vajaatoimintaoireita saaneille potilaille Zestril-hoitoa tulee jatkaa (ks. 4.2). Diabeteksen aiheuttamat munuaiskomplikaatiot Hypertensiivisille tyypin II diabetes mellitusta ja alkavaa nefropatiaa sairastaville potilaille annos on 10 mg kerran vuorokaudessa ja annosta voidaan tarvittaessa nostaa 20 mg:aan kerran vuorokaudessa hyvän diastolisen verenpainetason (<90 mmhg) saavuttamiseksi. Munuaisten vajaatoimintapotilaille (kreatiniinipuhdistuma <80 ml/min) Zestril aloitusannos tulee sovittaa potilaan kreatiniinipuhdistuman mukaan (ks. Taulukko 1). Käyttö lapsille Zestrilin turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu lapsipotilailla, joten käyttöä lapsille ei suositella. Käyttö iäkkäille potilaille Kliinisissä tutkimuksissa ei tullut esiin ikään liittyvää muutosta lääkkeen tehossa tai turvallisuudessa. Jos korkeaan ikään liittyy munuaistoiminnan heikkeneminen, Zestrilin aloitusannos määritellään CPMP/423/04 31/41 EMEA 2004

taulukossa 1 annettujen ohje iden mukaan. Sen jälkeen annos on sovitettava verenpainevasteen mukaan. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys valmisteen vaikuttavalle aineelle, jollekin apuaineelle tai muille angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE) -estäjille. Aiempaan ACE-estäjähoitoon liittynyt angioneuroottinen ödeema. Perinnöllinen/idiopaattinen angioedeema. Toisella tai kolmannella kolmanneksella oleva raskaus (ks. kohta 4.6). 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Oireellinenn hypotensio Oireellinen hypotensio on harvinainen potilailla, joilla on komplisoitumaton hypertensio. Sitä esiintyy todennäköisemmin potilailla, joilla on diureettihoidon, suolan käyttörajoituksen, dialyysihoidon, ripulin tai oksentelun aiheuttama elektrolyytti- tai nestevajaus (ks. kohta 4.5 ja kohta 4.8). Oireellinen hypotensio on todennäköisempi vaikeaa sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka saavat suuria annoksia loop-diureetteja ja joilla on hyponatremia tai munuaisten vajaatoiminta. Tällaisten potilaiden hoidon aloitus ja lääkeannoksen suurentaminen tulee tapahtua lääkärin tarkassa valvonnassa. Sama koskee potilaita, joilla on iskeeminen sydänsairaus tai aivoverisuonisairaus. Tällaisille potilaille voimakas verenpaineen lasku saattaa aiheuttaa sydäninfarktin tai vaikean aivoverenkiertohäiriön. Jos potilaalle kehittyy hypotensio, potilas on asetettava selinmakuulle ja tarvittaessa hänelle on annettava suoneen fysiologista natriumkloridiliuosta. Ohimenevä hypotensiivinen reaktio ei ole lääkityksen jatkamisen kontraindikaatio ja lääkkeen antoa voidaan yleensä jatkaa vaikeuksitta verenpaineen kohottua volyymin lisääntymisen jälkeen. Zestril voi edelleen alentaa sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden normaalia tai alhaista verenpainetta. Tämä vaikutus on ennakoitavissa eikä yleensä vaadi hoidon keskeyttämistä. Jos hypotensio aiheuttaa oireita, voi annoksen pienentäminen tai Zestril-hoidon keskeyttäminen olla tarpeen. Akuuttiin sydäninfarktiin liittyvä hypotensio Zestril-hoitoa ei tule aloittaa infarktipotilaille, joiden hemodynamiikka on vaarassa hä iriintyä vakavasti vasodilaattorihoidon jälkeen. Tällaisia ovat potilaat, joiden systolinen verenpaine on =100 mmhg tai joilla on kardiogeeninen sokki. Kolmena infarktin jälkeisenä päivänä annosta tulee pienentää, jos systolinen paine on =120 mmhg. Ylläpitoannos tulee pienentää 5 mg:aan tai tilapäisesti 2,5 mg:aan, jos systolinen paine on =100 mmhg. Jos hypotensio jatkuu (systolinen paine <90 mmhg yli tunnin ajan), Zestril-hoito pitää lopettaa. Aortan ja mitraaliläpän ahtauma / hypertrofinen sydänlihassairaus Varovaisuutta on noudatettava Zestrilin, kuten muidenkin ACE-estäjien käytössä potilaille, joilla on mitraaliläpän ahtauma ja joiden veren ulosvirtausreitti vasemmasta sydänkammiosta on ahtautunut esim. aortan ahtaumassa tai hypertrofisessa sydänlihassairaudessa. Munuaisten vajaatoiminta Munuaisten vajaatoimintapotilaille (kreatiniinipuhdistuma <80 ml/min) Zestril aloitusannos tulee sovittaa potilaan kreatiniinipuhdistuman mukaan (ks. Taulukko 1) ja sen jälkeen potilaan hoitovasteen mukaan. Rutiininomainen kalium- ja kreatiniinipitoisuuksien seuranta on osa näiden potilaiden hoitokäytäntöä. CPMP/423/04 32/41 EMEA 2004