LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Esmya 5 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 5 mg ulipristaaliasetaattia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti. Valkoinen tai lähes valkoinen pyöreä, läpimitaltaan 7 mm:n kokoinen kaksoiskupera tabletti, jonka toisella puolella kaiverrus "ES5". 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Ulipristaaliasetaattia käytetään kohdun sileälihaskasvainten (fibroidien) aiheuttamien keskivaikeiden tai vaikeiden oireiden hoitoon hedelmällisessä iässä oleville naisille leikkausta edeltävänä aikana. Hoidon kesto on rajoitettu kolmeen kuukauteen (ks. kohta 4.4). 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Yksi 5 mg:n tabletti suun kautta kerran vuorokaudessa enintään 3 kuukauden ajan. Hoito tulisi aloittaa kuukautiskierron ensimmäisen viikon aikana. Yli 3 kk:n pituisista tai toistuvista hoitojaksoista ei ole saatavana tietoa, joten hoitoa ei tule jatkaa yli 3 kuukautta. Jos potilas unohtaa ottaa ulipristaaliasetaattia, se tulee ottaa mahdollisimman pian. Jos edellisestä annoksesta on yli 12 tuntia, potilaan ei tule ottaa unohtunutta annosta, vaan jatkaa lääkitystä alkuperäisen hoitosuunnitelman mukaisesti. Erityisryhmät Munuaisten vajaatoiminta Annostuksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Koska aihetta ei ole tutkittu tarkemmin, ulipristaaliasetaattia ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, ellei potilaan tilaa seurata tarkasti (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Maksan vajaatoiminta Annostuksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Koska aihetta ei ole tutkittu tarkemmin, ulipristaaliasetaattia ei suositella potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Pediatriset potilaat Ulipristaaliasetaatilla ei ole asianmukaista käyttöaihetta pediatrisille potilaille. Ulipristaaliasetaatin turvallisuus ja teho on vahvistettu vain 18-vuotiailla ja sitä vanhemmilla naisilla. Antotapa Tabletti voidaan ottaa joko ruuan kanssa tai ilman. 2

4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Raskaus ja imetys. Emätinverenvuoto, jonka etiologia on tuntematon tai jonka syy on jokin muu kuin kohdun fibroidit. Kohtu-, kohdunkaulan, munasarja- tai rintasyöpä. Koska pitkäaikaiseen käyttöön liittyviä turvallisuustietoja ei ole, hoitoa ei tule jatkaa kolmea kuukautta pidempään (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Ulipristaaliasetaattihoidon tulee perustua huolelliseen diagnoosiin. Raskauden mahdollisuus on suljettava pois ennen hoitoa. Ehkäisy Pelkkää progestageenia sisältävien pillereiden, progestageenia vapauttavan kohdunsisäisen ehkäisyvälineen tai yhdistelmäehkäisypillereiden käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.5). Vaikka hoitava annos ulipristaaliasetaattia estää munasolun irtoamisen useimmilta naisilta, ei-hormonaalisen ehkäisymenetelmän käyttämistä suositellaan hoidon aikana. Munuaisten vajaatoiminta Munuaisten vajaatoiminnan ei odoteta merkitsevästi vaikuttavan ulipristaaliasetaatin eliminoitumiseen. Koska aihetta ei ole tutkittu tarkemmin, ulipristaaliasetaattia ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, ellei potilaan tilaa seurata tarkasti (ks. kohta 4.2). Maksan vajaatoiminta Ulipristaaliasetaatin käytöstä maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole kokemuksia. Maksan vajaatoiminnan odotetaan vaikuttavan ulipristaaliasetaatin eliminoitumiseen ja lisäävän altistusta (ks. kohta 5.2). Tällä ei katsota olevan kliinistä merkitystä, jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta. Ulipristaaliasetaattia ei suositella keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille muutoin kuin tarkassa valvonnassa (ks. kohta 4.2). Samanaikaiset hoidot Ulipristaaliasetaattia ei suositella potilaille, jotka saavat P-glykoproteiinin (P-gp):n substraatteja (esim. dabigatraanieteksilaatti tai digoksiini) (ks. kohta 4.5). Ulipristaaliasetaatin käyttöä ei suositella potilaille, jotka käyttävät samanaikaisesti keskivahvoja tai vahvoja CYP3A4:n estäjiä (ks. kohta 4.5). Ulipristaaliasetaatin ja vahvojen CYP3A4:n induktoreiden (esim. rifampisiinin, karbamatsepiinin, fenytoiinin tai mäkikuisman) samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.5). Astmapotilaat Käyttöä ei suositella naisille, joilla on vaikea astma, jota ei ole saatu hallintaan suun kautta otettavilla glukokortikoideilla. Kohdun limakalvon muutokset Ulipristaaliasetaatilla on spesifinen farmakodynaaminen vaikutus kohdun limakalvoon. Kohdun limakalvon paksuuntumista voi esiintyä. Jos kohdun limakalvo on paksu vielä 3 kuukauden kuluttua hoidon lopusta ja kuukautisten palautumista, asia on tutkittava normaalin kliinisen käytännön mukaisesti taustalla olevien sairauksien poissulkemiseksi. Ulipristaaliasetaattihoitoa saavilla potilailla voidaan havaita kohdun limakalvon kudosmuutoksia. Nämä muutokset palautuvat, kun hoito lopetetaan. 3

Nämä histologiset muutokset luokitellaan progesteronireseptorien muuntajiin liittyviksi muutoksiksi (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes, PAEC), eikä niitä tule sekoittaa kohdun limakalvon liikakasvuun (ks. kohdat 4.8 ja 5.1). Koska valmisteesta ei ole saatavana turvallisuutietoja yli 3 kuukauden ajalta tai toistuvilta hoitojaksoilta, saatavana ei ole tietoa siitä, minkälaisia haittavaikutuksia kohdun limakalvoon voi kohdistua, jos hoitoa jatketaan. Tästä syystä hoitoa ei tulisi jatkaa 3 kuukautta pidempään. Kuukautisvuodon muutokset Potilaille tulee kertoa, että ulipristaaliasetaattihoito yleensä vähentää kuukautisvuodon määrää huomattavasti tai estää kuukautiset ensimmäisten 10 hoitopäivän aikana. Jos runsas vuoto jatkuu, potilaan tulee ilmoittaa siitä lääkärille. Kuukautiskierto palautuu yleensä normaaliksi neljässä viikossa hoitojakson päättymisestä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Muiden lääkevalmisteiden mahdolliset vaikutukset ulipristaaliasetaattiin: Hormonaaliset ehkäisymenetelmät Ulipristaaliasetaatti on steroidirakenteinen ja vaikutukseltaan selektiivinen progesteronireseptorien muuntaja, jolla on pääasiassa inhibitorinen vaikutus progesteronireseptoreihin. Hormonaaliset ehkäisymenetelmät siis todennäköisesti heikentävät ulipristaaliasetaatin tehoa progesteronireseptoriin kohdistuvan kompetitiivisen vaikutuksen vuoksi. Tästä syystä progestageenia sisältävien lääkevalmisteiden samanaikaista antoa ei suositella (ks. kohdat 4.4 ja 4.6). CYP3A4:n estäjät Kun keskivahvaa CYP3A4:n estäjää erytromysiinipropionaattia (500 mg kahdesti vuorokaudessa 9 päivän ajan) annettiin terveille vapaaehtoisille naisille, ulipristaaliasetaatin C max suureni 1,2- kertaisesti ja AUC suureni 2,9-kertaisesti. Ulipristaaliasetaatin aktiivisen metaboliitin AUC suureni 1,5-kertaisesti ja C max pieneni (0,52-kertainen muutos). Vahvojen CYP3A4:n estäjien (kuten ketokonatsolin, ritonaviirin tai nefatsodonin) samanaikainen anto voi johtaa suurempiin muutoksiin ulipristaaliasetaatin pitoisuuteen plasmassa. Heikkoja CYP3A4:n estäjiä saavien potilaitten ulipristaaliasetaattiannoksen säätäminen ei ole tarpeen. Kohtalaisen vahvan tai vahvan CYP3A4:n estäjän ja ulipristaaliasetaatin samanaikaista antoa ei suositella (ks. kohta 4.4). CYP3A4:ninduktorit Ulipristaaliasetaatin pitoisuus plasmassa voi pienentyä potilailla, jotka saavat CYP3A4:n induktoreja. Ulipristaaliasetaatin ja vahvojen CYP3A4:n induktoreiden (esim. rifampisiinin, karbamatsepiinin, fenytoiinin tai mäkikuisman) samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.4). Mahalaukun ph-arvoon vaikuttavat lääkevalmisteet Ulipristaaliasetaatin (10 mg:n tabletin) antaminen yhdessä protonipumpun estäjän esomepratsolin kanssa (20 mg vuorokaudessa 6 päivän ajan) aiheutti noin 65 % alhaisemmat keskimääräisen C max - arvon, viivästyneen t max -arvon (mediaani muuttui 0,75 tunnista 1,0 tuntiin) ja 13 % suuremman keskimääräisen AUC-arvon. Mahalaukun ph:ta lisäävien lääkevalmisteiden ei odoteta vaikuttavan kliinisesti merkitsevällä tavalla ulipristaaliasetaattitablettien päivittäiseen käyttöön. Ulipristaaliasetaatin mahdolliset vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin: Hormonaaliset ehkäisymenetelmät Ulipristaaliasetaatti voi heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden (pelkkää progestageenia sisältävien, progestageenia vapauttavien ehkäisyvälineiden tai yhdistelmäehkäisypillereiden) ja muusta syystä annettavien progestageenivalmisteiden tehoa. Tästä syystä progestageenia sisältävien lääkevalmisteiden samanaikaista antoa ei suositella (ks. kohdat 4.4 ja 4.6). Progestageenia sisältäviä lääkevalmisteita ei tule ottaa 12 päivään ulipristaaliasetaattihoidon lopettamisen jälkeen. 4

P-glykoproteiinin (P-gp) substraatit In vitro -tietojen perusteella ulipristaaliasetaatti voi maha-suolikanavan seinämään imeytyessään olla P-gp:n estäjä kliinisesti merkityksellisillä pitoisuuksilla. Ulipristaaliasetaatin käyttö voi siis suurentaa samanaikaisesti käytettyjen P-gp:n substraattien pitoisuutta plasmassa. Koska aiheesta ei ole saatavana kliinistä tietoa, ulipristaaliasetaatin ja P-gp:n substraattien (esim. dabigatraanieteksilaatti tai digoksiini) samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.4). 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Ehkäisy naisille Ulipristaaliasetaatti ja pelkkää progestageenia sisältävät pillerit, progestageenia vapauttavat kohdunsisäiset ehkäisyvälineet tai yhdistelmäehkäisypillerit vaikuttavat toisiinsa haitallisesti, joten niiden samanaikaista käyttöä ei suositella. Vaikka hoitava annos ulipristaaliasetaattia estää munasolun irtoamisen useimmilta naisilta, ei-hormonaalisen ehkäisymenetelmän käyttämistä suositellaan hoidon aikana (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). Raskaus Ulipristaaliasetaatti on vasta-aiheinen raskauden aikana (ks. kohta 4.3). Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja ulipristaaliasetaatin käytöstä raskaana oleville naisille. Vaikka teratogeenisuuden potentiaalia ei havaittu, eläimistä saadut tiedot ovat riittämättömät reproduktiivisen toksisuuden arvioimiseksi (ks. kohta 5.3). Imetys Olemassa olevat toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet ulipristaaliasetaatin erittyvän rintamaitoon (yksityiskohdat, ks. kappale 5.3). Ei tiedetä erittyykö ulipristaaliasetaatti ihmisen rintamaitoon, eikä vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä voida poissulkea. Ulipristaaliasetaatti on vasta-aiheista rintaruokinnan aikana (ks. kappale 4.3). Hedelmällisyys Vaikka hoitava annos ulipristaaliasetaattia estää munasolun irtoamisen useimmilta naisilta, useiden ulipristaaliasetaattiannosten vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ulipristaaliasetaatilla saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn, sillä ulipristaaliasetaatin ottamisen jälkeen on havaittu vähäistä huimausta. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Ulipristaaliasetaatin turvallisuutta arvioitiin faasin III tutkimuksessa 393 naisella, joiden kohdun sileälihaskasvaimia hoidettiin 5 mg:n tai 10 mg:n ulipristaaliasetaattiannoksilla. Yleisin löydös kliinisissä tutkimuksissa oli amenorrea (82,2 %), jonka katsottiin olevan toivottu vaikutus potilaille (ks. kohta 4.4). Yleisin haittavaikutus olivat kuumat aallot. Suurin osa haittavaikutuksista oli lieviä tai keskivaikeita (94,9 %). Ne eivät aiheuttaneet lääkevalmisteen käytön keskeyttämistä (99,3 %) ja palautuivat spontaanisti. Haittavaikutustaulukko Seuraavat haittavaikutustiedot on koottu kahdesta faasin III tutkimuksesta, joissa hoidettiin kolmen (3) kuukauden ajan potilaita, joilla oli kohdun sileälihaskasvaimia. Alla luetellut haittavaikutukset on luokitettu yleisyyden ja elinluokitusjärjestelmän mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Esiintymistiheys on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, <1/10); melko harvinainen 5

( 1/1 000, <1/100); harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Elinluokka Haittavaikutukset Hyvin yleiset Yleiset Melko harvinaiset Psyykkiset häiriöt Emotionaaliset häiriöt Ahdistuneisuus Hermosto Päänsärky* Heitehuimaus Kuulo ja Huimaus tasapainoelin Hengityselimet, Nenäverenvuoto rintakehä ja välikarsina Ruuansulatuselimistö Vatsakipu Pahoinvointi Dyspepsia Suun kuivuminen Ilmavaivat Ummetus Iho ja ihonalainen Akne Iholeesio kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tutkimukset Amenorrea Kohdun limakalvon paksuuntuminen* Kuumat aallot* * lue kohta "Valittujen haittavaikutusten kuvaus" Valittujen haittavaikutusten kuvaus Liikahikoilu Muskuloskeletaalinen kipu Verenvuoto kohdusta* Munasarjakysta* Rintojen aristus/kipu Lantiokipu Edeema Väsymys Kohonnut veren kolesteroliarvo Selkäkipu Virtsainkontinenssi Metrorragia Puhjennut munasarjakysta Poikkeava erite sukupuolielimistä Rintojen turpoaminen Epämukavuuden tunne rinnoissa Voimattomuus Kohonneet veren triglyseridiarvot Painonnousu Kohdun limakalvon paksuuntuminen Ulipristaaliasetaattia saaneista potilaista 10-15 %:lla havaittiin kohdun limakalvon paksuuntumista (>16 mm ultraääni- tai MRI-kuvauksessa hoidon lopussa). Limakalvot palautuvat normaaleiksi hoidon loputtua ja normaalin kuukautiskierron käynnistyttyä. Kohdun limakalvon palautuvat muutokset luokitellaan progesteronireseptorien muuntajiin liittyviksi muutoksiksi (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes, PAEC); ne eivät siis ole sama asia kuin kohdun limakalvon liikakasvu. Jos kohdun limakalvosta lähetetään hysterektomianäytteitä tai näytepaloja histologista tutkimusta varten, patologille tulee ilmoittaa, että potilas on ottanut ulipristaaliasetaattia (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Kuumat aallot Kuumia aaltoja raportoitiin 12,7 %:lla potilaista, mutta määrissä oli vaihtelua tutkimusten välillä. Vaikuttavalla vertailuaineella kontrolloidussa tutkimuksessa näitä haittavaikutuksia oli 24 %:lla 6

ulipristaaliasetaatilla hoidetuista potilaista (keskivaikeiden tai vaikeiden haittavaikutusten osuus oli 10,5 %) ja 60,4 %:lla leuproreliinilla hoidetuista potilaista (keskivaikeiden tai vaikeiden haittavaikutusten osuus oli 39,6 %). Plasebokontrolloidussa tutkimuksessa kuumia aaltoja oli ulipristaaliasetaattiryhmässä 1,0 %:lla ja plaseboryhmässä 0 %:lla. Päänsärky Lievää tai keskivaikeaa päänsärkyä raportoitiin 6,4 %:lla potilaista. Munasarjakysta Toimivia munasarjakystia havaittiin hoidon aikana ja sen jälkeen 1,5 %:lla potilaista, ja useimmissa tapauksissa ne hävisivät spontaanisti muutaman viikon sisällä. Verenvuoto kohdusta Jos potilaan kuukautisvuodot ovat muuttuneet kohdun sileälihaskasvaimien vuoksi runsaiksi, on olemassa kirurgista hoitoa vaativan liikavuodon vaara. Muutamia tapauksia on raportoitu ulipristaaliasetaattihoidon aikana tai 2-3 kuukauden sisällä hoidon lopettamisesta. 4.9 Yliannostus Ulipristaaliasetaatin yliannostuksesta on rajallisesti tietoa. Yksittäisiä enintään 200 milligramman annoksia ja 50 mg:n vuorokausiannoksia annettiin rajoitetulle joukolle koehenkilöitä 10 perättäisenä päivänä, eikä vaikeita tai vakavia haittavaikutuksia ilmoitettu. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Ei vielä määritelty. ATC-koodi: Ei vielä määritelty. Ulipristaaliasetaatti on suun kautta annettava synteettinen, selektiivinen progesteronireseptorin modulaattori, jolle ominaista on kudosspesifinen progesteronille antagonistinen vaikutus. Kohdun limakalvo Ulipristaaliasetaatti vaikuttaa suoraan kohdun limakalvoon. Kun hoito aloitetaan 5 mg:n vuorokausiannoksella kuukautiskierron aikana, useimmilla potilailla (mukaan lukien potilaat, joilla on myoomia) on yhdet kuukautiset hoitojakson alussa, mutta ei enää myöhemmin hoidon aikana. Kun ulipristaaliasetaattihoito lopetetaan, kuukautiskierto palaa ennalleen yleensä neljässä viikossa. Kohdun limakalvoon suoraan kohdistuva vaikutus aiheuttaa luokkaspesifisiä muutoksia, jotka määritetään progesteronireseptorien muuntajiin liittyviksi muutoksiksi (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes, PAEC). Tyypillinen histologinen ilmentymä on inaktiivinen ja heikosti proliferoiva epiteeli, johon liittyy strooman ja epiteelin kasvun epäsymmetrisyys ja jonka seurauksena muodostuu prominentteja kystisesti laajentuneita rauhasia, ja epiteelissä havaitaan sekä estrogeeni- (mitoottinen) että progesteronivaikutus (sekretorinen). Tämä ilmiö on havaittu noin 60 %:lla potilaista, joiden ulipristaaliasetaattihoito on kestänyt 3 kuukautta. Muutokset häviävät itsestään hoidon loputtua. Näitä muutoksia ei pidä sekoittaa kohdun limakalvon liikakasvuun. Kohdun limakalvon paksuus on yli 16 mm noin 5 %:lla hedelmällisessä iässä olevista naisista, joilla on runsaat kuukautisvuodot. Noin 10-15 %:lla ulipristaaliasetaattihoitoa saavista potilaista kohdun limakalvo voi paksuuntua (>16 mm) hoidon aikana. Paksuuntuma häviää hoidon loputtua ja kuukautisten alettua. Jos kohdun limakalvo on paksu vielä kolmen (3) kuukauden kuluttua hoidon lopusta ja kuukautisten palautumista, asia on tutkittava normaalin kliinisen käytännön mukaisesti taustalla olevien sairauksien poissulkemiseksi. 7

Kohdun sileälihaskasvaimet (fibroidit) Ulipristaaliasetaatti pienentää kohdun sileälihaskasvaimia estämällä solujen proliferaatiota ja indusoimalla apoptoosin. Aivolisäke 5 mg:n vuorokausiannos ulipristaaliasetaattia estää ovulaation useimmilta potilailta, ja progesteronipitoisuus pysyy noin tasolla 0,3 ng/ml. 5 mg:n vuorokausiannos ulipristaaliasetaattia estää osittain follitropiinin erittymistä, mutta seerumin estradiolipitoisuus pysyy suurimmalla osalla potilaista follikulaarisella keskialueella ja on samanlainen kuin plaseboa saaneilla potilailla. Ulipristaaliasetaatti ei vaikuta seerumin TSH-, ACTH- tai prolaktiinipitoisuuksiin kolmen (3) kuukauden hoitojakson aikana. Kliininen teho ja turvallisuus Ulipristaaliasetaatin vaikutusta kerran päivässä annettuina 5 mg:n ja 10 mg:n kiinteinä annoksina arvioitiin kahdessa faasin III satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, 13 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa. Tutkimuksiin osallistui naisia, joilla oli kohdun sileälihaskasvaimiin liittyvät erittäin runsaat kuukautisvuodot. Tutkimus 1 oli kaksoissokkoutettu ja plasebokontrolloitu. Tutkimukseen otettiin potilaita, joilla oli tutkimuksen alussa anemia (Hb < 10,2 g/dl), ja kaikille potilaille määrättiin tutkimuslääkkeen lisäksi suun kautta otettavaa rautaa (80 mg Fe++). Tutkimuksessa 2 käytettiin vaikuttavana vertailuaineena 3,75 mg leuproreliinia, joka annettiin lihaksensisäisenä injektiona kerran kuukaudessa. Tutkimuksen 2 sokkoutus varmistettiin käyttämällä kaksoisplasebotekniikkaa (doubledummy). Kummassakin tutkimuksessa kuukautisvuodon aiheuttama verenhukka arvioitiin käyttämällä kuukautisvuodon kuvatestiä (PBAC). Liikavuodoksi luokiteltiin PBAC >100 kuukautisten ensimmäisten 8 vuorokauden aikana. Tutkimuksessa 1 havaittiin tilastollisesti merkitsevä ero kuukautisvuodon aiheuttaman verenhukan vähenemisessä ulipristaaliasetaattia saaneiden potilaiden hyväksi verrattuna plaseboa saaneisiin (katso taulukko 1). Ulipristaaliryhmän anemia korjautui nopeammin ja tehokkaammin kuin pelkkää rautaa saaneilla. MRI-arvioissa todettiin myös, että ulipristaaliasetaatilla hoidettujen potilaitten myoomat olivat pienempiä. Tutkimuksessa 2 kuukautisvuodon aiheuttaman verenhukan väheneminen oli ulipristaaliasetaatilla hoidetuilla potilailla yhdenmukainen gonadotropiinia vapauttavan hormonin agonistilla (leuproreliinilla) hoidettujen kanssa. Vuoto loppui useimmilta ulipristaaliasetaattia saaneista potilaista ensimmäisen hoitoviikon aikana (amenorrea). Kolmen suurimman myooman koko arvioitiin ultraäänellä hoidon lopussa (viikolla 13) ja toisen kerran viikolla 25 ilman hoitoa potilailla, joille ei ollut tehty hysterektomiaa tai myomektomiaa. Myoomat pysyivät yleensä pieninä ulipristaaliasetaattia saaneilla potilailla seurantajakson aikana, mutta leuproreliinia saaneilla esiintyi jonkin verran myoomien suurenemista. 8

Taulukko 1: Primaaristen ja valikoitujen sekundaaristen tehoon liittyvien päätetapahtumien tulokset faasin III tutkimuksista Tutkimus 1 Tutkimus 2 Parametri Kuukautisvuoto Plasebo N = 48 Ulipristaaliasetaatti 5 mg/vrk N = 95 Ulipristaaliasetaatti 10 mg/vrk N = 94 Leuproreliini 3,75 mg/ kk N = 93 Ulipristaaliasetaatti 5 mg/vrk N = 93 Ulipristaaliasetaatti 10 mg/vrk N = 95 Lähtötason mediaani PBAC 376 386 330 297 286 271 Mediaani muutos viikolla 13 Potilaat, joilla oli amenorrea viikolla 13 Potilaat, joiden kuukautisvuoto normalisoitui (PBAC < 75) viikolla 13 Mediaani muutos myoomien tilavuudessa lähtötasolta viikolle 13 a -59 3 (6,3 %) 9 (18,8 %) -329-326 -274-268 -268 69 76 (73,4 %) 1 (81,7 %) 2 74 (80,4 %) 70 (75,3 %) 85 (89,5 %) 86 86 (91,5 %) 1 (92,5 %) 1 82 (89,1 %) 84 (90,3 %) 93 (97,9 %) +3,0 % -21,2 % 3-12,3 % 4-53,5 % -35,6 % -42,1 % a Tutkimuksessa 1 myoomien kokonaistilavuuden muutos lähtötasolta mitattiin käyttämällä MRI-kuvausta. Tutkimuksessa 2 kolmen suurimman myooman tilavuus mitattiin ultraäänellä. Varjostetuissa ruuduissa näkyvät, lihavoidut arvot osoittavat merkitsevää eroa ulipristaaliasetaatin ja vertailuaineen välillä. Nämä erot olivat aina ulipristaaliasetaatin hyväksi. P-arvot: 1 = <0,001, 2 = 0,037, 3 = <0,002, 4 = <0,006. Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset kohdun sileälihaskasvainten hoitoon tarkoitetun Esmyan käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Kun yksi 5 tai 10 mg:n annos on annettu suun kautta, ulipristaaliasetaatti imeytyy nopeasti. Noin tunnin kuluttua antamisesta C max on 5 mg:n annoksella 23,5 ±14,2 ng/ml ja 10 mg:n annoksella 50,0 ±34,4 ng/ml, ja AUC 0- on 5 mg:n annoksella 61,3 ±31,7 ng.h/ml ja 10 mg:n annoksella 134,0± 83,8 ng.h/ml. Ulipristaaliasetaatti muuntuu nopeasti farmakologisesti aktiiviseksi metaboliitiksi, jonka C max on noin tunnin kuluttua annoksen antamisesta 9,0 ±4,4 ng/ml (5 mg:n annoksella) ja 20,6 ±10,9 ng/ml (10 mg:n annoksella), ja AUC 0- on 26,0 ±12,0 ng.h/ml (5 mg:n annoksella) ja 63,6 ±30,1 ng.h/ml (10 mg:n annoksella). Kun ulipristaaliasetaatti (30 mg:n tabletti) annettiin paljon rasvaa sisältävän aamiaisen kanssa, keskimääräinen C max oli noin 45 prosenttia pienempi, T max viivästyi (keskimäärin 0,75 tunnista kolmeen tuntiin) ja keskimääräinen AUC 0- oli 25 prosenttia suurempi kuin paastotilassa annettuna. Vastaavia tuloksia saatiin aktiivisen mono-n-demetyloituneen metaboliitin osalta. Tällä ruokaan liittyvällä kineettisellä vaikutuksella ei odoteta olevan kliinisesti oleellista merkitystä ulipristaaliasetaattitablettien käyttöön. 9

Jakautuminen Ulipristaaliasetaatti sitoutuu runsaasti (>98 %) plasmaproteiineihin, myös albumiiniin ja happamaan alfa-l-glykoproteiiniin, high density lipoproteiiniin (HDL:ään) ja low density lipoproteiiniin (LDL:ään). Biotransformaatio/Eliminaatio Ulipristaaliasetaatti muuntuu nopeasti mono-n-demetyloituneiksi ja sen jälkeen di-ndemetyloituneiksi metaboliiteiksi. In vitro -tiedot osoittavat, että tämä metabolia tapahtuu pääasiassa sytokromi P450 3A4:n isoformin (CYP3A4:n) kautta. Ulipristaaliasetaatti eliminoituu ensisijaisesti ulosteen mukana, ja alle 10 % eliminoituu virtsan mukana. Ulipristaaliasetaatin loppuvaiheen puoliintumisaika plasmassa yhden 5 tai 10 mg:n annoksen jälkeen on arviolta 38 tuntia. Suun kautta otetun ulipristaaliasetaatin näennäisen puhdistuman (CL/F) keskiarvo on noin100 l/h. In vitro -tietojen perusteella ulipristaaliasetaatti ja sen aktiivinen metaboliitti eivät inhiboi CYP1A2-, 2A6-, 2C9-, 2C19-, 2D6-, 2E1- ja 3A4 -entsyymejä eivätkä indusoi CYP1A2-entsyymin toimintaa kliinisesti merkityksellisillä pitoisuuksilla. Ulipristaaliasetaatin anto ei siis todennäköisesti vaikuta näiden entsyymien välityksellä metaboloituvien lääkevalmisteiden puhdistumaan. In vitro -tietojen perusteella ulipristaaliasetaatti ja sen aktiiviset metaboliitit eivät ole P-gp:n substraatteja (ABCB1). Erityisryhmät Ulipristaaliasetaatista ei ole tehty farmakokineettisiä tutkimuksia naisilla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta. CYP-entsyymivälitteisen metabolian vuoksi on odotettavissa, että maksan vajaatoiminta muuttaa ulipristaaliasetaatin eliminaatiota ja lisää altistusta (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Useimmat yleisten toksisuustutkimusten löydökset koskivat lääkevalmisteen vaikutusta progesteronireseptoreihin (ja suurempina pitoisuuksina glukokortikoidireseptoreihin). Antiprogesteronivaikutus havaittiin hoitotasoa vastaavilla altistuksilla. Cynomolgus-apinoilla havaittiin 39 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa PAEC-tyyppisiä muutoksia pienillä annoksilla. Ulipristaaliasetaatilla on vaikutusmekanisminsa vuoksi alkiokuolemia aiheuttava vaikutus rotilla, kaneilla (toistuvilla annoksilla yli 1 mg/kg), marsuilla ja apinoilla. Turvallisuutta ihmisalkioille ei tunneta. Annoksilla, jotka olivat riittävän alhaisia tiineyden säilymiseksi eläinlajeilla, ei havaittu teratogeenista vaikutusta. Rotilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa, joissa käytettiin ihmisille annettavaa annosta vastaavaa altistusta, lääkettä saaneissa eläimissä tai niiden jälkeläisissä ei todettu merkkejä ulipristaaliasetaatin aiheuttamasta hedelmällisyyden heikkenemisestä. Ulipristaaliasetaatilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mikrokiteinen selluloosa Mannitoli Kroskarmelloosinatrium Talkki 10

Magnesiumstearaatti 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Pidä läpipainopakkaukset ulkopakkauksessa valolta suojattuna. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Alu-PVC/PE/PVDC--läpipainopakkaus. 28 tabletin pakkaus. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA PregLem France SAS. 32, route de l Eglise F-74140 Massongy France 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: {PP kuukausi VVVV} 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ PP.KK.VVVV Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/. 11

LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTAJA B. TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET C. MYYNTILUVAN MUUT EHDOT JA VAATIMUKSET 12

A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTAJA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Cenexi 17, Rue de Pontoise FR-95520 Osny France Gedeon Richter Plc, 1103 Budapest Gyömrői út 19-21 Hungary Lääkevalmisteen painetussa pakkausselosteessa on ilmoitettava kyseisen erän vapauttamisesta vastaavan valmistusluvan haltijan nimi ja osoite. B. TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Reseptilääke. C. MYYNTILUVAN MUUT EHDOT JA VAATIMUKSET Lääketurvajärjestelmä Myyntiluvan haltijan on varmistettava, että myyntiluvan moduulissa 1.8.1. kuvattu lääketurvajärjestelmä on toteutettu ja toiminnassa ennen valmisteen markkinoille tuloa ja niin kauan kuin valmiste on markkinoilla. Riskinhallintasuunnitelma (RMP) Myyntiluvan haltija sitoutuu suorittamaan lääketurvasuunnitelmassa yksityiskohtaisesti kuvatut lääkevalvontatoimet siten kuin niistä on sovittu myyntiluvan moduuliin 1.8.2 sisältyvässä riskinhallintasuunnitelmassa (RMP:ssä) sekä kaikissa myöhemmin tehtävissä ihmislääkevalmistekomitean (CHMP:n) hyväksymissä riskinhallintasuunnitelman päivityksissä. CHMP:n ihmisille tarkoitettujen lääkevalmisteiden riskinhallintajärjestelmiä koskevien ohjeiden (Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use) mukaisesti päivitetty riskinhallintasuunnitelma on toimitettava seuraavan määräaikaisen turvallisuuskatsauksen (PSUR:n) kanssa. Päivitetty riskinhallintasuunnitelma on lisäksi toimitettava seuraavissa tapauksissa: - kun saadaan uutta tietoa, joka saattaa vaikuttaa nykyiseen turvallisuusselosteeseen (Safety Specification), lääketurvasuunnitelmaan tai riskinminimointitoimiin - 60 päivän kuluessa merkittävän (lääketurvatoimintaan tai riskinminimointiin liittyvän) tavoitteen saavuttamisesta - Euroopan lääkeviraston pyynnöstä. LÄÄKEVALMISTEEN TURVALLISTA JA TEHOKASTA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Ennen tuotteen tuontia markkinoille kussakin jäsenmaassa myyntiluvan haltijan on sovittava tuotteeseen liittyvän koulutusmateriaalin sisältö ja muoto kunkin kansallisen toimivaltaisen viranomaisen kanssa. 13

Myyntiluvan haltijan (MAH:n) on varmistettava, että markkinoille tuonnin aikana ja sen jälkeen kaikki Esmya-lääkemääräyksiä kirjoittavat henkilöt ja Esmya-hoitoa saaneiden potilaiden näytteitä tutkivat patologit saavat koulutusmateriaalit käyttöönsä. Koulutusmateriaalien sisältö: Lääkemääräyksien kirjoittajille (gynekologeille) tarkoitettu materiaali: o Saatekirje o Valmisteyhteenveto o Lääkärin opas Esmya-lääkemääräyksiin. Patologeille tarkoitettu materiaali: o Patologin opas o USB-muistitikku tai CD-levy, joilla on digitaalikuvia näytteistä (tarkkoja kuvia sisältävä digitaalikirjasto) o Valmisteyhteenveto. Koulutusmateriaalien keskeinen sisältö: Lääkärin opas lääkemääräyksiin yksityiskohtaiset suositukset kohdun limakalvon paksuuntumisen hoitoon kertaus ulipristaaliasetaatin vaikutuksesta kohdun limakalvoon huomautus tarpeesta ilmoittaa patologille, että potilas on saanut Esmya-hoitoa, kun biopsia- /leikkausnäytteitä lähetetään analysoitaviksi käyttöaihe: leikkausta edeltävään hoitoon enintään kolmen kuukauden ajan vasta-aiheet: raskaus ja imetys, emätinvuoto, jonka etiologia on tuntematon tai jokin muu kuin kohdun fibroidit, sekä kohtu-, kohdunkaula-, munasarja tai rintasyöpä Käytettävissä ei ole turvallisuustietoja kolmea kuukautta pidemmästä hoidosta tai uusintahoidosta. Jos kohdun limakalvo pysyy paksuna vielä hoidon päätyttyä ja kuukautiskierron palauduttua, potilas on tutkittava normaalin kliinisen käytännön mukaisesti muiden mahdollisten syiden toteamiseksi. Patologien koulutusmateriaali Esmyan tärkeimmät PAEC (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes) -vaikutukset eli progesteronireseptorien muuntajiin liittyvät muutokset sekä näiden erot verrattuna pelkän estrogeenin käyttöön erotusdiagnoosi PAEC:n, pelkän estrogeenihoidon ja kohdun limakalvon hyperplasian välillä. 14