LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lysodren 500 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kukin tabletti sisältää 500 mg mitotaania Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti. Valkoinen, kaksoiskupera, pyöreä, uurrettu tabletti. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Pitkälle kehittyneen (leikkaushoitoon soveltumattoman, metastasoineen tai uusiutuneen) lisämunuaissyövän oireenmukainen hoito. Lysodrenin vaikutusta ei-toiminnalliseen lisämunuaissyöpään ei ole selvitetty. 4.2 Annostus ja antotapa Hoitoon perehtyneen lääkärin tulee aloittaa hoito ja valvoa sitä, kunnes on saavutettu vakaa annostus. Aikuispotilaat Hoito on aloitettava 2 3 g annoksella Lysodrenia vuorokaudessa. Tämä voidaan jakaa haluttaessa kahteen tai kolmeen annokseen. Lääke on otettava mieluiten aterioiden yhteydessä (ks. luku 4.5). Annos voidaan alentaa tasolle 1-2 g vuorokaudessa kahden hoitokuukauden jälkeen (annoskertymä 200 g) tai toksisten vaikutusten ilmaantuessa. Jos vaikeita haittavaikutuksia, kuten neurotoksisuutta, esiintyy mitotaani-hoito on mahdollisesti keskeytettävä väliaikaisesti. Lievemmissä tapauksissa on annosta pienennettävä kunnes suurin siedetty annostus on saavutettu. On harkittava, jos mahdollista, lääkkeenplasmapitoisuuden valvontaa. Neurologinen toksisuus on liittynyt yli 18 20 mg/l tasoille eikä tälle tasolle saa nousta. Heikohko näyttö viittaa siihen, että yli 14 mg/l lääkkeen plasmapitoisuudet saattavat olla tehokkaimpia. Annosta säädettäessä on otettava huomioon, etteivät mitotaanin pitoisuudet muutu välittömästi. Jos plasmapitoisuuksia voidaan seurata, päivittäinen Lysodren-annos saa olla jopa 4 6 g jaettuina annoksina, kunnes annoskertymäksi tulee 75 g (noin kahdessa viikossa). Sen jälkeen seuranta kerran kuussa, kunnes päästään vakaaseen annostukseen on järkevää (ks. luku 4.4). Lysodren-hoitoa tulee jatkaa niin kauan kuin siitä on kliinisen arvion mukaan hyötyä. Mikäli 3 kuukauden hoidon jälkeen suotuisimmalla annoksella (kokemusperäisin ja/tai lääkeainepitoisuuksien seurantaan perustuvin kriteerein) kliinistä hyötyä ei ole havaittavissa eikä myöskään toksisia haittavaikutuksia, voidaan harkita vuorokausiannoksen nostamista 6 grammaan. Lapsipotilaat Mitotaanin turvallisuudesta ja tehokkuudesta alle 18-vuotialla potilailla ei ole tietoa ja kokemusta on tällä hetkellä vain vähän tästä ikäryhmästä. 2

Mitotaanin annostusta lapsipotilaille ei ole määritelty, mutta se näyttää olevan aikuisia vastaava: Hoito tulee aloittaa lapsille ja nuorille annostuksella 1,5 3,5 g/m 2 /vrk ja sitä voi alentaa 2 3 kuukauden kuluttua plasman mitotaani-tason perusteella. Samoin kuin aikuisilla, annoksia on pienennettävä vakavien toksisten haittavaikutusten ilmaantuessa (ks. edellä). Päivittäinen kokonaisannos voidaan jakaa haluttaessa kahteen tai kolmeen annokseen. Lysodren on otettava mieluiten aterioiden yhteydessä. Maksan vajaatoiminta Koska mitotaani metaboloituu pääasiallisesti maksassa, on odotettavissa, että sen plasmapitoisuudet kohoavat maksan vajaatoimintatapauksessa. Koska kokemukset mitotaanin käytöstä maksan vajaatoimintapotilailla puuttuvat, tiedot ovat riittämättömät annostusohjeiden antamiseksi tälle ryhmälle. Ennen kuin tietoja on enemmän käytettävissä, mitotaania ei suositella vaikeassa maksan vajaatoiminnassa ja on oltava varovainen vajaatoiminnan ollessa vähäisempää. Mitotaanin plasmapitoisuuksien tarkkailu on erikoisen suositeltavaa näillä potilailla (ks. luku 4.4) Munuaisten vajaatoiminta Koska kokemukset mitotaanin käytöstä munuaisten vajaatoimintapotilailla puuttuvat, tiedot ovat riittämättömät annostusohjeiden antamiseksi tälle ryhmälle. Ennen kuin tietoja on enemmän käytettävissä, mitotaania ei suositella vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa ja on oltava varovainen vajaatoiminnan ollessa vähäisempi. Mitotaanin plasmapitoisuuksien tarkkailu on erikoisen suositeltavaa näille potilaille (ks. luku 4.4) Iäkkäät potilaat Koska kokemukset mitotaanin käytöstä iäkkäillä potilailla puuttuvat, tiedot ovat riittämättömät annostusohjeiden antamiseksi tälle ryhmälle. Ennen kuin tietoja on enemmän käytettävissä, on oltava varovainen ja plasmapitoisuuksien tarkkailu on erittäin suositeltavaa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle tai jollekin apuaineelle. Imetys on vasta-aiheista mitotaanin käytön aikana. Pitkään kestävä mitotaanin eliminoituminen kehosta Lysodren-hoidon päätyttyä on syytä ottaa huomioon (ks. luku 4.6). Lysodreniä ja spironolaktonia ei saa käyttää samaan aikaan (ks. luku 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Ennen hoidon aloitusta: Kaikki mahdollinen kasvainkudos on poistettava leikkauksella laajoista metastaaseista ennen mitotaanin annon aloitusta. Tämä on välttämätöntä mahdollisen infarktoitumisen ja verenvuodon vaaran minimoimiseksi kasvaimessa mitotaanin nopean sytotoksisen vaikutuksen johdosta. Sokki, vakava vamma tai infektio: Mitotaanin käyttö on keskeytettävä tilapäisesti heti sokin, vakavan vamman tai infektion jälkeen, koska lisämunuaisen toiminnan heikentäminen on sen pääasiallinen vaikutus. Näissä olosuhteissa on annettava steroideja, koska vaimentunut lisämunuainen ei ehkä heti ala erittää steroideja. Akuutin adrenokortikaalisen vajaatoimintavaaran vuoksi potilaita on kehotettava kääntymään hoitavan lääkärin puoleen heti, jos on sattunut vamma, infektio tai muu sairaus. Potilaiden on pidettävä mukanaan lääkepakkauksessa oleva seloste, joka osoittaa, että heillä on alttius lisämunuaisen vajaatoimintaan ja että hätätilanteessa on huolehdittava avunsaannista ja riittävistä varotoimenpiteistä. Plasmapitoisuuksien seuranta: Plasman mitotaani-pitoisuuksien seurantaa voidaan käyttää apuna Lysodrenin annostuksessa. Se voi olla erikoisen käyttökelpoinen tapauksissa, jolloin katsotaan tarpeellisiksi suurehkot aloitusannokset halutun hoitotason saavuttamiseksi nopeasti (esim. voimakkaasti oireilevat potilaat). Mitotaanin annosalue on välillä 14 mg/l ja 20 mg/l. Annosta tarvitsee ehkä sovittaa oikean hoitotuloksen saamiseksi tiettyjen haittavaikutusten välttämiseksi. Yli 20 mg/l plasmapitoisuudet voivat liittyä vakaviin haittavaikutuksiin eivätkä tehokkuuden kannalta tuo 3

lisähyötyä. Plasmapitoisuuksien tarkkailu on erikoisesti suositeltavaa potilailla, joilla on maksan ja/tai munuaisten vajaatoimintaa (ks. luku 4.2) ja joille Lysodren-hoito katsotaan välttämättömäksi. Potilaista, joilla on vakava maksasairaus tai munuaisten vajaatoiminta, on käytettävissä riittämättömästi tietoja mitotaanin käytön tukemiseksi (ks. luku 4.2). Potilaiden suhteen, joilla on vähäinen tai kohtalainen maksan tai munuaisten toiminnan vajaus, on oltava varovainen. Koska mitotaani varastoituu pääasiassa rasvakudoksiin, on oltava varovainen ylipainoisten potilaiden suhteen, koska mitotaania voi erittyä pitkähkön ajan. Keskushermoston häiriöt: Jatkuva ja pitkäaikainen mitotaanin käyttö suurina annoksina saattaa johtaa palautuviin aivovaurioihin ja toimintahäiriöihin. Käyttäytymistä ja hermotoimintaa koskevat arvioinnit on suoritettava säännöllisin välein varsinkin, jos plasman mitotaani-pitoisuudet ovat yli 20 mg/l (ks. luku 4.8). Lisämunuaisen vajaatoiminnan vaara: Huomattavalla osalla hoidetuista potilaista on merkkejä lisämunuaisen vajaatoiminnasta. Tästä syystä nämä potilaat saattavat tarvita lisästeroideja. Koska mitotaani lisää steroideja sitovien proteiinien plasmapitoisuutta, vapaan kortisonin ja kortikotropiinin (ACTH) määritykset ovat välttämättömiä korvaavien steroidien optimaalista annostusta varten (ks. luku 4.8). Synnytysikäiset naiset: Synnytysiässä olevia naisia on neuvottava käyttämään tehokasta raskauden ehkäisyä mitotaani-hoidon aikana (ks. luku 4.6). Vuotoaika: Mitotaanilla hoidetuilla potilailla on raportoitu pitkään jatkuvaa verenvuotoa ja tämä on otettava huomioon leikkausta aiottaessa (ks. luku 4.8). Varfariinin ja kumariinin kaltaiset antikoagulantit: Lääkärin on seurattava tarkkaan antikoagulanttiannostusta annettaessa mitotaania potilaille, jotka saavat kumariinin tapaista antikoagulanttihoitoa (ks. luku 4.5). Mitotaani on maksaentsyymi-induktori ja sitä on käytettävä varoen, jos samanaikaisesti käytetään lääkitystä, maksaentsyymi-indtiolla on vaikutusta (ks. luku 4.5). Lapsipotilaat: Lapsissa voidaan havaita mitotaani-hoidon aikana neuropsykologista jälkeenjääneisyyttä. Tällaisissa tapauksissa on syytä tutkia kilpirauhasen toiminta siltä varalta, että mitotaani-hoito olisi mahdollisesti heikentänyt kilpirauhasen toimintaa. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Spironolaktoni: Mitotaania ei tule antaa samaan aikaan spironolaktonin kanssa, koska tämä lääke saattaa tehdä mitotaanin tehottomaksi (ks. luku 4.3). Varfariinin ja kumariinin kaltaiset antikoagulantit: Mitotaanin on raportoitu kiihdyttävän vafariinin metaboliaa maksan mikrosomaalisen entsyymin induktion kautta, joka aiheuttaa vafariiniannoksen lisäämistarpeen. Tästä syystä lääkärin on tarkkailtava potilaita huolellisesti verenohennusaineiden annostelun muutostarpeen suhteen annettaessa mitotaania potilaille, jotka saavat kumariinin tapaista verenohennuslääkettä. Sytokromi P450:n kautta metaboloituvat aineet: Mitotaanilla on osoitettu olevan sytokromi P450- entsyymejä indusoiva vaikutus. Täten sytokromi P450-entsyymin kautta metaboloituvien aineiden plasmapitoisuudet voivat muuttua. Koska tietoja aineenvaihduntaan osallistuvista P450 isoentsyymeistä ei ole, on oltava varovainen määrättäessä samanaikaisesti tätä reittiä metaboloituvia lääkeaineita kuten antikonvulsiiviset lääkeaineet, rifabutiini, rifampisiini, griseofulviini ja mäkikuisma (Hypericum perforatum). 4

Mitotaani saattaa aiheuttaa korkeina pitoisuuksina haitallisia vaikutuksia keskushermostolle (ks. luku 4.8). Vaikka tarkat tiedot puuttuvat farmakodynaamisesta vuorovaikutuksesta keskushermostossa, on tämä muistettava määrättäessä samaan aikaan keskushermoston toimintaa lamaavia lääkkeitä. Eri muodoissa annettuja mitotaani-valmisteita koskevat tiedot viittaavat siihen, että lääkkeen otto ruoan ja/tai öljyn kanssa lisää sen imeytymistä (ks. luku 5.2). Mitotaanin on osoitettu lisäävän plasman hormoneja sitovia proteiineja. Tämä on otettava huomioon hormonaalisten koetulosten tulkinnassa. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Tiedot pienestä määrästä raskauksia, joissa on ollut mitotaanialtistus, osoittavat terveydellisiä haittoja sikiölle. Mitotaanilla ei ole eläinkokein suoritettu suvunjatkamistutkimuksia. Samanlaatuisilla aineilla tehdyt eläinkokeet ovat osoittaneet niiden myrkyllisyyden sikiölle (ks. luku 5.3). Lysodrenia tulee antaa raskaana oleville naisille vain, jos sen tarve on selvä ja jos kliininen hyöty ylittää selvästi mahdolliset sikiövaurioiden vaarat. Synnytysiässä olevia naisia on neuvottava käyttämään tehokasta raskauden ehkäisyä mitotaani-hoidon aikana. On otettava huomioon mitotaanin hidas poistuminen kehosta sitten, kun Lysodren-hoito on lopetettu. Imetys Mitotaanin lipofiilisen luonteen johdosta on syytä uskoa, että se erittyy rintamaitoon. Imetystä ei suositella mitotaani-hoidon kestäessä (ks. luku 4.3). On päätettävä lopettaa joko imetys tai Lysodrenin käyttö ottaen huomioon yksilölliseltä näkökannalta hoidon tärkeys äidille. On samoin otettava huomioon mitotaanin hidas eliminoituminen kehosta Lysodren-hoidon päätyttyä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Lysodrenillä on tuntuva vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Koska voi ilmetä rauhoittavaa vaikutusta, horrosta, huimausta, ja muita keskushermoston haittatekijöitä, avohoitopotilaita on varoitettava ajamisesta, koneiden käytöstä ja muista vaarallisista toiminnoista, jotka vaativat henkistä ja fyysistä valppautta. 4.8 Haittavaikutukset Yli 80 % mitotaanilla hoidetuista potilaista on kokenut ainakin yhdenlajisen haittavaikutuksen. Tavallisimmat haittavaikutukset on esitetty alla olevassa taulukossa: 5

Vaikutuksen kohdeluokka Infektiot Veren- ja imunestejärjestelmänhä iriöt Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt Hermostolliset ja psyykkiset häiriöt Näköhäiriöt Sydän- ja verisuonistohäiriöt Ruoansulatuskanavanhä iriöt Maksa-sappihäiriöt Ihon ja ihonalaiskerrostenhäiriö t Munuais- ja virtsatiehäiriöt Sukuelinten ja rintahäiriöt Yleisluontoisethäiriöt ja annostuspaikan häiriöt Tutkimukset Erittäin yleinen (> 1 / 10) Pitkittynyt vuotoaika Leukopenia Kohonnut kolesteroli Hypertriglyseridemia Ruokahaluttomuus Voimattomuus Lihasheikkous Tuntoharha Sekavuustila Kiertohuimaus Unisuus Ataksia Pahoinvointi Ylävatsakivut Ripuli Oksentelu Liman muodostus Ihottuma Gynekomastia Plasman kohonnut kolesteroli Plasman kohonneet triglyseridi-arvot Kohonneet maksaentsyymit Haittavaikutus (esiintymistaajuus) Yleinen Harvinainen (>1/10,000, (> 1/100, < 1 / 10) <1/1,000) tai erittäin harvinainen (<1/10,000), mukana Verihiutaleniukkuus Anemia Huimaus Mielenhäiriö Päänsärky Polyneuropatia Liikehäiriö Autoimmuunimaksatulehd us (hepatiitti) yksittäiset raportit Opportunistiset sieniinfektiot Matala uraattipitoisuus Näön huonontuminen Makulopatia Näön sumentuminen Kaksoiskuvat Linssin samentuma Toksiset vaikutukset verkkokalvoon Kohonnut verenpaine Ortostaattinen hypotensio Punastelu Syljen liikaeritys Verivirtsaisuus Hemorraginen kystiitti Valkuaisvirtsaisuus Korkea kuume Veren alentunut virtsahappopitoisuus 6

Useimmin raportoidut häiriöt koskevat ruoansulatusta (10 100% potilaista) ja ne häviävät, kun annosta pienennetään. Eräät näistä vaikutuksista (ruokahaluttomuus) saattavat olla merkkejä alkavasta keskushermoston häiriöstä. Noin 40% potilaista kokee haitallisia hermoston sivuvaikutuksia. Muita kirjallisuudessa raportoituja hermostollisia sivuvaikutuksia ovat esimerkiksi muistihäiriöt aggressiivisuus, tasapainohäiriö, puhevaikeus tai Parkinsonin oireyhtymä. Esiintyvät vakavat haitalliset sivuvaikutukset liittyvät mitotaanin jatkuvaan kertymiseen ja ne ilmenevät todennäköisimmin plasman mitotaani-pitoisuuden ollessa 20 mg/l tai enemmän. Pitkäaikaisessa ja suurilla annoksilla jatkuneessa käytössä saattaa esiintyä aivotoiminnan häiriöitä. Hermoston haitalliset sivuvaikutukset vaikuttavat häviävän mitotaani-hoidon päätyttyä ja plasmapitoisuuksien alentuessa (ks. luku 4.4). Aineenvaihdunnalliset häiriöt kuten lisääntynyt kolesteroli tai triglyseridit plasmassa ovat hyvin yleisiä. Ihottumat, joita on raportoitu 5 25% tapauksista, eivät näyttää riippuvan annoksen suuruudesta. Leukopeniaa on raportoitu 8 12 prosentilla potilaista. Pitkittynyttä vuotoaikaa esiintyy usein (90 prosentissa tapauksia). Vaikka tämän vaikutuksen mekanismia ei tunneta ja sen yhteys minotaaniin tai varsinaiseen tautiin on epävarma, se on otettava huomioon leikkausta suunniteltaessa. Maksaentsyymien aktiviteetti (Gamma-GT, aminotransferaasi, alkalinenfosfataasi) lisääntyy tavallisesti. Autoimmuunimaksatulehdusta on raportoitu 7 % potilaista ilman tarkempaa tietoa sen mekanismista. Maksaentsyymit palaavat normaalitasolle mitotaani-annosta alennettaessa. Muita yksittäisiä haitallisia sivuvaikutuksia on raportoitu seuraavia: silmät (näkövaikeudet, makulopatia, näön sumentuminen, kaksoiskuvat, linssin samentuma, toksiset vaikutukset verkkokalvoon); munuaiset ja virtsaelimet (verivirtsaisuus, hemorraginen kystiitti, valkuaisvirtsaisuus); sydän ja verisuonet (kohonnut verenpaine tai ortostaattinen hypotensio ja punastelu); sekä muutamia muita vaikutuksia kuten yleiskivut, korkea kuume ja veren alentunut virtsahappopitoisuus). Mitotaani-hoito aiheuttaa toiminnallisen lisämunuaisen vajaatoiminnan vaikuttamalla kortisolin aineenvaihduntaan ja se vaatii korvaavaa hormonihoitoa. Koska mitotaani nostaa plasman steroideja sitovien proteiinien tasoa, tarvitaan vapaan kortisolin ja ACTH:n määrityksiä lisästeroidien oikeaa annostusta varten (ks. luku 4.4). Lapsipotilaat: Hermostolliset häiriöt: neuropsykologista taantumista voidaan havaita mitotaani-hoidon yhteydessä. Tällöin tulee tutkia kilpirauhasen toiminta, jotta voitaisiin todeta mahdollinen hoitoon liittyvä kilpirauhasvaurio. Kilpirauhasen alitoimintaa ja kasvun hidastumista saatetaan havaita lisäksi minotaani-hoidon aikana. 4.9 Yliannostus Mitotaanin yliannostuksesta voi aiheutua keskushermoston vaurioita varsinkin, jos plasman mitotaanipitoisuudet nousevat yli 20 mg/l tason. Mitotaanin yliannostukselle ei ole mitään tunnettua vastalääkettä. Potilasta on seurattava tarkkaan ottaen huomioon, että vaurio on häviävä, mutta pitkän puoliintumisajan sekä mitotaanin rasvaan sitoutumisen huomioon ottaen normaalitilaan palautumiseen voidaan tarvita viikkoja. Muihin vaikutuksiin tulee vastata oireiden mukaisesti. Rasvaan sitoutumisen johdosta mitotaania ei voi eliminoida dialyysillä. 7

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Entsyymi-inhibiittorit, ATC-koodi: L02BG Mitotaani on lisämunuaiseen sytotoksisesti vaikuttava aine, vaikka se voikin estää lisämunuaisen toiminnan, nähtävästi ilman solutuhoa. Sen biokemiallista käyttäytymistä ei tunneta. Käytettävissä on tuloksia, jotka viittaavat siihen, että mitotaani muuttaa steroidien perifereeristä aineenvaihduntaa samalla kuin se tukahduttaa suoraan lisämunuaisen kuoren. Mitotaanin nauttiminen muuttaa ihmisessä kortisolin aineenvaihduntaa lisämunuaisen ulkopuolella, mistä johtuu mitattava 17- hydrokykortikosteroidien väheneminen, vaikka kortikosteroidien plasmapitoisuudet eivät alene. Ilmeisesti mitotaani aikaansaa 6-beta-hydroksyli kolesterolin lisääntyneen muodostumisen. Mitotaania ei ole tutkittu kliinisellä hoito-ohjelmalla. Käytettävissä olevat kliiniset tiedot ovat peräisin pääasiallisesti leikkaushoitoon soveltumattomista tai metastasoitunutta lisämunuaissyöpää koskevista julkaisuista. Neljän tutkimustuloksen mukaan mitotaani-hoito ei lisännyt yleistä eloonjäämismahdollisuutta kun sen sijaan viidessä tapauksessa oli havaittu pitempiaikaista eloonjääntiä. Viimeksi mainituissa tutkimuksissa havaittiin pidennystä vain kolmessa tapauksessa, joissa plasman mitotaani-pitoisuus oli yli 14 mg/l. Täydellisessä tai osittaisessa kasvaimen ja/tai metastaasin regressiossa on yhdessätoista tutkimuksessa todettu tietynasteista paranemista ja joissakin tapauksissa oireiden väliaikaista lievenemistä. Kuitenkin useissa tutkimuksissa vasteen objektiiviset arvosteluperusteet puuttuvat tai niitä ei ole ilmoitettu. On kuitenkin olemassa eräitä tutkimuksia, joihin sisältyy tarkat tiedot kasvaimen pienenemisestä tai katoamisesta ja jotka osoittavat, että 14 mg/l kynnys vaikuttaa välttämättömältä kasvaimen objektiiviseen pienenemiseen. Mitotaani aiheuttaa lisäksi lisämunuaisen vajaatoimintatilan, mikä johtaa Cushing-oireyhtymän katoamiseen potilailla, joilla on hormoneja erittävä lisämunuaisen syöpä ja vaatii hormonaalista tukihoitoa. Lapsipotilaat: Kliiniset tiedot ovat peräisin pääasiallisesti lapsilla tehdystä laajasta retrospektiivisestä hoitotutkimuksesta (mediaani-ikä 4 vuotta), joilla oli leikkaushoitoon soveltumaton primäärikasvain tai joilla oli uusiutunut tai metastasoitunut tauti. Useimmilla lapsilla (75%) oli endokriinisia oireita. Mitotaania annettiin yksin tai yhdessä eri solunsalpaajien kanssa. Tauditon aika oli keskimäärin 7 kuukautta (2 16 kk.). Tauti uusiintui 40% lapsista; viiden vuoden kohdalla eloon jääneitä oli49%. Havaitut haittavaikutukset olivat lähes samat kuin aikuisilla, kuitenkin neuropsykologista jälkeenjääneisyyttä, hypotyreoosia ja pituuskasvun hidastumista saattoi myös esiintyä. 5.2 Farmakokinetiikka Eräässä tutkimuksessa, joka suoritettiin lisämunuaissyöpäpotilailla, joita hoidettiin vuorokausiannoksella 2 3 g mitotaania, todettiin erittäin merkittävä korrelaatio plasman mitotaanipitoisuuden ja lääkkeen kokonaisannostuksen välillä. Plasman mitotaani-pitoisuuden tavoitetaso (14 g/l) saavutettiin kaikilla potilailla 3 5 kuukaudessa ja Lysodrenin annoskertymä asettui välille 283 387 g kertaa hoitopäivien lukumäärä (mediaaniarvo 363 g x hoitopäivät). Noin 500 g mitotaanin kumulatiivisella annoksella saavutettiin kynnystaso 20 mg/l. Eräässä toisessa tutkimuksessa annettiin kolmelle lisämunuaisen syöpäpotilaalle Lysodreniä tarkan ohjelman mukaisesti, joka salli suuren annoksen antamisen nopeasti, jos potilas sieti sen hyvin: 3 g (3 eränä) ensimmäisenä päivänä, 4,5 g toisena, 6 g kolmantena, 7,5 g neljäntenä ja 9 g viidentenä päivänä. Tätä Lysodren-annosta jatkettiin tai alennettiin haittavaikutuksien ja plasman mitotaani-pitoisuuden mukaan. Lysodren-kertymän ja plasman mitotaani-pitoisuuden välillä oli lineaarinen positiivinen korrelaatio. Kahdella kolmesta potilaasta saavutettiin yli 14 mg/l plasman pitoisuus 15 päivässä ja kolmannella yli 20 mg/l noin 30 päivässä. Lisäksi molemmissa tutkimuksissa eräiden potilaiden plasman mitotaani-pitoisuus kohosi jatkuvasti vaikka päivittäinen annos pidettiin ennallaan tai sitä pienennettiin. 8

Imeytyminen lisääntyi, kun Lysodreniä annettiin aterioiden yhteydessä (ks. luku 4.2), vaikka mitään hyötyosuuden kvantitatiivista määritystä ei tehtykään. Potilaiden ruumiinavauksista saadut tiedot osoittavat, että mitotaania on lähes kaikissa kehon kudoksissa ja se varastoituu pääasiassa rasvakudokseen. Ihmisen aineenvaihduntatutkimuksissa on todettu vastaavan hapon, o,p -DDA, olevan pääasiallinen kiertävä aineenvaihduntatuote yhdessä vähäisempien o,p -DDE määrien kanssa, jotka ovat mitotaanin analogeja. Yhtään muuttumatonta mitotaania ei ole löytynyt sapesta eikä virtsasta, missä o,p -DDA:ta on eniten sen useiden hydroksylaatti-johdannaisten kanssa. Suonensisäisen annon jälkeen 25% annoksesta oli erittynyt metaboliitteina vuorokauden sisällä. Mitotaani-hoidon päätyttyä rasvakudoksiin varastoitunut aine vapautuu hitaasti. Raportoidut puoliintumisajat plasmassa ovat 18 159 vuorokautta. Katso sytokromi P450:n induktio luvussa 4.5. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Mitotaanin yleistä toksisuutta koskevaa prekliinistä tietoa on rajoitetusti. Mitotaanilla ei ole tehty suvun jatkamiseen liittyviä toksisuustutkimuksia. DDT:llä ja muilla samankaltaisilla polyklorinoiduilla bifenyyleillä on todettu olevan hedelmällisyyttä, raskautta ja kehitystä vaurioittavia vaikutuksia ja mitotaanilla voi olettaa olevan samoja ominaisuuksia. Mitotaanin mahdollista genotoksisuutta ja karsinogeenisyyttä ei ole tutkittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Maissitärkkelys Mikrokiteinen selluloosa (E 460) Makrogoli 3350 Vedetön kolloidinen piioksidi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen 6.3 Kestoaika 3 vuotta. Avattuna: 1 vuosi. 6.4 Säilytys Säilytä alkuperäispakkauksessa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Neliömäinen läpinäkymätön valkea HDPE-pullo, joka sisältää 100 tablettia. yhden pullon pakkaukset. 9

6.6 Käyttö-, käsittely- sekä hävittämisohjeet Muut henkilöt kuin potilas ja/tai hänen hoitajansa ja varsinkaan raskaana olevat naiset eivät saa käsitellä tätä lääkevalmistetta. Hoitajien on käytettävä kertakäyttökäsineitä käsitellessään tabletteja. Älä käytä tabletteja, joissa näkyy huononemisen merkkejä; ne on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Käyttämätön valmiste tai vajaat pakkaukset on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Laboratoire HRA Pharma 19 rue Frédérick Lemaître 75020 Paris Ranska 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/000 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10

LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA B. MYYNTILUVAN EHDOT 11

A ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite: Bristol-Myers Squibb S.p.A. Via del Murillo Km 2.800 04010 Sermoneta (Latina) Italia B MYYNTILUVAN EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). MUUT EHDOT Tämän myyntiluvan haltijan on tiedotettava Euroopan komissiolle tämän päätöksen perusteella hyväksytyn lääkevalmisteen markkinointisuunnitelmista. 12

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 13

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 14

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT ULKOKARTONKIPAKKAUS 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lysodreeni 500 mg tabletit Mitotaani 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi tabletti sisältää 500 mg mitotaania 3. LUETTELO APUAINEISTA 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Tabletti 100 tablettia pullossa 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Suun kautta nautittava Lue tarkkaan pakkausseloste ennen pullon avaamista. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ viimeinen käyttöpäivä <EXP> {KK/VVVV} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä alkuperäispakkauksessa 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 15

Käyttämätön valmiste tai osittain tyhjät pullot on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Laboratoire HRA Pharma 19 rue Frédérick Le maître 75020 Paris Ranska 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä {numero} 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 16

LÄPIPAINOPAKKAUKSISSA TAI LEVYISSÄ ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT: PULLON NIMILAPPU 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lysodreeni 500 mg tabletit Mitotaani Suun kautta nautittava 2. ANTOTAPA Lue tarkkaan pakkausseloste ennen pullon avaamista. 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ viimeinen käyttöpäivä <EXP> {KK/VVVV} 4. ERÄNUMERO Erä: {numero} 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 100 tablettia 17

B. PAKKAUSSELOSTE 18

PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. - Tämä lääke on määrätty Sinulle henkilökohtaisesti eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin Sinun Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Lysodren on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin otat Lysodrenia 3. Miten Lysodrenia otetaan 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Lysodrenin säilyttäminen 6. Muuta tietoa Lysodren 500 mg TABLETIT Mitotaani - Tämän lääkeen vaikuttava aine on mitotaani - Jokaisessa tabletissa on 500 mg mitotaania - Muut aineet ovat: maissitärkkelys, mikrokiteinen selluloosa (E 460) Makrogoli 3350, vedetön kolloidinen piioksidi. - Lysodren tabletit myydään 100 kappaleen pulloissa. Myyntiluvan haltija Laboratoire HRA Pharma 19 rue Frédérick Lemaître 75020 Paris Ranska Valmistaja: Bristol-Myers Squibb S.p.A;, Via del Murillo Km 2.800 I 04010 Sermoneta (LT) Italia 1. MITÄ LYSODREN ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Lysodren on lääke, jota käytetään pitkälle kehittyneen (leikkaushoitoon soveltumattoman, metastasoineen tai uusiutuneen) lisämunuaisen syövän oireiden hoitoon. 2. ENNEN KUIN OTAT LYSODRENIA Älä ota Lysodrenia - jos olet yliherkkä (allerginen) mitotaanille tai jollekin muulle Lysodrenin aineelle. - jos imetät - Jos olet tällä hetkellä spironolaktoni-hoidossa (lääke, jota usein käytetään sydän-, maksa- tai munuaistaudeissa). Tarkista lääkäriltäsi käytätkö tätä lääkettä (ks. "Muut lääkitykset"). 19

Ole erityisen varovainen Lysodrenin suhteen: Kerro lääkärillesi oletko raskaana tai suunnittelet raskautta. Jos olet nainen ja jos aiot hankkia lapsen, sinun on käytettävä raskauden ehkäisyä Lysodrenin käyttöaikana. Sama pätee myös Lysodren-hoidon päätyttyä. Lääke eliminoituu hyvin hitaasti; voi kestää useita kuukausia ennen kuin Lysodren poistuu kehostasi. Tästä syystä sinun on tiedusteltava lääkäriltäsi neuvoa tehokkaasta ehkäisytavasta. Lysodrenin vaikutusten johdosta lääkäri voi määrätä jonkin hormonihoidon (steroideja) Lysodrenin käyttöajaksi. Joka tapauksessa sinun on otettava yhteys lääkäriisi, jos sinulle sattuu vamma, infektio tai jos olet sairas. Lääkäri saattaa päättää keskeyttää Lysodrenin käytön määräajaksi, jos saat shokin, jos tulee vakava onnettomuus tai infektio. Pidä mukanasi aina tämän vihkosen lopussa oleva kortti. Kerro lääkärillesi, jos sinulla on vakava maksa- tai munuaistauti, koska siinä tapauksessa Lysodren ei sovi sinulle. Lysodrenilla on yhteisvaikutuksia toisten lääkkeiden kanssa. Kerro lääkärillesi ja apteekin henkilökunnalle, mitä muita lääkkeitä otat (ks. "Muiden lääkkeiden otto"). Lysodrenin otto ruuan ja juoman kanssa: Lysodren on paras ottaa aterioiden yhteydessä. Raskaus: Kysy lääkäriltäsi tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä. Raskauden ollessa kyseessä lääkäri voi päättää Lysodren-hoidon muutoksesta, koska lääke voi vahingoittaa sikiötä. Kerro siksi aina lääkärillesi oletko raskaana tai suunnitteletko raskautta. Jos olet nainen etkä aio hankkia lasta, sinun on käytettävä tehokasta ehkäisyä Lysodren-hoidon aikana. Sama koskee Lysodren-hoidon jälkeistä aikaa. Lysodren eliminoituu hyvin hitaasti; voi kestää useita kuukausia ennen kuin se on poistunut kehostasi. Tästä syystä sinun on tiedusteltava lääkäriltäsi neuvoa tehokkaasta ehkäisytavasta. Imettäminen: Kysy lääkäriltäsi tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä. Älä ota Lysodrenia imetysaikana. Se erittyy todennäköisesti rintamaitoon. Kerro siksi aina, jos imetät tai aiot imettää. (ks. "Älä ota Lysodrenia"). Lääkäri päättää joko Lysodrenin tai imetyksen keskeytyksestä. Ajaminen ja koneiden käyttö: Lysodrenillä on voimakas vaikutus ajamiseen ja koneiden käyttöön. Siksi sinun tulee kysyä lääkäriltäsi ajamisesta, koneiden käytöstä tai jos harrastat joitakin mahdollisesti vaarallisia toimia, jotka vaativat henkistä ja fyysistä valppautta. Muiden lääkkeiden otto Ilmoita lääkärillesi tai apteekkiin, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt (mukaan lukien yrttilääkkeet kuten mäkikuisma). 20

Lysodrenia ei saa käyttää yhdessä spironolaktonin kanssa (lääke, jota usein käytetään sydänvaivoihin, maksa- tai munuaistaudeissa, katso ("Älä ota Lysodrenia"). Lysodren heikentää varfariinin tehokkuutta (tämä on verenohennuslääke veritulppien torjuntaan). Kerro siis aina lääkärillesi, jos otat verenohennuslääkettä. Lysodrenilla on yhteisvaikutuksia toisten lääkkeiden kanssa kuten: - Epilepsialääkkeet - Tuberkuloosilääkkeet (rifabutiini tai rifampisiini). - Sieni-infektiolääkkeet (griseofulviini). Lysodrinilla voi olla myös yhteisvaikutus yrttilääkkeiden kuten mäkikuisman (Hypercium perforatum) kanssa. 3. MITEN LYSODRENIA OTETAAN Annostus ja antotapa Hoitoon perehtyneen lääkärin tulee aloittaa hoito ja valvoa sitä, kunnes vakioannostus on saatu aikaan. Ota Lysodrenia aina tarkkaan lääkärin ohjeita noudattaen. Kysy lääkäriltä tai apteekista, jos olet epävarma. Lysodren on paras ottaa aterioiden yhteydessä. Aikuiset Hoito aloitetaan annoksella 2 3 g (4 6 tablettia) Lysodrenia vuorokaudessa, jonka voi ottaa kahtena tai kolmena annoksena. Lääkäri voi päättää alentaa päiväannosta 1 2 grammaan (2 4 tablettia) kahden hoitokuukauden jälkeen (annoskertymä 200 g) tai jos sinulla ilmenee myrkytysoireita. Lääkäri voi tarkkailla Lysodren-pitoisuutta veressäsi parhaan annostuksen määräämiseksi. Kerro lääkärillesi tai apteekissa, jos koet joitakin Lysodrenin aiheuttamia haittavaikutuksia. Lääkäri voi keskeyttää Lysodrenin käytön väliaikaisesti tai pienentää annosta, jos tunnet (varsinkin keskushermostollisia) haittavaikutuksia. Lapset Lääkäri arvioi lapsen vuorokausiannoksen suuruuden hänen painonsa ja pituutensa perusteella. Voit antaa Lysodrenin kolmeen sopivaan osaan jaettuna. Antotapa ja antoreitti: Suun kautta. Tabletit on nieltävä veden kanssa ja mieluiten aterian yhteydessä. Jos otat enemmän Lysodrenia kuin Sinun pitäisi: Ilmoita lääkärillesi heti, jos olet ottanut vahingossa enemmän Lysodrenia kuin olisi pitänyt tai jos lapsi on niellyt sitä ja jos olet itse tai lapsi on saanut (keskushermoston tai ruoansulatuskanavan) haittavaikutuksia. Jos unohdat ottaa Lysodrenia Jos olet vahingossa unohtanut annoksen, ota seuraava normaaliin tapaan. Älä ota kaksinkertaista 21

annosta korvataksesi unohtamasi kerta-annoksen. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikilla lääkkeillä, Lysodrenilla voi olla haittavaikutuksia. Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa, kerro niistä lääkärillesi tai apteekissa. Suuri osa Lysodrenilla hoidetuista potilaista on kokenut joitakin haittavaikutuksia ottaessaan Lysodrenia. Näitä haittavaikutuksia ovat pääasiassa seuraavat: Ruoansulatuskanava: ruokahaluttomuus, pahoinvointi, levottomuus, oksentelu, ripuli Haittavaikutukset keskushermostossa: Ruokahaluttomuus, väsymys, lihasvaivat, epätavalliset tuntemukset, sekavuus, huimaus, uneliaisuus, liikkeitä ja koordinointia haittaavat keskushermoston häiriöt. Muita haittavaikutuksia keskushermostossa ovat muistihäiriöt, aggressiivisuus, puhevaikeudet. Ihon haittavaikutukset: ihottuma. Arvioitu haittavaikutusten esiintymis- tai ilmoitustaajuus raportoidaan seuraavasti: Arvioitu taajuus Hyvin yleinen Haittavaikutuksen ilmoitti Useampi kuin 1 potilas 10:stä Erittäin tavallisiin haittavaikutuksiin kuuluvat: kolesterolin ja muiden lipidien lisääntyminen veressä, valkoisten verisolujen väheneminen, maksahäiriöt (mukaan lukien maksasairaus, johon liittyy pahoinvointi, oksentelu, ruokahaluttomuus, yleinen huonovointisuus, kuume, kutina, ihon ja silmien keltaisuus, tumma virtsa). Muut ilmoitetut erilliset Lysodrenista johtuvat haittavaikutukset koskivat silmiä (näön heikkeneminen, sumentunut näkö, kaksoiskuvat, linssin samentuminen, verkkokalvon viat); munuaisia ja virtsateitä (verta tai proteiineja virtsassa); sydänvaivoja (kohonnut tai matala verenpaine ja kuuman tunne kasvoilla); ja eräitä vaihtelevia vaikutuksia kuten yleiskipu; kuume; vähentynyt plasman virtsahappo. Lapset: Seuraavat haittavaikutukset on havaittu: keskushermoston häiriöitä (jälkeenjääneisyys), kilpirauhashäiriöitä ja kasvun hidastuminen. 5. LYSODRENIN SÄILYTTÄMINEN Ei lasten ulottuville. Säilytä alkuperäisessä pakkauksessa. Älä käytä myyntipäällysmerkinnöissä ja/tai pullossa olevan viimeisen käyttöpäivän jälkeen. Älä käytä tabletteja, jos havaitset huonontumisen merkkejä ja ne on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti (kysy apteekista). Käyttämättömiä tabletteja ei saa panna talousjätteiden joukkoon. Käyttämättömät pakkaukset ja vajaat pullot on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti (kysy apteekista). 22

6. MUUTA TIETOA Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja. Tämä seloste on hyväksytty viimeksi {pvm} LYSODREN-POTILAAN KORTTI Olen Lysodren- (mitotaani) hoidossa Olen altis akuutille lisämunuaisen vajaatoiminnalle Ensi- ja tehohoidossa tarpellisesta sitä ehkäisevistä toimenpiteistä on huolehdittava Lääkärini nimi on:.. Puhelin:. Pyydä tietoja valmisteesta osoitteesta: Laboratoire HRA Pharma Tel: + 33 1 40 33 11 30 lysodren@hra-pharma.com 23