LIITE I EMEA:N ESITTÄMÄT TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA VALMISTEYHTEENVEDON MUUTTAMISEN PERUSTEET 1
TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET CYKLO-F:N TIETEELLISEN ARVIONNIN YLEINEN TIIVISTELMÄ Traneksamiinihappoa on markkinoitu monisa EU-maissa kauppanimellä Cyklokapron yli kolmen vuosikymmenen ajan verenvuodon tai sen riskin hoitoon tai lisääntyneeseen fibrinolyysiin tai fibrinogenolyysiin liittyvän verenvuodon riskin (mukaan lukien trombolyyttinen yliannostus) tai menorragian hoitoon. 500 mg Cyclo-f tabletit ovat muussa suhteessa samanlaisia kuin 500 mg Cyklokapron tabletit, mutta niiden käyttöaihe rajoittuu menorragiaan ja pakkauskoko on pienempi. Pääasia välimiesmenettelyssä oli annostussuosituksen tieteellinen perustelu. Muita arvioinnissa käsiteltyjä asioita olivat farmakokineettisten/farmakodynaamisten ja kliinistä tehokkuutta koskevien tutkimustulosten pätevyys tukemaan tehokkuutta ehdotetussa käyttöaiheessa. Johtopäätös oli, että uuden lääkevalmisteen dokumentaatiota pidetään riittämättömänä, koska käytettävissä olevat tutkimukset eivät vastaa nykyisiä vaatimuksia. Yli kolmen vuosikymmenen aikana kertyneet tutkimustulokset ovat kuitenkin kokonaisuudessaan kattavia ja sisältävät riittävästi todistusaineistoa traneksaamihapon tehokkuudesta ja turvallisuudesta menorragian hoidossa. Välimiesmenettelyn tieteellisen pääkysymyksen eli suositellun annoksen tieteellisen perustelun suhteen tehtiin johtopäätös, jonka mukaan käytettävissä olevat tutkimukset viittaavat siihen, että suositeltu 2 tabletin annos kolmesti päivässä 3-4 päivän aikana (ja enintään 4 g päivässä) saa aikaan kliinisesti merkityksellistä kuukautisveren vähenemistä noin 40 %:lla aiheuttamatta merkittäviä haittavaikutuksia. Päivittäisen annoksen lisääminen 6 grammaan saa aikaan annoksesta riippuvan tehokkuuden lisäyksen, vaikkakin siihen samanaikaisesti liittyy lieviä haittavaikutuksia mahalaukussa ja ohutsuolessa. Vaikka toimitettu dokumentaatio ei ole nykyisten vaatimusten mukaista, se tukee suositeltua annosta. Tehty johtopäätös oli tiivistetysti, että arvioitaessa Cyklo-f:n riskiä/hyötyä valmistetietojen puutteita on tarkasteltava traneksaamihapon nykyistä "state of the art" -käsitettä vasten. Yli kolmenkymmenen vuoden aikana kerääntyneisiin kliinisiin tietoihin ja toimitettuun dokumentaatioon perustuen Cyklo-f:n yleistä riski-/hyötysuhdetta voidaan pitää suotuisana. VALMISTEYHTEENVEDON MUUTTAMISEN PERUSTEET Ottaen huomioon, että - Potilaan suojelemiseksi liian monieen ottamiselta silloin kun menorragia kestää vähemmän kuin neljä päivää tulisi annostelun kestoa muuttaa "3-4 päivästä" "niin pitkään kuin tarvitaan kuitenkin enintään 4 päivää". - Cyclo-f on kontraindisoitu potilailla, joilla on vakava maksan vajaatoiminta (ks. 4.3). Seerumin kreatiinia >500 μmol/l koskeva annostussuositus on poistettu ja lause, joka koskee annossuositusta 2
"potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta" tulisi muuttaa annossuositukseksi "potilaille, joiden maksan vajaatoiminta on lievä tai keskivaikea". - Traneksaamihapon käytön ei tulisi olla tiukasti kontraindisoitua disseminoituneen intravaskulaarisen koagulaation aiheuttamasta lisääntyneestä fibrinolyysistä johtuvissa harvoissa vaikeissa verenvuototapauksissa. Tämä vasta-aihe tulisi poistaa ja korvata erityisvaroituksella: "Traneksaamihapon käyttöä disseminoituneen intravaskulaarisen koagulaation aiheuttamassa lisääntyneessä fibrinolyysissä ei suositella. - Käytettävissä olevia valmisteen laskimoon liittyviä tietoja pidettiin riittävinä annostussuosituksen määrittelemiseksi maksan vajaatoiminnassa. Vastaavasti sanamuotoa osassa "Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet" tulisi muuttaa. - Farmakokineettiset ominaisuudet tulisi selvittää traneksaamihapon osuuden tarkentamiseksi menorragian oireenmukaisessa hoidossa. - Asianmukaiset esikliiniset tiedot puuttuvat, mukaan tulisi liittää sopivat tiedot. - Osassa "Haittavaikutukset" oleva maininta haittavaikutusten esiintymisestä suositeltua suurempaa annosta käytettäessä ei ole asiaankuuluva. CPMP suositteli valmisteyhteenvedon muuttamista Cyklo-f:n liitteessä III esitetyllä tavalla. 3
LIITE II LUETTELO LÄÄKEVALMISTEIDEN NIMISTÄ, HAKIJOISTA/MYYNTILUVAN HALTIJOISTA, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITISTÄ, PAKKAUKSISTA JA PAKKAUSKOISTA JÄSENVALTIOISSA 4
LIITE II Jäsenvaltio Myynti- luvan Tuotenimi Lääkemuoto: Antoreitti: Pakkaus Pakkauskok 1.1.1.1.1.1 o ahvuus haltija / hakija Ruotsi Viitejäsenvalti o Pharmacia & Upjohn Sweden AB, SE-11289 Stockholm, Sweden suun kautta Läpipainopakkaus 18 Itävalta Belgia Pharmacia & Upjohn Pharma-Handels GesmbH Oberlaaer Strasse 251, Wien, A-1100, Austria Pharmacia & Upjohn S.A. - N.V Rijksweg 12 suun suun kautta Läpipainopakkaus 18 kautta Läpipainopakkaus 18 5
Saksa Tanska Kreikka 2870 Puurs Belgia Pharmacia & Upjohn GmbH Am Wolfsmantel 46 91051 Erlangen Saksa Pharmacia & Upjohn AS Overgaden neden Vanded 7 1414 Copenhagen K Tanska Pharmacia & Upjohn Hellas SA Marinou Antypa 62-66 14121 N. Iraklio Ateena, Kreikka suun suun suun kautta Läpipainopakkaus 18 kautta Läpipainopakkaus 18 kautta Läpipainopakkaus 18 6
Espanja Luxemburg Pharmacia & Upjohn Sverige AB, 11287 Tukholma, Ruotsi Pharmacia & Upjohn S.A. - N.V Rijksweg 12 2870 Puurs Belgia suun kautta suun kautta Läpipainopakka us läpipainopakkau s 18 18 Suomi Pharmacia & Upjohn OY Rajatorpantie 41 C 01640 Vantaa suun kautta läpipainopakkau s 18 Suomi Ranska Pharmacia & Upjohn As iaan S.A. BP 210 liittyvä Yvelines Cedex France suun kautta läpipainopakkau s 18 Irlanti Airways Pharmacia & Upjohn Ltd Industrial suun kautta läpipainopakkau s 18 7
Estate, Dublin 17, Irlanti Italia Carlo Erba OTC Via Robert Koch 1.2 20152 Milano, Italia suun kautta läpipainopakkau s 18 Portugali Pharmacia & Upjohn Laboratórios Lda Avenida do forte n 3 2795 Carnaxide Portugali suun kautta läpipainopakkau s 18 Alankomaat Pharmacia & Upjohn BV Postbus 17, Woerden NL-3440 Netherlands AA, suun kautta läpipainopakkau s 18 8
LIITE III MUUTETTU VALMISTEYHTEENVETO. 7
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 500 mg traneksaamihappoa. Katso apuaineet kohdasta 6.1 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. Valmisteen kuvaus. Valkoinen, kapselinmuotoinen, kalvopäällysteinen ja jakouurteellinen tabletti, jossa on kirjainmerkinnän CY ylä- ja alapuolella kaarisulkeet. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Menorragia. 4.2 Annostus ja antotapa Suositusannostus on 2 tablettia 3 kertaa vuorokaudessa niin kauan kuin hoitoa tarvitaan, kuitenkin enintään 4 päivän ajan. Jos kuukautiset ovat erittäin runsaat, annostusta voidaan suurentaa. Kokonaisvuorokausiannosta 4 g (8 tablettia) ei pitäisi ylittää. Cyklo-f-hoidon saa aloittaa vasta kuukautisvuodon alettua. Laskimonsisäistä lääkemuotoa koskevien puhdistumatulosten ekstrapolaation perusteella suositellaan suun kautta annettavan annoksen pienentämistä seuraavasti potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta: 8
Seerumin kreatiniini (μmol/l) Traneksaamihappoannos 120-249 15 mg/kg x 2/vrk 250-500 15 mg/kg x 1/vrk 4.3 Vasta-aiheet Menorragiaan tarkoitettu Cyklo-f valmiste ei ole tarkoitettu naisille, joilla on: aktiivinen tromboembolinen sairaus vaikea munuaisten vajaatoiminta kertymisriskin vuoksi yliherkkyys traneksaamihapolle tai valmisteen jollekin muulle aineosalle. 9
4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Jos kuukautiset ovat epäsäännölliset, syy on selvitettävä ennen Cyklo-f-valmisteen käytön aloittamista. Jos Cyklo-f ei vähennä kuukautisvuotoa riittävästi, on harkittava jotain muuta hoitovaihtoehtoa. Potilaan, jolla on aiemmin ollut tromboembolinen tapahtuma tai jonka suvussa on tromboembolinen sairaus (trombofiliapotilaat), ei pidä käyttää Cyklo-f:ää paitsi, jos lääketieteellinen käyttöaihe on selvä ja hoito tapahtuu lääkärin tiiviissä valvonnassa. Pitoisuus veressä on suurentunut potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Siksi näillä potilailla suositellaan annoksen pienentämistä (ks. 4.2). Traneksaamihapon käyttöä ei suositella potilaille, joilla on lisääntynyttä fibrinolyysiä disseminoituneen intravaskulaarisen koagulaation vuoksi. Ylempien virtsateiden verenvuodosta johtuvassa verivirtsaisuudessa voi verihyytymä joissakin tapauksissa aiheuttaa virtsanjohtimen tukkeutumisen. Cyklo-f:n käytöstä menorragian hoidossa alle 15-vuotiailla ei ole kliinisiä kokemuksia. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Traneksaamihappotableteilla ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia. Koska yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty, samanaikaisen antikoagulanttihoidon on tapahduttava tähän aiheeseen perehtyneen lääkärin tiiviissä valvonnassa. 4.6 Raskaus ja imetys Cyklo-f on tarkoitettu ainoastaan menorragian hoitoon, sitä ei saa käyttää raskausaikana. Raskaus: Traneksaamihappo läpäisee istukan. Kliiniset kokemukset valmisteen käytöstä raskaana olevilla naisilla ovat vähäisiä. Eläinkokeista saadut tulokset eivät anna viitteitä lisääntyneestä sikiövaurioiden esiintyvyydestä. 10
Imetys:Traneksaamihappo erittyy rintamaitoon, mutta hoitoannokset eivät todennäköisesti vaikuta imeväiseen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vaikutuksia ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole havaittu. 4.8 Haittavaikutukset Annoksesta riippuvaiset maha-suolikanavan vaivat ovat eniten ilmoitettu haittavaikutus. Ne ovat kuitenkin tavallisesti lieviä ja ohimeneviä. Harvinaisena haittavaikutuksena on raportoitu allergisia ihoreaktioita. 4 gramman vuorokausiannos aiheuttaa haittavaikutuksia seuraavasti: Tavalliset (>1/100). Harvinaiset Maha-suolikanava. Pahoinvointi, oksentelu, ripuli. Iho. Allergiset ihoreaktiot. Haittatapahtumat: Traneksaamihapon käytön on ilmoitettu aiheuttaneen muutamassa harvinaisessa tapauksessa haittatapahtumia: tromboembolisia tapahtumia, värinäön heikkenemistä, muita näköhäiriöitä ja huimausta. 4.9 Yliannostus Oireet: Pahoinvointi, ripuli, huimaus, päänsärky. Ortostaattisia oireita, hypotensiota ja myopatiaa voi esiintyä. Tromboosiriski sille alttiilla yksilöillä. Yliannostuksen hoito: Oksetushoito, mahahuuhtelu, lääkehiilen anto ja oireenmukainen hoito. Riittävän virtsanerityksen jatkumisesta on huolehdittava ja antikoagulanttihoitoa harkittava. Toksisuus: 37 gramman annos aiheutti 17-vuotiaalle henkilölle mahahuuhtelun jälkeen lievän myrkytyksen. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 11
5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: antifibrinolyyttinen lääke, ATC-koodi: B02A A02, Cyklo-f sisältää traneksaamihappoa, joka estää fibrinolyyttisessä järjestelmässä plasminogeenin aktivaatiota eli plasminogeenin muuntumista plasmiiniksi. Menorragian hoito on oireenmukaista, koska se ei vaikuta lisääntyneen kuukautisvuodon patogeneesiin. 5.2 Farmakokinetiikka Traneksaamihapon biologinen hyötyosuus on noin 35 %, kun annos on 0,5-2 g, eikä samanaikainen ruoan nauttiminen vaikuta siihen. Suun kautta otetun kerta-annoksen jälkeen C max ja erittyminen virtsaan suurenevat lineaarisesti annoksen kanssa, kun se on 0,5 2 g. Kun suun kautta annetaan traneksaamihappoa 0,5 grammaa kerta-annoksena, C max on noin 5 μg/ml ja 2 gramman kerta-annoksen jälkeen 15 μg/ml. Terapeuttinen pitoisuus plasmassa säilyy enintään 6 tuntia suun kautta annetun 2 gramman kertaannoksen jälkeen. Lääke sitoutuu plasman proteiineihin (plasminogeeniin) noin 3-prosenttisesti, kun plasmataso on terapeuttinen. Plasmapuhdistuma on noin 7 l/h. Vallitseva puoliintumisaika plasmassa on noin 2 tuntia laskimonsisäisen kerta-annoksen jälkeen. Puoliintumisaika pitenee toistuvassa oraalisessa annossa. Terminaalinen puoliintumisaika on noin 3 tuntia. Noin 95 % imeytyneestä annoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana. Kaksi metaboliittia on tunnistettu: N-asetyloitu ja deaminoitu johdos. Heikentyneeseen munuaistoimintaan sisältyy traneksaamihapon kertymisriski. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliinisten turvallisuustietojen perusteella valmiste ei aiheuta ihmiselle erityisriskiä valmisteyhteenvedon muissa osissa mainittujen riskien lisäksi. Nämä tiedot perustuvat tavanomaisiin farmakologisiin turvallisuustutkimuksiin ja toistuvan annostelun toksisuutta, lisääntymistoksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskeviin tutkimuksiin. Koirilla ja kissoilla tehdyissä pitkäaikaisissa toksisuustutkimuksissa on todettu silmän verkkokalvon epänormaaliuksia: lisääntynyttä heijastavuutta, valoaistinsolusegmentin surkastumista, verkkokalvon reunaosien surkastumista ja tappi- ja sauvasolujen surkastumista. Nämä silmämuutokset olivat annoksesta riippuvaisia, ja niitä esiintyi suuria annoksia käytettäessä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet 12
1.1.1.2 Tabletin ydin: Selluloosa, mikrokiteinen Hydroksipropyyliselluloosa Talkki Magnesiumstearaatti Piidioksidi, kolloidinen ja vedetön Povidoni 1.1.1.3 Tabletin päällyste: Metakrylaattipolymeerejä Titaanidioksidi (E171) Talkki Magnesiumstearaatti Makrogoli 8000 Vanilliini 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei ole. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Ei erityisohjeita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 18 tablettia läpipainopakkauksessa (PVC/PVDC/alumiini). 6.6 Käyttö- ja käsittely- <sekä hävittämis> ohjeet 13
Ei ole. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA 8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 14