1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Estradiol Sandoz 2 mg tabletti, kalvopäällysteinen VALMISTEYHTEENVETO 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 2 mg estradiolia (hemihydraattina) Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: laktoosimonohydraatti Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen sininen, pyöreä, jakouurre toisella puolella (snap-tap). Kalvopäällysteinen tabletti voidaan jakaa kahteen yhtä suureen osaan asettamalla tabletti tasaiselle pinnalle jakouurre alaspäin ja painamalla tablettia keskeltä. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Hormonikorvaushoito estrogeeninpuutoksesta johtuvien oireiden hoitoon vaihdevuosi-iän ohittaneilla naisilla. Postmenopausaalisen osteoporoosin ehkäisy naisilla, joilla on suuri luunmurtumariski. Estradiol Sandoz -tabletteja tulee käyttää vain potilaille, jotka eivät siedä muita osteoporoosin ehkäisyyn tarkoitettuja lääkevalmisteita tai joille ne ovat vasta-aiheisia. Estradiol Sandoz 2 mg on pelkkää estrogeenia sisältävä valmiste, joka on tarkoitettu etenkin sellaisten naisten hoitoon, joille on tehty kohdunpoisto, ja jotka eivät tarvitse yhdistelmähoitoa progestiinin kanssa. Jos naisella on kohtu tallella, Estradiol Sandoz 2 mg -valmistetta tulee käyttää yhdessä asianmukaisen progestiinivalmisteen kanssa. Yli 65-vuotiaiden naisten hoidosta on rajallisesti kokemusta. 4.2 Annostus ja antotapa Vaihdevuosi-iän ohittaneiden naisten estrogeeninpuutosoireiden hoitoa aloitettaessa ja jatkettaessa tulee käyttää pienintä tehokasta annosta mahdollisimman lyhyen ajan (ks. myös kohta 4.4). Hoito Estradiol Sandoz 2 mg -tableteilla tulee aloittaa estradioliannoksella 1 mg (puolikas Estradiol Sandoz 2 mg -tabletti) kerran vuorokaudessa. Jos hoitovaste on 3 kuukauden hoidon jälkeen riittämätön, annosta voidaan muuttaa 2 mg:aan vuorokaudessa. Lääke otetaan suun kautta. Tabletti niellään riittävän nestemäärän kera (esim. lasillinen vettä). Naiset, joilla on kohtu: Jos naisella on kohtu tallella, hoitoon Estradiol Sandoz 2 mg tableteilla tulee lisätä progestiini estrogeenin stimuloiman kohdun limakalvon liikakasvun ehkäisemiseksi (ks. myös kohta 4.4). 1
Hoitoon lisättävän progestiinin turvallisuutta kohdun limakalvon kannalta ei ole tutkittu yli 2 mg:n suun kautta otettavien estradioliannosten yhteydessä. Mahdollisia hoitovaihtoehtoja on kaksi: Syklinen: 21 hoitovuorokautta, jonka jälkeen 7 vuorokautta ilman hoitoa. Estrogeenihoitoon yhdistetään yleensä progestiini 12 14 peräkkäiseksi päiväksi kutakin sykliä kohti (syklin päiviksi 8 (10) 21). Hoidottoman jakson aikana voi esiintyä vuotoa. Jatkuva sekventiaalinen: Estrogeenia annetaan jatkuvasti. Jokaisen 28 vuorokautta kestävän syklin aikana estrogeenihoitoon yhdistetään yleensä progestiini 12 14 peräkkäisen vuorokauden ajaksi (syklin päiviksi 15 (17) 28). Estrogeenin ja progestiinin yhteiskäytön aikana voi esiintyä vuotoa. Naiset, joiden kohtu on poistettu: Ellei anamneesissa ole endometrioosia, progestiinin lisäämistä hoitoon ei suositella naisille, joiden kohtu on poistettu. Estradiol Sandoz 2 mg -valmistetta otetaan jatkuvasti kerran vuorokaudessa. Hoito voidaan aloittaa minä tahansa sopivana päivänä, jos nainen ei ole aiemmin käyttänyt hormonikorvaushoitoa tai jos hän on vaihtamassa jatkuvasta yhdistelmähoidosta estradiolihoitoon. Jos potilaalla on käytössä sekventiaalinen hormonikorvaushoito, sen hetkinen hoitosykli tulee viedä loppuun ennen kuin hoito Estradiol Sandoz 2 mg -valmisteella aloitetaan. Osteoporoosin ehkäisyssä käytetään annosta 2 mg/vrk. Jos potilas on unohtanut ottaa tabletin, se tulee ottaa mahdollisimman pian. Ellei unohtunutta tablettia oteta seuraavan 12 tunnin aikana, potilasta neuvotaan jättämään unohtunut tabletti ottamatta ja jatkamaan hoitoa seuraavana päivänä normaalisti Tabletin unohtaminen saattaa lisätä läpäisy- ja tiputteluvuodon todennäköisyyttä. 4.3 Vasta-aiheet - Tiedossa oleva tai aiempi rintasyöpä tai rintasyöpäepäily - Tiedossa oleva muu estrogeeniriippuvainen kasvain (esim. kohdun limakalvon syöpä) tai sen epäily - Diagnosoimaton verenvuoto emättimestä - Hoitamaton kohdun limakalvon liikakasvu - Nykyinen tai aiemmin sairastettu laskimotromboembolia (syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia) - Tiedossa olevat trombofiiliset häiriöt (kuten proteiini C:n, proteiini S:n tai antitrombiinin puutos, ks. kohta 4.4) - Aktiivinen tai hiljattain esiintynyt valtimon tromboembolinen sairaus (esim. angina pectoris, sydäninfarkti) - Akuutti tai aiemmin sairastettu maksasairaus, mikäli maksan toimintakokeiden tulokset eivät ole normalisoituneet - Porfyria - Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Vaihdevuosi-iän ohittaneiden naisten estrogeeninpuutosoireiden hoidossa hormonikorvaushoito tulee aloittaa vain, jos oireet heikentävät elämänlaatua. Hoidon riskit ja hyödyt tulee arvioida huolellisesti vähintään kerran vuodessa, ja hormonikorvaushoitoa tulee jatkaa vain niin kauan kuin hyödyt ovat riskejä suuremmat. 2
Näyttö ennenaikaisten vaihdevuosien hormonikorvaushoitoon liittyvistä riskeistä on vähäistä. Nuoremmilla naisilla absoluuttinen riski on kuitenkin pieni, joten hyöty-riskisuhde saattaa olla heillä suotuisampi kuin vanhemmilla naisilla. Lääkärintarkastus/seuranta Ennen kuin hormonikorvaushoito aloitetaan ensimmäistä kertaa tai uudelleen, on potilaan taustatiedot (myös sukuanamneesi) selvitettävä perusteellisesti. Potilaalle on tehtävä lääkärintarkastus (mukaan lukien sisätutkimus ja rintojen tutkiminen), jossa tulee ottaa huomioon nämä tiedot, vasta-aiheet ja käyttöä koskevat varoitukset. Hoidon aikana määräaikaiset tarkastukset suositellaan sovitettavaksi kunkin potilaan yksilöllisen tilanteen mukaan. Potilaille tulee kertoa, millaiset muutokset rinnoissa on ilmoitettava lääkärille tai sairaanhoitajalle (ks. Rintasyöpä alempana). Tutkimukset, mukaan lukien asianmukaiset kuvantamistutkimukset kuten mammografia, tulee tehdä nykyisen seulontakäytännön mukaisesti ja potilaan kliinisiä tarpeita vastaavasti. Seurantaa vaativat tilat Jos potilaalla on tai on aiemmin ollut seuraavia tiloja ja/tai ne ovat pahentuneet raskauden tai aiemman hormonihoidon aikana, on potilasta seurattava huolellisesti. On otettava huomioon, että nämä tilat saattavat uusiutua tai pahentua Estradiol Sandoz 2 mg -hoidon aikana, erityisesti: - Kohdun leiomyooma tai endometrioosi - Tromboembolisten häiriöiden riskitekijät (ks. alla) - Estrogeeniriippuvaisten kasvainten riskitekijät (ensimmäisen asteen perinnöllisyys rintasyövässä) - Hypertensio - Maksasairaudet (esim. maksa-adenooma) - Diabetes mellitus, johon liittyy tai ei liity verisuonimuutoksia - Sappikivitauti - Migreeni tai (vaikea) päänsärky - Systeeminen lupus erythematosus (LED) - Aiempi kohdun limakalvon liikakasvu (ks. alla) - Epilepsia - Astma - Otoskleroosi Hoidon välitöntä keskeyttämistä vaativat syyt: Hoito on lopetettava, jos havaitaan jokin vasta-aihe, sekä seuraavissa tapauksissa: - Keltaisuus tai maksan toiminnan heikkeneminen - Merkitsevä verenpaineen nousu - Uusi migreenityyppisen päänsäryn puhkeaminen - Raskaus Kohdun limakalvon liikakasvu ja karsinooma Kohdun limakalvon liikakasvun ja karsinooman riski suurenee naisilla, joiden kohtua ei ole poistettu, kun estrogeeneja annostellaan yksinään pidempiä aikoja. Kohdun limakalvon syöpäriskin on ilmoitettu suurentuvan pelkkää estrogeeniä käyttävillä 2 12-kertaiseksi verrattuna naisiin, jotka eivät käytä estrogeeniä. Riskin suureneminen riippuu hoidon kestosta ja estrogeeniannoksesta (ks. kohta 4.8). Hoidon lopettamisen jälkeen riski saattaa olla tavallista suurempi ainakin 10 vuoden ajan. Progestiinin lisääminen hoitoon syklisesti vähintään 12 päivän ajaksi kuukautta/28 päivän sykliä kohti tai jatkuva estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoito ehkäisee pelkkään estrogeenikorvaushoitoon liittyvää lisäriskiä huomattavasti naisilla, joilla on kohtu tallella. Hoitoon lisätyn progestiinin turvallisuutta kohdun limakalvolle ei ole osoitettu yli 2 mg:n oraalisten estradioliannosten yhteydessä. Läpäisy- ja tiputteluvuotoa saattaa esiintyä hoidon ensimmäisten kuukausien aikana. Jos läpäisy- tai tiputteluvuotoa esiintyy hoidon jatkuessa tai hoidon lopettamisen jälkeen, syy on selvitettävä. Tämä 3
voi vaatia koepalan ottamista kohdun limakalvosta kohdun limakalvon pahanlaatuisten kasvainten poissulkemiseksi. Pelkkä estrogeenihoito voi johtaa premaligneihin tai maligneihin muutoksiin residuaalisissa endometrioosifokuksissa. Siksi progestiinin lisäämistä estrogeenikorvaushoitoon tulee harkita naisilla, joille on tehty kohdunpoisto endometrioosin takia, jos heillä tiedetään olevan residuaalista endometrioosia. Rintasyöpä Kokonaisnäyttö viittaa siihen, että rintasyöpäriski on suurentunut estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoitoa käyttävillä naisilla ja mahdollisesti myös pelkkää estrogeenihormonikorvaushoitoa käyttävillä naisilla. Riskin suureneminen riippuu hormonikorvaushoidon kestosta. Estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoito Satunnaistetun, plasebokontrolloidun Women s Health Initiative (WHI) -tutkimuksen sekä epidemiologisten tutkimusten tulokset ovat yhdenmukaisia koskien rintasyövän riskin suurenemista naisilla, jotka saivat estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää hormonikorvaushoitona. Riski ilmenee noin 3 vuoden jälkeen (ks. kohta 4.8). Pelkkä estrogeenihoito WHI-tutkimuksessa ei havaittu rintasyöpäriskin suurentumista naisilla, joilta oli poistettu kohtu ja jotka saivat pelkkää estrogeenikorvaushoitoa. Havainnointitutkimuksissa on ilmoitettu lähinnä rintasyöpäriskin vähäistä suurenemista tasolle, joka on huomattavasti pienempi kuin estrogeeniprogestiiniyhdistelmähoitoa saavilla (ks. kohta 4.8). Riskin suureneminen ilmenee muutamassa vuodessa. Riski palautuu hoitoa edeltäneelle tasolle muutamassa vuodessa (enintään 5 vuodessa) hoidon lopettamisen jälkeen. Hormonikorvaushoito, erityisesti estrogeenin ja progestiinin yhdistelmähoito, lisää rintarauhaskudoksen tiiviyttä mammografiakuvissa, mikä saattaa vaikeuttaa rintasyövän havaitsemista radiologisesti. Munasarjasyöpä Munasarjasyöpä on paljon harvinaisempi kuin rintasyöpä. Pelkkää estrogeenia sisältävien hormonikorvausvalmisteiden pitkäaikaiskäyttöön (vähintään 5 10 vuotta) on liittynyt lievästi suurentunut munasarjasyövän riski (ks. kohta 4.8). Jotkin tutkimukset, mm. WHI-tutkimus, viittaavat siihen, että pitkäaikainen yhdistelmähormonikorvaushoito saattaa aiheuttaa samankaltaisen tai hieman pienemmän riskin (ks. kohta 4.8). Laskimotromboembolia Hormonikorvaushoitoon liittyy 1,3 3-kertainen laskimotromboembolian (VTE) eli syvän laskimotromboosin tai keuhkoembolian riski. Tällaisia tapahtumia esiintyy todennäköisemmin hormonikorvaushoidon ensimmäisen vuoden aikana kuin myöhemmin (ks. kohta 4.8). Potilailla, joilla on ollut jokin trombofiilinen sairaus, on suurentunut laskimotromboembolian riski. Hormonikorvaushoito saattaa suurentaa tätä riskiä. Tämän vuoksi hormonikorvaushoito on näillä potilailla vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Yleisesti tunnettuja laskimotromboembolian riskitekijöitä ovat estrogeenien käyttö, korkea ikä, suuri leikkaus, pitkäaikainen liikkumattomuus, lihavuus (painoindeksi > 30 kg/m 2 ), raskaus/synnytyksen jälkeinen tila, systeeminen lupus erythematosus (SLE) ja syöpä. Suonikohjujen mahdollisesta osuudesta laskimotromboemboliaan ei ole päästy yksimielisyyteen. Kuten kaikilla postoperatiivisilla potilailla, laskimotromboembolian estotoimenpiteitä on harkittava leikkauksen jälkeen. Jos elektiivisen leikkauksen jälkeen on odotettavissa pitkäaikainen immobilisaatio, hormonikorvaushoidon tilapäinen lopettaminen 4 6 viikkoa ennen leikkausta on suositeltavaa. Hoitoa ei tule aloittaa uudelleen ennen kuin potilas on täysin liikuntakykyinen. 4
Naisille, joilla ei ole anamneesissa laskimotromboemboliaa, mutta joiden lähisukulaisella on ollut tromboosi nuorena, voidaan tarjota seulontaa sen jälkeen, kun sen rajoituksia on pohdittu huolellisesti (seulonnassa havaitaan vain osa trombofiilisistä häiriöistä). Hormonikorvaushoito on vasta-aiheista, jos potilaalla havaitaan trombofiilinen häiriö, johon liittyy suvuittaista tromboositaipumusta tai joka on vaikea (esim. antitrombiinin, proteiini S:n tai proteiini C:n puutos tai useita puutoksia yhtä aikaa). Naisilla, jotka saavat jo pitkäaikaista antikoagulanttihoitoa, hormonikorvaushoidon hyötyriskisuhdetta on punnittava huolellisesti. Lääkevalmisteen käyttö on lopetettava, jos potilaalle kehittyy laskimotromboembolia hoidon aloittamisen jälkeen. Potilaita tulee kehottaa ottamaan yhteys lääkäriin välittömästi, jos jokin mahdollinen tromboembolian oire ilmenee (esim. kivulias turvotus pohkeessa, äkillinen rintakipu, hengenahdistus). Sepelvaltimotauti Satunnaistetut, kontrolloidut tutkimukset eivät ole antaneet näyttöä suojasta sydäninfarktia vastaan sepelvaltimotautia sairastavilla tai sairastamattomilla naisilla, jotka saivat estrogeeniprogestiiniyhdistelmähoitoa tai pelkkää estrogeenikorvaushoitoa. Estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoito Suhteellinen sepelvaltimotaudin riski on estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoidon aikana lievästi suurentunut. Lähtötilanteen absoluuttinen sepelvaltimotaudin riski riippuu vahvasti iästä. Estrogeeniprogestiinihoidosta johtuvien ylimääräisten sepelvaltimotautitapausten määrä on hyvin pieni terveillä, lähellä vaihdevuosia olevilla naisilla, mutta suurenee iän myötä. Pelkkä estrogeenihoito Satunnaistetuissa, kontrolloiduissa tutkimuksissa ei ole havaittu sepelvaltimotaudin riskin suurentumista naisilla, joilta on poistettu kohtu ja jotka käyttävät pelkkää estrogeeniä. Aivoinfarkti Estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoitoon ja pelkkään estrogeenihoitoon liittyy enintään 1,5-kertainen aivoinfarktin riski. Suhteellinen riski ei muutu iän tai vaihdevuosista kuluneen ajan myötä. Lähtötilanteen aivohalvausriski on kuitenkin vahvasti riippuvainen iästä, joten aivohalvauksen kokonaisriski hormonikorvaushoitoa saavilla naisilla kasvaa iän myötä (ks. kohta 4.8). Angioedeema Estrogeenit voivat aiheuttaa tai pahentaa angioedeeman oireita etenkin naisilla, joilla on perinnöllinen angioedeema. Muut tilat Estrogeenit voivat aiheuttaa nesteretentiota, joten potilaita, joilla on sydämen tai munuaisten toimintahäiriö, tulee seurata huolellisesti. Naisia, joilla on hypertriglyseridemia, on seurattava tarkasti estrogeenihoidon tai hormonikorvaushoidon aikana, koska hypertriglyseridemiaa sairastavilla naisilla on estrogeenihoidon yhteydessä harvoissa tapauksissa raportoitu voimakkaasti kohonnutta plasman triglyseridipitoisuutta, joka on johtanut pankreatiittiin. Estrogeenit lisäävät kilpirauhashormoneja sitovan globuliinin (TBG) määrää, mikä johtaa verenkierron kilpirauhashormonipitoisuuden nousuun proteiiniin sitoutuneen jodin (PBI), T4-pitoisuuksien (pylväskromatografinen tai radioimmunologinen määritys) tai T3-pitoisuuksien (radioimmunologinen määritys) perusteella. T3-resiinin takaisinotto vähenee, mikä näkyy TBG-tason nousuna. Vapaan T4:n ja vapaan T3:n pitoisuudet eivät muutu. Muiden sitojaproteiinien, esim. kortikosteroideja sitovan globuliinin (CBG) ja sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG) pitoisuudet seerumissa voivat nousta, mikä johtaa verenkierrossa olevien kortikosteroidien ja sukupuolisteroidien pitoisuuden nousuun. Vapaiden tai biologisesti aktiivisten hormonien pitoisuudet eivät muutu. Muiden plasman 5
proteiinien (angiotensinogeeni/reniinisubstraatti, alfa-i-antitrypsiini, seruloplasmiini) pitoisuus voi nousta. Hormonikorvaushoito ei paranna kognitiivisia toimintoja. Jonkin verran näyttöä on saatu mahdollisen dementian riskin suurenemisesta naisilla, jotka aloittavat jatkuvan yhdistelmähormonikorvaushoidon tai pelkkää estrogeenia sisältävän hormonikorvaushoidon 65 ikävuoden jälkeen. Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosiintoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Lääkeaineita metaboloivia entsyymejä, etenkin sytokromi P450-entsyymejä, indusoivat aineet voivat lisätä estrogeenien (ja progestiinien) metaboliaa. Tällaisia aineita ovat antikonvulsantit (esim. fenobarbitaali, fenytoiini, karbamatsepiini) ja infektiolääkkeet (esim. rifampisiini, rifabutiini, nevirapiini, efavirentsi Ritonaviirilla ja nelfinaviirilla, joiden tiedetään olevan voimakkaita estäjiä, on kuitenkin indusoivia vaikutuksia, jos niitä annetaan samanaikaisesti steroidihormonien kanssa. Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävät rohdosvalmisteet saattavat indusoida estrogeenien (ja progestageenien) metaboliaa. Kliinisesti estrogeenin ja keltarauhashormonin metabolian lisääntyminen saattaa heikentää niiden tehoa ja aiheuttaa muutoksia vuotoprofiilissa. Estrogeenihoito voi vaikuttaa joidenkin laboratoriokokeiden, kuten glukoosirasituskokeen ja kilpirauhasen toimintakokeiden tuloksiin (ks. kohta 4.4). Ihon kautta tapahtuvan annostelun avulla vältetään ensikierron metabolia maksassa ja siksi entsyymiinduktoreiden vaikutus transdermaalisesti annettuihin estrogeeneihin saattaa olla vähäisempi kuin suun kautta annettaessa. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Estradiol Sandoz 2 mg -valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana. Jos nainen tulee raskaaksi Estradiol Sandoz 2 mg -hoidon aikana, hoito on lopetettava välittömästi. Useimpien epidemiologisten tutkimusten tulokset eivät ole tähän mennessä osoittaneet, että raskauden aikana tapahtuneella tahattomalla altistuksella estrogeeneille olisi teratogeenisia tai sikiötoksisia vaikutuksia. Imetys Estradiol Sandoz 2 mg -valmistetta ei pidä käyttää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Estradiol Sandoz 2 mg -valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Hormonikorvaushoidon käyttöön liittyvät vakavat haittavaikutukset on mainittu myös kohdassa 4.4, Erityisvaroitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet. 6
Alla olevassa taulukossa esitetään haittavaikutukset, joita on raportoitu hormonikorvaushoitoa saavilla potilailla MedDRA-elinluokitusjärjestelmän mukaisesti. Rintojen arkuus on yleisin ilmoitettu haittavaikutus. Haittavaikutukset on listattu alla elinjärjestelmäluokituksen ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset, yleiset, melko harvinaiset, harvinaiset ja hyvin harvinaiset mukaan lukien yksittäisraportit. Seuraavia haittavaikutuksia voi ilmaantua Estradiol Sandoz 2 mg -hoidon aikana: Elinjärjestelmä Immuunijärjestelmä Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Hermosto Silmät Sydän Verisuonisto Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Sukupuolielimet ja rinnat Yleiset haittavaikutukset (>1/100, <1/10) - painonnousu tai painonlasku - unettomuus - päänsäryt - pahoinvointi - vatsakipu - ihottuma - kutina - kohtu/emätinvuoto mukaan lukien tiputtelu - epäsäännöllinen vuoto emättimestä - menorragia - leukorrea 7 Melko harvinaiset haittavaikutukset (>1/1000, <1/100) - yliherkkyysreaktiot Harvinaiset haittavaikutukset (>1/10000, <1/1000) - glukoosiintoleranssi - masennus - ahdistuneisuus, - alakuloisuus heikentynyt tai voimistunut libido - huimaus - migreeni - näköhäiriöt (ei määritelty tarkemmin) - palpitaatiot - laskimotromboembolia - ilmavaivat - dyspepsia - erythema nodosum - urtikaria - rintojen arkuus - rintojen kipu - emättimen hiivatulehdus - piilolinssiintoleranssi - verenpaineen nousu - oksentelu - turvotus - sappikivet - sappirakon sairaudet - tavallisuudesta poikkeavat maksan toimintakokeet - hirsutismi - akne - lihaskrampit - dysmenorrea - emätinvuoto - kuukautisia edeltävä oireyhtymä - rintojen suureneminen Yleisoireet - turvotus - väsymys Myös seuraavia haittavaikutuksia voi esiintyä Estradiol Sandoz 2 mg -hoidon aikana: hiustenlähtö ja angioedeema. Rintasyöpäriski - Rintasyöpäriskin on ilmoitettu jopa kaksinkertaistuneen naisilla, jotka saavat estrogeeniprogestiininiyhdistelmähoitoa yli 5 vuoden ajan. - Pelkkää estrogeenihoitoa saavilla suurentunut riski on huomattavasti pienempi kuin estrogeeniprogestiiniyhdistelmähoitoa saavilla.
- Riskin suuruus riippuu käytön kestosta (ks. kohta 4.4). Laajimman satunnaistetun lumekontrolloidun tutkimuksen (WHI-tutkimuksen) ja laajimman epidemiologisen tutkimuksen (MWS-tutkimuksen) tulokset esitellään seuraavissa taulukoissa. Million Women Study Arvioitu rintasyövän lisäriski 5 vuoden käytön jälkeen Ikähaarukka (vuotta) Lisätapauksia/1 000 naista, jotka eivät ole koskaan käyttäneet hormonikorvaushoitoa /5 vuotta* Riskisuhde # 8 Lisätapauksia/1 000 hormonikorvaushoitoa käyttävää naista /5 vuotta (95 % lv) Pelkkä estrogeenikorvaushoito 50 65 9 12 1,2 1 2 (0 3) Estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoito 50 65 9 12 1,7 6 (5 7) #Kokonaisriskisuhde. Riskisuhde ei ole vakio, vaan kasvaa hoidon keston myötä. Huom. Rintasyövän taustailmaantuvuus vaihtelee eri EU-maissa, joten myös ylimääräisten rintasyöpätapausten määrä muuttuu samassa suhteessa. * Perustuu lähtötilanteen ilmaantuvuuslukuihin teollisuusmaissa. Yhdysvaltain WHI-tutkimukset Rintasyövän lisäriski 5 vuoden käytön jälkeen Ikähaarukka (vuotta) Ilmaantuvuus/1 000 naista lumelääkeryhmässä/5 vuotta Riskisuhde & 95 % lv Lisätapauksia/1 000 hormonikorvaushoitoa käyttävää naista /5 vuotta (95 % lv) Pelkkä estrogeenihoito (CEE) 50 79 21 0,8 (0,7 1,0) -4 (-6 0)* Estrogeeni & progestiini (CEE + MPA) 50 79 17 1,2 (1,0 1,5) +4 (0 9) Kun analyysi rajattiin naisiin, jotka eivät olleet käyttäneet hormonikorvaushoitoa ennen tutkimusta, riskin suurenemista ei todettu ensimmäisten 5 hoitovuoden aikana. 5 vuoden kuluttua riski oli suurempi kuin hoitoa saamattomilla. * WHI-tutkimus ei osoittanut rintasyöpäriskin suurentuneen naisilla, joilta oli poistettu kohtu. Kohdun limakalvon syövän riski Postmenopausaaliset naiset, joiden kohtua ei ole poistettu Kohdun limakalvon syövän riski on noin 5/1 000 naisilla, joilla on kohtu ja jotka eivät saa hormonikorvaushoitoa. Naisille, joiden kohtua ei ole poistettu, ei suositella pelkkää estrogeenikorvaushoitoa, koska se suurentaa kohdun limakalvon syövän riskiä (ks. kohta 4.4). Epidemiologisissa tutkimuksissa kohdun limakalvon syövän riskin suureneminen vaihteli estrogeenikorvaushoidon kestosta ja estrogeeniannoksesta riippuen välillä 5 55 ylimääräistä diagnosoitua tapausta tuhatta 50 65-vuotiasta naista kohti. Progestiinin lisääminen estrogeenikorvaushoitoon vähintään 12 vuorokaudeksi sykliä kohti voi estää riskin suurenemisen. MWS-tutkimuksessa viiden vuoden (jaksottainen tai jatkuva) hormonikorvaushoito ei suurentanut kohdun limakalvon syövän riskiä (riskisuhde 1,0 [0,8 1,2]). Munasarjasyöpä Pitkäaikaiseen estrogeenikorvaushoitoon ja estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoitoon on liittynyt lievästi suurentunut munasarjasyövän riski. MWS-tutkimuksessa 5 vuoden hormonikorvaushoito aiheutti yhden ylimääräisen tautitapauksen 2 500 käyttäjää kohti. Tromboembolisten laskimotapahtumien riski Hormonikorvaushoidon yhteydessä laskimotromboembolian eli syvän laskimotromboosin tai keuhkoembolian suhteellinen riski suurenee 1,3 3-kertaiseksi. Tällaisten tapahtumien riski on suurimmillaan hormonihoidon ensimmäisen vuoden aikana (ks. kohta 4.4). WHI-tutkimusten tulokset esitetään seuraavassa taulukossa:
WHI-tutkimukset Laskimotromboembolian lisäriski 5 vuoden käytön aikana Ikähaarukka (vuotta) Ilmaantuvuus/1 000 naista lumelääkeryhmässä/5 vuotta Riskisuhde ja 95 % lv Lisätapauksia/1 000 hormonikorvaushoitoa käyttävää naista Pelkkä oraalinen estrogeenihoito* 50 59 7 1,2 (0,6 2,4) 1 (-3 10) Oraalinen estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoito 50 59 4 2,3 (1,2 4,3) 5 (1 13) * Tutkimus naisilla, joilta oli poistettu kohtu Sepelvaltimotaudin riski Sepelvaltimotaudin riski on lievästi suurentunut estrogeeni-progestiiniyhdistelmähoitoa saavilla yli 60- vuotiailla naisilla (ks. kohta 4.4). Aivoinfarktin riski Pelkkä estrogeenihoito ja estrogeeni-progestiinihoito suurentaa aivoinfarktin suhteellista riskiä enintään 1,5-kertaiseksi. Aivoverenvuodon riski ei suurene hormonikorvaushoidon aikana. Tämä suhteellinen riski ei ole iästä eikä hoidon kestosta riippuvainen. Lähtötilanteen riski on kuitenkin voimakkaasti iästä riippuvainen, joten aivohalvauksen kokonaisriski hormonikorvaushoitoa saavilla naisilla suurenee iän myötä (ks. kohta 4.4). Yhdistetyt WHI-tutkimukset Aivoinfarktin* lisäriski 5 vuoden käytön aikana Ikähaarukka (vuotta) Ilmaantuvuus/1 000 naista lumelääkeryhmässä/5 vuotta Riskisuhde ja 95 % lv Lisätapauksia/1 000 hormonikorvaushoitoa käyttävää naista/5 vuotta 50 59 8 1,3 (1,1 1,6) 3 (1 5) * Aivoinfarkteja ja aivoverenvuotoja ei eroteltu toisistaan. Muita estrogeeni/progestiinihoidon yhteydessä ilmoitettuja haittavaikutuksia: - Hyvän- ja pahanlaatuiset estrogeeniriippuvaiset kasvaimet, esim. kohdun limakalvon syöpä - Sappirakon sairaudet - Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt: kloasma, erythema multiforme, vaskulaarinen purppura. - Mahdollinen dementia yli 65-vuotiailla (ks. kohta 4.4) - Kolestaattinen keltaisuus - Sappikivet - Kuivat silmät - Muutokset kyynelkalvon koostumuksessa. 4.9 Yliannostus Akuutin toksisuuden tutkimuksissa terapeuttisen päiväannoksen moninkertainen tahaton ylittyminen ei viitannut akuuttien haittavaikutusten riskiin. Yliannostus on epätodennäköistä transdermaalisessa käytössä. Joillakin naisilla voi esiintyä pahoinvointia, oksentelua ja tyhjennysvuotoa. Erityistä vasta-ainetta ei ole ja yliannostusta on hoidettava oireenmukaisesti. Laastari(t) on poistettava. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Estrogeenit, luonnolliset ja puolisynteettiset estrogeenit, ATC-koodi: G03CA03 9
Vaikuttava aine, synteettinen 17β-estradioli, on kemiallisesti ja biologisesti samanlainen kuin ihmisen luonnollinen sukupuolihormoni estradioli. Se korvaa estrogeenituotannon vähenemistä postmenopausaalisilla naisilla ja lievittää vaihdevuosioireita. Estrogeenit ehkäisevät menopaussin ja munasarjojen poiston jälkeistä luukatoa. Osteoporoosin ehkäisy Vaihdevuosiin liittyvä estrogeenipuutos lisää luukudoksen vaihtuvuutta ja vähentää luumassaa. Estrogeenien vaikutus luun mineraalitiheyteen riippuu annoksesta. Suoja on tehokas niin kauan kuin hoitoa jatketaan. Hormonikorvaushoidon lopettamisen jälkeen luukato jatkuu yhtä nopeasti kuin naisilla, jotka eivät ole saaneet hormonikorvaushoitoa. WHI-tutkimuksesta ja tutkimusten meta-analyyseistä saadun näytön perusteella hormonikorvaushoidon (estrogeeni tai estrogeeni-progestiiniyhdistelmä) antaminen terveille naisille vähentää lonkka- ja nikamamurtumien ja muiden osteoporoottisten murtumien riskiä. Hormonikorvaushoito saattaa ehkäistä luunmurtumia myös naisilla, joilla on alhainen luuntiheys ja/tai osteoporoosi, mutta tästä potilasryhmästä on saatu vain vähän näyttöä. 5.2 Farmakokinetiikka Suun kautta annettu mikronisoitu 17β-estradioli imeytyy nopeasti ruoansulatuskanavasta. Se käy läpi laajan ensikierron metabolian maksassa ja muissa elimissä. Kun tutkimushenkilöille annettiin suun kautta 2 mg:n annoksia mikronisoitua estradiolia, 46 ± 45 pg/ml:n huippupitoisuudet saavutettiin 8,2 ± 7,3 tunnissa. 17β-estradiolin puoliintumisaika on noin 12 14 tuntia. Se sitoutuu verenkierrossa SHBG:hen (37 %) ja albumiiniin (61 %), ja vain 1 2 % on sitoutumattomassa muodossa. 17βestradioli metaboloituu pääasiassa maksassa ja suolistossa, mutta myös kohde-elimissä. Muodostuvia vähemmän aktiivisia tai inaktiivisia metaboliitteja ovat esim. estroni, katekoliestrogeenit ja erilaiset estrogeenisulfaatit ja -glukuronidit. Estrogeenit erittyvät sappeen, jossa ne hydrolysoituvat ja imeytyvät uudelleen (enterohepaattinen kierto) erittyäkseen pääasiassa virtsan kautta biologisesti inaktiivisessa muodossa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Estrogeenien akuutti toksisuus on vähäistä. Eri eläinlajien ja eläinten ja ihmisten välisten huomattavien erojen vuoksi prekliiniset tulokset ennustavat huonosti estrogeenien vaikutuksia ihmisellä. Luonnollisten ja synteettisten estrogeenien jatkuva pitkäaikaiskäyttö suurentaa tietyillä eläinlajeilla pahanlaatuisten nisäkasvainten sekä kohdun, kohdunkaulan, emättimen, kivesten, maksan, imukudoksen ja aivolisäkkeen kasvainten yleisyyttä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: mikrokiteinen selluloosa laktoosimonohydraatti magnesiumstearaatti maissitärkkelys vedetön kolloidinen piidioksidi Tabletin päällyste: alumiinihydroksidi hypromelloosi indigotiini (E 132) laktoosimonohydraatti 10
makrogoli 4000 titaanidioksidi (E 171) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Alumiini/PVC läpipainopakkaukset, joissa 28, 3 x 28, 30, 60, 90 ja 100 kalvopäällysteistä tablettia. Seuraavia pakkauskokoja on saatavana: 28 ja 3 x 28 kalvopäällysteistä tablettia 30, 60, 90, 100 kalvopäällysteistä tablettia Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 2300 Kööpenhamina S Tanska 8. MYYNTILUVAN NUMERO 21705 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 23.03.2007/09.02.2011 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 17.05.2013 11