1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI ZOFENIL 7,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen ZOFENIL 30 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kukin ZOFENIL 7,5 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 7,5 mg tsofenopriilikalsiumia, joka vastaa 7,2 mg tsofenopriilia Kukin ZOFENIL 30 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 30 mg tsofenopriilikalsiumia, joka vastaa 28,7 mg tsofenopriilia Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi ZOFENIL 7,5 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 17,35 mg laktoosimonohydraattia Yksi ZOFENIL 30 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 69,4 mg laktoosimonohydraattia Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. ZOFENIL 7,5 mg: Valkoinen pyöreä kalvopäällysteinen tabletti, jossa kuperat sivut. ZOFENIL 30 mg: Valkoinen soikea kalvopäällysteinen tabletti, jossa jakouurre. Tabletin voi jakaa yhtä suuriin annoksiin. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Hypertensio ZOFENIL on tarkoitettu lievän tai kohtalaisen essentiaalisen hypertension hoitoon. Akuutti sydäninfarkti ZOFENIL on tarkoitettu ensimmäisten 24 tunnin kuluessa aloitettavaan hoitoon potilaille, joilla on akuutti sydäninfarkti johon liittyy tai ei liity sydämen vajaatoiminnan merkkejä ja oireita ja jotka ovat hemodynaamisesti vakaita, eivätkä ole saaneet liuotushoitoa. 4.2 Annostus ja antotapa ZOFENIL voidaan ottaa ennen ateriaa, aterian yhteydessä tai sen jälkeen. Annostus on sovitettava yksilöllisesti potilaan hoitovasteen mukaan. Hypertensio Annostuksen muutostarve määritetään ennen uutta lääkeannosta tapahtuvalla verenpainemittauksella. Annosta suurennetaan neljän viikon välein. Potilaat, joilla ei ole neste- eikä suolavajausta: Hoito aloitetaan antamalla 15 mg kerran päivässä ja annosta suurennetaan, kunnes verenpaine on optimaalisesti hallinnassa. Tehokas annostus on yleensä 30 mg kerran päivässä. Maksimiannos on 60 mg päivässä yhtenä tai kahtena annoksena. 1
Mikäli riittävää vastetta ei saada, hoitoon voidaan lisätä muita verenpainelääkkeitä, esim. diureetti (ks. kohdat 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1). Potilaat, joilla epäillään neste- tai suolavajausta: Riskipotilailla verenpaine saattaa laskea ensimmäisen annoksen jälkeen (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). ACE-estäjällä aloitettava hoito edellyttää suola- ja/tai nestevajausten korjaamista, diureettilääkityksen lopettamista 2-3 päivää ennen ACE-estäjän aloittamista ja 15 mg aloitusannosta päivässä. Mikäli näin ei voida menetellä, aloitusannoksen tulee olla 7,5 mg päivässä. Vakavan akuutin verenpaineen laskuriskin ollessa suuri potilasta tulee valvoa tarkoin, mieluiten sairaalassa, kunnes maksimivaikutus on saavutettu ensimmäisen annoksen jälkeen ja aina, kun ACEestäjän ja/tai diureetin annosta nostetaan. Tämä koskee myös potilaita, joilla on angina pectoris tai aivoverenkiertosairaus ja joilla suuri verenpaineen lasku saattaa aiheuttaa sydäninfarktin tai aivoverenkiertohäiriön. Munuaisten vajaatoiminta- ja dialyysipotilaat: Verenpainepotilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma > 45 ml/min), ZOFENILia voidaan antaa sama annos kerran päivässä kuin potilaille, joiden munuaistoiminta on normaali. Potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 45 ml/min), annetaan puolet ZOFENILin hoitoannoksesta. Kerran päivässä tapahtuvaa annostusta ei tarvitse muuttaa. Dialyysihoitoa saavilla verenpainepotilailla ZOFENILin aloitusannos ja hoitoannos on neljännes normaalin munuaistoiminnan yhteydessä käytettävästä. Tuoreiden kliinisten tutkimusten mukaan ACE:n estäjää saavilla potilailla on esiintynyt runsaasti anafylaktoidis ia reaktioita high-flux-dialyysikalvoja käyttäen tehtävän hemodialyys in tai LDLafereesin aikana (ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ). Iäkkäät henkilöt (yli 65 v): Annostusta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä henkilöillä, joiden kreatiniinipuhdistuma on normaali. Iäkkäillä henkilöillä, joilla on hidastunut kreatiniinipuhdistuma (alle 45 ml/min), suositellaan vuorokausiannoksen puolittamista. Kreatiniinipuhdistuma voidaan laskea seerumin kreatiniinista seuraavan kaavan perusteella: Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) = S-krea (µmol/l) X 0.84 (140-ikä) x paino (kg) Yllä oleva kaava antaa kreatiniinipuhdistuman miehillä. Naisten kohdalla arvo on kerrottava luvulla 0,85. Maksan vajaatoimintapotilaat: Verenpainepotilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta, ZOFENILin aloitusannos on puolet normaalin maksan toiminnan yhteydessä käytettävästä. ZOFENIL on kontraindisoitu verenpainepotilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Pediatriset potilaat (alle 18 v): ZOFENILin turvallisuutta ja tehoa lapsilla ei ole selvitetty. Siksi sen käyttöä ei suositella. Akuutti sydäninfarkti ZOFENIL-hoito tulee aloittaa 24 tunnin kuluessa akuutin sydäninfarktin oireiden alkamisesta ja sitä tulee jatkaa kuuden viikon ajan. Annostus on seuraava: 1. ja 2. päivä: 7,5 mg 12 tunnin välein 3. ja 4. päivä: 15 mg 12 tunnin välein 2
5. päivästä alkaen: 30 mg 12 tunnin välein Jos systolinen verenpaine on alhainen (< 120 mmhg) hoidon alussa tai ensimmäisten kolmen päivän aikana sydäninfarktin jälkeen, vuorokausiannosta ei tule suurentaa. Jos ilmenee hypotensiota ( 100 mmhg), hoitoa voidaan jatkaa aiemmin siedetyllä annoksella. Jos hypotensio jatkuu tai vaikeutuu (systolinen verenpaine alle 90 mmhg kahdessa peräkkäisessä mittauksessa, jotka tehdään vähintään tunnin välein toisistaan), hoito tulee keskeyttää. Kuuden viikon hoidon jälkeen potilas on arvioitava uudelleen ja hoito on lopetettava, jos potilaalla ei ole merkkejä vasemman kammion toimintahäiriöstä tai sydämen vajaatoiminnasta. Jos näitä merkkejä ilmenee, hoitoa voidaan jatkaa pitempään. Potilaiden tulee saada tarpeen mukaan myös tavanomaista hoitoa, kuten nitraattia, ASAa tai beetasalpaajaa. Annostus iäkkäillä henkilöillä: ZOFENILia tulee käyttää varoen yli 75-vuotiailla sydäninfarktipotilailla. Munuaisten vajaatoiminta- ja dialyysipotilaat: ZOFENILin tehoa ja turvallisuutta sydäninfarktipotilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, tai jotka ovat dialyysihoidossa, ei ole selvitetty. Siksi ZOFENILia ei tule antaa näillä potilaille. Maksan vajaatoimintapotilaat: ZOFENILin tehoa ja turvallisuutta sydäninfarktipotilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, ei ole selvitetty. Siksi sitä ei tule käyttää näillä potilailla. 4.3 Vasta-aiheet - Yliherkkyys tsofenopriilikalsiumille, jollekin muulle ACE-estäjälle tai apuaineelle. - Aiempi ACE-estäjän aiheuttama angioneuroottinen edeema. - Perinnöllinen/idiopaattinen angioneuroottinen edeema. - Vaikea maksan vajaatoiminta. - Toinen ja kolmas raskauskolmannes (ks. kohdat 4.4 ja 4.6). - Fertiili-ikäiset naiset, ellei riittävästä ehkäisystä ole huolehdittu. - Molemminpuolinen munuaisvaltimon ahtauma tai toispuolinen munuaisvaltimon ahtauma, jos potilaalla on vain yksi munuainen. - ZOFENIL-valmisteen käyttö samanaikaisesti aliskireeniä sisältävien valmisteiden kanssa on vasta-aiheista, jos potilaalla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus <60 ml/min/1,73 m 2 ) (ks. kohdat 4.5 ja 5.1). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hypotensio: Muiden ACE-estäjien tavoin ZOFENIL saattaa laskea verenpainetta voimakkaasti etenkin ensimmäisen annoksen jälkeen, vaikka oireista hypotensiota esiintyy harvoin potilailla, joilla on komplisoitumaton hypertensio. Sitä esiintyy todennäköisemmin potilailla, joilla diureettihoito, suolan käyttörajoitus, dialyysihoito, ripuli tai oksentelu on aiheuttanut neste- ja elektrolyyttivajausta sekä potilailla, joilla on vaikea reniinistä riippuvainen hypertensio (ks. kohta 4.5 ja kohta 4.8). Sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joilla voi olla lisäksi munuaisten vajaatoimintaa, on todettu oireista hypotensiota. Sitä esiintyy todennäköisemmin potilailla, joiden sydämen vajaatoiminta on vaikea-asteista mihin viittaavat suurten loop-diureettiannosten käyttö, hyponatremia tai munuaisten vajaatoiminta. Jos potilaalla on oireinen hypotensio, hoito tulisi aloittaa lääkärin tarkassa valvonnassa mieluiten sairaalassa pienillä annoksilla ja varovaisin annoslisäyksin. Mikäli mahdollista, diureettihoito tulee keskeyttää tilapäisesti, kun ZOFENIL-hoito aloitetaan. Tämä koskee myös potilaita, joilla on angina pectoris tai aivoverisuonisairaus, koska heillä liiallinen verenpaineen lasku saattaa aiheuttaa sydäninfarktin tai aivoverenkiertohäiriön. 3
Hypotensiotilanteessa potilas asetetaan makuuasentoon. Nestevajaus voidaan joutua korjaamaan antamalla fysiologista keittosuolaliuosta laskimoon. Verenpaineen lasku ensimmäisen annoksen jälkeen ei sulje pois lääkeannoksen varovaista nostamista, kun verenpaine on saatu hallintaan. Joillakin sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joiden verenpaine on normaali tai alhainen, ZOFENIL-hoitoon voi liittyä systeemisen verenpaineen aleneminen edelleen. Tämä on odotettavissa oleva vaikutus, eikä hoitoa jouduta yleensä keskeyttämään sen vuoksi. Jos hypotensio alkaa aiheuttaa oireita, ZOFENIL-annoksen vähennys tai hoidon keskeytys voi olla tarpeen. Hypotensio akuutissa sydäninfarktissa: ZOFENIL-hoitoa ei tule aloittaa sydäninfarktipotilailla, jos on mahdollista, että vasodilaattorihoidosta seuraa lisääntynyt vakava hemodynaaminen lama. Näitä ovat potilaat, joiden systolinen verenpaine on < 100 mmhg tai joilla on kardiogeeninen sokki. ZOFENIL-hoito potilailla, joilla on akuutti sydäninfarkti, voi johtaa vakavaan hypotensioon. Jos hypotensio jatkuu (systolinen verenpaine < 90 mmhg yli tunnin ajan), ZOFENILin anto tulee keskeyttää. Potilaille, joilla on vakava sydämen vajaatoiminta akuutin sydäninfarktin seurauksena, tulisi antaa ZOFENILia vain, jos potilaan hemodynaaminen tila on vakaa. Sydäninfarktipotilaat, joilla on heikentynyt maksan toiminta: ZOFENILin tehoa ja turvallisuutta sydäninfarktipotilailla, joilla maksan toiminta on heikentynyt, ei ole selvitetty. Siksi sitä ei tule antaa näille potilaille. Iäkkäät henkilöt: ZOFENILia tulee käyttää varoen sydäninfarktipotilailla, jotka ovat 75-vuotiaita tai vanhempia. Potilaat, joilla on renovaskulaarinen hypertensio: Vaikean hypotension ja munuaisten vajaatoiminnan riski kasvaa, kun ACE-estäjällä hoidetaan potilaita, joilla on munuaissuoniperäinen verenpainetauti ja molemminpuolinen munuaisvaltimon ahtauma tai ainoan munuaisen munuaisvaltimon ahtauma. Diureettihoito voi myötävaikuttaa asiaan. Jopa potilailla, joilla on toispuolinen munuaisvaltimon ahtauma, voi ilmetä munuaistoiminnan heikkenemistä, johon liittyy vain vähäinen seerumin kreatiniinin muutos. Mikäli ZOFENIL-hoito katsotaan ehdottoman välttämättömäksi, hoito aloitetaan sairaalassa lääkärin tarkassa valvonnassa pienin annoksin ja annosta varovasti suurentaen. Diureettihoito keskeytetään tilapäisesti ZOFENILhoidon alkaessa ja munuaisten toimintaa seurataan tarkoin ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta: ZOFENILia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, koska he tarvitsevat pienempiä annoksia. Munuaisten toimintaa seurataan tarpeen mukaan tarkoin hoidon aikana. Munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu ACE-estäjien yhteydessä, pääasiassa potilailla, joilla on vaikea sydämen vajaatoiminta tai munuaissairaus, esim. munuaisvaltimon ahtauma. Joillakin potilailla, joilla ei ole näyttänyt olevan mitään munuaissairautta, on veren urea- ja kreatiniinipitoisuus kohonnut, etenkin jos samanaikaisesti annetaan diureettia. ACE-estäjän annostusta pienennetään ja/tai diureetti keskeytetään tarpeen vaatiessa. Munuaisten toimintaa seurataan tarkoin ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. ZOFENILin tehokkuutta ja turvallisuutta sydäninfarktipotilailla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta, ei ole selvitetty. Siksi heikentyneen munuaistoiminnan ja sydäninfarktin yhteydessä (seerumin kreatiniini 185 µmol/l ja proteinuria 500 mg/vrk) ZOFENILia ei tule käyttää. Dialyysipotilaat: Jos ACE-estäjiä saaville potilaille annetaan dialyysihoitoa high-flux-polyakrylonitriilikalvolla (esim. AN 69) varustetulla dialysaattorilla, heille todennäköisesti kehittyy anafylaktoidinen reaktio kuten kasvojen turvotus, punoitus, hypotensio ja dyspnea muutaman minuutin kuluttua hemodialyysin aloittamisesta. Siksi suositellaan muun dialyysikalvon tai muun verenpainelääkkeen käyttöä. 4
ZOFENILin tehokkuutta ja turvallisuutta sydäninfarktipotilailla, jotka ovat hemodialyysihoidossa, ei ole selvitetty. Siksi sitä ei tule antaa näillä potilaille. LDL-afereesipotilaat: Jos ACE-estäjiä saaville potilaille tehdään LDL-afereesi dekstraanisulfaatilla, heille voi kehittyä anafylaktoidinen reaktio kuten high-flux-dialysaattorihoidon aikana (ks. edellä). Siksi näillä potilailla suositellaan muun afereesiaineen tai muun verenpainelääkkeen käyttöä. Anafylaktiset reaktiot siedätyshoidon aikana tai hyönteisenpistojen jälkeen: Joskus harvoin ACE-estäjiä saavilla potilailla on esiintynyt siedätyshoidon (esim. pistiäisen myrkky) aikana tai hyönteistenpiston jälkeen hengenvaarallisia anafylaktisia reaktioita. Näillä potilailla reaktioilta on vältytty, kun ACE-estäjien käyttö on lopetettu tilapäisesti, mutta oireet ovat palanneet lääkkeen käytön uudelleen aloittamisen jälkeen. Tästä syystä ACE-estäjien käytössä tämänkaltaisessa siedätyshoidossa olevilla potilailla on oltava varovainen. Munuaisensiirto: Kokemusta ZOFENILin käytöstä hiljattain munuaissiirteen saaneilla ei ole. Primaari aldosteronismi: Primaaria aldosteronismia sairastavat potilaat eivät reagoi reniini-angiotensiini-järjestelmän kautta vaikuttaviin verenpainelääkkeisiin. Siksi tämän valmisteen käyttöä ei suositella. Angioedeema: Kasvojen, raajojen, huulten, limakalvojen, kielen, kurkunkannen ja/tai kurkunpään turvotusta saattaa esiintyä ACE-estäjää saavilla potilailla yleensä ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Harvinaisissa tapauksissa vaikeaa angioedeemaa saattaa kuitenkin esiintyä angotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjän pitkäaikaiskäytön aikana. ACE-estäjä tulee lopettaa välittömästi ja korvata johonkin muuhun ryhmään kuuluvalla lääkkeellä. Kielen, kurkunkannen tai kurkunpään turvotus saattaa olla kohtalokas. Hätätilanteessa annettavaan hoitoon tulee kuulua välitön adrenaliini-injektio 1:1000 (0,3 0,5 ml) ihon alle tai 1 mg/ml hitaana laskimoinfuusiona (laimennetaan ohjeen mukaisesti) ja seurataan huolellisesti sydänsähkökäyrää ja verenpainetta. Potilas otetaan sairaalaan tarkkailtavaksi vähintään 12 24 tunnin ajaksi eikä häntä saa kotiuttaa ennen kuin oireet ovat hävinneet. Vaikka pelkästään kieli turpoaisi eikä hengitysvaikeuksia esiintyisi, potilasta voi olla tarpeen tarkkailla, koska pelkkä antihistamiini- ja kortikosteroidihoito ei ehkä riitä. Angiotensiinikonvertaasin estäjät aiheuttavat tavanomaista enemmän angioedeemaa mustaihoisissa potilaissa kuin muissa potilaissa. Potilailla, joilla on esiintynyt angioedeemaa muulloin kuin ACE-estäjähoidon yhteydessä, voi olla tavanomaista suurempi angioedeeman riski ACE-estäjähoidon aikana (ks. kohta 4.3, Vasta-aiheet). Yskä: ZOFENIL-hoidon aikana saattaa esiintyä kuivaa yskää, joka häviää hoidon lopettamisen jälkeen. ACE-estäjistä johtuva yskä on otettava huomioon yskän erotusdiagnoosissa. Maksan vajaatoiminta: ACE-estäjät on joskus harvoin liitetty oireyhtymään, joka alkaa kolestaattisella ikteruksella ja etenee äkilliseen, vaikeaoireiseen maksakuolioon ja (joskus) kuolemaan. Oireyhtymän mekanismia ei tunneta. ACE-estäjähoitoa saavien potilaiden, joilla esiintyy keltaisuutta tai maksaentsyymien merkittävää nousua, ACE-estäjähoito on keskeytettävä ja heidän tilaansa on seurattava. Hyperkalemia: Hyperkalemiaa saattaa esiintyä ACE-estäjähoidon aikana. 5
Hyperkalemian kehittymisen riski on suurin potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai diabetes tai jotka käyttävät samaan aikaan myös kaliumia säästäviä diureetteja, kaliumlisää tai kaliumia sisältäviä suolalisiä sekä potilailla, jotka käyttävät muita aktiivisia aineita, jotka saattavat kohottaa seerumin kaliumpitoisuutta (kuten hepariinia). Mikäli edellä mainittujen aineiden samanaikainen käyttö katsotaan aiheelliseksi, seerumin kaliumpitoisuutta on tarkkailtava tiheästi hoidon aikana (ks. kohta 4.5). Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto On olemassa näyttöä siitä, että ACE:n estäjien, angiotensiini II-reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikainen käyttö lisää hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) riskiä. Sen vuoksi RAA-järjestelmän kaksoisestoa ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön ei suositella (ks. kohdat 4.5 ja 5.1). Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa ja munuaisten toimintaa, elektrolyyttejä ja verenpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti. ACE:n estäjiä ja angiotensiini II-reseptorin salpaajia ei pidä käyttää samanaikaisesti potilaille, joilla on diabeettinen nefropatia. Leikkaus/Anestesia: ACE-estäjät saattavat aiheuttaa verenpaineen laskun tai jopa hypotensiivisen sokin suuren leikkauksen tai nukutuksen aikana, koska ne voivat estää kompensatoriseen reniinin vapautumiseen liittyvän angiotensiini II:n muodostumisen. Mikäli ACE-estäjää on pakko käyttää, veri- ja plasmavolyymia tulee seurata tarkoin. Aortan ja mitraaliläpän ahtauma/hypertrofinen kardiomyopatia: ACE-estäjiä tulee käyttää varoen potilailla, joilla on sydämen mitraaliläpän ahtauma ja vasemman kammion ulosvirtauskanavan ahtauma. Neutropenia/Agranulosytoosi: Neutropeniaa/agranulosytoosia, trombosytopeniaa ja anemiaa on raportoitu ACE-estäjähoitoa saavilla potilailla. Neutropeniariski näyttää olevan annoksesta ja lääketyypistä sekä potilaan kliinisestä tilasta riippuvainen. Neutropeniaa esiintyy harvoin komplisoitumattomissa tapauksissa, mutta sitä saattaa esiintyä potilailla, joilla on jonkinasteinen munuaisten vajaatoiminta, etenkin kun siihen liittyy sidekudostauti kuten LED, skleroderma tai immunosuppressiivinen hoito, allopurinoli- tai prokaiiniamidihoito tai edellä mainittujen tekijöiden yhdistelmä. Joillekin tällaisille potilaille on kehittynyt vakavia infektioita, jotka eivät joissakin tapauksissa ole vastanneet voimakkaaseen antibioottihoitoon. Jos tsofenopriilia käytetään tällaisilla potilailla, valkosolujen kokonais- ja erittelylaskenta on tehtävä ennen hoidon aloittamista, kahden viikon välein tsofenopriilihoidon ensimmäisten kolmen kuukauden aikana ja sen jälkeen säännöllisesti. Kaikkia potilaita on neuvottava ilmoittamaan hoidon aikana kaikki tulehdusoireet (kuten kurkkukipu tai kuume), joiden ilmaantuessa on tarkistettava valkosolujen erittelylaskenta. Tsofenopriilihoito ja muu samanaikainen lääkitys (ks. kohta 4.5) on keskeytettävä, jos havaitaan neutropeniaa (neutrofiilimäärä alle 1.0 x 10 9 /l)) tai sitä epäillään. Neutropenia korjaantuu ACE-estäjähoidon päätyttyä. Psoriaasi: ACE:n estäjiä tulee käyttää varoen psoriaasipotilailla. Proteinuria: Proteinuriaa saattaa esiintyä etenkin potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai jotka saavat ACE-estäjää suhteellisen suurina annoksina. Potilailta, joilla on todettu aikaisemmin munuaissairaus, on määritettävä virtsan valkuainen (liuskakoe aamuvirtsasta) ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti myöhemmin. Diabetesta sairastavat potilaat: 6
Glykemiatasoa on seurattava tarkasti ACE-estäjähoidon ensimmäisen kuukauden ajan diabetesta sairastavilla potilailla, jotka ovat aiemmin käyttäneet oraalisia diabeteslääkkeitä tai insuliinia (ks. kohta 4.5). Litium: Litiumin ja Zofenilin samanaikainen käyttö ei yleensä ole suositeltavaa (ks. kohta 4.5). Rotu: Kuten muutkin angiotensiinikonvertaasin estäjät, myös tsofenopriili saattaa alentaa verenpainetta vähemmän mustilla ihmisillä kuin ihmisillä, joiden ihonväri ei ole musta. Angiotensiinikonvertaasin estäjät aiheuttavat angioedeemaa tavanomaista enemmän mustilla ihmisillä kuin ihmisillä, joiden ihonväri ei ole musta. Raskaus: ACE-estäjien käyttöä ei pidä aloittaa raskauden aikana. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys ellei, ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö on lopetettava heti, ja tarvittaessa aloitettava muu lääkitys (ks. kohdat 4.3 ja 4.6). Muuta: Tämä lääke sisältää laktoosia. Potilaiden, jotka sairastavat harvinaista, perinnöllistä galaktoosiintoleranssia, saamelaisilla esiintyvää laktaasin puutosta tai glukoosi-galaktoosimalabsorptiota, ei tule käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Samanaikainen käyttö ei suositeltavaa: Kaliumia säästävät diureetit tai kaliumlisät. ACE-estäjät estävät diureettien aiheuttamaa kaliumkatoa. Kaliumia säästävät diureetit kuten spironolaktoni, triamtereeni tai amiloridi, kaliumlisät tai kaliumia sisältävät suolan korvikkeet saattavat kohottaa merkittävästi seerumin kaliumarvoja. Mikäli samanaikainen käyttö on aiheellista todetun hypokalemian takia, sen tulee tapahtua varoen ja seerumin kaliumpitoisuutta ja EKG:tä tulee seurata tiheästi (ks. kohta 4.4.). ACE:n estäjät, angiotensiini II-reseptorin salpaajat tai aliskireeni: Kliinis issä tutkimuksissa on havaittu, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAjärjestelmä) kaksoisestoon ACE:n estäjien, angiotensiini II-reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaiseen käytön avulla liittyy haittavaikutusten, esimerkiksi hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) suurentunut esiintyvyys vain yhden RAA--järjestelmään vaikuttavan lääkeaineen käyttöön (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.1). Samanaikainen käyttö edellyttää varovaisuutta: Diureetit. (tiatsidi- tai loop-diureetit). Aiempi hoito suurilla diureettiannoksilla voi aiheuttaa nestevajausta ja hypotensiota tsofenopriilihoidon alussa (ks. 4.4). Hypotension riskiä voidaan vähentää lopettamalla diureettihoito, lisäämällä nesteytystä tai suolan saantia tai aloittamalla hoito pienemmällä tsofenopriiliannoksella. Litium. Palautuvaa seerumin litiumpitoisuuden suurenemista ja litiummyrkytyksiä on havaittu yhtäaikaisen litiumin ja ACE-estäjän käytön yhteydessä. Tiatsididiureettien samanaikainen käyttö voi lisätä litiumin toksisuutta ja ACE-estäjien käyttöön muutenkin liittyvää litiumin toksisuuden riskiä. Tästä syystä Zofenilia ei suositella käytettäväksi litiumhoidon aikana. Jos näiden lääkkeiden yhteiskäyttö on kuitenkin välttämätöntä, seerumin litiumpitoisuuksia on seurattava huolellisesti. Kulta. ACE-estäjähoitoa saavilla potilailla on todettu tavanomaista useammin nitritoidisia reaktioita (verisuonien laajenemiseen liittyvät oireet, kuten punastuminen, pahoinvointi, huimaus ja hypotensio, jotka voivat olla erittäin vakavia) kultainjektion jälkeen (esimerkiksi natriumaurotiomalaatti). 7
Anestesia-aineet. ACE-estäjät saattavat lisätä joidenkin anestesia-aineiden verenpainetta laskevia vaikutuksia. Narkoottiset lääkkeet / trisykliset masennuslääkkeet / psyykenlääkkeet / barbituraatit. Posturaalista hypotensiota saattaa esiintyä. Muut verenpainelääkkeet (esim. beetasalpaajat, alfasalpaajat, kalsiuminestäjät). Verenpainetta laskeva vaikutus voi voimistua tai tehostua. Nitroglyseriiniä ja muita nitraatteja sekä muita verisuonia laajentavia lääkkeitä on käytettävä varoen. Simetidiini. Saattaa lisätä hypotension riskiä. Siklosporiini. Munuaisten vajaatoiminnan riski kasvaa, kun ACE-estäjiä käytetään samanaikaisesti. Allopurinoli, prokaiiniamidi, sytostaatit tai immuunivastetta vähentävät aineet. Yliherkkyysreaktion riski kasvaa, kun ACE-estäjiä käytetään samanaikaisesti. Muita ACE:n estäjiä koskevien tietojen perusteella leukopeniariski lisääntyy samanaikaisen käytön aikana. Diabeteslääkkeet. ACE-estäjät voivat joskus harvoin voimistaa insuliinin ja oraalisten diabeteslääkkeiden, kuten sulfonyyliurean, verensokeria laskevaa vaikutusta diabeetikoilla. Tällöin voi olla tarpeen pienentää diabeteslääkkeen annostusta ACE-estäjähoidon aikana. Hemodialyysi high-flux dialysaattorilla. Anafylaktisten reaktioiden mahdollisuus lisääntyy, kun ACEestäjiä käytetään samanaikaisesti. Sytostaatit tai immunosuppressiiviset aineet, systeemiset kortikosteroidit tai prokaiiniamidi. Samanaikainen käyttö ACE-estäjien kanssa saattaa lisätä leukopeniariskiä. Huomioitavaa samanaikaisessa käytössä: Ei-steroidaaliset tulehduskipulääkkeet (mukaan lukien asetyylisalisyylihappo 3 g/päivä). Eisteroidaaliset tulehduskipulääkkeet saattavat heikentää ACE-estäjän verenpainetta laskevaa vaikutusta. Lisäksi on kuvattu, että tulehduskipulääkkeet (NSAID) ja ACE-estäjät vaikuttavat additiivisesti seerumin kaliumin nousuun, kun taas munuaisfunktio voi heikentyä. Nämä vaikutukset ovat periaatteessa palautuvia ja niitä esiintyy erityisesti potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Joskus harvoin voi esiintyä munuaisten akuuttia vajaatoimintaa etenkin potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, kuten vanhuksilla tai kuivuneilla potilailla. Antasidit. Pienentävät ACE-estäjien biologista hyötyosuutta. Sympatomimeetit. Saattavat heikentää ACE-estäjän verenpainetta laskevaa vaikutusta. Potilaita on seurattava huolellisesti, jotta halutun vaikutuksen saavuttaminen voidaan varmistaa. Ruoka. Saattaa hidastaa mutta ei vähennä tsofenopriilikalsiumin imeytymistä. Muita tietoja Selvää kliinistä tietoa tsofenopriilin ja muiden CYP-entsyymien kautta metaboloituvien lääkeaineiden yhteisvaikutuksista ei ole. Tsofenopriililla tehdyissä metabolisissa in vitro -tutkimuksissa ei kuitenkaan todettu merkittäviä yhteisvaikutuksia CYP-entsyymien avulla metaboloituvien lääkkeiden kanssa. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys ACE-käyttöä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei suositella (ks. kohta 4.4). ACE-estäjien käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on vasta-aiheista (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). 8
Epidemiologisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että altistuminen ACE:n estäjille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana lisää sikiön epämuodostumien riskiä. Tulokset eivät kuitenkaan ole vakuuttavia, mutta pientä riskin suurenemista ei voida sulkea pois. Jos ACE:n estäjiä käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei ACE:n estäjien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, ACE:n estäjien käyttö tulee lopettaa heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys. Tiedetään, että altistus ACE:n estäjille toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen on haitallista sikiön kehitykselle (munuaisten toiminta heikkenee, lapsiveden määrä pienenee, kallon luutuminen hidastuu) ja vastasyntyneen kehitykselle (munuaisten toiminta voi pettää ja voi ilmetä hypotensiota ja hyperkalemiaa). (Ks. kohta 5.3). Jos sikiö on raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana altistunut ACE:n estäjille, suositellaan sikiölle tehtäväksi munuaisten toiminnan ja kallon ultraäänitutkimus. Imeväisikäisiä, joiden äiti on käyttänyt ACE:n estäjiä, tulisi seurata huolellisesti hypotension varalta (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Imetys: Koska ei ole olemassa tietoa Zofenilin käytöstä imetyksen aikana, Zofenilin käyttöä ei suositella ja imetyksen aikana käytettäväksi on valittava hoito, jonka turvallisuus tunnetaan paremmin. Tämä koskee erityisesti vastasyntyneiden tai keskosena syntyneiden rintaruokintaa. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ZOFENILin vaikutuksesta ajokykyyn ei ole olemassa tutkimuksia. Ajettaessa tai koneita käytettäessä tulee muistaa, että uneliaisuutta, huimausta tai uupumusta saattaa esiintyä. 4.8 Haittavaikutukset Alla olevasta taulukosta näkyvät kaikki haittavaikutukset, jotka on raportoitu potilailla ZOFENILhoidon aikana. Ne on järjestetty elinjärjestelmien mukaan ja ilmaantuvuuden perusteella seuraavan konvention mukaan: erittäin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, < 1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, 1/100); harvinainen ( 1/10 000, 1/1 000); erittäin harvinainen ( 1/10 000) Hermosto Yleinen: huimaus, päänsärky Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Yleinen: yskä Ruoansulatuselimistö Yleinen: pahoinvointi/oksentelu Iho ja ihonalainen kudos Melko harvinainen: ihottuma Harvinainen: angioedeema Luusto, lihakset ja sidekudos Melko harvinainen: lihaskouristukset Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Yleinen: väsymys Melko harvinainen: voimattomuus 9
Seuraavia haittavaikutuksia on todettu ACE-estäjähoidon yhteydessä. Veri ja imukudos Joillakin potilailla on todettu agranulosytoosia ja pansytopeniaa. Potilailla, jotka sairastavat glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutosta, on raportoitu hemolyyttista anemiaa. Aineenvaihdunta ja ravitsemus Erittäin harvinainen: hypoglykemia Psyykkiset häiriöt Harvinainen: masennus, mielialan muutokset, univaikeudet, sekavuustila. Hermosto Satunnaisesti parestesia, makuhäiriö, tasapainohäiriö. Silmät Harvinainen: hämärtynyt näkö. Kuulo ja tasapainoelin Harvinainen: tinnitus. Sydän Yksittäisiä tapauksia takykardiaa, palpitaatioita, arytmiaa, angina pectorista ja sydänlihastulehdusta on raportoitu liittyen ACE-estäjien käyttöön hypotension yhteydessä. Verisuonisto Hoidon aloittamisen tai annoksen nostamisen jälkeen on todettu vakavaa hypotensiota. Sitä esiintyy etenkin tietyissä riskiryhmissä (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Hypotensioon liittyy esimerkiksi huimausta, heikotusta, näköhäiriöitä ja harvoin tajunnan menetystä (synkopee). Harvoin esiintyy punastumista. Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Harvoin on raportoitu hengenahdistusta, sivuontelotulehdusta, nenätulehdusta, kielitulehdusta, keuhkoputkentulehdusta ja bronkospasmeja. ACE-estäjät on liitetty angioneuroottisen edeeman puhkeamiseen pienessä potilasryhmässä. Sairauteen liittyvä ylähengitysteiden turpoaminen on yksittäistapauksissa aiheuttanut kuolemaan johtavan ylähengitysteiden tukkeutumisen. Ruoansulatuselimistö. Satunnaisesti voi esiintyä vatsakipua, ripulia, ummetusta ja suun kuivumista. ACE-estäjien käyttöön liittyen on kuvailtu yksittäisiä haimatulehdus- ja suolitukostapauksia. Erittäin harvinainen: ohutsuolen angioedeema. Maksa ja sappi ACE-estäjien käytön yhteydessä on kuvailtu yksittäisiä kolestaattinen ikterus- ja hepatiittitapauksia. Iho ja ihonalainen kudos Satunnaisesti voi esiintyä allergisia reaktioita ja yliherkkyysreaktioita, kuten pruritus, urtikaria, erythema multiforme, Stevens Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, psoriasiksen kaltaiset ihomuutokset, hiustenlähtö. Oireisiin voi liittyä kuumetta, lihassärkyä, nivelsärkyä, eosinofiliaa ja/tai tumavasta-aineiden nousua. Harvoin voi esiintyä liikahikoilua. Luusto, lihakset ja sidekudos Satunnaisesti voi esiintyä lihaskipuja. Munuaiset ja virtsatiet 10
Munuaisten vajaatoiminta voi ilmaantua tai se voi pahentua. Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Harvoin voi esiintyä virtsaushäiriöitä. Sukupuolielimet ja rinnat Harvoin voi esiintyä erektiohäiriöitä. Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Erittäin harvoin voi esiintyä perifeeristä edeemaa ja rintakipua.. Tutkimukset Kohonneita veren urea- ja kreatiniinipitoisuuksia, jotka palautuvat normaalitasolle hoidon päätyttyä, saattaa esiintyä etenkin munuaisten vajaatoiminnan, vaikean sydämen vajaatoiminnan ja renovaskulaarisen hypertension yhteydessä. Joillakin potilailla on todettu alhaisia hemoglobiini-, hematokriitti-, trombosyytti- ja valkosoluarvoja. Kohonneita seerumin maksaentsyymi- ja bilirubiiniarvoja on myös raportoitu. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI-00034 Fimea 4.9 Yliannostus Yliannostusoireita ovat vaikea hypotensio, sokki, tokkuraisuus, sydämen harvalyöntisyys, elektrolyyttihäiriöt ja munuaisten vajaatoiminta. Yliannostustapauksessa potilasta tulee seurata tarkoin, mieluiten teho-osastolla. Seerumin elektrolyyttejä ja kreatiniinia tulee tarkkailla toistuvasti. Hoitotoimenpiteet riippuvat oireiden luonteesta ja vaikeusasteesta. Jos yliannostuksesta on kulunut vain vähän aikaa, imeytymistä voidaan ehkäistä mahahuuhtelulla ja antamalla adsorboivia aineita ja natriumsulfaattia. Verenpaineen laskiessa potilas asetetaan sokkiasentoon ja harkitaan nestehoitoa ja/tai angiotensiini II -hoitoa. Sydämen harvalyöntisyyttä tai laaja-alaisia vagusreaktioita hoidetaan atropiinilla. Sydämen tahdistimen käyttöä voidaan harkita. ACE-estäjät voidaan poistaa verenkierrosta hemodialyysillä. High-flux polyakryylinitriilikalvoja tulee välttää. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: ACE:n estäjät, ATC-koodi: C09AA15 ZOFENILin suotuisat vaikutukset verenpaineeseen ja akuuttiin sydäninfarktiin johtunevat ensisijaisesti plasman reniini-angiotensiinialdosteronijärjestelmän suppressiosta. ACE-esto (tsofenopriilin arginiinisuolan Ki 0,4 nm kaniinin keuhkossa) laskee plasman angiotensiini II - pitoisuutta, minkä seurauksena vasopressorivaikutus ja aldosteronin eritys vähenevät. Vaikka jälkimmäinen lasku on vähäinen, pieniä seerumin kaliumpitoisuuden nousuja saattaa esiintyä natriumja nestehukan yhteydessä. Kun negatiivinen angiotensiini II:n palaute reniininer itykseen lakkaa, plasman reniiniaktiivisuus nousee. Plasman ACE-aktiivisuus 24 tunnin kuluttua on laskenut 53,4 % 30 11
mg:n ja 74,4 % 60 mg:n tsofenopriilikalsiumin kerta-annoksen jälkeen. ACE-esto lisää kiertävän ja paikallisen kallikreiini-kiniinijärjestelmän aktiivisuutta, mikä vaikuttaa perifeeriseen vasodilataatioon prostaglandiinijärjestelmän aktivoitumisen kautta. Tämä mekanismi osallistuu mahdollisesti tsofenopriilikalsiumin verenpainetta laskevaan vaikutukseen ja siitä johtuvat myös eräät haittavaikutukset. Verenpainepotilailla ZOFENIL laskee verenpainetta makuulla ja pystyasennossa suurin piirtein samassa määrin ilman kompensatorista sykkeen nousua. Systeeminen verisuonivastus laskee yleensä ZOFENILin jälkeen. Optimaalisen verenpaineen saavuttamiseen saattaa joillakin potilailla mennä useita viikkoja. Pitkäaikaishoidossa verenpainetta laskevat vaikutukset säilyvät. Hoidon äkillisen lopettamisen ei ole todettu aiheuttavan äkillistä verenpaineen nousua. Tällä hetkellä ei ole käytettävissä tietoja ZOFENILin vaikutuksista sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen verenpainepotilailla. Vaikka verenpainetta laskevia vaikutuksia on todettu kaikilla tutkituilla roduilla, mustilla verenpainepotilailla (joilla yleensä on alhainen reniinitaso) keskimääräinen vaste yksinään annettavalle ACE-estäjähoidolle on pienempi kuin valkoisella väestöllä. Tämä ero häviää kun hoitoon lisätään diureetti. Kliininen teho, joka johtuu ZOFENILin käytöstä infarktin varhaisvaiheessa, voi johtua monista tekijöistä, kuten plasman angiotensiini II -pitoisuuden pienenemisestä (jolloin infarktipotilaan quod vitam -ennustetta heikentävä kammion remodelling jää vähäisemmäksi) sekä vasodilataattoreiden pitoisuuksien suurenemisesta plasmassa/kudoksissa (prostaglandiini-kiniinijärjestelmä). Tsofenopriilia käytettiin satunnaistetussa plasebokontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa 1 556 potilaalla, joilla oli etuseinäinfarkti ja jotka eivät olleet saaneet liuotushoitoa. Hoito aloitettiin 24 tunnin kuluessa ja sitä jatkettiin 6 viikkoa. Yhdistetyn primaarisen lopputapahtuman (vaikea sydämen vajaatoiminta ja/tai kuolema 6 viikon kuluttua) insidenssi väheni tsofenopriilia saaneilla potilailla (tsofenopriili 7,1 %, plasebo 10,6 %). Vuoden kuluttua elossaoloprosentti oli parantunut Zofenilryhmässä. Muuta tietoa: Kahdessa suuressa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) tutkittiin ACE:n estäjän ja angiotensiini II-reseptorin salpaajan samanaikaista käyttöä. ONTARGET-tutkimuksessa potilailla oli aiemmin ollut kardiovaskulaarisia tai serebrovaskulaarisia sairauksia tai tyypin 2 diabetes sekä esiintyi merkkejä kohde-elinvaurioista. VA NEPHRON-D tutkimuksessa potilailla oli tyypin 2 diabetes ja diabeettinen nefropatia. Nämä tutkimukset eivät osoittaneet merkittävää suotuisaa vaikutusta renaalisiin tai kardiovaskulaarisiin lopputapahtumiin ja kuolleisuuteen, mutta hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja/tai hypotension riskin havaittin kasvavan verrattuna monoterapiaan. Nämä tulokset soveltuvat myös muihin ACE:n estäjin ja angiotensiini II-reseptorin salpaajiin, ottaen huomioon niiden samankaltaiset farmakodynaamiset ominaisuudet. Sen vuoksi potilaiden, joilla on diabeettinen nefropatia, ei pidä käyttää ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia samanaikaisesti. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) - tutkimuksessa testattiin saavutettavaa hyötyä aliskireenin lisäämisestä vakiohoitoon, jossa käytetään ACE:n estäjää tai angiotensiini II-reseptorin salpaajaa potilaille, joilla on sekä tyypin 2 diabetes että krooninen munuaissairaus, kardiovaskulaarinen sairaus, tai molemmat. Tutkimus päätettiin aikaisin haittavaikutusten lisääntyneen riskin vuoksi. Kardiovaskulaariset kuolemat ja aivohalvaukset olivat lukumääräisesti yleisempiä aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä ja haittavaikutuksia sekä 12
vakavia haittavaikutuksia (hyperkalemia, hypotensio ja munuaisten vajaatoiminta) raportoitiin useammin aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä. 5.2 Farmakokinetiikka Tsofenopriilikalsium on aihiolääke (prodrug) ja vaikuttava aine on vapaa sulfohydryyliyhdiste, tsofenoprilaatti, joka muodostuu tioesterihydrolyysin seurauksena. Imeytyminen: Tsofenopriilikalsium imeytyy nopeasti ja täydellisesti suun kautta otettuna ja se muuttuu lähes täysin tsofenoprilaatiksi, jonka huippupitoisuus veressä saavutetaan 1,5 tunnissa ZOFENILin oraalisen annon jälkeen. Kerta-annoksen kinetiikka on lineaarinen annosvälillä 10 80 mg tsofenopriilikalsiumia eikä kumuloitumista tapahdu kun tsofenopriilikalsiumia annetaan 15 60 mg kolmen viikon ajan. Mahasuolikanavassa oleva ruoka vähentää imeytymisnopeutta mutta ei määrää ja tsofenoprilaatin AUC-arvot ovat melkein identtiset tyhjään mahaan ja ruokailun jälkeen otettuna. Jakautuminen: Noin 88 % kiertävästä radioaktiivisuudesta radioaktiivisella aineella merkityn tsofenopriilikalsiumannoksen jälkeen sitoutuu plasman proteiineihin ja vakaan tilan jakautumistilavuus on 96 litraa. Biotransformaatio: Kahdeksan metaboliittia, jotka edustavat 76 % virtsan radioaktiivisuudesta, on tunnistettu ihmisen virtsasta radioaktiivisesti merkityn tsofenopriilikalsiumannoksen jälkeen. Tsofenoprilaatti on päämetaboliitti (22 %), joka metaboloituu usean aineenvaihdunt areitin, mm. glukuronidikonjugaation (17 %), syklisaation ja glukuronidikonjugaation (13 %), kysteiinikonjugaation (9 %) ja tioliryhmän S- metylaation (8 %) kautta. Tsofenoprilaatin puoliintumisaika on 5,5 tuntia ja kokonaispuhdistuma on 1300 ml/min oraalisesti annetun tsofenopriilikalsiumannoksen jälkeen. Eliminaatio: Laskimoon annettu radioaktiivisesti merkitty tsofenoprilaatti erittyy virtsaan (76 %) ja ulosteeseen (16 %) kun taas oraalisesta radioaktiivisesti merkitystä tsofenopriilikalsiumista 69 % radioaktiivisuudesta erittyy virtsaan ja 26 % ulosteeseen. Tämä osoittaa sen, että lääke eliminoituu kahta reittiä (munuaiset ja maksa). Farmakokinetiikka iäkkäillä henkilöillä: Iäkkäillä henkilöillä ei annosta tarvitse muuttaa, jos munuaisten toiminta on normaali. Farmakokinetiikka munuaisten vajaatoiminnassa: Vertailemalla tsofenoprilaatin farmakokineettisiä parametrejä radioaktiivisesti merkityn tsofenopriilikalsiumin oraalisen annon jälkeen tsofenopriilin eliminoituminen elimistöstä on yhtä nopeata lievää munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma >45 ja <90 ml/min) sairastavilla potilailla kuin normaaleilla henkilöillä (kreatiniinipuhdistuma > 90 ml/min). Kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (7 44 ml/min) sairastavilla potilailla eliminaationopeus laskee noin 50 % normaalista. Siksi näille potilaille annetaan puolet ZOFENILin tavanomaisesta aloitusannoksesta. Hemodialyysiä ja peritoneaalidialyysiä saavilla loppuvaiheen munuaispotilailla eliminaationopeus laskee 25 %:iin normaalista. Siitä syystä näille potilaille annetaan neljännes ZOFENILin tavanomaisesta aloitusannoksesta. Farmakokinetiikka maksan vajaatoiminnassa: Lievästä tai kohtalaisesta maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla, joille on annettu kertaannoksena radioaktiivisesti merkittyä tsofenopriilikalsiumia, tsofenoprilaatin Cmax- ja Tmax-arvot ovat olleet samanlaiset kuin normaalihenkilöillä. Kirroosipotilaiden AUC-arvot olivat kuitenkin noin kaksinkertaiset normaalihenkilöihin verrattuna, joten lievässä tai kohtalaisessa maksan 13
vajaatoiminnassa ZOFENILin aloitusannoksen tulee olla puolet niiden potilaiden annoksesta, joiden maksan toiminta on normaali. Farmakokineettisiä tietoja tsofenopriilista ja tsofenoprilaatista vaikeassa maksan vajaatoiminnassa ei ole, ja siksi tsofenopriili on kontraindisoitu näillä potilailla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kolmella nisäkäslajilla toistuvaa annostusta käyttäen tehdyissä oraalisissa toksisuustutkimuksissa useimmat hoitoon liittyvät vaikutukset olivat yleensä ACE-estäjien yhteydessä ilmoitettuja vaikutuksia. Näitä muutoksia olivat erytrosyyttiarvojen lasku, kohonnut seerumin ureatyppipitoisuus, sydämen painon lasku ja jukstaglomerulaarisolujen hyperplasia, joita esiintyi ihmisen maksimiannossuositusta paljon suuremmilla annoksilla. Suurilla annoksilla oraalista toistoannosta käyttäen tehdyssä toksisuustutkimuksessa koiralla todettiin lajikohtaista immunologisesti välittyvää veridyskrasiaa. Merkitseviä muutoksia sytokromi P450-entsyymin aktiivisuudessa ei ole havaittu yhden vuoden tutkimuksissa apinoilla toistoannostusta käyttäen. Lisääntymistoksisuustutkimuksissa tsofenopriili aiheutti annoksesta riippuvaista poikasten kasvunopeuden hidastumista ja munuaistoksisuutta ja elinkelpoisuuden heikkenemistä F1 sukupolvessa annoksilla 90 ja 270 mg/kg. Raskaudenaikainen tsofenopriilihoito aiheutti rotan jälkeläisissä sikiö- ja kehityshäiriöitä ja kaneilla alkio- ja sikiötoksisuutta, mutta vain emolle toksisin annoksin. Genotoksisuustutkimukset ovat osoittaneet, että tsofenopriili ei ole mutageeninen eikä klastogeeninen. Hiirillä ja rotilla tehdyt karsinogeenisuustutkimukset eivät osoittaneet mitään karsinogeenisuuteen viittaavaa. Kivesatrofiariski lisääntyi vain hiiritutkimuksessa, jonka kliinisestä merkityksestä ei ole tietoa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Ydin: mikrokiteinen selluloosa, laktoosimonohydraatti, kroskarmelloosinatrium, magnesiumstearaatti, kolloidinen vedetön piioksidi. Päällyste: hypromelloosi, titaanidioksidi (E171), makrogoli 400, makrogoli 6000. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei ole tiedossa. 6.3 Kestoaika 3 vuotta 6.4 Säilytys Ei erityisiä säilytysohjeita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) PVDC/PVC/alumiini- tai Aclar/alumiini -läpipainopakkauset: 14
ZOFENIL 7,5 mg: 12, 14, 15, 28, 30, 48, 50, 50 (yksittäispakattu), 56, 56 (yksittäispakattu), 90 tai 100 kalvopäällysteistä tablettia/pakkaus ZOFENIL 30 mg: 7, 14, 15, 28, 30, 50, 50 (yksittäispakattu), 56, 56 (yksittäispakattu), 90 tai 100 kalvopäällysteistä tablettia/pakkaus Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611, Luxemburg 8. MYYNTILUVAN NUMERO 7,5 mg: 13850 30 mg: 13852 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämispäivä: 03.05.1999 Uudistamispäivä: 21.1.2010 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 24.11.2014 15