LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEIDEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOSTA, VAHVUUDESTA, ANTOREITISTÄ, HAKIJASTA JA MYYNTILUVAN HALTIJASTA JÄSENVALTIOISSA
Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Hakija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Zentiva, a.s., U kabelovny 130, Dolní Viro Zentiva, a.s., U kabelovny 130, Dolní Unkari Zentiva, a.s., U kabelovny 130, Dolní Latvia Zentiva, a.s., U kabelovny 130, Dolní Liettua Zentiva, a.s., U kabelovny 130, Dolní Puola Zentiva, a.s., U kabelovny 130, Dolní Slovakia Zentiva, a.s., U kabelovny 130, Dolní
LIITE II MYYNTILUVAN EPÄÄMISEN JA VÄLIAIKAISEN KESKEYTTÄMISEN TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA PERUSTEET
YHTEENVETO ALENDROS 70:N TIETEELLISESTÄ ARVIOINNISTA Alendronaatti on aminobifosfonaatti, joka on yleisiltä ominaisuuksiltaan muiden bifosfonaattien kaltainen. Bifosfonaatit estävät osteoklastien aiheuttamaa luun resorptiota. Alendronaatti on tehokas luun resorption estäjä, ja se on tarkoitettu postmenopausaalisten naisten osteoporoosin hoitoon ja ennaltaehkäisyyn. Hakija toteutti Alendros 70:n myyntiluvan tueksi kaksijaksoisen vaihtovuoroisen biologista hyötyosuutta koskevan tutkimuksen, jossa vertailulääkevalmisteena käytettiin 70 mg:n Fosamaxtabletteja. Tutkimukseen osallistui melko runsaasti terveitä vapaaehtoisia koehenkilöitä (76 lopullisessa tilastollisessa analyysissä), sillä vaihtelu on kohtalaisen suurta sekä yksilöiden kesken että yksilön sisällä (muutoskerroin, CV, 55 75 %). Kumulatiivista eritystä virtsaan (Ae 0-36 ) koskevan pitoisuuskäyrän alle jäävän pinta-alan (AUC) eron arvioiduksi lukemaksi (90 %:n luottamusväli) saatiin 116,9 % (105,57 % - 129,34 %) ja R max -arvon 115,5 % (105,19 % - 126,74 %). Molemmat arvot ovat ohjeessa CPMP/EWP/QWP/1401/98 annettujen, normaalisti käytettyjen hyväksymiskriteerien 0,80-1,25 ulkopuolella. Kun ennalta määritetyt tutkimuskriteerit jäivät täyttymättä, hakija esitti kantansa biologista hyötyosuutta koskevan tutkimuksen tuloksien tulkinnasta käyttämällä kliinisesti perusteltua hyväksymiskriteerien 0,80-1,25 takautuvaa laajentamista (Ae 36h, 90 %:n CI 0,75-1,33). CHMP pyysi yritystä osoittamaan, että Alendros 70:tä voidaan pitää esitettyjen tulosten perusteella biologisesti samanarvoisena kuin vertailulääkevalmiste on. Vastauksena lääkevalmistekomitean huolenaiheisiin hakija esitti biologista samanarvoisuutta koskevan tutkimuksen post-hoc-tulkinnalle lähinnä kliinisiä perusteita, jotka perustuvat valikoituihin julkaistuihin tietoihin, joista on esitetty yhteenveto alla. Biologista samanarvoisuutta koskevassa tutkimuksessa saadut farmakokineettiset parametrit paljastivat vain marginaalisen eron varsinkin, kun onnistuneen osteoporoosin hoidon perusmenetelmiä ovat pitkäaikainen alendronaatin käyttö (Stock et al, 1997) ja luun resorption ja remodelaation parametrien, kuten luumerkkiaineiden ja luuston tiheyden, seuranta. Useimmissa kokeissa kävi ilmi, että luuston tiheyden muutokset liittyvät suoraan kumulatiiviseen annokseen (Rossini et al, 2000). Verrattaessa kerran viikossa annettavaa 20 mg:n alendronaattiannosta päivittäin annettavaan 10 mg:n annokseen yhden kuukauden ajan kolmesta kuukaudesta Rossini et al. osoittivat, että kliiniset vaikutukset luuston tiheyteen olivat vuoden kuluttua samankaltaiset, vaikka kumulatiivinen annos ei ollutkaan sama (240 mg tai 300 mg alendronaattia kolmen kuukauden välein). Vastaavia luun mineraalien tiheyden muutoksia ilmeni 20 mg vuorokaudessa ja 10 mg vuorokaudessa saavassa ryhmässä (McClung et al, 1998). Kumulatiivisen annoksen vaikutuksen vahvistivat Schnitzer et al. ja Rizzoli et al. raporteissa, joissa osoitettiin 10 mg vuorokaudessa annetun ja 35 mg kahdesti viikossa annetun 70 mg:n alendronaattiannoksen terapeuttinen samanarvoisuus (Schnitzer et al. 2000 ja Rizzoli et al. 2002). Bifosfonaatteja pidetään ryhmänä, jolla on korkea turvamarginaali ilman annoksen ja haittavaikutusten määrän korrelaatiota. Alendronaatin yleisin haittavaikutus on ruokatorven paikallinen ärsytys. Systeeminen altistus bifosfonaateille ei korreloi ruokatorven ärsytyksen ilmenemisen kanssa. Ei ole osoitettu, että suurempi systeeminen altistus alendronaatille lisäisi haittavaikutusten määrää. Kävi ilmi, että suuremmat alendronaattiannokset eivät aiheuta luun morfologisia muutoksia. Enintään 20 mg vuorokaudessa (1, 5, 10 ja 20 mg vuorokaudessa) kolmen vuoden ajan annettu alendronaatti ei heikentänyt luuston mineralisaatiota eikä aiheuttanut osteoidin (osteoidin paksuuden) tai mineralisoitumattoman hohkaluun osuuden kasvua (osteoidin tilavuus / kokonaistilavuus). Missään hoitoryhmässä ei ilmennyt eroja luun mineraalien kertymisnopeudessa. Histologisessa tutkimuksessa ei esiintynyt luun tai luuytimen kvalitatiivisia muutoksia, ja lamellaarinen rakenne oli kaikissa tapauksissa normaali (McClung et al., 1998). Edes kuuden kuukauden ajan annetulla alendronaatin 80 mg:n vuorokausiannoksella (Pagetin tautia sairastaville potilaille) ei ole osoitettu olevan yhteyttä luun heikentyneeseen mineralisaatioon (todistettu biopsialla) tai minkään systeemisen sivuvaikutuksen lisääntymiseen (Khan et al., 1997). Farmaseuttisesta näkökulmasta katsottuna Alendrosin sisältämät apuaineet ovat tavallisia ja yleisesti käytettyjä. In vitro -tietojen mukaan formulaatioiden liukenemisominaisuudet ovat samankaltaiset.
Siitä huolimatta CHMP oli sitä mieltä, että vaikkakin biologista hyötyosuutta koskeva tutkimus oli oikein mitoitettu ja suoritettu, se ei osoittanut ALENDROSin ja vertailulääkevalmisteena käytettyjen 70 mg:n Fosamax-tablettien biologista samanarvoisuutta. CHMP:n ohjeen CPMP/EWP/QWP/1401/98 mukaan harvinaisissa tapauksissa voidaan käyttää laajennettua hyväksyttävää aluetta, jos se on kliinisesti hyvin perusteltua, mutta tällainen laajentaminen on määriteltävä ennalta ja merkityksellisten tietojen pohjalta. Tässä tapauksessa yritys ei määrittänyt kumulatiivista eritystä virtsaan (Ae 0-36 ) koskevan AUC:n eron 90 %:n luottamusvälin laajentamista ennalta eikä perustellut sitä riittävästi. Siksi CHMP tuli siihen johtopäätökseen, että biologinen samanarvoisuus vertailulääkevalmisteen kanssa on osoitettava asianmukaisella biologista hyötyosuutta koskevalla tutkimuksella ja tutkimustulokset on toimitettava asianmukaiselle toimivaltaiselle kansalliselle viranomaiselle tai viranomaisille. ALENDROS 70:N UUDELLEENARVIOINTIMENETTELY Hakija jätti 7. marraskuuta 2006 kirjallisen pyynnön uudelleenarvioinnista, ja yksityiskohtaiset perusteet uudelleenarviointia varten toimitettiin 22. joulukuuta 2006. CHMP käsitteli uudelleenarvioinnin perusteita seuraavasti: Hakijan mielestä CHMP teki kielteisen päätöksensä ohjeen kohdan 3.6.2 mukaan ja erityisesti farmakokineettisiä parametreja koskevan hyväksyttävän alueen ennalta määrittelemisen perusteella eikä käsitellyt kliinisiä perusteita ja tutkimustulosten tulkintaa. Hakijan mielestä hakijan toimittamat tutkimustulosten kliiniset perusteet eivät ole puolueellisia tai yksipuolisia, mikä voisi johtaa biologista samanarvoisuutta koskevan tutkimuksen väärään tulkintaan. Kyseiset perusteet on jaettu kahteen ryhmään: kliiniseen tulkintaan (johdanto, prekliiniset tiedot, farmakokinetiikka, kliininen teho ja turvallisuustiedot, turvallisuusnäkökohdat) ja tutkimustuloksiin. CHMP vahvisti näkemyksensä siitä, että biologista hyötyosuutta koskeva tutkimus ei osoittanut Alendros 70:n ja vertailulääkevalmisteen biologista samanarvoisuutta. CHMP toisti kantansa siitä, että ohjetta on tulkittava kokonaisuutena eikä hyväksymiskriteereiden laajentaminen jälkikäteen ole tilastollisesti hyväksyttävää, sillä se aiheuttaa metodologisia virheitä ja lisää potilaalle koituvaa riskiä. CHMP vahvisti kantansa siitä, että tutkimusprotokollan hyväksymisalueen laajentaminen olisi voinut olla hyväksyttävää, jos se olisi suunniteltu ennen protokollan hyväksymistä eikä vasta jälkikäteen. Siksi jälkikäteen käyty keskustelu laajemman hyväksyttävän alueen kliinisestä soveltuvuudesta ei ole perusteltua. CHMP:N PÄÄTELMÄT HYÖDYISTÄ JA RISKEISTÄ Tarkasteltuaan uudelleenarviointipyynnön yksityiskohtaiset perusteet sekä esittelijän ja esittelijän avustajan arviointikertomukset ja otettuaan huomioon CHMP:n kokouksessa käydyn keskustelun, CHMP pysyi aiemmassa kannassaan ja suositteli Alendros 70:n myyntiluvan epäämistä ja väliaikaista keskeyttämistä, kunnes biologinen samanarvoisuus on osoitettu biologista hyötyosuutta koskevissa asianmukaisissa tutkimuksissa, ja tutkimustulokset on toimitettu arvioitaviksi asianmukaiselle toimivaltaiselle kansalliselle viranomaiselle tai viranomaisille. MYYNTILUVAN EPÄÄMISEN JA VÄLIAIKAISEN KESKEYTTÄMISEN PERUSTEET Sen johdosta, että muutetun direktiivin 2001/83/EY 10 artiklan 2 kohdan b alakohdan mukaan geneerisellä lääkkeellä tarkoitetaan "lääkettä, joka on vaikuttavien aineiden laadun ja määrän osalta koostumukseltaan samanlainen, jolla on sama lääkemuoto ja jonka biologinen samanarvoisuus vertailulääkkeen kanssa on osoitettu biologista hyväksikäytettävyyttä koskevissa asianmukaisissa tutkimuksissa"
CHMP vahvisti näkemyksensä siitä, että biologista hyväksikäytettävyyttä eli hyötyosuutta koskeva vaihtovuoroinen tutkimus ei osoittanut Alendros 70:n ja vertailulääkevalmisteen biologista samanarvoisuutta CHMP vahvisti kantansa siitä, että tutkimusprotokollan hyväksymisalueen laajentaminen olisi voinut olla hyväksyttävää, jos se olisi suunniteltu ennen protokollan hyväksymistä eikä vasta jälkikäteen, sillä se aiheuttaa metodologisia virheitä ja lisää potilaalle koituvaa riskiä. Siksi jälkikäteen käyty keskustelu laajemman hyväksyttävän alueen kliinisestä soveltuvuudesta ei ole perusteltua. CHMP pysyi aiemmassa kannassaan ja suosittelee Alendros 70:n myyntiluvan epäämistä ja väliaikaista keskeyttämistä, kunnes biologinen samanarvoisuus vertailulääkevalmisteen kanssa on osoitettu biologista hyötyosuutta koskevissa asianmukaisissa tutkimuksissa, ja tutkimustulokset on toimitettu arvioitaviksi asianmukaiselle toimivaltaiselle kansalliselle viranomaiselle tai viranomaisille.
LIITE III MYYNTILUVAN JATKAMISTA KOSKEVA EHTO
MYYNTILUVAN JATKAMISTA KOSKEVA EHTO Biologinen samanarvoisuus vertailulääkintävalmisteen kanssa on osoitettava biologista hyötyosuutta koskevissa asianmukaisissa tutkimuksissa, ja tutkimustulokset on toimitettava arvioitaviksi asianmukaiselle toimivaltaiselle kansalliselle viranomaiselle tai viranomaisille.