VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Serenase depot 50 mg/ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml sisältää 70,52 mg haloperidolidekanoaattia vastaten 50 mg haloperidolia. Apuaineet: Bentsyylialkoholi 15 mg/ml Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos Kirkas, kellanruskea injektioneste. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Käyttöaiheet Psykoosien pitkäaikaishoito. Psykogeriatristen ja kehitysvammaisten potilaiden aggressiivisuus- ja levottomuustilat ja käyttäytymishäiriöt etenkin tapauksissa, joissa suun kautta annettava hoito on vaikeaa huonon hoitomyöntyvyyden tai muun syyn takia. 4.2. Annostus ja antotapa Annostus on yksilöllinen. Suositeltava kuukausittain annettava annos on 10-15 kertaa sen annoksen suuruinen, jota aikaisemmin käytettiin haloperidolin oraalisena päiväannoksena tai vastaavan muun neuroleptin päiväannoksena. Lievissä tai keskivaikeissa tapauksissa riittävä annos on tavallisesti 50-150 mg neljän viikon välein. Tarpeen mukaan annosta voidaan lisätä 200-300 mg:aan kerran kuukaudessa. Useammin tapahtuvaa annostusta tai 300 mg:n ylittäviä annoksia tarvitaan vain harvoin. Lääke injisoidaan kerta-annoksena syvälle pakaralihakseen. Lääkettä ei saa antaa laskimonsisäisesti. Yli 100 mg:n kerta-annoksia annettaessa on suositeltavaa käyttää vahvempaa, 100 mg/ml:n valmistemuotoa. Käyttö vanhuksilla ja huonokuntoisilla potilailla On suositeltavaa aloittaa hoito pienillä annoksilla, esim. 12,5 mg 25 mg joka 4 viikko, nostaen annosta vain potilaan vasteen mukaan. 4.3. Vasta-aiheet Koomankaltainen tila. Keskushermoston toiminnan lamaantuminen alkoholin tai muun keskushermostoa lamaavan aineen vaikutuksesta. Parkinsonin tauti. Tunnettu yliherkkyys haloperidolille. Basaaliganglioleesio. Estynyt depressio. Haloperidoli, samoin kuin muut neuroleptit, saattaa aiheuttaa harvinaista QT-ajan pitenemistä. Siksi haloperidolin käyttö on vasta-aiheista potilailla, joilla on kliinisesti merkityksellinen sydänsairaus, kuten tuore akuutti sydäninfarkti, kompensoimaton sydämen vajaatoiminta, ryhmän IA ja III
rytmihäiriölääkkeillä hoidettu rytmihäiriö, pidentynyt QTc-aika, aiempi kammioperäinen rytmihäiriö tai kääntyvien kärkien takykardia, kliinisesti merkityksellinen bradykardia, toisen tai kolmannen asteen sydämen johtumiskatkos tai korjaamaton hypokalemia. Haloperidolia ei tule käyttää samanaikaisesti muiden QT-aikaa pidentävien lääkkeiden kanssa (ks. kohta 4.5). 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Harvinaisia psykiatristen potilaiden äkkikuolemia on raportoitu. Näitä potilaita oli hoidettu erilaisilla psyykenlääkkeillä, mm. haloperidolilla. Koska haloperidolihoidon aikana on todettu QT-ajan pitenemistä, sitä tulee antaa varoen potilaille, joilla on QT-aikaa pidentäviä tautitiloja (QT-syndrooma, hypokalemia, elektrolyyttihäiriö, lääkehoito QT-aikaa pidentävillä aineilla, sydän- ja verisuonitauti, suvussa esiintynyt QT-ajan pidentymistä) etenkin silloin kun haloperidolidekanoaattia annetaan parenteraalisesti (ks. kohta 4.5). Ennen hoidon aloittamista suositellaan EKG:n ottamista kaikilta potilailta (ks. kohta 4.3), etenkin iäkkäiltä ja potilailta, joilla on tai joiden suvussa esiintyy sydänsairauksia tai poikkeavia löydöksiä sydäntutkimuksissa. Hoidon aikana EKG-seurantaa (esim. annosta nostettaessa) on harkittava potilaskohtaisesti. Annosta on pienennettävä, jos QT-aika pidentyy hoidon aikana. Haloperidolihoito on lopetettava, jos QTc on yli 500 ms. Säännöllistä elektrolyyttien seurantaa suositellaan etenkin potilailla, jotka käyttävät diureetteja. Muiden psykoosilääkkeiden samanaikaista käyttöä on vältettävä. Eräiden atyyppisten antipsykoottien on satunnaistetuissa, lumekontrolloiduissa iäkkäillä dementiapotilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa havaittu lisäävän aivoverenkiertoon liittyvien haittatapahtumien riskin noin kolminkertaiseksi. Lisääntyneen riskin mekanismia ei tunneta. Ei ole riittävästi tietoa liittyykö tavanomaisten antipsykoottien, kuten haloperidolin käyttöön lisääntynyt riski. Ennen suunniteltua hoitoa haloperidolidekanoaatilla on suotavaa antaa ensin haloperidolia suun kautta mahdollisen yliherkkyyden toteamiseksi. Koska haloperidoli metaboloituu maksassa, hoitoa tulee antaa varovaisuutta noudattaen potilaille, joilla on samanaikainen maksasairaus. Haloperidolin indusoimia epileptisiä kohtauksia on raportoitu. Haloperidolihoitoa on annettava varoen epilepsiapotilaille sekä potilaille, joiden tautitilaan liittyy lisääntynyt epilepsiakohtausten vaara (esim. alkoholivieroitus ja aivovauriot). Tyroksiini saattaa lisätä haloperidolin toksisuutta, minkä vuoksi haloperidolihoitoa on syytä antaa erityistä varovaisuutta noudattaen hypertyreoosipotilaille. Näillä potilailla psyykenlääkehoitoon on aina liitettävä riittävä tyreostaattinen lääkehoito. Kuten muitakaan antipsykoottisia lääkkeitä, myöskään haloperidolia ei tule käyttää yksin sellaisen tautitilan hoidossa, jossa depressio on dominoiva oire. Depressiivisten psykoosien hoidossa haloperidolia voidaan antaa yhdessä antidepressanttien kanssa. Jos samanaikainen parkinsonismilääkitys on tarpeen, lääkitystä voi olla syytä jatkaa mahdollisten ekstrapyramidaalisten oireiden välttämiseksi muutaman viikon ajan viimeisen haloperidoli depotinjektion annon jälkeen, koska haloperidolidekanoaatin puoliintumisaika on hyvin pitkä. Valmiste sisältää bentsyylialkoholia (15 mg/ml). Ei saa antaa keskosille eikä vastasyntyneille. Voi aiheuttaa toksisia reaktioita ja anafylaktoidisia reaktioita imeväisille ja alle 3-vuotiaille lapsille. Valmisteen sisältämä seesamiöljy voi aiheuttaa harvinaisena vakavia allergisia reaktioita.
4.5. Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Kuten muidenkin antipsykoottien yhteydessä, varovaisuutta on noudatettava määrättäessä haloperidolia yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa, esimerkiksi ryhmän IA ja III rytmihäiriölääkkeet, arseenitrioksidi, halofantriini, levometadyyliasetaatti, mesoridatsiini, tioridatsiini, pimotsidi, sparfloksasiini, gatifloksasiini, moksifloksasiini, dolansetronimesylaatti, meflokiini, sertindoli tai sisapridi. Haloperidoli metaboloituu useilla eri mekanismeilla, kuten glukuronidaation ja sytokromi P450- entsyymijärjestelmän kautta. Näiden eliminaatioreittien estäminen toisella vaikuttavalla aineella saattaa suurentaa haloperidolipitoisuutta ja lisätä haittavaikutusriskiä, myös QT-ajan pidentymisriskiä. Farmakokineettisissä tutkimuksissa haloperidolipitoisuuden havaittiin suurentuvan vähän tai kohtalaisesti, kun haloperidolia annettiin samanaikaisesti CYP 3A4- tai CYP 2D6 -isoentsyymin substraattien tai estäjien kanssa. Tällaisia lääkeaineita ovat mm. itrakonatsoli, nefatsodoni, buspironi, venlafaksiini, alpratsolaami, fluvoksamiini, kinidiini, fluoksetiini, sertraliini, klooripromatsiini ja prometatsiini. QT-ajan pidentymistä havaittiin, kun haloperidolia annettiin yhdessä metaboliaa estävien ketokonatsolin (400 mg/vrk) tai paroksetiinin (20 mg/vrk) kanssa. Haloperidoliannoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen. Natriumvalproaatti, jonka tiedetään estävän glukuronidaatiota, ei vaikuttanut plasman haloperidolipitoisuuteen. Varovaisuutta on noudatettava, jos haloperidolia käytetään yhdessä elektrolyyttihäiriöille altistavien lääkevalmisteiden kanssa. Haloperidoli saattaa lisätä keskushermostoa lamaavien aineiden, kuten alkoholin, hypnoottisten lääkkeiden, sedatiivien tai vahvojen kipulääkkeiden keskushermostoa lamaavaa vaikutusta. Lisääntynyt keskushermostovaikutus on voitu todeta myös, jos haloperidolia on käytetty yhdessä metyylidopan kanssa. Haloperidolin on raportoitu estävän fenindionin antikoagulanttivaikutusta. Haloperidoli saattaa myös estää adrenaliinin ja muiden sympatomimeettien vaikutusta sekä antiadrenergisten aineiden, esim. guanetidiinin, verenpainetta alentavaa vaikutusta. Haloperidoli saattaa heikentää levodopan antiparkinsonvaikutusta. Haloperidoli inhiboi trisyklisten antidepressanttien metaboliaa ja aiheuttaa siten näiden lääkeaineiden lisääntynyttä plasmapitoisuutta. Jos haloperidolihoidon lisäksi aloitetaan pitkäaikainen hoito entsyymiä indusoivilla aineilla kuten karbamatsepiinilla, fenobarbitaalilla tai rifampisiinilla, haloperidolin plasmapitoisuus saattaa laskea merkittävästi. Tämän vuoksi näiden lääkkeiden yhteiskäytön ajaksi haloperidolin annosta on säädeltävä tarpeen mukaan. Kun muiden lääkkeiden käyttö lopetetaan, haloperidoliannosta voidaan taas pienentää. Erittäin harvoin on raportoitu litiumin ja haloperidolin samanaikaisen käytön yhteydessä seuraavia, yleensä palautuvia, oireita: enkefalopatia, ekstrapyramidaaliset oireet, tardiivi dyskinesia, maligni neuroleptisyndrooma, aivorunkohäiriöt, akuutti aivosyndrooma ja kooma. Vaikka on jäänyt epäselväksi, onko kyseessä selvä yhteiskäyttöön liittyvä kliininen tila, haloperidolilla ja litiumilla hoidettavan potilaan lääkitys on välittömästi lopetettava, jos hän saa tämän tyyppisiä oireita. 4.6. Raskaus ja imetys Eläinkokeet osoittivat haloperidolin olevan teratogeeninen (ks. kohta 5.3). Viimeisen raskauskolmanneksen aikana kohdussa tapahtuneen haloperidolialtistuksen on havaittu
aiheuttavan vastasyntyneelle korjautuvia ekstrapyramidaalioireita. Haloperidolia tulee käyttää raskauden aikana vain, jos odotettavissa oleva hyöty on suurempi kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuva vaara. Laajoissa väestötutkimuksissa haloperidolin ei ole osoitettu merkitsevästi lisäävän sikiöanomalioita. Haloperidolista on yksittäisiä raportteja syntymävaurioista tapauksissa, jolloin sikiö on ollut alttiina haloperidolille sekä useimmiten myös muille lääkeaineille. Haloperidoli erittyy äidinmaitoon. On suotavaa, että haloperidolia saavat naiset eivät imetä lapsiaan haloperidolihoidon aikana. Haloperidolihoitoa saaneiden äitien imettämillä lapsilla on todettu ekstrapyramidaalisia oireita. 4.7. Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Etenkin haloperidolihoidon alussa ja suurilla annoksilla saattaa esiintyä jonkinasteista sedaatiota ja vireyden heikkenemistä, joita alkoholin käyttö saattaa vahvistaa. Potilaita on neuvottava välttämään autonajoa ja koneiden käyttöä haloperidolihoidon aikana, kunnes on selvillä, miten he reagoivat lääkkeeseen. 4.8. Haittavaikutukset Haloperidolidekanoaatin mahdolliset haittavaikutukset ovat yleensä samoja kuin haloperidolin aiheuttamat vaikutukset. Haloperidoli depotinjektion käytön yhteydessä on raportoitu paikallisista kudosreaktioista injektiokohdassa. Vaikutukset verenkiertoelimistöön Potilailla on havaittu satunnaisesti takykardiaa ja hypotensiota. Vaikutuksia sydämeen kuten QT-ajan pidentymistä, kääntyvien kärkien takykardiaa, kammioperäisiä rytmihäiriöitä, kuten kammiovärinää ja kammiotakykardiaa, ja sydänpysähdystä on raportoitu harvoin. Myös selittämättömiä äkkikuolemia on raportoitu. Nämä vaikutukset ovat yleisempiä annettaessa suuria annoksia ja silloin, kun potilaalla on jokin aikaisempi tällaiselle vaikutukselle altistava tila. Ekstrapyramidaaliset oireet Ekstrapyramidaalisia oireita saattaa esiintyä: esim. vapinaa, lisääntynyttä lihasjänteyttä ja syljeneritystä, bradykinesiaa, akatisiaa, akuuttia dystoniaa. Oireiden hoitoon voidaan tarpeen mukaan määrätä antikolinergisia parkinsonismilääkkeitä, mutta niitä ei pidä käyttää rutiininomaisena ennaltaehkäisevänä hoitona. Akuuttivaiheen oireiden hoidossa voidaan myös käyttää diatsepaamia, jos se katsotaan tarpeelliseksi. Tardiivi dyskinesia Tardiivia dyskinesiaa saattaa esiintyä joillakin pitkäaikaishoidossa olevilla potilailla tai lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Syndroomalle ovat ominaisia kielen, kasvolihasten, suun tai leuan rytmiset pakkoliikkeet. Joissakin tapauksissa oireet saattavat jäädä pysyviksi. Haloperidolihoito on lopetettava mahdollisimman pian. Maligni neuroleptisyndrooma Haloperidolin käyttöön on liittynyt malignin neuroleptisyndrooman esiintymistä. Tämä syndrooma on harvinainen idiosynkraattinen tila, johon liittyy hypertermia, yleistynyt lihasjäykkyys, autonominen instabiliteetti, tajunnan vaihtelut. Usein hypertermia on tämän tilan varhainen oire. Antipsykoottinen lääkehoito on lopetettava välittömästi ja aloitettava asianmukainen tukihoito ja potilaan tilan huolellinen valvonta.
Muut keskushermostovaikutukset Toisinaan raportoituja haittavaikutuksia ovat: depressio, sedaatio, agitaatio, uneliaisuus, unettomuus, päänsärky, sekavuus, vertigo, grand mal -kohtaukset sekä psykoosioireiden paheneminen. Gastrointestinaaliset vaikutukset Pahoinvointia, oksentelua ja ruokahaluttomuutta on raportoitu. Painonvaihtelua saattaa esiintyä. Endokrinologiset vaikutukset Neuroleptien hormonaalisiin vaikutuksiin kuuluvat hyperprolaktinemia, joka saattaa aiheuttaa galaktorreaa, gynekomastiaa sekä oligo- tai amenorreaa. Hyvin harvoin on raportoitu hypoglykemiaa sekä ADH:n liikaeritystä (SIADH). Muut Joskus on raportoitu lievistä ja tavallisesti ohimenevistä muutoksista verenkuvassa. Agranulosytoosia ja trombosytopeniaa on raportoitu vain harvoin ja tällöinkin yleensä käytössä on ollut myös muita lääkeaineita. Yksittäisinä tapauksina on tullut raportteja maksan toiminnan häiriöistä tai hepatiitista (useimmiten kolestaattisesta). Yliherkkyysreaktiot kuten ihottuma, urtikaria ja anafylaksia ovat erittäin harvoin raportoituja haittavaikutuksia. Muita joskus raportoituja haittavaikutuksia ovat: ummetus, näön hämärtyminen, suun kuivuminen, virtsaretentio, priapismi, erektiohäiriöt, perifeerinen turvotus, liiallinen hikoilu tai syljeneritys, närästys, ruumiin lämpötilansäätöhäiriöt. 4.9. Yliannostus Yliannostus depot-muotoisen haloperidolin käytön yhteydessä on harvinaisempaa kuin suun kautta annettavalla haloperidolilla. Mahdollisen yliannostuksen tapahduttua on syytä ottaa huomioon haloperidolidekanoaatin pidempi vaikutusaika. Oireet Yliannostus aiheuttaa korostuneesti lääkkeen tunnettuja farmakologisia ja haitallisia vaikutuksia. Selvimpiä oireita ovat: vakavat ekstrapyramidaaliset reaktiot, hypotonia, sedaatio. Ekstrapyramidaaliset oireet ilmenevät lihasjäykkyytenä ja yleisenä tai paikallisena vapinana. Myös hypertoniaa saattaa esiintyä. Erittäin vaikeissa tapauksissa hengitystoiminnan lamaantuminen ja hypotonia saattavat aiheuttaa potilaan joutumisen shokkitilaan. Yliannostuksen yhteydessä saattaa myös esiintyä kammioarytmiaa, johon voi liittyä pidentynyt QTaika. Hoito Haloperidolille ei ole olemassa erityistä antidoottia, joten hoito on pääasiassa oireenmukaista tukihoitoa. Koomassa olevien potilaiden hengitystiet on pidettävä auki. Hengityksen lamaantuminen saattaa vaatia hengityksen avustamista. Hypotonian ja verenkiertokollapsin hoitamiseksi voidaan antaa laskimonsisäistä nestehoitoa, plasmaa
ja albumiinikonsentraattia, sekä esim. dopamiinia tai noradrenaliinia. Adrenaliinia ei tule antaa, koska haloperidolin kanssa käytettynä se saattaa aiheuttaa huomattavaa verenpaineen laskua. Vakavien ekstrapyramidaalisten oireiden hoitamiseksi voidaan antaa antikolinergista parkinsonismilääkitystä (esim iv tai im biperidiinia), jota tulee jatkaa useiden viikkojen ajan. Lääkitys on lopetettava hyvin varovaisesti koska ekstrapyramidaaliset oireet saattavat palata. EKG:tä ja muita elintoimintoja on seurattava ja seurantaa jatkettava kunnes EKG on normalisoitunut. Vakavia rytmihäiriöitä tulee hoitaa asianmukaisin hoitotoimin. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1. Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Butyrofenonit ATC-koodi: N05AD01 Haloperidolidekanoaatti on haloperidolin ja dekaanihapon esteri, butyrofenoneihin kuuluva, pitkävaikutteinen antipsykootti. Haloperidolidekanoaatti vapautuu vähitellen lihaksensisäisen injektion jälkeen lihaskudoksesta ja hydroloituu hitaasti vapaaksi haloperidoliksi verenkiertoon. Se on voimakas sentraalinen dopamiinireseptoriantagonisti ja se luokitellaan erittäin tehokkaaksi neuroleptiksi. Dopamiinisalpausvaikutuksensa vuoksi haloperidolilla on voimakas harhaluuloja ja hallusinaatioita lieventävä vaikutus (jonka oletetaan johtuvan sen vaikutuksesta mesokortikaalisiin ja limbisiin kudoksiin) sekä salpaava vaikutus basaaliganglioihin (nigrostriataaliset dopamiinireseptorit). Haloperidolin basaaligangliavaikutuksen katsotaan aiheuttavan sen käyttöön liittyvät ekstrapyramidaaliset haittavaikutukset (dystonia, akatisia, parkinsonismi). Limbiseen alueeseen kohdistuvan vaikutuksensa ansiosta haloperidolla on neuroleptinen sedatiivinen vaikutus sekä tehoa kroonisen kivun hoidossa. Haloperidoli rauhoittaa tehokkaasti psykomotorista kiihtymystä, joka selittää sen vaikutuksen manian ja muiden kiihtymystilojen hoidossa. Haloperidolin perifeeristen antidopaminergisten vaikutusten ansiosta aine tehoaa hyvin pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn sekä aiheuttaa gastrointestinaalisten sulkijalihasten relaksaation ja prolaktiininerityksen lisääntymistä (estämällä prolaktiinin eritystä inhiboivan tekijän, PIF:in, vaikutuksen adenohypofyysissä). 5.2. Farmakokinetiikka Imeytyminen Lihaksensisäisen haloperidolidekanoaatti-injektion jälkeen haloperidoli vapautuu hitaasti pitkän ajan kuluessa verenkiertoon. Haloperidolin pitoisuus plasmassa lisääntyy vähitellen, tavallisesti huippupitoisuus saavutetaan 3-9 päivän kuluessa injektion annosta. Lihakseen annetun haloperidolidekanoaatin farmakokinetiikka annosriippuvainen. Annoksen ja plasman haloperidolipitoisuuden suhde on melko lineaarinen alle 450 mg:n annoksilla. Jakautuminen Haloperidoli läpäisee helposti veri-aivoesteen. Plasman proteiineihin sitoutuu 92 %. Metabolia Haloperidoli metaboloituu maksassa. Eliminaatio Kun huippupitoisuus plasmassa on saavutettu, haloperidolin pitoisuus pienenee ja puoliintumisaika on noin 3 viikkoa. Haloperidoli erittyy virtsaan (40 %) ja ulosteisiin (60 %). Noin 1 % annoksesta erittyy
muuttumattomana aineena virtsaan. Useiden annosten kinetiikka Vakaan tilan pitoisuus plasmassa saavutetaan 2-4 kuukauden kuluessa, jos injektio annetaan kerran kuukaudessa. Terapeuttiset pitoisuudet On arvioitu, että terapeuttisen vasteen aikaansaamiseksi plasman haloperidolipitoisuuden tulisi olla vähintään 4 mikrog/l ja enintään 20-25 mikrog/l. 5.3. Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Tavanomaisiin paikallisiin siedettävyystutkimuksiin sekä toistettujen annosten toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta selvittäneisiin tutkimuksiin perustuvat ei-kliiniset tiedot eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmiselle. Jyrsijöillä haloperidolin anto heikensi hedelmällisyyttä ja sen todettiin olevan jossain määrin teratogeeninen ja embryotoksinen. Useissa julkaistuissa tutkimuksissa in vitro haloperidolin on havaittu salpaavan sydämen hergkanavia. Monissa tutkimuksissa in vivo haloperidolin anto laskimoon pidensi joissakin koeeläinmalleissa QT-aikaa huomattavasti annoksilla noin 0,3 mg/kg (i.v.), jotka johtavat 3 7-kertaiseen plasman huippupitoisuuteen verrattuna ihmisellä terapeuttisen vaikutuksen saavuttamiseen tarvittavaan pitoisuuteen (4 20 ng/ml). Nämä laskimoon annetut QT-aikaa pidentäneet annokset eivät aiheuttaneet rytmihäiriöitä. Joissakin tutkimuksissa suuremmat laskimoon annetut annokset (1 5 mg/kg i.v.) pidensivät QT-aikaa ja/tai aiheuttivat kammioperäisiä rytmihäiriöitä plasman huippupitoisuuksilla, jotka olivat 19 68-kertaiset verrattuna ihmisellä terapeuttisen vaikutuksen saavuttamiseen tarvittavaan pitoisuuteen. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1. Apuaineet Bentsyylialkoholi, Seesamiöljy, puhdistettu 6.2. Yhteensopimattomuudet Ei tiedossa. 6.3. Kestoaika 3 vuotta. 6.4. Säilytys Säilytä huoneenlämmössä (15 ºC - 25 ºC) alkuperäispakkauksessa, koska valmiste on herkkä valolle. 6.5. Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Ruskea lasi ampulli, tyyppi I 1 x 1 ml 5 x 1 ml 1 x 3 ml 5 x 3 ml
6.6. Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Janssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMERO 8603 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 14.12.1983 /17.3.2008 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 13.8.2008