Yksi tabletti sisältää dasatinibimonohydraattia, joka vastaa 20 mg dasatinibia.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI SPRYCEL 20 mg kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää dasatinibimonohydraattia, joka vastaa 20 mg dasatinibia. Apuaineet: yksi tabletti sisältää 27 mg laktoosia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen Valkoinen tai luonnonvalkoinen, kaksoiskupera, pyöreä tabletti, jonka toiselle puolelle on painettu BMS ja toiselle puolelle 527. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet SPRYCEL on tarkoitettu aikuisille kroonisessa, akseleraatio- tai blastikriisivaiheessa olevan kroonisen myelooisen leukemian (KML) hoitoon silloin, kun aikaisempi hoito, imatinibimesilaatti mukaan lukien, ei ole tuottanut tulosta tai potilas ei ole sietänyt sitä. SPRYCEL on myös tarkoitettu aikuisille Philadelphia-kromosomipositiivisen (Ph+) akuutin lymfaattisen leukemian (ALL) ja lymfaattisen blastikriisivaiheen KML:n hoitoon, kun aikaisempi hoito ei ole tuottanut tulosta tai potilas ei ole sietänyt sitä. 4.2 Annostus ja antotapa Hoidon saa aloittaa leukemian diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri. SPRYCELin suositeltu aloitusannos kroonisessa vaiheessa olevan KML:n hoidossa on 100 mg kerran vuorokaudessa, johdonmukaisesti joko aamulla tai illalla, suun kautta (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 5.1). SPRYCELin suositeltu aloitusannos akseleraatiovaiheessa, myelooisessa tai lymfaattisessa blastikriisivaiheessa (edenneessä vaiheessa) olevan KML:n tai Ph+ ALL:n hoidossa on 70 mg kahdesti vuorokaudessa, yksi tabletti aamulla ja yksi illalla, suun kautta (ks. kohdat 4.8 ja 5.1). Tabletteja ei saa murskata tai leikata, vaan ne tulee niellä kokonaisina. SPRYCEL voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan. SPRYCEL-tabletit ovat saatavilla 20 mg, 50 mg ja 70 mg vahvuuksina suositellun annostuksen mahdollistamiseksi. Annoksen suurentamista tai pienentämistä suositellaan hoitovasteen ja potilaan sietokyvyn mukaan. Hoidon kesto: Kliinisissä tutkimuksissa SPRYCEL-hoitoa jatkettiin taudin etenemiseen saakka tai siihen saakka, kunnes potilas ei enää sietänyt sitä. Ei ole tutkittu, millainen vaikutus hoidon lopettamisella täydellisen sytogeneettisen vasteen saavuttamisen jälkeen on. Annoksen suurentaminen: Kliinisissä, aikuisilla KML ja Ph+ ALL -potilailla tehdyissä tutkimuksissa annoksen suurentaminen 140 mg:aan kerran vuorokaudessa (kroonisen vaiheen KML) tai 100 mg:aan kahdesti vuorokaudessa 2

(edenneen vaiheen KML tai Ph+ ALL) sallittiin potilailla, jotka eivät saavuttaneet hematologista tai sytogeneettistä vastetta suositeltua aloitusannostusta käytettäessä. Annoksen muuttaminen haittavaikutusten takia: Myelosuppressio: Kliinisissä tutkimuksissa hoito keskeytettiin, annosta pienennettiin tai tutkimushoito lopetettiin myelosuppression hoitamiseksi. Trombosyyttien ja punasolujen siirto suoritettiin tarvittaessa. Hematopoieettista kasvutekijää on käytetty potilailla, joilla oli resistentti myelosuppressio. Ohjeet annoksen muuttamiseen on esitetty Taulukossa 1. Taulukko 1 Annoksen muuttaminen neutropeniassa ja trombosytopeniassa Kroonisen vaiheen KML (aloitusannos 100 mg kerran vuorokaudessa) Akseleraatio- ja blastikriisivaiheen KML ja Ph+ ALL (aloitusannos 70 mg kahdesti vuorokaudessa) ANC < 0,5 x 10 9 /l ja/tai verihiutaleita < 50 x 10 9 /l ANC < 0,5 x 10 9 /l ja/tai verihiutaleita < 10 x 10 9 /l 1. Keskeytä hoito, kunnes ANC 1,0 x 10 9 /l ja verihiutaleita 50 x 10 9 /l. 2. Jatka hoitoa alkuperäisellä aloitusannoksella. 3. Jos verihiutaleita < 25 x 10 9 /l ja/tai ANC uudelleen < 0,5 x 10 9 /l yli 7 päivän ajan, toista kohta 1. ja jatka hoitoa pienennetyllä annoksella: 80 mg kerran vuorokaudessa (toinen jakso) tai lopeta hoito (kolmas jakso). 1. Varmista, liittyykö sytopenia leukemiaan (luuydinaspiraatio tai - biopsia). 2. Jos sytopenia ei liity leukemiaan, keskeytä hoito, kunnes ANC 1,0 x 10 9 /l ja verihiutaleita 20 x 10 9 /l ja jatka alkuperäisellä aloitusannoksella. 3. Jos sytopenia ilmenee uudelleen, toista kohta 1. ja jatka hoitoa pienennetyllä annoksella: 50 mg kahdesti vuorokaudessa (toinen jakso) tai 40 mg kahdesti vuorokaudessa (kolmas jakso). 4. Jos sytopenia liittyy leukemiaan, harkitse annoksen suurentamista 100 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. ANC: absoluuttinen neutrofiilien määrä Ei-hematologiset haittavaikutukset: Jos SPRYCEL-hoidon yhteydessä kehittyy vaikeita ei-hematologisia haittavaikutuksia, hoito täytyy keskeyttää, kunnes haittavaikutus on saatu kuriin. Sen jälkeen hoitoa voidaan jatkaa pienennetyllä annoksella ottaen huomioon, kuinka vaikea haittavaikutus alunperin oli. Käyttö lapsille: SPRYCELin käyttöä alle 18-vuotiaille lapsille ja nuorille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat (ks. kohta 5.1). 3

Iäkkäät potilaat: Kliinisesti merkittäviä ikään liittyviä farmakokineettisiä eroavaisuuksia ei ole havaittu tässä potilasryhmässä. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäillä potilailla. Maksan vajaatoiminta: Kliinisiä tutkimuksia SPRYCELin käytöstä ei ole tehty potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt (tutkimuksista oli poissuljettu potilaat, joilla oli ALAT ja/tai ASAT > 2,5 kertaa normaalialueen yläraja ja/tai seerumin bilirubiinin kokonaismäärä > 2 kertaa normaalialueen yläraja). Koska dasatinibi metaboloituu pääasiassa maksan kautta, dasatinibialtistuksen odotetaan kasvavan maksan vajaatoiminnassa. SPRYCELia tulee käyttää varoen keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Munuaisten vajaatoiminta: Kliinisiä tutkimuksia SPRYCELin käytöstä ei ole tehty potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (tutkimuksista oli poissuljettu potilaat, joilla seerumin kreatiniinipitoisuus > 1,5 kertaa normaalialueen yläraja). Koska dasatinibin ja sen metaboliittien munuaispuhdistuma on < 4%, ei kokonaispuhdistuman odoteta pienenevän munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Kliinisesti merkittävät interaktiot: Dasatinibi on CYP3A4:n substraatti ja inhibiittori. Siksi yhteisvaikutukset toisten samanaikaisesti annettavien, pääasiassa CYP3A4:n avulla metaboloituvien tai CYP3A4:n aktiivisuuteen vaikuttavien lääkevalmisteiden kanssa ovat mahdollista (ks. kohta 4.5). Dasatinibin samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP3A4-entsyymiä inhiboivien lääkevalmisteiden kanssa (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, erytromysiini, klaritromysiini, ritonaviiri, telitromysiini) saattaa lisätä dasatinibialtistusta. Sen vuoksi voimakkaan CYP3A4:n inhibiittorin antoa SPRYCELia saaville potilaille ei suositella (ks. kohta 4.5). Dasatinibin samanaikainen käyttö CYP3A4-entsyymiä indusoivien lääkevalmisteiden kanssa (esim. deksametasoni, fenytoiini, karbamatsepiini, rifampisiini, fenobarbitaali tai Hypericum perforatum eli mäkikuisma) saattaa vähentää dasatinibialtistusta huomattavasti ja mahdollisesti lisätä hoidon epäonnistumisen riskiä. Sen vuoksi SPRYCELia saavia potilaita tulee hoitaa vaihtoehtoisilla, vähemmän CYP3A4-entsyymiä indusoivilla valmisteilla (ks. kohta 4.5). Samanaikainen dasatinibin ja CYP3A4:n substraatin käyttö saattaa lisätä altistusta CYP3A4:n substraatille. Sen vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa SPRYCELia samanaikaisesti sellaisten CYP3A4:n substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen alue, kuten astemitsoli, terfenadiini, sisapridi, pimotsidi, kinidiini, bepridiili tai ergotalkaloidit (ergotamiini, dihydroergotamiini) (ks. kohta 4.5). Dasatinibin ja H 2 -reseptorisalpaajien (esim. famotidiini), protonipumpun estäjien (esim. omepratsoli) tai alumiinihydroksidin/magnesiumhydroksidin samanaikainen käyttö saattaa vähentää dasatinibialtistusta. Siksi H 2 -reseptorisalpaajia ja protonipumpun estäjiä ei suositella ja alumiinihydroksidi/magnesiumhydroksidi-valmisteet tulisi antaa vähintään 2 tuntia ennen dasatinibin antamista tai 2 tuntia dasatinibin antamisen jälkeen (ks. kohta 4.5). Erityisryhmät: Tietoa SPRYCELilla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei tällä hetkellä ole saatavilla. SPRYCELia tulisi antaa varoen keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta 4.2). 4

Tärkeät haittavaikutukset: Myelosuppressio: SPRYCEL-hoitoon voi liittyä anemiaa, neutropeniaa ja trombosytopeniaa. Näitä ilmenee useammin potilailla, joilla on edenneen vaiheen KML tai Ph+ ALL kuin potilailla, joilla on kroonisen vaiheen KML. Täydellinen verenkuva tulee ottaa viikoittain kahden ensimmäisen kuukauden ajan ja sen jälkeen kuukausittain tai kliinisen tarpeen mukaan. Myelosuppressio oli yleensä palautuva ja tavallisesti se hoidettiin keskeyttämällä SPRYCEL-hoito väliaikaisesti tai vähentämällä annosta (ks. kohdat 4.2 ja 4.8 Poikkeavuudet laboratoriotesteissä, Hematologia). Annoksen optimointia koskeneessa faasin III tutkimuksessa potilailla, joilla oli kroonisen vaiheen KML, esiintyi useammin asteen 3 tai 4 myelosuppressiota, kun annostus oli 70 mg kahdesti vuorokaudessa, kuin annostuksen ollessa 100 mg kerran vuorokaudessa, ja myös nesteretentiota esiintyi yleisemmin potilailla, jotka saivat hoitoa kahdesti vuorokaudessa, kuin niillä, joille annettiin hoitoa kerran vuorokaudessa (ks. kohta 4.8). Siksi suositeltu aloitusannos kroonisen vaiheen KML:n hoidossa on 100 mg kerran vuorokaudessa. Verenvuoto: Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa vaikeaa keskushermoston verenvuotoa ilmeni < 1%:lla potilaista. Seitsemän tapausta johti kuolemaan ja neljään niistä liittyi CTC (Common Toxicity Criteria) -asteikon mukainen 4. asteen trombosytopenia. Vaikeaa ruoansulatuskanavan verenvuotoa ilmeni 4%:lla potilaista ja yleensä se vaati lääkehoidon keskeyttämisen ja verensiirron. Muuta vaikeaa verenvuotoa esiintyi 2%:lla potilaista. Suurimpaan osaan verenvuototapahtumista liittyi tyypillisesti vaikea trombosytopenia (ks. kohta 4.8). Verihiutaleiden toimintaa estäviä lääkevalmisteita tai antikoagulantteja käyttävät potilaat poissuljettiin SPRYCELin kliinisistä tutkimuksista. Varovaisuutta tulee noudattaa, jos potilaat käyttävät verihiutaleiden toimintaa estäviä lääkevalmisteita tai antikoagulantteja. Nesteretentio: SPRYCELin käyttöön liittyy nesteen kertymistä. Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa vaikeaa nesteretentiota todettiin 6%:lla potilaista, ja 4%:lla nesteretentioon liittyi myös vaikea pleuraeffuusio ja 1%:lla vaikea perikardiaalinen effuusio. Sekä vaikeaa askitesta että yleistynyttä edeemaa raportoitiin kumpaakin < 1%:lla potilaista. Vaikeaa ei-sydänperäistä keuhkoedeemaa raportoitiin 1%:lla potilaista. Potilaille, jotka saavat pleuraeffuusioon viittaavia oireita, kuten dyspneaa tai kuivaa yskää, tulee suorittaa keuhkojen röntgenkuvaus. Vaikea pleuraeffuusio saattaa vaatia pleurapunktiota ja happihoitoa. Nesteretentiotapahtumia hoidettiin tyypillisesti tukihoitotoimenpiteillä, diureetti- ja lyhytkestoinen steroidihoito mukaan lukien (ks. kohta 4.8). QT-ajan piteneminen: In vitro -kokeista saadut tiedot viittaavat siihen, että dasatinibi voi pidentää sydämen kammioiden repolarisaatiota (QT-aika) (ks. kohta 5.3). Faasin II kliinisissä kokeissa leukemiaa sairastavilla, SPRYCELilla hoidetuilla potilailla keskimääräiset QTc-ajan muutokset lähtötasosta Friderician menetelmällä (QTcF) olivat 3-6 millisekuntia; ylempi 95%:n luottamusväli kaikille lähtötason keskimääräisille muutoksille oli < 8 millisekuntia (ks. kohta 4.8). Yhdeksällä potilaalla QTc-ajan piteneminen raportoitiin haittatapahtumaksi. Kolmella potilaalla (< 1%) esiintyi > 500 millisekunnin QTcF. SPRYCELia tulee antaa varoen potilaille, joilla QTc on pidentynyt tai se saattaa pidentyä. Näihin kuuluvat potilaat, joilla on hypokalemiaa tai hypomagnesemiaa, potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-aika sekä rytmihäiriölääkkeitä tai muita QT-ajan pidentymistä aiheuttavia lääkevalmisteita ja kumulatiivista suuriannoksista antrasykliinihoitoa saavat potilaat. Hypokalemia tai hypomagnesemia tulee korjata ennen SPRYCELin antoa. Kliinisissä tutkimuksissa ei ollut mukana potilaita, joilla oli hoitamaton tai merkittävä kardiovaskulaarisairaus. Laktoosi: Tämä lääkevalmiste sisältää 135 mg laktoosimonohydraattia 100 mg:n päivittäisannoksessa ja 189 milligrammaa laktoosimonohydraattia 140 mg:n päivittäisannoksessa. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosigalaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkevalmistetta. 5

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Lääkeaineet, jotka saattavat lisätä dasatinibin pitoisuuksia plasmassa: In vitro -tutkimukset osoittavat, että dasatinibi on CYP3A4:n substraatti. Dasatinibin ja voimakkaiden CYP3A4-inhibiittoreiden (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, erytromysiini, klaritromysiini, ritonaviiri, telitromysiini) käyttö samanaikaisesti saattaa lisätä dasatinibialtistusta. Siksi voimakkaan CYP3A4- inhibiittorin systeemistä antoa SPRYCELia saaville potilaille ei suositella. In vitro -tutkimusten perusteella dasatinibi sitoutuu noin 96-prosenttisesti plasman proteiineihin kliinisesti merkityksellisinä pitoisuuksina. Dasatinibin yhteisvaikutuksia muiden proteiineihin sitoutuvien lääkevalmisteiden kanssa ei ole tutkittu. Syrjäytymisen mahdollisuutta ja sen kliinistä merkitystä ei tunneta. Lääkeaineet, jotka saattavat pienentää dasatinibin pitoisuuksia plasmassa: Kun dasatinibia annettiin sen jälkeen, kun rifampisiinia, voimakasta CYP3A4-induktoria, oli annettu 600 mg iltaisin 8 päivän ajan, dasatinibin AUC pieneni 82%. Myös muut CYP3A4-aktiivisuutta lisäävät lääkevalmisteet (esim. deksametasoni, fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali tai Hypericum Perforatum eli mäkikuisma) saattavat lisätä dasatinibin metaboliaa ja pienentää sen pitoisuutta plasmassa. Sen vuoksi voimakkaiden CYP3A4-induktorien ja SPRYCELin samanaikaista käyttöä ei suositella. Potilaiden, joille rifampisiini tai muu CYP3A4-induktori on indisoitu, tulee käyttää vaihtoehtoisia, heikommin entsyymejä indusoivia lääkeaineita. H2-reseptorinsalpaajat ja protonipumpun estäjät: Pitkäaikainen vatsahappojen erityksen estäminen H 2 -salpaajilla tai protonipumpun estäjillä (esim. famotidiini ja omepratsoli) vähentää todennäköisesti dasatinibialtistusta. Kerta-annostutkimuksessa terveillä koehenkilöillä famotidiinin anto 10 tuntia ennen SPRYCELin kerta-annosta pienensi dasatinibialtistusta 61%. SPRYCEL-hoitoa saaville potilaille tulisi harkita antasidien antoa H 2 - salpaajien ja protonipumpun estäjien sijaan (ks. kohta 4.4). Antasidit: Ei-kliiniset tiedot osoittavat, että dasatinibin liukoisuus riippuu ph:sta. Kun terveille koehenkilöille annettiin samanaikaisesti alumiinihydroksidi/magnesiumhydroksidi-antasideja ja kerta-annos SPRYCELia, pieneni AUC 55% ja C max 58%. Kun antasidit annettiin 2 tuntia ennen SPRYCELin kerta-annosta, ei havaittu oleellisia dasatinibin pitoisuuden tai altistuksen muutoksia. Siten antasideja voidaan antaa vähintään 2 tuntia ennen SPRYCELia tai 2 tuntia SPRYCELin jälkeen (ks. kohta 4.4). Lääkeaineet, joiden pitoisuutta plasmassa SPRYCEL saattaa muuttaa: Dasatinibin ja CYP3A4:n substraatin samanaikainen käyttö saattaa lisätä altistusta CYP3A4- substraatille. Terveillä koehenkilöillä tehdyssä tutkimuksessa SPRYCELin 100 mg:n kerta-annos suurensi simvastatiinin, tunnetun CYP3A4-substraatin, AUC-arvoa 20% ja C max -arvoa 37%. Vaikutus voi olla suurempi toistuvien dasatinibiannosten jälkeen. Siksi CYP3A4-substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen alue (esim. astemitsoli, terfenadiini, sisapridi, pimotsidi, kinidiini, bepridiili tai ergotalkaloidit (ergotamiini, dihydroergotamiini)) tulee antaa varoen potilaille, jotka saavat SPRYCELia (ks. kohta 4.4). In vitro -tutkimusten perusteella interaktiot CYP2C8-substraattien, kuten glitatsonien, kanssa ovat mahdollisia. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: Ei ole olemassa tarkkoja tietoja dasatinibin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeet osoittavat reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. SPRYCELia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä. Jos valmistetta käytetään raskauden aikana, potilaalle tulee kertoa mahdollisesta sikiöön kohdistuvasta riskistä. Dasatinibin vaikutusta spermaan ei tunneta, minkä takia hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten pitäisi käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä hoidon aikana. 6

Imetys: Tiedot dasatinibin erittymisestä ihmisen tai eläimen maitoon ovat riittämättömät/rajalliset. Fysikaaliskemialliset ja saatavilla olevat farmakodynaamiset/toksikologiset tiedot dasatinibista viittaavat siihen, että dasatinibi erittyy rintamaitoon eikä riskiä imeväiselle voida poissulkea. Imetys on lopetettava SPRYCEL-hoidon ajaksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Potilaille tulee kertoa, että heillä saattaa ilmetä haittavaikutuksia, kuten huimausta tai näön sumenemista, dasatinibihoidon aikana. Sen takia varovaisuutta suositellaan noudatettavaksi ajettaessa autoa tai käytettäessä koneita. 4.8 Haittavaikutukset Alla esitetyt tiedot perustuvat kliinisiin tutkimuksiin, joissa SPRYCEL-hoitoa on annettu yhteensä 2182 potilaalle (aloitusannostus 100 mg kerran vuorokaudessa, 140 mg kerran vuorokaudessa, 50 mg kahdesti vuorokaudessa tai 70 mg kahdesti vuorokaudessa). Hoidetuista 2182 potilaasta 494 (23%) oli yli 65-vuotiaita ja 83 (4%) oli yli 75-vuotiaita. Hoidon keston mediaani oli 7 kuukautta (vaihteluväli 0-19 kuukautta). Suurin osa SPRYCELilla hoidetuista potilaista sai haittavaikutuksia jossain vaiheessa. Suurin osa reaktioista oli lieviä tai keskivaikeita. Hoito keskeytettiin haittavaikutusten vuoksi 6%:lla kroonisen vaiheen KML-potilaista, 9%:lla akseleraatiovaiheen KML-potilaista, 13%:lla myelooisen blastikriisivaiheen KML-potilaista ja 5%:lla lymfaattisen blastikriisivaiheen KML-potilaista tai Ph+ ALL -potilaista. Annoksen optimointia koskeneessa faasin III tutkimuksessa potilailla, joilla oli kroonisen vaiheen KML, haittavaikutuksista johtuneita hoidon keskeyttämisiä oli vähemmän, kun annostus oli 100 mg kerran vuorokaudessa (3%), kuin annostuksen ollessa 70 mg kahdesti vuorokaudessa (11%). Suurin osa kroonisen vaiheen KML-potilaista, jotka eivät sietäneet imatinibia sietivät dasatinibia. Noin 30%:lle potilaista kehittyi samoja toksisia vaikutuksia kuin imatinibihoidon aikana (13%:lle kehittyi samanlainen ei-hematologinen toksisuus kuin aikaisemman imatinibihoidon aikana). Ne olivat yleensä lievempiä eivätkä johtaneet dasatinibihoidon keskeyttämiseen. Useimmin raportoidut haittavaikutukset olivat nesteretentio (mukaan lukien pleuraeffuusio), ripuli, ihottuma, päänsärky, verenvuoto, väsymys, pahoinvointi ja dyspnea, lihas- ja luukipu ja kuume (Taulukko 3). Lääkkeeseen liittyvää kuumeista neutropeniaa raportoitiin 5%:lla potilaista. Sekalaisia haittavaikutuksia, kuten pleuraeffuusio, askites, keuhkoedeema ja perikardiaalinen effuusio, johon liittyy tai ei liity pinnallista turvotusta, voidaan yhteisesti kuvata termillä nesteretentio. Dasatinibin käyttöön liittyy vaikeaa nesteretentiota 6%:lla potilaista. Vaikeaa pleuraeffuusiota raportoitiin 4%:lla potilaista ja vaikeaa perikardiaalieffuusiota 1%:lla potilaista. Sekä vaikeaa askitesta että yleistynyttä edeemaa raportoitiin kumpaakin < 1%:lla potilaista. Yhdellä prosentilla potilaista todettiin ei-sydänperäinen keuhkoedeema. Nesteretentiotapaukset hoidettiin tyypillisesti tukihoitotoimenpiteillä, joihin sisältyi diureettien anto tai lyhytkestoinen steroidien anto (ks. kohta 4.4). SPRYCELia saavilla potilailla raportoitiin lääkkeen käyttöön liittyviä verenvuototapahtumia, jotka vaihtelivat pienistä verenpurkaumista ja nenäverenvuodosta vaikeisiin ruoansulatuskanavan ja keskushermoston verenvuotoihin (ks. kohta 4.4). Vaikeaa keskushermoston verenvuotoa ilmeni < 1%:lla potilaista; 7 tapausta johti kuolemaan ja neljään niistä liittyi CTC-asteikolla 4. asteen trombosytopenia. Vaikeaa ruoansulatuskanavan verenvuotoa ilmeni 4%:lla potilaista ja se vaati yleensä hoidon keskeyttämistä ja verensiirtoa. Muuta vaikeaa verenvuotoa ilmeni 2%:lla potilaista. Suurimpaan osaan verenvuototapahtumista liittyi tyypillisesti vaikea trombosytopenia. SPRYCEL-hoitoon liittyy anemiaa, neutropeniaa ja trombosytopeniaa. Näitä ilmenee useammin 7

potilailla, joilla on edenneen vaiheen KML tai Ph+ ALL kuin potilailla, joilla on kroonisen vaiheen KML (ks. kohta 4.4). Annoksen optimointia koskeneessa faasin III tutkimuksessa potilailla, joilla oli kroonisen vaiheen KML (hoidon mediaanikesto noin 8 kuukautta), pleuraeffuusiota ja sydämen kongestiivista vajaatoimintaa / sydämen vajaatoimintaa esiintyi vähemmän, kun SPRYCEL-annostus oli 100 mg kerran vuorokaudessa, kuin SPRYCEL-annostuksen ollessa 70 mg kahdesti vuorokaudessa (taulukko 2a). Myös myelosuppressiota esiintyi harvemmin, kun annostus oli 100 mg kerran vuorokaudessa (ks. Poikkeavuudet laboratoriotesteissä). Taulukko 2a: Valikoidut haittavaikutukset annoksen optimointia koskeneessa faasin III tutkimuksessa: kroonisen vaiheen KML 100 mg kerran vuorokaudessa n = 166 140 mg kerran vuorokaudessa n = 163 50 mg kahdesti vuorokaudessa n = 166 Kaikki asteet Aste 3/4 Kaikki asteet Aste 3/4 Kaikki asteet Aste 3/4 70 mg kahdesti vuorokaudessa n = 167 Kaikki asteet Aste 3/4 Suositustermi Prosenttia (%) potilaista Ripuli 24 1 23 2 24 2 22 4 Nesteretentio 21 1 26 4 22 2 28 4 Pinnallinen edeema 14 0 12 1 13 0 14 0 Pleuraeffuusio 7 1 15 3 11 2 16 1 Yleistynyt edeema 2 0 2 0 1 0 1 0 Sydämen 0 0 1 1 1 1 3 2 kongestiivinen vajaatoiminta/ sydämen vajaatoiminta Perikardiaalinen 1 0 3 1 1 1 1 1 effuusio Keuhkoedeema 0 0 1 0 1 0 1 1 Pulmonaarinen 0 0 0 0 0 0 1 1 hypertensio Verenvuoto Ruoansulatus-kanavan verenvuoto 1 1 1 0 4 2 4 2 Annoksen optimointia koskeneessa faasin III tutkimuksessa potilailla, joilla oli edenneen vaiheen KML ja Ph+ ALL, esiintyi harvemmin nesteretentiota (pleuraeffuusiota ja perikardiaalista effuusiota), kun SPRYCEL-annostus oli 140 mg kerran vuorokaudessa, kuin annostuksen ollessa 70 mg kahdesti vuorokaudessa (taulukko 2b). 8

Taulukko 2b: Valikoidut haittavaikutukset annoksen optimointia koskeneessa faasin III tutkimuksessa: Edenneen vaiheen KML ja Ph+ ALL 140 mg kerran vuorokaudessa n = 304 70 mg kahdesti vuorokaudessa n = 305 Kaikki asteet Aste 3/4 Kaikki asteet Aste 3/4 Suositustermi Prosenttia (%) potilaista Ripuli 27 3 27 3 Nesteretentio 26 5 34 9 Pinnallinen edeema 12 <1 16 1 Pleuraeffuusio 16 4 23 6 Yleistynyt edeema 1 0 2 1 Sydämen kongestiivinen 1 0 2 1 vajaatoiminta/ sydämen vajaatoiminta Perikardiaalinen effuusio 1 0 4 1 Keuhkoedeema 1 1 3 1 Askites 0 0 1 0 Pulmonaarinen hypertensio 0 0 1 <1 Verenvuoto Ruoansulatuskanavan verenvuoto 7 6 12 6 Kliinisissä tutkimuksissa suositeltiin, että imatinibihoito keskeytettäisiin vähintään 7 vuorokautta ennen SPRYCEL-hoidon aloittamista. Haittavaikutukset: Seuraavia haittavaikutuksia raportoitiin SPRYCEL-valmisteen kliinisissä tutkimuksissa. Haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmittäin ja esiintyvyyden mukaan. Esiintyvyydet on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, < 1/10); melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100), harvinainen ( 1/10000, < 1/1000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Lääkkeeseen liittyvät haittavaikutukset (lukuun ottamatta laboratoriotestipoikkeavuuksia), joita esiintyi 5%:lla potilaista SPRYCELin kliinisissä tutkimuksissa, on esitetty Taulukossa 3: Taulukko 3 Lääkkeeseen liittyvät haittavaikutukset, joita esiintyi 5%:lla kliinisissä tutkimuksissa Kaikki potilaat (n = 2182) Prosenttia (%) potilaista Kaikki asteet Asteet 3/4 Hermosto Hyvin yleinen: päänsärky 23 1 Yleinen: neuropatia (myös perifeerinen neuropatia) 5 < 1 Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Hyvin yleinen: pleuraeffuusio, 17 4 hengenahdistus 16 3 Yleinen: yskä 7 < 1 9

Taulukko 3 Lääkkeeseen liittyvät haittavaikutukset, joita esiintyi 5%:lla kliinisissä tutkimuksissa Kaikki potilaat (n = 2182) Prosenttia (%) potilaista Kaikki asteet Asteet 3/4 Ruoansulatuselimistö Hyvin yleinen: ripuli, 29 3 pahoinvointi, 20 1 oksentelu 11 1 Yleinen: vatsakipu, 9 1 ruoansulatuskanavan verenvuoto 7 4 limakalvotulehdus (myös mucosiitti/stomatiitti) 6 < 1 Iho ja ihonalainen kudos Hyvin yleinen: ihottuma a 20 1 Yleinen: kutina 6 < 1 Luusto, lihakset ja sidekudos Hyvin yleinen: lihas- ja luukipu 12 1 Yleinen: nivelkipu, 7 1 lihaskipu 7 < 1 Aineenvaihdunta ja ravitsemus Yleinen: ruokahaluttomuus 8 < 1 Infektiot Yleinen: infektio (mukaan lukien bakteeri-, virus-, sieni- ja ei-spesifinen infektio) 8 2 Verisuonisto Hyvin yleinen: verenvuodot 19 6 Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleinen: pinnallinen edeema b 18 < 1 väsymys 19 2 kuume, 12 1 Yleinen: kipu 6 < 1 voimattomuus 8 1 a Kattaa seuraavat: lääkeaineihottuma, punoitus, erythema multiforme, erytroosi, eksanteema, hilseilevä ihottuma, yleistynyt punoitus, genitaalialueen ihottuma, kuumuuden laukaisema ihottuma, milia (luufinnit), ihottuma, punoittava ihottuma, follikulaarinen ihottuma, yleistynyt ihottuma, makulaarinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, papulaarinen ihottuma, kutiava ihottuma, pustuloosinen ihottuma, rakkulaihottuma, ihon hilseily, ihoärsytys, punahukka, toksinen ihottuma ja rakkulainen nokkosihottuma. b Kattaa seuraavat: silmän sidekalvon turvotus, silmien edeema, silmien turpoaminen, silmäluomien edeema, kasvojen edeema, gravitaatioedeema, paikallistunut edeema, genitaaliedeema, suun edeema, perifeerinen edeema, silmäkuopan edeema, periorbitaalinen edeema, pitting-edeema (kuoppaturvotus), kivespussin edeema ja kasvojen turpoaminen. Seuraavia lääkkeeseen liittyviä haittavaikutuksia esiintyi < 5%:lla potilaista SPRYCELin kliinisissä tutkimuksissa: Tutkimukset Yleinen: painonlasku, painonnousu Melko harvinainen: kohonnut veren kreatiinikinaasiarvo Sydän Yleinen: sydämen kongestiivinen vajaatoiminta / sydämen vajaatoiminta, perikardiaalinen effuusio, rytmihäiriöt (myös takykardia), palpitaatiot Melko harvinainen: sydäninfarkti, perikardiitti, kammioarytmia (myös kammiotakykardia), angina pectoris, kardiomegalia Harvinainen: sydänlihastulehdus, akuutti sepelvaltimotautikohtaus 10

Veri ja imukudos Yleinen: kuumeinen neutropenia, pansytopenia Harvinainen: puhdas punasoluaplasia Hermosto Yleinen: keskushermoston verenvuoto, huimaus, makuhäiriö, uneliaisuus Melko harvinainen: pyörtyminen, vapina, amnesia Harvinainen: aivoverenkierron häiriöt, ohimenevät aivoverenkiertohäiriöt (TIA), kouristuskohtaus, reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatia Silmät Yleinen: näön häiriöt Melko harvinainen: konjunktiviitti, kuivasilmäisyys Kuulo ja tasapainoelin Melko harvinainen: tinnitus, vertigo Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Yleinen: keuhkoedeema, keuhkoinfiltraatio, pneumoniitti Melko harvinainen: pulmonaarinen hypertensio, astma Harvinainen: akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä, bronkospasmi Ruoansulatuselimistö Yleinen: koliitti (myös neutropeeninen koliitti), gastriitti, dyspepsia, ummetus, vatsan pingotus, suun pehmytkudossairaus Melko harvinainen: haimatulehdus, ylemmän maha-suolikanavan haavauma, askites, peräaukon haavauma, dysfagia Harvinainen: esofagiitti Munuaiset ja virtsatiet Melko harvinainen: munuaisten vajaatoiminta, tiheä virtsaamistarve, proteinuria Iho ja ihonalainen kudos Yleinen: hiustenlähtö, akne, kuiva iho, urtikaria, liikahikoilu Melko harvinainen: dermatiitti (myös ekseema), akuutti kuumeinen neutrofiilinen dermatoosi, valoyliherkkyys, pigmenttihäiriö, pannikuliitti, ihohaavauma, rakkulaihottumat, kynnen rakennehäiriöt, käsi-jalkaoireyhtymä (kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia) Luusto, lihakset ja sidekudos Yleinen: lihastulehdus Melko harvinainen: rabdomyolyysi, lihasheikkous, muskuloskeletaalinen jäykkyys Harvinainen: jännetulehdus Aineenvaihdunta ja ravitsemus Yleinen: ruokahalun häiriöt Melko harvinainen: hyperurikemia Infektiot Yleinen: pneumonia (myös bakteeri-, virus- ja sieniperäinen), ylähengitysteiden infektio/tulehdus, herpesvirusinfektio, enterokoliitti Melko harvinainen: sepsis (joskus kuolemaan johtava) Vammat ja myrkytykset Yleinen: ruhjeet 11

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Melko harvinainen: tuumorilyysioireyhtymä Verisuonisto Yleinen: punastuminen Melko harvinainen: hypertensio, hypotensio, tromboflebiitti Harvinainen: livedo reticularis (sinikalpeus) Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Yleinen: yleistynyt edeema, rintakipu, vilunväristykset Melko harvinainen: huonovointisuus Harvinainen: lämpöintoleranssi Immuunijärjestelmä Melko harvinainen: yliherkkyys (myös kyhmyruusu) Maksa ja sappi Melko harvinainen: hepatiitti, kolestaasi Harvinainen: kolekystiitti Sukupuolielimet ja rinnat Melko harvinainen: gynekomastia, epäsäännölliset kuukautiset Psyykkiset häiriöt Yleinen: depressio, unettomuus Melko harvinainen: ahdistuneisuus, sekavuustila, mielialan ailahtelu Harvinainen: heikentynyt libido Poikkeavuudet laboratoriotesteissä: Hematologia: KML:ssa sytopeniat (trombosytopenia, neutropenia ja anemia) olivat yleinen löydös. Sytopenioiden esiintyvyys riippui kuitenkin myös selkeästi sairauden vaiheesta. Asteen 3 tai 4 neutropeniaa ja trombosytopeniaa esiintyi enemmän akseleraatiovaiheessa ja myelooisessa blastikriisivaiheessa (66-79%:lla neutropeniaa ja 71-81%:lla trombosytopeniaa) kuin kroonisessa vaiheessa (44%:lla neutropeniaa ja 40%:lla trombosytopeniaa). Asteen 3 tai 4 anemiaa esiintyi 53%:lla akseleraatiovaiheen KML:a sairastavista ja 73%:lla myelooisen blastikriisivaiheen KML:a sairastavista potilaista, kun taas kroonisen vaiheen KML-potilaista sitä esiintyi 17%:lla. Lymfaattisen blastikriisivaiheen KML:ssa ja Ph+-ALL:ssa asteen 3 ja 4 neutropenian ja trombosytopenian esiintyvyys oli samaa luokkaa kuin akseleraatiovaiheen ja myelooisen blastikriisivaiheen KML:ssa (78%:lla neutropeniaa ja 77%:lla trombosytopeniaa). Asteen 3 ja 4 anemiaa raportoitiin harvemmin kuin akseleraatiovaiheen ja myelooisen blastikriisivaiheen KML:ssa (45%). Annoksen optimointia koskeneessa faasin III tutkimuksessa potilailla, joilla oli kroonisen vaiheen KML, neutropeniaa, trombosytopeniaa ja anemiaa esiintyi vähemmän, kun SPRYCEL-annostus oli 100 mg kerran vuorokaudessa, kuin SPRYCEL-annostuksen ollessa 70 mg kahdesti vuorokaudessa. Vaikean myelosuppression saaneet potilaat toipuivat yleensä lyhyen annostelun keskeyttämisen ja/tai annoksen pienentämisen jälkeen; pysyvästi hoito lopetettiin 1%:lla potilaista. Suurin osa potilaista jatkoi hoitoa ilman myelosuppression uudelleen ilmaantumista. Biokemia: Asteen 3 ja 4 transaminaasi- tai bilirubiinipitoisuuksien suurenemista raportoitiin < 4%:lla kroonisen vaiheen tai akseleraatiovaiheen KML-potilaista, mutta myelooisen tai lymfaattisen blastikriisivaiheen KML-potilailla ja Ph+ ALL -potilailla suurenemista raportoitiin 4-7%:lla. Se hoidettiin yleensä annosta pienentämällä tai hoidon lopettamisella. Annoksen optimointia koskeneissa faasin III 12

tutkimuksissa asteen 3 tai 4 transaminaasi- tai bilirubiiniarvojen nousua todettiin 1%:lla kroonisen vaiheen KML:a sairastavista potilaista, ja se oli yhtä harvinaista kaikissa neljässä hoitoryhmässä. Edenneen vaiheen KML:ssa ja Ph+ ALL:ssa näiden arvojen kohoamista todettiin 1-4%:lla potilaista. Keskimäärin puolella dasatinibia saaneista henkilöistä, joilla oli normaali lähtöarvo, ilmeni ohimenevää hypokalsemiaa jossain vaiheessa tutkimusta. Vähentyneeseen kalsiumin määrään ei yleensä liittynyt kliinisiä oireita. Asteen 3 tai 4 hypokalsemia korjaantui yleensä suun kautta otettavalla korvaushoidolla. Asteen 3 tai 4 hypokalsemiaa ja hypofosfatemiaa todettiin kaikissa KML:n vaiheissa, mutta ne olivat yleisempiä myelooisen tai lymfaattisen blastikriisivaiheen KML:a ja Ph+ ALL:a sairastavilla potilailla. Elektrokardiogrammi (EKG): Viidessä leukemiapotilaalla tehdyssä faasin II kliinisessä tutkimuksessa oli mukana 467 potilasta, jotka saivat SPRYCELia 70 mg kahdesti vuorokaudessa. Toistetut EKG:t otettiin ennalta määrättyinä ajankohtina ennen hoitoa ja hoidon aikana. EKG:t tulkittiin keskitetysti. QT-aika suhteutettiin sydämen sykkeeseen Friderician menetelmällä. Kaikkina annoksen ottamisen jälkeisinä ajankohtina 8:na päivänä keskimääräiset muutokset lähtötason QTcF-ajasta olivat 3-6 millisekuntia; (95%:n luottamusvälin yläraja oli < 8 millisekuntia). Yhdeksällä potilaalla QTc-ajan piteneminen raportoitiin haittavaikutuksena. Kolmella potilaalla (< 1%) QTcF oli yli 500 millisekuntia. SPRYCEL ei vaikuttanut EKG:ssa sydämen sykkeeseen, PR- tai QRS-aikaan (ks. kohta 4.4). 4.9 Yliannostus Kliinisissä tutkimuksissa saadut kokemukset SPRYCEL-yliannostuksesta rajoittuvat yksittäisiin tapauksiin. Suurin raportoitu annostus on ollut 280 mg vuorokaudessa viikon ajan, eikä siihen liittynyt kliinisiä oireita. SPRYCEL-hoitoon voi liittyä vaikeaa myelosuppressiota (ks. kohta 4.4), ja siksi potilaiden tilaa on seurattava tarkoin myelosuppression varalta, jos suositeltu annostus ylitetään, ja asianmukaista tukihoitoa on annettava. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE06 Dasatinibi ehkäisee BCR-ABL-kinaasin ja SRC-kinaasiperheeseen kuuluvien kinaasien aktiivisuutta sekä myös lukuisten muiden onkogeenisten kinaasien, mukaan lukien c-kit, efriini (EPH) -reseptorikinaasit ja PDGFβ-reseptori, aktiivisuutta. Dasatinibi on voimakas BCR-ABL-kinaasin subnanomolaarinen estäjä 0,6-0,8 nm pitoisuuksina. Dasatinibi sitoutuu sekä inaktiivisessa että aktiivisessa muodossa olevaan BCR-ABL-entsyymiin. Dasatinibi tehoaa in vitro leukeemisiin solulinjoihin, jotka ovat imatinibille herkkiä tai resistenttejä. Ei-kliiniset tutkimukset osoittavat, että dasatinibi voi tehota imatinibiresistenssiin, joka on seurausta BCR-ABL:n yli-ilmentymästä, BCR-ABL-kinaasidomeenien mutaatioista, vaihtoehtoisten signaalireittien, joihin liittyvät SRC-perheen kinaasit (LYN, HCK), aktivoitumisesta ja monilääkeresistenssiä aiheuttavasta geeniyli-ilmentymästä. Dasatinibi estää SRC-perheen kinaaseja subnanomolaarisina pitoisuuksina. Erillisissä in vivo -tutkimuksissa, joissa käytettiin KML:n hiirimalleja, dasatinibi esti kroonisen vaiheen KML:n etenemisen blastikriisivaiheeseen ja lisäsi elinaikaa hiirillä, joihin oli siirretty potilaiden eri elimistön alueilta, myös keskushermostosta, saatuja KML-solulinjoja. Kliiniset tutkimukset: Faasin I tutkimuksessa havaittiin hematologinen ja sytogeneettinen vaste kaikissa KML:n vaiheissa ja Ph+ ALL:ssa ensimmäisillä 84 potilaalla, joita hoidettiin ja tutkittiin 19 kuukauden ajan. Vaste säilyi kaikkien KML- ja Ph+ ALL -tautivaiheiden ajan. 13

Kliinisissä tutkimuksissa arvioitiin 511 potilasta, joista 23% oli > 65-vuotiaita ja 3% > 75-vuotiaita. SPRYCELin turvallisuutta ja tehoa ei ole vielä tutkittu lapsipotilailla. Faasin II kliiniset tutkimukset KML-potilailla: Neljässä yksihaaraisessa, kontrolloimattomassa, avoimessa faasin II kliinisessä tutkimuksessa selvitettiin SPRYCELin turvallisuutta ja tehoa KML:n kroonista, akseleraatio- tai myelooista blastikriisivaihetta sairastavilla potilailla, jotka olivat imatinibiresistenttejä tai -intolerantteja. Yksi satunnaistettu ei-vertaileva tutkimus tehtiin kroonisen vaiheen potilailla, joiden hoito 400 tai 600 mg:lla imatinibia vuorokaudessa oli epäonnistunut. SPRYCELin aloitusannos oli 70 mg kahdesti vuorokaudessa. Annosmuutokset hyväksyttiin tehon parantamiseksi tai toksisuuden hoitamiseksi (ks. kohta 4.2). SPRYCELin tehokkuus perustuu hematologiseen ja sytogeneettiseen vasteeseen. Kroonisen vaiheen KML: Kaksi kliinistä tutkimusta tehtiin potilailla, jotka olivat imatinibiresistenttejä tai -intolerantteja; ensisijainen hoitotehon tulosmuuttuja näissä tutkimuksissa oli merkittävä sytogeneettinen vaste (MCyR): 1. Avoin, satunnaistettu, ei-vertaileva monikeskustutkimus tehtiin potilailla, joiden hoito 400 tai 600 mg:lla imatinibia epäonnistui. Potilaat satunnaistettiin (2:1) saamaan dasatinibia (70 mg kahdesti vuorokaudessa) tai imatinibia (400 mg kahdesti vuorokaudessa). Siirtyminen vaihtoehtoiseen hoitoryhmään sallittiin, jos potilailla havaittiin taudin etenemistä tai intoleranssia, jota ei voitu hoitaa annosta muuttamalla. Tuloksia on saatavilla 150 potilaasta: 101 satunnaistettiin SPRYCEL-hoitoon ja 49 imatinibihoitoon (kaikki imatinibiresistenttejä). Mediaaniaika diagnoosista satunnaistamiseen oli 64 kuukautta dasatinibiryhmässä ja 52 kuukautta imatinibiryhmässä. Kaikki potilaat olivat saaneet runsaasti aikaisempia hoitoja. Täydellisen hematologisen vasteen imatinibille oli aikaisemmin saavuttanut 91% koko potilaspopulaatiosta. Merkittävän sytogeneettisen vasteen imatinibille oli aikaisemmin saavuttanut 28% dasatinibiryhmän potilaista ja 29% imatinibiryhmän potilaista. Hoidon keston mediaani dasatinibilla oli 5,5 kuukautta (38%:a potilaista hoidettiin > 6 kuukautta) ja imatinibilla 3,2 kuukautta (6%:a potilaista > 6 kuukautta). Dasatinibiryhmässä 92% potilaista saavutti täydellisen hematologisen vasteen ennen siirtymistä toiseen hoitoon ja 82% imatinibiryhmän potilaista saavutti täydellisen hematologisen vasteen ennen toiseen hoitoon siirtymistä. Kolmen kuukauden (mediaani) seurannassa merkittävä sytogeneettinen vaste saavutettiin useammin dasatinibiryhmässä (35%) kuin imatinibiryhmässä (29%). 21% dasatinibiryhmän potilaista sai täydellisen sytogeneettisen vasteen, kun taas vain 8% imatinibiryhmän potilaista saavutti täydellisen sytogeneettisen vasteen. Dasatinibiryhmän potilaista 15%:lla ja imatinibiryhmän potilaista 76%:lla hoito epäonnistui. Epäonnistumiseksi määritettiin sairauden eteneminen tai siirtyminen toiseen hoitoon (vasteen puute, tutkimuslääkeintoleranssi yms.). 2. Avoin, yksihaarainen monikeskustutkimus tehtiin imatinibi-resistenteillä tai -intoleranteilla potilailla (potilaat, joilla oli merkittäviä haittavaikutuksia aikaisemman imatinibihoidon aikana). 186 potilasta sai dasatinibia 70 mg kahdesti vuorokaudessa (127 resistenttiä ja 59 intoleranttia). Mediaaniaika diagnoosista hoidon aloittamiseen oli 64 kuukautta. Suurin osa potilaista (54%) oli saanut aikaisemmin imatinibihoitoa yli 3 vuoden ajan. Resistenteimmät potilaat (72%) olivat saaneet > 600 mg imatinibia vuorokaudessa. 42% potilaista oli saanut imatinibin lisäksi aikaisemmin sytotoksista kemoterapiaa, 70% interferonia ja 9%:lle oli aikaisemmin tehty kantasolujensiirto. 43%:lla potilaista oli lähtötilanteessa mutaatioita, joiden tiedetään vaikuttavan imatinibiresistenssiin. SPRYCEL-hoidon keston mediaani oli 8,3 kuukautta ja 85%:a potilaista hoidettiin > 6 kuukautta. Tulokset hoitotehosta on esitetty Taulukossa 4. Vähintään 8 kuukauden seurantatutkimuksessa tauti oli edennyt vain 2 potilaalla 97 potilaasta, jotka olivat saavuttaneet merkittävän sytogeneettisen vasteen, eikä merkittävän sytogeneettisen vasteen mediaanikestoa saavutettu. Akseleraatiovaiheen KML: Avoin, yksihaarainen, monikeskustutkimus tehtiin imatinibiresistenteillä tai -intoleranteilla potilailla. 107 potilasta sai dasatinibia 70 mg kahdesti vuorokaudessa (99 imatinibiresistenttiä ja 8 imatinibiintoleranttia). Mediaaniaika diagnoosista hoidon aloittamiseen oli 91 kuukautta. SPRYCEL-hoidon 14

keston mediaani oli 8,3 kuukautta ja 73%:a potilaista hoidettiin > 6 kuukautta. Tulokset tehokkuudesta on raportoitu Taulukossa 4. Myelooisen blastikriisivaiheen KML: Avoin, yksihaarainen monikeskustutkimus tehtiin imatinibi-intoleranteilla tai -resistenteillä potilailla. 74 potilasta sai dasatinibia 70 mg kahdesti vuorokaudessa (68 imatinibiresistenttiä ja 6 imatinibiintoleranttia). Mediaaniaika diagnoosista hoidon aloittamiseen oli 49 kuukautta. SPRYCEL-hoidon mediaanikesto oli 3,5 kuukautta ja 43%:a potilaista hoidettiin > 6 kuukautta. Tulokset hoitotehosta on esitetty Taulukossa 4. Kliiniset tutkimukset lymfaattisen blastikriisivaiheen KML:ssa ja Ph+ ALL:ssa: Avoin, yksihaarainen monikeskustutkimus tehtiin lymfaattisen blastikriisivaiheen KML-potilailla tai Ph+ ALL -potilailla, jotka olivat resistenttejä tai intolerantteja aikaisemmalle imatinibihoidolle. 42 lymfaattisen blastikriisivaiheen KML-potilasta sai dasatinibia 70 mg kahdesti vuorokaudessa (37 imatinibiresistenttiä ja 5 imatinibi-intoleranttia). Mediaaniaika diagnoosista hoidon aloittamiseen oli 28 kuukautta. SPRYCEL-hoidon keston mediaani oli 2,8 kuukautta ja 7%:a potilaista hoidettiin > 6 kuukautta. Lisäksi 36 Ph+ ALL -potilasta sai dasatinibia 70 mg kahdesti vuorokaudessa (34 imatinibiresistenttiä ja 2 imatinibi-intoleranttia). Mediaaniaika diagnoosista hoidon aloittamiseen oli 20 kuukautta. SPRYCEL-hoidon keston mediaani oli 3,2 kuukautta ja 39%:a potilaista hoidettiin > 6 kuukautta. Tulokset hoitotehosta on raportoitu Taulukossa 4. Huomattavaa on, että merkittävät hematologiset vasteet (MaHR) saavutettiin nopeasti (suurin osa 35 päivän sisällä ensimmäisestä dasatinibiannoksesta lymfaattisen blastikriisivaiheen KML-potilailla ja 55 päivän sisällä Ph+ ALL -potilailla). 15

Taulukko 4 Hoitoteho SPRYCELin yksihaaraisissa kliinisissä kokeissa Krooninen vaihe (n= 186) Myelooinen Lymfaattinen Intolerantti Resistentti Akseleraatio blastikriisi blastikriisi (n= 59) (n= 127) (n= 107) a (n= 74) a (n= 42) a Hematologinen vaste b (%) Kokonaisvaste (95%:n CI) 97 (88-100) 87 (80-93) 81 (73-88) 53 (41-64) 36 (22-52) MaHR n/a n/a 64 34 31 42 CHR 97 87 39 26 26 33 NEL n/a n/a 25 8 5 8 MiHR n/a n/a 17 19 5 8 Sytogeneettinen vaste c (%) a b c Ph+ ALL (n= 36) a 50 (33-67) MCyR 58 80 (67-89) 39 (31-48) 33 (24-43) 31 (21-43) 50 (34-66) (95%:n CI) (41-75) CCyR 64 28 24 27 43 58 Imatinibi-intolerantit ja imatinibiresistentit potilaat. Hematologisen vasteen kriteerit (kaikki vasteet vahvistettu 4 viikon jälkeen): Hematologinen kokonaisvaste: täydellinen hematologinen vaste (CHR), ei merkkejä leukemiasta (NEL) ja vähäinen hematologinen vaste (MiHR). Merkittävä hematologinen vaste: (MaHR) = CHR + NEL CHR (kroonisen vaiheen KML): valkosoluja normaalin yläraja (institutional ULN), verihiutaleita < 450 000/mm 3, ei blasteja tai promyelosyyttejä ääreisverenkierrossa, < 5% myelosyyttejä + metamyelosyyttejä ääreisverenkierrossa, < 20% basofiileja ääreisverenkierrossa, eikä ekstramedullaarista sairautta. CHR (edenneen vaiheen KML / Ph+ ALL): valkosoluja normaalin yläraja, absoluuttinen neutrofiilien määrä 1000/mm 3, verihiutaleita 100 000/mm 3, ei blasteja tai promyelosyyttejä ääreisverenkierrossa, luuydinblasteja 5%, myelosyyttejä + metamyelosyyttejä ääreisverenkierrossa < 5%, < 20% basofiileja ääreisverenkierrossa, eikä ekstramedullaarista sairautta. NEL: samat kriteerit kuin CHR:ssa paitsi absoluuttinen neutrofiilien määrä 500/mm 3 ja < 1000/mm 3 ja/tai verihiutaleita 20 000/mm 3 ja 100 000/mm 3. MiHR: < 15% blasteja luuytimessä ja ääreisverenkierrossa, < 30% blasteja + promyelosyyttejä luuytimessä ja < 30% blasteja + promyelosyyttejä ääreisverenkierrossa, < 20% basofiileja ääreisverenkierrossa, eikä ekstramedullaarista sairautta, paitsi pernassa ja maksassa. Sytogeneettisen vasteen kriteerit: täydellinen (0% Ph+-metafaaseja) tai osittainen (> 0% 35%). Merkittävässä sytogeneettisessä vasteessa (MCyR) (0% 35%) yhdistyvät sekä täydellinen (CCyR) että osittainen vaste. n/a = ei saatavilla CI = luottamusväli (confidence interval) ULN = normaaliarvon yläraja (upper limit of normal) SPRYCEL-hoidon jälkeen luuytimensiirron saaneiden potilaiden lopullista hoitotulosta ei ole arvioitu. Faasin III kliiniset tutkimukset Kahdessa avoimessa satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin kerran vuorokaudessa annetun SPRYCEL-hoidon tehoa kahdesti vuorokaudessa annetun SPRYCEL-hoidon tehoon. 1. Tutkimuksessa, jossa oli mukana kroonisen vaiheen KML:a sairastavia potilaita, ensisijainen tulosmuuttuja oli imatinibille resistenttien potilaiden merkittävä sytogeneettinen vaste (MCyR). Tärkein toissijainen tulosmuuttuja oli imatinibille resistenttien potilaiden merkittävä sytogeneettinen vaste (MCyR) suhteessa kokonaisvuorokausiannokseen. Muita toissijaisia tulosmuuttujia olivat merkittävän sytogeneettisen vasteen kesto, elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) ja kokonaiselinaika. Yhteensä 670 potilasta, joista 498 oli imatinibiresistenttejä, jaettiin satunnaistetusti ryhmiin, jotka saivat SPRYCEL-hoitoa 100 mg kerran vuorokaudessa, 140 mg kerran vuorokaudessa, 50 mg kahdesti vuorokaudessa tai 70 mg kahdesti vuorokaudessa. Hoidon keston mediaani oli noin 8 kuukautta (vaihteluväli < 1 15 kuukautta). Hoitovasteet esitetään taulukossa 5. Hoito todettiin tehokkaaksi kaikissa SPRYCEL-hoitoryhmissä, ja ensisijaiseen tehoa mittaavaan tulosmuuttujaan perustuva teho oli yhdenvertainen (non-inferiority) kerran vuorokaudessa ja kahdesti vuorokaudessa hoitoa saaneissa ryhmissä (merkittävän sytogeneettisen vasteen ero 2,8%, 95%:n luottamusväli [-6% - 11,6%]). Myös tutkimuksen tärkeimmän toissijaisen tulosmuuttujan perusteella 100 mg:n kokonaisvuorokausiannos ja 140 mg:n 16

kokonaisvuorokausiannos olivat yhdenvertaiset (non-inferiority) (merkittävän sytogeneettisen vasteen ero -0,8%, 95%:n luottamusväli [-9,6% - 8,0%]). Merkittävän sytogeneettisen vasteen kesto, elinaika ilman taudin etenemistä ja kokonaiselinaika olivat samalla tasolla kaikissa neljässä hoitoryhmässä. Kokonaiselinajan mediaania ei ollut saavutettu yhdessäkään näistä neljästä hoitoryhmästä. Taulukko 5: SPRYCEL -hoidon teho annoksen optimointia koskeneessa faasin III tutkimuksessa: kroonisen vaiheen KML 100 mg kerran vuorokaudessa 50 mg kahdesti vuorokaudessa 140 mg kerran vuorokaudessa 70 mg kahdesti vuorokaudessa n = 167 n = 168 n = 167 n = 168 Prosenttia (%) potilaista Hematologinen vaste a (%) CHR 90 92 86 87 Sytogeneettinen vaste b (%) MCyR Kaikki potilaat (95% CI) 59 (51-66) 54 (46-61) 56 (48-63) 55 (48-63) Imatinibiresistentit 53 (66/124) 47 (58/124) 50 (62/123) 51 (65/127) potilaat (n/n) CCyR Kaikki potilaat 41 42 44 45 Imatinibiresistentit 34 (42/124) 35 (43/124) 36 (44/123) 39 (50/127) potilaat (n/n) a Hematologisen vasteen kriteerit (kaikki vasteet vahvistettu 4 viikon jälkeen): CHR (kroonisen vaiheen KML): valkosoluja normaalin yläraja (institutional ULN), verihiutaleita < 450 000/mm 3, ei blasteja tai promyelosyyttejä ääreisverenkierrossa, < 5% myelosyyttejä + metamyelosyyttejä ääreisverenkierrossa, < 20% basofiileja ääreisverenkierrossa eikä ekstramedullaarista sairautta. b Sytogeneettisen vasteen kriteerit: täydellinen (0% Ph+-metafaaseja) tai osittainen (> 0% 35%). Merkittävässä sytogeneettisessä vasteessa (MCyR) (0% 35%) yhdistyvät sekä täydellinen (CCyR) että osittainen vaste. 2. Tutkimuksessa, jossa oli mukana edenneen vaiheen KML:a ja Ph+ ALL:a sairastavia potilaita, ensisijainen tulosmuuttuja oli merkittävä hematologinen vaste (MaHR). Yhteensä 611 potilasta jaettiin satunnaistetusti ryhmiin, jotka saivat SPRYCEL-hoitoa joko 140 mg kerran vuorokaudessa tai 70 mg kahdesti vuorokaudessa. Hoidon keston mediaani oli noin 6 kuukautta (vaihteluväli < 1 16 kuukautta). Ensisijaiseen tehoa mittaavaan tulosmuuttujaan perustuva teho oli yhdenvertainen (non-inferiority) kerran vuorokaudessa ja kahdesti vuorokaudessa hoitoa saaneissa ryhmissä (merkittävän hematologisen vasteen ero 0,2%, 95%:n luottamusväli [-7,8% - 8,1%]). Kuuden kuukauden seurannan aikana vasteen kesto näyttäisi kuitenkin suosivan kahdesti vuorokaudessa tapahtuvaa annostelua edenneen taudin kaikissa eri vaiheissa, erityisesti vaiheissa, joihin liittyy lymfaattista transformaatiota. Siksi 70 mg kahdesti vuorokaudessa on edelleen suositeltu annostus edenneen vaiheen KML:a ja Ph+ ALL:a sairastavien imatinibiresistenttien tai -intoleranttien potilaiden hoidossa. 5.2 Farmakokinetiikka Dasatinibin farmakokinetiikkaa tutkittiin 229 terveellä aikuisella koehenkilöllä sekä 84 potilaalla. Imeytyminen: Dasatinibi imeytyy nopeasti potilailla oraalisen annon jälkeen ja huippupitoisuudet saavutetaan 0,5-3 tunnissa. Oraalisen annon jälkeen keskimääräisen altistuksen lisääntyminen (AUC τ ) on suunnilleen suhteessa annoslisäyksiin, kun annos on 25-120 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Dasatinibin keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika potilailla on noin 5-6 tuntia. 17

Terveillä koehenkilöillä, joille annettiin 100 mg:n kerta-annos dasatinibia 30 minuuttia runsasrasvaisen aterian jälkeen, dasatinibin keskimääräinen AUC suureni 14%. Kun 30 minuuttia ennen dasatinibin antoa annettiin vähärasvainen ateria, kasvoi dasatinibin keskimääräinen AUC 21%. Havaitut ruoan vaikutukset altistukseen eivät ole kliinisesti merkittäviä. Jakaantuminen: Potilailla dasatinibin näennäinen jakautumistilavuus on suuri (2505 l), mikä viittaa siihen, että lääkevalmiste kulkeutuu hyvin suuressa määrin verisuonien ulkopuolelle. In vitro -tutkimusten perusteella dasatinibi sitoutui noin 96-prosenttisesti plasman proteiineihin kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina. Metabolia: Dasatinibi metaboloituu merkittävästi ihmisillä useiden entsyymien vaikutuksesta. Terveillä koehenkilöillä, joille annettiin 100 mg [ 14 C]-merkittyä dasatinibia, muuttumaton dasatinibi edusti 29% plasman radioaktiivisuudesta. Pitoisuudet plasmassa ja mitattu in vitro -aktiivisuus osoittavat, että dasatinibin metaboliiteilla ei todennäköisesti ole merkitystä lääkkeen farmakologiassa. CYP3A4 on tärkein dasatinibia metaboloiva entsyymi. Eliminaatio: Eliminaatio tapahtuu pääasiassa ulosteeseen, enimmäkseen metaboliitteina. [ 14 C]-merkityn dasatinibin oraalisen kerta-annoksen jälkeen noin 89% annoksesta eliminoitui 10 päivässä ja radioaktiivisuudesta 4% päätyi virtsaan ja 85% ulosteeseen. Virtsaan erittyneestä annoksesta 0,1% ja ulosteeseenn erittyneestä annoksesta 19% oli muuttumatonta dasatinibia ja loput metaboliitteja. Elimen vajaatoiminta: Dasatinibi ja sen metaboliitit erittyvät vähäisessä määrin munuaisten kautta. Dasatinibialtistus saattaa kasvaa maksan vajaatoiminnassa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Dasatinibin ei-kliinistä turvallisuusprofiilia arvioitiin in vitro- ja in vivo -tutkimussarjalla hiirillä, rotilla, apinoilla ja kaneilla. Tärkeimmät toksisuudet esiintyivät ruoansulatuskanavassa ja hematopoieettisessa tai lymfaattisessa järjestelmässä. Gastrointestinaalitoksisuus oli annosta rajoittava tekijä rotilla ja apinoilla. Rotilla vähäisiin tai pieniin punasoluparametrien laskuihin liittyi luuydinmuutoksia; samanlaisia muutoksia esiintyi apinoilla, mutta niitä esiintyi harvemmin. Lymfaattisen järjestelmän toksisuuteen kuului rotilla imusolmukkeiden, pernan ja kateenkorvan imukudostoiminnan heikkeneminen sekä lymfaattisen järjestelmän elinten painon pieneneminen. Muutokset ruoansulatuskanavassa sekä hematopoieettisen ja lymfaattisen järjestelmän muutokset palautuivat hoidon keskeyttämisen jälkeen. Munuaismuutokset apinoilla, joita hoidettiin enimmillään 9 kuukautta, rajoittuivat munuaisten normaalin mineralisaation lisääntymiseen. Ihoverenvuotoa esiintyi akuuteissa oraalisissa kertaannostutkimuksissa apinoilla, mutta ei toistuvan annon tutkimuksissa apinoilla eikä rotilla. Rotilla dasatinibi ehkäisi verihiutaleiden aggregaatiota in vitro ja pitkitti orvaskeden verenvuotoaikaa in vivo, mutta ei aiheuttanut spontaania verenvuotoa. Dasatinibin aktiivisuus in vitro herg- ja Purkinjen säikeillä suoritetuissa tutkimuksissa viittasi siihen, että sydänkammion repolarisaation piteneminen (QT-aika) on mahdollista. Kuitenkaan in vivo -kertaannostutkimuksissa tajuissaan olevilla, telemetrian avulla seuratuilla apinoilla ei esiintynyt QT-ajan tai EKG:n muutoksia. Dasatinibi ei ollut mutageeninen in vitro -bakteerisolututkimuksissa (Amesin testi) eikä genotoksinen in vivo -mikronukleuskokeessa rotalla. Dasatinibi oli klastogeeninen in vitro kiinanhamsterin jakaantuvissa munasoluissa. 18

Alkion- ja sikiönkehitystä koskevissa tutkimuksissa dasatinibi indusoi alkiokuolleisuutta, johon liittyi rottapoikueen koon pienenemistä sekä sikiön luuston muutoksia rotilla ja kaneilla. Nämä muutokset rotilla ja kaneilla ilmenivät annoksilla, jotka eivät aiheuttaneet toksisuutta emoille. Dasatinibin vaikutuksia urosten ja naaraiden hedelmällisyyteen ei tiedetä. Dasatinibi indusoi immunosuppressiota hiirillä. Vaikutus oli annoksesta riippuvainen ja saatiin hyvin hallintaan dasatinibin annosta pienentämällä ja/tai annosaikataulua muuttamalla. Dasatinibilla oli fototoksisia vaikutuksia in vitro -fototoksisuusanalyysissä (neutral red uptake) hiiren fibroblasteissa. Dasatinibilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Laktoosimonohydraatti Selluloosa, mikrokiteinen Kroskarmelloosinatrium Hydroksipropyyliselluloosa Magnesiumstearaatti Kalvopäällyste: Hypromelloosi Titaanidioksidi Makrogoli 400 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Alumiini/alumiini-läpipainopakkaukset (kalenteriläpipainopakkaukset ja kertaannosläpipainopakkaukset) ja HDPE (suuritiheyksinen polyeteeni) -purkki, jossa lapsiturvallinen polypropyleenisuljin. Pahvipakkaukset, joissa 56 kalvopäällysteistä tablettia sisältäen 4 läpipainoliuskaa, joissa jokaisessa on 14 tablettia. Pahvipakkaukset, joissa 60 kalvopäällysteistä tablettia kerta-annosläpipainopakkauksissa. Pahvipakkaukset, joissa 60 kalvopäällysteistä tablettia sisältävä purkki. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 19

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Tabletit koostuvat tablettiytimestä sekä sitä peittävästä kalvopäällysteestä, jonka tarkoitus on ehkäistä terveydenhuoltohenkilöstön altistus vaikuttavalle aineelle. Jos tabletit kuitenkin vahingossa murskautuvat tai hajoavat, terveydenhuoltohenkilöstön tulee käyttää lääkkeen hävittämisessä kertakäyttöisiä käsineitä ihoaltistusriskin minimoimiseksi. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Yhdistynyt kuningaskunta 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/06/363/004-56 kalvopäällysteistä tablettia (läpipainopakkaus) EU/1/06/363/007-60 x 1 kalvopäällysteistä tablettia (kerta-annosläpipainopakkaus) EU/1/06/363/001-60 kalvopäällysteistä tablettia (pullo) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 20. marraskuuta 2006 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 22. elokuuta 2007 20