LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI ADVATE 250 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Octocog alfa (yhdistelmä-dna-tekniikalla kultahamsterin munasarjan soluissa valmistettu hyytymistekijä VIII) 250 IU/injektiopullo. Octocog alfa 250 IU 5 ml:ssa liuottamisen jälkeen. Liuottamisen jälkeen pitoisuus on 50 IU/ml. Vahvuus (IU) määritetään värianalyysilla valmistajan oman standardin mukaan, jota verrataan WHO:n kuudenteen standardiin. Valmisteen ominainen aktiviteetti on noin 4 000 10 000 IU/mg proteiinia. Valmiste on tehty siten, että solunviljelyprosessissa, puhdistamisessa tai lopullisessa valmisteessa ei ole käytetty lainkaan (ulkopuolista) ihmisestä tai eläimistä peräisin olevaa proteiinia. Apuaineet, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten. Valmiste on valkoista tai luonnonvalkoista pakastekuivattua jauhetta tai haurasta kiinteää ainetta 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Hemofilia A -potilaiden verenvuodon hoito ja ennaltaehkäisy (hemofilia A on synnynnäinen tekijä VIII:n puutos). Ks. kohta 4.2. ADVATE ei sisällä von Willebrand -tekijää farmakologisesti tehokkaita määriä, minkä vuoksi sitä ei ole tarkoitettu von Willebrandin tautiin. 4.2 Annostus ja antotapa Hoito tulisi aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Annostus Korvaushoidon kesto ja annostus riippuvat tekijä VIII:n puutoksen vakavuudesta, verenvuodon määrästä ja vuotokohdasta sekä potilaan kliinisestä tilasta. Tekijä VIII:n annos ilmoitetaan kansainvälisenä yksikkönä (International Unit, IU), joka liittyy WHO:n tekijä VIII valmisteiden standardiin. Tekijä VIII:n aktiviteetti plasmassa ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa ihmiseen normaaliin plasmaan) tai kansainvälisenä yksikkönä (suhteessa plasman tekijä VIII:n kansainväliseen standardiin). Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) tekijä VIII:n aktiviteettia on yhtä paljon kuin tekijä VIII:n määrä millilitrassa ihmisen plasmaa. Tarvittavan määrän laskeminen perustuu siihen empiiriseen havaintoon, että IU tekijä VIII:a painokiloa kohden nostaa plasman tekijä VIII:n aktiviteettia 2 IU/dl. Seuraava kaavaa auttaa annoksen laskemisessa: Tarvittava tekijä VIII:n määrä (IU) = painokilo x haluttu tekijä VIII:n lisäys (%) x 0.5. 2

Seuraavissa verenvuototapauksissa tekijä VIII:n aktiviteetti ei saa pudota alle annetun plasman aktiviteettitason (prosenttia normaalista tasosta tai IU/dl) vastaavana aikana. Alla oleva taulukko on ohjeellinen verenvuototapauksiin ja leikkauksiin: Verenvuodon määrä / kirurgisen toimenpiteen laatu Verenvuoto Alkava nivelensisäinen vuoto, lihas- tai suuverenvuoto. Suurehko nivelensisäinen vuoto, lihasverenvuoto tai verenpurkauma. Hengenvaaralliset verenvuodot. Kirurgia Pieni toimenpide mukaan lukien hampaan poistaminen. Suurehko leikkaus Tekijä VIII:n tarvittava määrä (%) (IU/dl) 20 40 30 60 60-100 30 60 80 100 (ennen leikkausta ja sen jälkeen) Infuusion antoväli (tunteja)/ hoidon kesto (vuorokausia) 12-24 tunnin välein vähintään vuorokauden ajan, kunnes kivulias verenvuoto on loppunut tai parantunut. 12-24 tunnin välein vähintään 3 4 vuorokauden ajan, kunnes kipu on hävinnyt ja akuutisti hävinnyt liikuntakyky on palautunut. 8-24 tunnin välein, kunnes kriittinen tilanne on ohi. Joka 24. tunti ainakin vuorokauden ajan, kunnes potilas paranee. 8-24 tunnin välein, kunnes haavat ovat kunnolla parantuneet. Sen jälkeen hoitoa jatketaan vielä vähintään 7 päivää, jotta tekijä VIII:n aktiviteetti pysyy tasolla 30 % - 60 % (IU/dl). ADVATE valmisteen annettava määrä ja antoväli on yksittäistapauksessa mukautettava valmisteen kliiniseen vasteeseen. Tietyissä tapauksissa (esim. alhaisen titterin inhibiittorin esiintyessä) saattavat kaavan mukaan laskettuja annoksia suuremmat annokset olla tarpeen. Hoidon aikana plasman tekijä VIII:n tason tarkoituksenmukainen määritys on suositeltavaa oikean annoksen ja antovälin löytämiseksi. Erityisesti suurten leikkausten korvaushoitoa on tarkkaan seurattava plasman tekijä VIII:n aktiviteetin määrityksin. Yksittäisten potilaiden tekijä VIII:n vaste voi vaihdella, ja saanto in vivo -tasoissa. Eri potilailla valmisteen puoliintumisaika voi myös vaihdella. Vaikeasta hemofilia A:sta kärsivien potilaiden verenvuodon pitkäaikaisessa ennaltaehkäisyssä tavalliset tekijä VIII -annokset ovat 20-40 IU painokiloa kohden 2-3 vuorokauden välein. Joskus erityisesti nuoret potilaat voivat tarvita suurempia annoksia tai lyhyempää antoväliä. Toistaiseksi alle 6-vuotiaista lapsista saatavilla oleva aineisto on riittämätöntä ADVATEn käytön suosittelemiseksi heille. Kokemuksia ei ole sellaisten potilaiden hoidosta, joita ei aikaisemmin ole hoidettu. Potilaat, joilla on inhibiittoreita Potilaan tekijä VIII:n inhibiittoreiden esiintyminen on tutkittava, jos toivottua tekijä VIII:n plasmaaktiviteettia ei saavuteta, tai jos verenvuotoa ei pystyä hillitsemään asianmukaisella annoksella. Jos potilaan inhibiittoritaso on korkea, tekijä VIII -hoito ei ehkä tehoa, vaan on harkittava muita hoitokeinoja. Tällaisen potilaan hoitoa ohjaavan lääkärin on oltava perehtynyt hemofiliapotilaiden hoitoon. Ks. myös kohta 4.4. 3

Antotapa ADVATE-kuiva-aine liuotetaan antoa varten kohdan 6.6. ohjeiden mukaan. Liuotettu valmiste annetaan laskimoon. Antonopeus määräytyy potilaan voinnin mukaan ja saa olla enintään 10 ml/min. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, apuaineille tai hiiren tai hamsterin proteiinille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Kuten kaikki laskimoon annettavat lääkkeet myös ADVATE-valmiste voi aiheuttaa allergisia yliherkkyysreaktioita. Valmisteessa on hiiren ja hamsterin proteiinin jäämiä. Potilaille on kerrottava nopeasti ilmaantuvista yliherkkyysoireista, joita ovat mm. nokkosihottuma, kutina, laajalle levinnyt urtikaria, angioedeema, hypotensio (esim. huimaus tai pyörtyminen), sokki ja akuutit hengitysvaikeudet (esim. hengenahdistus, vinkuva hengitys). Jos näitä oireita ilmaantuu, valmisteen käyttö on heti lopetettava, ja lääkäriin on otettava yhteyttä. Jos potilas saa anafylaktisen sokin, on noudatettava asianmukaisia sokin hoito-ohjeita (ks. kohta 4.8). Tekijä VIII:aa neutralisoivien vasta-aineiden (inhibiittoreiden) muodostuminen on tunnettu komplikaatio hemofilia A -potilaiden hoidossa. Inhibiittorit ovat yleensä IgG-immunoglobuliineja, jotka estävät tekijä VIII:n hyytymistoiminnan, ja joiden määrä ilmaistaan Bethesdan yksikköinä (Bethesda Units, BU) millilitrassa plasmaa käyttämällä mukailtua Bethesda-määritystä. Inhibiittoreiden muodostumisen riski riippuu siitä, kuinka paljon potilas altistuu tekijä VIII:lle. Riski on suurin 20 ensimmäisen altistuspäivän aikana, ja riskiin vaikuttavat myös perimä ja ympäristötekijät. Joskus harvoin inhibiittooreita voi muodostua ensimmäisen 100 altistuspäivän jälkeen. ADVATEvalmisteella hoidettavien potilaiden inhibiittoreiden tasoa on seurattava tarkkaan asianmukaisin kliinisin havainnoin ja laboratoriotestein. Ks. myös kohta 4.8. Potilaiden edun nimissä on suositeltavaa merkitä potilastietoihin ADVATE-valmisteen nimi ja eränumero aina, kun valmistetta annetaan potilaalle. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut yhteisvaikutukset Tiedossa ei ole ADVATE-valmisteen yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa. 4.6 Raskaus ja imetys Koska hemofilia A sairautta esiintyy naisilla vain erittäin harvoin, kokemuksia ADVATE-valmisteen vaikutuksista raskauteen ei ole. ADVATE-valmisteella ei ole tehty lisääntymistä tutkivia eläinkokeita. Tämän vuoksi valmistetta tulisi käyttää raskauden aikana vain, kun äidille ja lapselle aiheutuvat riskit on tarkkaan punnittu ja valmisteen käyttö on selvästi tarpeellista. Koska ADVATEn käytöstä imetyksen aikana ei ole kokemuksia, rintaruokinta on lopetettava valmisteen käytön aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Minkäänlaisia vaikutuksia ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole havaittu. 4.8 Haittavaikutukset Kuten kaikki laskimoon annettavat valmisteet myös ADVATE voi aiheuttaa allergisia yliherkkyysreaktioita. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktioiden ensimmäisistä oireista, joita ovat esim. nokkosihottuma, kutina, laajalle levinnyt urtikaria, angioedeema, hypotensio (esim. huimaus ja 4

pyörtyminen), sokki ja akuutit hengitysvaikeudet (esim. hengenahdistus, vinkuva hengitys). Potilaita on neuvottava ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos oireita ilmaantuu (ks. kohta 4.4). ADVATEn kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin kaiken kaikkiaan 27 lievähköä haittavaikutustapausta (ADRs =Adverse drug reactions). Yleisimpiä raportoituja haittavaikutuksia olivat makuhäiriöt, päänsärky ja huimaus (3 tapausta) ja kuumat aallot (2 tapausta). Kaikkia muita raportoituja haittavaikutuksia esiintyi vain kerran. Seuraavassa taulukossa on lievähköjen haittavaikutusten esiintymistiheys: MedDRA Elinten standardiluokitus MedDRA Suositeltu termi Tapausten lukumäärä Esiintyminen prosentteina a) Haittavaikutuksen luokitus a) INFEKTIOT JA Katetriin liittyvä 1 0.7% Melko harvinainen LOISTARTUNNAT infektio VEREN JA IMUNESTE- Verenvuoto- 1 0.7% Melko harvinainen JÄRJESTELMÄN HÄIRIÖT taipumus b) HERMOJÄRJESTELMÄN Makuhäiriö 3 2.0% Yleinen HÄIRIÖT Päänsärky 3 2.0% Yleinen Huimaus 3 2.0% Yleinen SYDÄNVAIVAT Hengenahdistus 1 0.7% Melko harvinainen VERISUONIHÄIRIÖT Kuumat aallot 2 1.4% Yleinen Hematooma 1 0.7% Melko harvinainen MAHALAUKKU- JA Ripuli 1 0.7% Melko harvinainen OHUTSUOLIHÄIRIÖT Pahoinvointi 1 0.7% Melko harvinainen IHON JA IHONALAISKERROSTTE N KUDOSTEN HÄIRIÖT Lisääntynyt hikoilu Kutina 1 1 0.7% 0.7% Melko harvinainen Melko harvinainen TUKI- JA LIIKUNTAELIMISTÖN, SIDEKUDOSTEN JA LUUSTON HÄIRIÖT Nivelten turpoaminen 1 0.7% Melko harvinainen YLEISLUONTEISET HÄIRIÖT SEKÄ ANNOSTUSPAIKAN TILA TUTKIMUKSET Alaraajojen 1 0.7% Melko harvinainen turvotus Ylävatsakivut 1 0.7% Melko harvinainen Rintakivut 1 0.7% Melko harvinainen Jäykkyys 1 0.7% Melko harvinainen Kuume 1 0.7% Melko harvinainen Vähentynyt 1 0.7% Melko harvinainen hematokriitti Vähentynyt 1 0.7% Melko harvinainen hyytymistekijä VIII c) a) Haittavaikutustutkimuksissa on käytetty seuraavaa luokitusta: erittäin yleinen (>10%), yleinen (<10% - >1%), melko harvinainen (<1% - >1 ), harvinainen (<1 - >1/10000) ja erittäin harvinainen (<1/10000). b) Merkitty raportointilomakkeelle pitkittyneenä postoperatiivisen dreenauksen jälkeisenä verenvuotona. c) Yhdellä potilaalla hyytymistekijä VIII:n tasot laskivat odottamattoman alhaisiksi, kun ADVATE - valmistetta annettiin jatkuvana infuusiona leikkauksen jälkeen (leikkauksen jälkeiset päivät 10-14). Verenvuoto pystyttiin tyrehdyttämään koko tämän ajan, ja sekä plasman tekijä VIII:n määrä että puhdistuma palasivat sopivalle tasolle 15. päivänä leikkauksen jälkeen. Tekijä VIII:n inhibiittorit mitattiin sekä jatkuvan infuusion että tutkimuksen päättymisen jälkeen, ja testitulokset olivat negatiivisia. Potilaalle muodostuneet tekijä VIII:n neutralisoivat vasta-aineet (inhibiittorit) näkyvät puutteellisena kliinisenä vasteena. Tällaisissa tapauksissa suositellaan ottamaan yhteyttä hemofilian hoitoon erikoistuneeseen keskukseen. 5

Kliinisissä tutkimuksissa, jotka tehtiin 114:lle aiemmin hoidetulla potilaalla, havaittiin yksi alhaisen vasteen inhibiittori (2.4 BU mukaillussa Bethesa-luokituksessa) 26 altistuspäivän jälkeen. Samalla koehenkilölla tehdyt inhibiittorin seurantatestin tulokset tutkimuksen lopettamisen jälkeen olivat negatiiviset. Muille koehenkilöille ei muodostunut tekijä VIII:n inhibiittoreita. Kokemuksia ei ole sellaisten potilaiden hoidosta, joita ei aikaisemmin ole hoidettu. 106 testatusta potilaasta yhdellä havaittiin selvästi kohonnut hamsterivasta-ainepitoisuus ja kolmella kohonnut hiiren IgG-vasta-ainepitoisuus. Kenellekään näistä henkilöistä ei kuitenkaan kehittynyt allergista vastetta tai yliherkkyysreaktioita. 4.9 Yliannostus Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetun hyytymistekijä VIII:n käytön yhteydessä ei ole raportoitu yliannostusoireista. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijä VIII. ATC-koodi: B02BD02. Tekijä VIII:n ja von Willebrand -tekijän kompleksi koostuu tekijä VIII:n ja von Willebrandin tekijän molekyyleistä. Näillä molekyyleillä on erilaiset fysiologiset toiminnot. ADVATE sisältää yhdistelmä-dna-tekniikalla valmistettua tekijä VIII:a, glykoproteiinia, jonka aminohappoketju on verrattavissa ihmisen tekijä VIII:an, ja jonka kääntämisen jälkeiset muunnelmat ovat samanlaisia kuin plasmapohjaisten molekyylien muutokset. ADVATE on 2332 aminohaposta koostuva glykoproteiini, jonka molekyylimassa on noin 280 kd. Kun tekijä VIII:a annetaan potilaalle, se sitoutuu endogeeniseen von Willebrand tekijään potilaan verenkierrossa. Aktivoitu tekijä VIII toimii aktivoidun tekijä IX:n kofaktorina kiihdyttäen tekijä X:n muuttumista aktivoiduksi tekijä X:ksi. Aktivoitu tekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi, joka puolestaan muuttaa fibrinogeenin fibriiniksi, ja hyytymä voi muodostua. Hemofilia A on sukupuoleen kytkeytynyt perinnöllinen verenhyytymishäiriö, joka johtuu alentuneesta tekijä VIII:n aktiviteetista, ja joka johtaa veren runsaaseen vuotamiseen niveliin, lihaksiin tai sisäelimiin joko itsestään tai onnettomuuden tai kirurgisen trauman seurauksena. Korvaushoidolla tekijä VIII:n plasmatasot nousevat, ja näin tekijä VIII:n puute voidaan tilapäisesti korjata ja verenvuotoalttiutta hillitä. 5.2 Farmakokinetiikka Kaikki ADVATElla tehdyt farmakokineettiset tutkimukset on tehty sellaisilla potilailla, joilla on vaikea tai melko vaikea Hemofilia A (tekijä VIII < 2%). Plasmanäytteet analysoitiin keskuslaboratoriossa käyttäen yksivaiheista hyytymiskoetta. Cross over tutkimus on tehty 101:llä aiemmin hoidetulla 10-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla potilaalla. Tutkimuksesta johdetut farmakokineettiset parametrit on listattu seuraavassa taulukossa. Yhteenveto ADVATEn farmakokineettisistä parametreistä tutkimuksessa, joka tehtiin 101:lle vaikeasta hemofilia A sairaudesta kärsivälle potilaalle Farmakokineettinenparametr i Keskiarvo SD Mediaani Interkvartaalivaihtelu AUC 0- (IU h/dl) 1639 * 678 1618 715 Puoliintumisaika (h) 11.8 3.1 11.1 2.8 Vakiosaanto (IU/dl/IU/kg) 2.38 * 0.50 2.43 0.65 6

Yhteenveto ADVATEn farmakokineettisistä parametreistä tutkimuksessa, joka tehtiin 101:lle vaikeasta hemofilia A sairaudesta kärsivälle potilaalle Farmakokineettinenparametr i Keskiarvo SD Mediaani Interkvartaalivaihtelu C max (IU/dl) 120 * 26 119 37 Puhdistuma (dl/kg/h) 0.035 0.029 0.032 0.013 MRT (h) 21.6 10.3 18.6 8.17 V SS (dl/kg) 0.66 0.47 0.61 0.18 * Geometrinen keskiarvo Saatavilla on alustavia tietoja yksittäisten ADVATE-annosten antamisesta 14:lle 6-vuotiaalle tai sitä nuoremmalle lapsipotilaalle. Vakiosaanto on arviolta 20 % alempaa kuin aikuisilla, mikä on johdonmukaista, koska nuoremmilla potilailla tiedetään olevan enemmän plasmaa. Kokemuksia ei ole sellaisten potilaiden hoidosta, joita ei aikaisemmin ole hoidettu. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliinisissä tutkimuksissa, joita on tehty turvallisuudesta, äkillisestä toksisuudesta, toistuvien annosten toksisuudesta, paikallisesta toksisuudesta ja genotoksisuudesta, ei ole havaittu erityistä vaaraa ihmiselle. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Injektiokuiva-aine: mannitoli natriumkloridi histidiini trehaloosi kalsiumkloridi trometamoli polysorbaatti 80 glutationi (pelkistetty). Liuotin: injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet ADVATE-valmistetta ei saa sekoittaa muihin lääkevalmisteisiin eikä liuottimiin. 6.3 Kestoaika Kaksi vuotta. Liuotettu valmiste on annettava huoneen lämmössä viimeistään kolmen tunnin kuluttua liuottamisesta. Mikrobiologiselta kannalta katsottuna liuotettu valmiste on käytettävä heti liuottamisen jälkeen. 6.4 Säilytys Säilytys 2 C 8 C. Ei saa jäätyä. Säilytettävä alkuperäisessä pakkauksessa valolta suojattuna. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 7

Pakkauksessa on kuiva-ainepullo (250 IU) ja 5 ml:n liuotinpullo. Molemmat injektiopullot ovat I- tyypin lasia, ja niissä on halogeenibutyylikorkki. Pakkauksessa on liuottamista varten BAXJECTsiirtolaite, mini-infuusiosetti (butterfly), 10 ml:n steriili kertakäyttöruisku (injektioruisku), kaksi alkoholia sisältävää pyyhettä ja kaksi laastaria. 6.6 Käyttö-, käsittely- sekä hävittämisohjeet Valmiste annetaan laskimoon sen jälkeen, kun kuiva-aine on liuotettu pakkauksessa olevaan injektionesteisiin käytettävään veteen. - Liuottamisessa saa käyttää vain pakkauksessa mukana olevaa steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä ja antovälineistöä. - Käytettävä viimeistään kolmen tunnin kuluttua liuottamisesta. - Liuotettua valmistetta ei saa säilyttää jääkaapissa. - Käyttämättä jäänyt osuus on hävitettävä asianmukaisesti. Liuottaminen: noudata aseptista tekniikkaa. 1. Lämmitä ADVATE-injektiokuiva-aine ja injektionesteisiin käytettävä vesi (liuotin) 15-25 Casteisiksi. 2. Poista injektiokuiva-aine- ja liuotinpullon suojahatut. 3. Puhdista tulpat alkoholia sisältävillä pyyhkeillä. 4. Avaa BAXJECT-pakkaus vetämällä repäisykansi pois koskematta pakkauksen sisäpuolelle (Kuva a). 5. Älä poista BAXJECT-siirtolaitetta pakkauksesta, vaan käännä pakkaus ylösalaisin, ja lävistä liuotinpullon kumikorkki BAXJECTin muovikanyylilla. Tartu BAXJECT-pakkauksen kulmaan, ja vedä pakkaus irti BAXJECT-siirtolaitteesta (Kuva b). 6. Käännä liuotinpullo ja siinä kiinni oleva BAXJECT-siirtolaite ylösalaisin niin, että liuotinpullo on ylimpänä laitteen päällä. 7. Lävistä kuiva-ainepullon tulppa BAXJECT-siirtolaitteen muovikanyylin toisella päällä. Kuivaainepullossa oleva tyhjiö imaisee liuottimen kuiva-ainepulloon (Kuva c). 8. Pyörittele pulloa varovasti, kunnes kuiva-aine on kokonaan liuennut. Tarkista, että kuiva-aine on täysin liuennut, sillä muuten vaikuttava aine ei pääse suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (yleensä alle minuutissa). Kuva a Kuva b Kuva c Antaminen: noudata aseptista tekniikkaa. Koska ADVATE-valmiste annetaan parenteraalisesti, on ennen sen antamista tarkistettava, ettei siinä ole hiukkasia. Vain kirkasta ja väritöntä liuosta saa käyttää. 1. Käännä BAXJECT-siirtolaitteen kahva alaspäin (kohti ADVATE-kuiva-aine pulloa), ja poista kahvan suojus (Kuva d). 2. Vedä ruiskuun ilmaa vetämällä ruiskun mäntää, kiinnitä ruisku BAXJECT-siirtolaitteeseen, ja injektoi ruiskusta ilmaa kuiva-ainepulloon (Kuva e). 3. Pidä ruiskun mäntää paikoillaan ja käännä järjestelmä ylösalaisin (kuiva-ainepullo yläpuolelle). Vedä liuos ruiskuun vetämällä hitaasti ruiskun mäntää (Kuva f). 8

4. Käännä kahva alkuperäiseen asentoon niin, että se osoittaa sivulle, ja irrota ruisku. 5. Kiinnitä siirtolaite ruiskuun, ja injektoi valmiste laskimoon. Valmisteen antonopeus voi olla korkeintaan 10 ml minuutissa. Pulssi mitataan ennen ADVATE-valmisteen antoa sekä antamisen aikana. Jos pulssi nousee huomattavasti, antonopeutta on hidastettava tai valmisteen antaminen on tilapäisesti keskeytettävä, jolloin oireet yleensä häviävät nopeasti. (Ks. Kohdat 4.4. ja 4.8.). Kuva d Kuva e Kuva f 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Wien Itävalta 8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMIS/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 9

Seuraavissa verenvuototapauksissa tekijä VIII:n aktiviteetti ei saa pudota alle annetun plasman aktiviteettitason (prosenttia normaalista tasosta tai IU/dl) vastaavana aikana. Alla oleva taulukko on ohjeellinen verenvuototapauksiin ja leikkauksiin: Verenvuodon määrä / kirurgisen toimenpiteen laatu Verenvuoto Alkavanivelensisäinen vuoto, lihas- tai suuverenvuoto. Suurehko nivelensisäinen vuoto, lihasverenvuoto tai verenpurkauma. Hengenvaaralliset verenvuodot. Kirurgia Pieni toimenpide mukaan lukien hampaan poistaminen. Suurehko leikkaus Tekijä VIII:n tarvittava määrä (%) (IU/dl) 20 40 30 60 60-100 30 60 80 100 (ennen leikkausta ja sen jälkeen) Infuusion antoväli (tunteja)/ hoidon kesto (vuorokausia) 12-24 tunnin välein vähintään vuorokauden ajan, kunnes kivulias verenvuoto on loppunut tai parantunut. 12-24 tunnin välein vähintään 3 4 vuorokauden ajan, kunnes kipu on hävinnyt ja akuutisti hävinnyt liikuntakyky on palautunut. 8-24 tunnin välein, kunnes kriittinen tilanne on ohi. Joka 24. tunti ainakin vuorokauden ajan, kunnes potilas paranee. 8-24 tunnin välein, kunnes haavat ovat kunnolla parantuneet. Sen jälkeen hoitoa jatketaan vielä vähintään 7 päivää, jotta tekijä VIII:n aktiviteetti pysyy tasolla 30 % - 60 % (IU/dl). ADVATE valmisteen annettava määrä ja antoväli on yksittäistapauksessa mukautettava valmisteen kliiniseen vasteeseen. Tietyissä tapauksissa (esim. alhaisen titterin inhibiittorin esiintyessä) saattavat kaavan mukaan laskettuja annoksia suuremmat annokset olla tarpeen. Hoidon aikana plasman tekijä VIII:n tason tarkoituksenmukainen määritys on suositeltavaa oikean annoksen ja antovälin löytämiseksi. Erityisesti suurten leikkausten korvaushoitoa on tarkkaan seurattava plasman tekijä VIII:n aktiviteetin määrityksin. Yksittäisten potilaiden tekijä VIII:n vaste voi vaihdella, ja saanto in vivo -tasoissa. Eri potilailla valmisteen puoliintumisaika voi myös vaihdella. Vaikeasta hemofilia A:sta kärsivien potilaiden verenvuodon pitkäaiakaisessa ennaltaehkäisyssä tavalliset tekijä VIII -annokset ovat 20-40 IU painokiloa kohden 2-3 vuorokauden välein. Joskus erityisesti nuoret potilaat voivat tarvita suurempia annoksia tai lyhyempää antoväliä. Toistaiseksi alle 6-vuotiaista lapsista saatavilla oleva aineisto on riittämätöntä ADVATEn käytön suosittelemiseksi heille. Kokemuksia ei ole sellaisten potilaiden hoidosta, joita ei aikaisemmin ole hoidettu. Potilaat, joilla on inhibiittoreita Potilaan tekijä VIII:n inhibiittoreiden esiintyminen on tutkittava, jos toivottua tekijä VIII:n plasmaaktiviteettia ei saavuteta, tai jos verenvuotoa ei pystyä hillitsemään asianmukaisella annoksella. Jos potilaan inhibiittoritaso on korkea, tekijä VIII -hoito ei ehkä tehoa, vaan on harkittava muita hoitokeinoja. Tällaisen potilaan hoitoa ohjaavan lääkärin on oltava perehtynyt hemofilia-potilaiden hoitoon. Ks. myös kohta 4.4. 11

pyörtyminen), sokki ja akuutit hengitysvaikeudet (esim. hengenahdistus, vinkuva hengitys). Potilaita on neuvottava ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos oireita ilmaantuu (ks. kohta 4.4). ADVATEn kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin kaiken kaikkiaan 27 lievähköä haittavaikutustapausta (ADRs =Adverse drug reactions). Yleisimpiä raportoituja haittavaikutuksia olivat makuhäiriöt, päänsärky ja huimaus (3 tapausta) ja kuumat aallot (2 tapausta). Kaikkia muita raportoituja haittavaikutuksia esiintyi vain kerran. Seuraavassa taulukossa on lievähköjen haittavaikutusten esiintymistiheys: MedDRA Elinten standardiluokitus MedDRA Suositeltu termi Tapausten lukumäärä Esiintyminen prosentteina a) Haittavaikutuksen luokitus a) INFEKTIOT JA Katetriin liittyvä 1 0.7% Epätavallinen LOISTARTUNNAT infektio VEREN JA IMUNESTE- Verenvuoto- 1 0.7% Epätavallinen JÄRJESTELMÄN HÄIRIÖT taipumus b) HERMOJÄRJESTELMÄN Makuhäiriö 3 2.0% Yleinen HÄIRIÖT Päänsärky 3 2.0% Yleinen Huimaus 3 2.0% Yleinen SYDÄNVAIVAT Hengenahdistus 1 0.7% Epätavallinen VERISUONIHÄIRIÖT Kuumat aallot 2 1.4% Yleinen Hematooma 1 0.7% Epätavallinen MAHALAUKKU- JA Ripuli 1 0.7% Epätavallinen OHUTSUOLIHÄIRIÖT Pahoinvointi 1 0.7% Epätavallinen IHON JA IHONALAISKERROSTTE N KUDOSTEN HÄIRIÖT Lisääntynyt hikoilu Kutina 1 1 0.7% 0.7% Epätavallinen Epätavallinen TUKI- JA Nivelten 1 0.7% Epätavallinen LIIKUNTAELIMISTÖN, SIDEKUDOSTEN JA LUUSTON HÄIRIÖT turpoaminen YLEISLUONTEISET Alaraajojen 1 0.7% Epätavallinen HÄIRIÖT SEKÄ ANNOSTUSPAIKAN TILA turvotus Ylävatsan 1 0.7% Epätavallinen kivut Rintakivut 1 0.7% Epätavallinen Jäykkyys 1 0.7% Epätavallinen Kuume 1 0.7% Epätavallinen TUTKIMUKSET Vähentynyt 1 0.7% Epätavallinen hematokriitti Vähentynyt hyytymistekijä VIII c) 1 0.7% Epätavallinen a) Haittavaikutustutkimuksissa on käytetty seuraavaa luokitusta: erittäin yleinen (>10%), yleinen (<10% - >1%), epätavallinen (<1% - >1 ), harvinainen (<1 - >1/10000) ja erittäin harvinainen (<1/10000). b) Merkitty raportointilomakkeelle pitkittyneenä postoperatiivisen dreenauksen jälkeisenä verenvuotona. c) Yhdellä potilaalla hyytymistekijä VIII:n tasot laskivat odottamattoman alhaisiksi, kun ADVATE - valmistetta annettiin jatkuvana infuusiona leikkauksen jälkeen (leikkauksen jälkeiset päivät 10-14). Verenvuoto pystyttiin tyrehdyttämään koko tämän ajan, ja sekä plasman tekijä VIII:n määrä että puhdistuma palasivat sopivalle tasolle 15. päivänä leikkauksen jälkeen. Tekijä VIII:n inhibiittorit mitattiin sekä jatkuvan infuusion että tutkimuksen päättymisen jälkeen, ja testitulokset olivat negatiivisia. Potilaalle muodostuneet tekijä VIII:n neutralisoivat vasta-aineet (inhibiittorit) näkyvät puutteellisena kliinisenä vasteena. Tällaisissa tapauksissa suositellaan ottamaan yhteyttä hemofilian hoitoon erikoistuneeseen keskukseen. Kliinisissä tutkimuksissa, jotka tehtiin 114:lle aiemmin hoidetulla potilaalla, havaittiin yksi alhaisen vasteen inhibiittori (2.4 BU mukaillussa Bethesa-luokituksessa) 26 altistuspäivän jälkeen. Samalla 13

koehenkilölla tehdyt inhibiittorin seurantatestin tulokset tutkimuksen lopettamisen jälkeen olivat negatiiviset. Muille koehenkilöille ei muodostunut tekijä VIII:n inhibiittoreita. Kokemuksia ei ole sellaisten potilaiden hoidosta, joita ei aikaisemmin ole hoidettu. 106 testatusta potilaasta yhdellä havaittiin selvästi kohonnut hamsterin vasta-ainepitoisuus ja kolmella kohonnut hiiren IgG-vasta-ainepitoisuus. Kenellekään näistä henkilöistä ei kuitenkaan kehittynyt allergista vastetta tai yliherkkyysreaktioita. 4.9 Yliannostus Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetun hyytymistekijä VIII:n käytön yhteydessä ei ole raportoitu yliannostusoireita. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijä VIII. ATC-koodi: B02BD02. Tekijä VIII:n ja von Willebrand -tekijän kompleksi koostuu tekijä VIII:n ja von Willebrand tekijän molekyylistä. Näillä molekyyleillä on erilaiset fysiologiset toiminnot. ADVATE sisältää yhdistelmä-dna-tekniikalla valmistettua tekijä VIII:a, glykoproteiinia, jonka aminohappoketju on verrattavissa ihmisen tekijä VIII:an, ja jonka kääntämisen jälkeiset muunnelmat ovat samanlaisia kuin plasmapohjaisten molekyylien muutokset. ADVATE on 2332 aminohaposta koostuva glykoproteiini, jonka molekyylimassa on noin 280 kd. Kun tekijä VIII:a annetaan potilaalle, se sitoutuu endogeeniseen von Willebrand tekijään potilaan verenkierrossa. Aktivoitu tekijä VIII toimii aktivoidun tekijä IX:n kofaktorina kiihdyttäen tekijä X:n muuttumista aktivoiduksi tekijä X:ksi. Aktivoitu tekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi, joka puolestaan muuttaa fibrinogeenin fibriiniksi, ja hyytymä voi muodostua. Hemofilia A on sukupuoleen kytkeytynyt perinnöllinen verenhyytymishäiriö, joka johtuu alentuneesta tekijä VIII:n aktiviteetista, ja joka johtaa veren runsaaseen vuotamiseen niveliin, lihaksiin tai sisäelimiin joko itsestään tai onnettomuuden tai kirurgisen trauman seurauksena. Korvaushoidolla tekijä VIII:n plasmatasot nousevat, ja näin tekijä VIII:n puute voidaan tilapäisesti korjata ja verenvuotoalttiutta hillitä. 5.2 Farmakokinetiikka Kaikki ADVATElla tehdyt farmakokineettiset tutkimukset on tehty sellaisilla potilailla, joilla on vaikea tai melko vaikea Hemofilia A (tekijä VIII < 2%). Plasmanäytteet analysoitiin keskuslaboratoriossa käyttäen yksivaiheista hyytymiskoetta. Cross over tutkimus on tehty 101:llä aiemmin hoidetulla 10-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla potilaalla. Tutkimuksesta johdetut farmakokineettiset parametrit on listattu seuraavassa taulukossa. Yhteenveto ADVATEn farmakokineettisistä parametreistä tutkimuksessa, joka tehtiin 101:lle vaikeasta hemofilia A sairaudesta kärsivälle potilaalle Farmakokineettinen parametri Keskiarvo SD Mediaani Interkvartaalivaihtelu AUC 0- (IU h/dl) 1639 * 678 1618 715 Puoliintumisaika (h) 11.8 3.1 11.1 2.8 14

Yhteenveto ADVATEn farmakokineettisistä parametreistä tutkimuksessa, joka tehtiin 101:lle vaikeasta hemofilia A sairaudesta kärsivälle potilaalle Farmakokineettinen parametri Keskiarvo SD Mediaani Interkvartaalivaihtelu Vakiosaanto (IU/dl/IU/kg) 2.38 * 0.50 2.43 0.65 C max (IU/dl) 120 * 26 119 37 Puhdistuma (dl/kg/h) 0.035 0.029 0.032 0.013 MRT (h) 21.6 10.3 18.6 8.17 V SS (dl/kg) 0.66 0.47 0.61 0.18 * Geometrinen keskiarvo Saatavilla on alustavia tietoja yksittäisten ADVATE-annosten antamisesta 14:lle 6-vuotiaalle tai sitä nuoremmalle lapsipotilaalle. Vakiosaanto on arviolta 20 % alempaa kuin aikuisilla, mikä on johdonmukaista, koska nuoremmilla potilailla tiedetään olevan enemmän plasmaa. Kokemuksia ei ole sellaisten potilaiden hoidosta, joita ei aikaisemmin ole hoidettu. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliinisissä tutkimuksissa, joita on tehty turvallisuudesta, äkillisestä toksisuudesta, toistuvien annosten toksisuudesta, paikallisesta toksisuudesta ja genotoksisuudesta, ei ole havaittu erityistä vaaraa ihmiselle. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Injektiokuiva-aine: mannitoli natriumkloridi histidiini trehaloosi kalsiumkloridi trometamoli polysorbaatti 80 glutationi (pelkistetty). Liuotin: injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet ADVATE-valmistetta ei saa sekoittaa muihin lääkevalmisteisiin eikä liuottimiin. 6.3 Kestoaika Kaksi vuotta. Liuotettu valmiste on annettava huoneen lämmössä viimeistään kolmen tunnin kuluttua liuottamisesta. Mikrobiologiselta kannalta katsottuna liuotettu valmiste on käytettävä heti liuottamisen jälkeen. 6.4 Säilytys Säilytys 2 C 8 C. Ei saa jäätyä. Säilytettävä alkuperäisessä pakkauksessa valolta suojattuna. 15

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Pakkauksessa on kuiva-ainepullo (500 IU) ja 5 ml:n liuotinpullo. Molemmat injektiopullot ovat I- tyypin lasia, ja niissä on halogeenibutyylikorkki. Pakkauksessa on liuottamista varten BAXJECTsiirtolaite, mini-infuusiosetti (butterfly), 10 ml:n steriili kertakäyttöruisku (injektioruisku), kaksi alkoholia sisältävää pyyhettä ja kaksi laastaria. 6.6 Käyttö-, käsittely- sekä hävittämisohjeet Valmiste annetaan laskimoon sen jälkeen, kun kuiva-aine on liuotettu pakkauksessa olevaan injektionesteisiin käytettävään veteen. - Liuottamisessa saa käyttää vain pakkauksessa mukana olevaa steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä ja antovälineistöä. - Käytettävä viimeistään kolmen tunnin kuluttua liuottamisesta. - Liuotettua valmistetta ei saa säilyttää jääkaapissa. - Käyttämättä jäänyt osuus on hävitettävä asianmukaisesti. Liuottaminen: noudata aseptista tekniikkaa. 1. Lämmitä ADVATE-injektiokuiva-aine ja injektionesteisiin käytettävä vesi (liuotin) 15-25 Casteisiksi. 2. Poista injektiokuiva-aine- ja liuotinpullon suojahatut. 3. Puhdista tulpat alkoholia sisältävillä pyyhkeillä. 4. Avaa BAXJECT-pakkaus vetämällä repäisykansi pois koskematta pakkauksen sisäpuolelle (Kuva a). 5. Älä poista BAXJECT-siirtolaitetta pakkauksesta, vaan käännä pakkaus ylösalaisin, ja lävistä liuotinpullon kumikorkki BAXJECTin muovikanyylilla. Tartu BAXJECT-pakkauksen kulmaan, ja vedä pakkaus irti BAXJECT-siirtolaitteesta (Kuva b). 6. Käännä liuotinpullo ja siinä kiinni oleva BAXJECT-siirtolaite ylösalaisin niin, että liuotinpullo on ylimpänä laitteen päällä. 7. Lävistä kuiva-ainepullon tulppa BAXJECT-siirtolaitteen muovikanyylin toisella päällä. Kuivaainepullossa oleva tyhjiö imaisee liuottimen kuiva-ainepulloon (Kuva c). 8. Pyörittele pulloa varovasti, kunnes kuiva-aine on kokonaan liuennut. Tarkista, että kuiva-aine on täysin liuennut, sillä muuten vaikuttava aine ei pääse suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (yleensä alle minuutissa). Kuva a Kuva b Kuva c Antaminen: noudata aseptista tekniikkaa. Koska ADVATE-valmiste annetaan parenteraalisesti, on ennen sen antamista tarkistettava, ettei siinä ole hiukkasia. Vain kirkasta ja väritöntä liuosta saa käyttää. 16

1. Käännä BAXJECT-siirtolaitteen kahva alaspäin (kohti ADVATE-kuiva-aine pulloa), ja poista kahvan suojus (Kuva d). 2. Vedä ruiskuun ilmaa vetämällä ruiskun mäntää, kiinnitä ruisku BAXJECT-siirtolaitteeseen, ja injektoi ruiskusta ilmaa kuiva-ainepulloon (Kuva e). 3. Pidä ruiskun mäntää paikoillaan ja käännä järjestelmä ylösalaisin (kuiva-ainepullo yläpuolelle). Vedä liuos ruiskuun vetämällä hitaasti ruiskun mäntää (Kuva f). 4. Käännä kahva alkuperäiseen asentoon niin, että se osoittaa sivulle, ja irrota ruisku. 5. Kiinnitä siirtolaite ruiskuun, ja injektoi valmiste laskimoon. Valmisteen antonopeus voi olla korkeintaan 10 ml minuutissa. Pulssi mitataan ennen ADVATE-valmisteen antoa sekä antamisen aikana. Jos pulssi nousee huomattavasti, antonopeutta on hidastettava tai valmisteen antaminen on tilapäisesti keskeytettävä, jolloin oireet yleensä häviävät nopeasti. (Ks. Kohdat 4.4. ja 4.8.). Kuva d Kuva e Kuva f 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Wien Itävalta 8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMIS/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 17

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI ADVATE 1000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Octocog alfa (yhdistelmä-dna-tekniikalla kultahamsterin munasarjan soluissa valmistettu hyytymistekijä VIII ) 1000 IU/injektiopullo. Octocog alfa 1000 IU 5 ml:ssa liuottamisen jälkeen. Liuottamisen jälkeen pitoisuus on 200 IU/ml. Vahvuus (IU) määritetään värianalyysilla valmistajan oman standardin mukaan, jota verrataan WHO:n kuudenteen standardiin. Valmisteen ominainen aktiviteetti on noin 4 000 10 000 IU/mg proteiinia. Valmiste on tehty siten, että solunviljelyprosessissa, puhdistamisessa tai lopullisessa valmisteessa ei ole käytetty lainkaan (ulkopuolista) ihmisestä tai eläimistä peräisin olevaa proteiinia. Apuaineet, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten. Valmiste on valkoista tai luonnonvalkoista pakastekuivattua jauhetta tai haurasta kiinteää ainetta 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Hemofilia A -potilaiden verenvuodon hoito ja ennaltaehkäisy (hemofilia A on synnynnäinen tekijä VIII:n puutos). Ks. kohta 4.2. ADVATE ei sisällä von Willebrand -tekijää farmakologisesti tehokkaita määriä, minkä vuoksi sitä ei ole tarkoitettu von Willebrandin tautiin. 4.2 Annostus ja antotapa Hoito tulisi aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Annostus Korvaushoidon kesto ja annostus riippuvat tekijä VIII:n puutoksen vakavuudesta, verenvuodon määrästä ja vuotokohdasta sekä potilaan kliinisestä tilasta. Tekijä VIII:n annos ilmoitetaan kansainvälisenä yksikkönä (International Unit, IU), joka liittyy WHO:n tekijä VIII valmisteiden standardiin. Tekijä VIII:n aktiviteetti plasmassa ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa ihmiseen normaaliin plasmaan) tai kansainvälisenä yksikkönä (suhteessa plasman tekijä VIII:n kansainväliseen standardiin). Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) tekijä VIII:n aktiviteettia on yhtä paljon kuin tekijä VIII:n määrä millilitrassa ihmisen plasmaa. Tarvittavan määrän laskeminen perustuu siihen empiiriseen havaintoon, että IU tekijä VIII:a painokiloa kohden nostaa plasman tekijä VIII:n aktiviteettia 2 IU/dl. Seuraava kaavaa auttaa annoksen laskemisessa: Tarvittava tekijä VIII:n määrä (IU) = painokilo x haluttu tekijä VIII:n lisäys (%) x 0.5. 18

Seuraavissa verenvuototapauksissa tekijä VIII:n aktiviteetti ei saa pudota alle annetun plasman aktiviteettitason (prosenttia normaalista tasosta tai IU/dl) vastaavana aikana. Alla oleva taulukko on ohjeellinen verenvuototapauksiin ja leikkauksiin: Verenvuodon määrä / kirurgisen toimenpiteen laatu Verenvuoto Alkava nivelensisäinen vuoto, lihas- tai suuverenvuoto. Suurehko nivelensisäinen vuoto, lihasverenvuoto tai verenpurkauma. Hengenvaaralliset verenvuodot. Kirurgia Pieni toimenpide mukaan lukien hampaan poistaminen. Suurehko leikkaus Tekijä VIII:n tarvittava määrä (%) (IU/dl) 20 40 30 60 60-100 30 60 80 100 (ennen leikkausta ja sen jälkeen) Infuusion antoväli (tunteja)/ hoidon kesto (vuorokausia) 12-24 tunnin välein vähintään vuorokauden ajan, kunnes kivulias verenvuoto on loppunut tai parantunut. 12-24 tunnin välein vähintään 3 4 vuorokauden ajan, kunnes kipu on hävinnyt ja akuutisti hävinnyt liikuntakyky on palautunut. 8-24 tunnin välein, kunnes kriittinen tilanne on ohi. Joka 24. tunti ainakin vuorokauden ajan, kunnes potilas paranee. 8-24 tunnin välein, kunnes haavat ovat kunnolla parantuneet. Sen jälkeen hoitoa jatketaan vielä vähintään 7 päivää, jotta tekijä VIII:n aktiviteetti pysyy tasolla 30 % - 60 % (IU/dl). ADVATE valmisteen annettava määrä ja antoväli on yksittäistapauksessa mukautettava valmisteen kliiniseen vasteeseen. Tietyissä tapauksissa (esim. alhaisen titterin inhibiittorin esiintyessä) saattavat kaavan mukaan laskettuja annoksia suuremmat annokset olla tarpeen. Hoidon aikana plasman tekijä VIII:n tason tarkoituksenmukainen määritys on suositeltavaa oikean annoksen ja antovälin löytämiseksi. Erityisesti suurten leikkausten korvaushoitoa on tarkkaan seurattava plasman tekijä VIII:n aktiviteetin määrityksin. Yksittäisten potilaiden tekijä VIII:n vaste voi vaihdella, ja saanto in vivo -tasoissa. Eri potilailla valmisteen puoliintumisaika voi myös vaihdella. Vaikeasta hemofilia A:sta kärsivien potilaiden verenvuodon pitkäaikaisessa ennaltaehkäisyssä tavalliset tekijä VIII -annokset ovat 20-40 IU painokiloa kohden 2-3 vuorokauden välein. Joskus erityisesti nuoret potilaat voivat tarvita suurempia annoksia tai lyhyempää antoväliä. Toistaiseksi alle 6-vuotiaista lapsista saatavilla oleva aineisto on riittämätöntä ADVATEn käytön suosittelemiseksi heille. Kokemuksia ei ole sellaisten potilaiden hoidosta, joita ei aikaisemmin ole hoidettu. Potilaat, joilla on inhibiittoreita Potilaan tekijä VIII:n inhibiittoreiden esiintyminen on tutkittava, jos toivottua tekijä VIII:n plasmaaktiviteettia ei saavuteta, tai jos verenvuotoa ei pystyä hillitsemään asianmukaisella annoksella. Jos potilaan inhibiittoritaso on korkea, tekijä VIII -hoito ei ehkä tehoa, vaan on harkittava muita hoitokeinoja. Tällaisen potilaan hoitoa ohjaavan lääkärin on oltava perehtynyt hemofilia-potilaiden hoitoon. Ks. myös kohta 4.4. 19

koehenkilölla tehdyt inhibiittorin seurantatestin tulokset tutkimuksen lopettamisen jälkeen olivat negatiiviset. Muille koehenkilöille ei muodostunut tekijä VIII:n inhibiittoreita. Kokemuksia ei ole sellaisten potilaiden hoidosta, joita ei aikaisemmin ole hoidettu. 106 testatusta potilaasta yhdellä havaittiin selvästi kohonnut hamsterin vasta-ainepitoisuus ja kolmella kohonnut hiiren IgG-vasta-ainepitoisuus. Kenellekään näistä henkilöistä ei kuitenkaan kehittynyt allergista vastetta tai yliherkkyysreaktioita. 4.9 Yliannostus Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetun hyytymistekijä VIII:n käytön yhteydessä ei ole raportoitu yliannostusoireita. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijä VIII. ATC-koodi: B02BD02. Tekijä VIII:n ja von Willebrand -tekijän kompleksi koostuu tekijä VIII:n ja von Willebrand tekijän molekyylistä. Näillä molekyyleillä on erilaiset fysiologiset toiminnot. ADVATE sisältää yhdistelmä-dna-tekniikalla valmistettua tekijä VIII:a, glykoproteiinia, jonka aminohappoketju on verrattavissa ihmisen tekijä VIII:an, ja jonka kääntämisen jälkeiset muunnelmat ovat samanlaisia kuin plasmapohjaisten molekyylien muutokset. ADVATE on 2332 aminohaposta koostuva glykoproteiini, jonka molekyylimassa on noin 280 kd. Kun tekijä VIII:a annetaan potilaalle, se sitoutuu endogeeniseen von Willebrand tekijään potilaan verenkierrossa. Aktivoitu tekijä VIII toimii aktivoidun tekijä IX:n kofaktorina kiihdyttäen tekijä X:n muuttumista aktivoiduksi tekijä X:ksi. Aktivoitu tekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi, joka puolestaan muuttaa fibrinogeenin fibriiniksi, ja hyytymä voi muodostua. Hemofilia A on sukupuoleen kytkeytynyt perinnöllinen verenhyytymishäiriö, joka johtuu alentuneesta tekijä VIII:n aktiviteetista, ja joka johtaa veren runsaaseen vuotamiseen niveliin, lihaksiin tai sisäelimiin joko itsestään tai onnettomuuden tai kirurgisen trauman seurauksena. Korvaushoidolla tekijä VIII:n plasmatasot nousevat, ja näin tekijä VIII:n puute voidaan tilapäisesti korjata ja verenvuotoalttiutta hillitä. 5.2 Farmakokinetiikka Kaikki ADVATElla tehdyt farmakokineettiset tutkimukset on tehty sellaisilla potilailla, joilla on vaikea tai melko vaikea Hemofilia A (tekijä VIII < 2%). Plasmanäytteet analysoitiin keskuslaboratoriossa käyttäen yksivaiheista hyytymiskoetta. Cross over tutkimus on tehty 101:llä aiemmin hoidetulla 10-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla potilaalla. Tutkimuksesta johdetut farmakokineettiset parametrit on listattu seuraavassa taulukossa. Yhteenveto ADVATEn farmakokineettisistä parametreistä tutkimuksessa, joka tehtiin 101:lle vaikeasta hemofilia A sairaudesta kärsivälle potilaalle Farmakokineettinen parametri Keskiarvo SD Mediaani Interkvartaalivaihtelu AUC 0- (IU h/dl) 1639 * 678 1618 715 Puoliintumisaika (h) 11.8 3.1 11.1 2.8 Vakiosaanto (IU/dl/IU/kg) 2.38 * 0.50 2.43 0.65 C max (IU/dl) 120 * 26 119 37 22

Yhteenveto ADVATEn farmakokineettisistä parametreistä tutkimuksessa, joka tehtiin 101:lle vaikeasta hemofilia A sairaudesta kärsivälle potilaalle Farmakokineettinen parametri Keskiarvo SD Mediaani Interkvartaalivaihtelu Puhdistuma (dl/kg/h) 0.035 0.029 0.032 0.013 MRT (h) 21.6 10.3 18.6 8.17 V SS (dl/kg) 0.66 0.47 0.61 0.18 * Geometrinen keskiarvo Saatavilla on alustavia tietoja yksittäisten ADVATE-annosten antamisesta 14:lle 6-vuotiaalle tai sitä nuoremmalle lapsipotilaalle. Vakiosaanto on arviolta 20 % alempaa kuin aikuisilla, mikä on johdonmukaista, koska nuoremmilla potilailla tiedetään olevan enemmän plasmaa. Kokemuksia ei ole sellaisten potilaiden hoidosta, joita ei aikaisemmin ole hoidettu. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliinisissä tutkimuksissa, joita on tehty turvallisuudesta, äkillisestä toksisuudesta, toistuvien annosten toksisuudesta, paikallisesta toksisuudesta ja genotoksisuudesta, ei ole havaittu erityistä vaaraa ihmiselle. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Injektiokuiva-aine: mannitoli natriumkloridi histidiini trehaloosi kalsiumkloridi trometamoli polysorbaatti 80 glutationi (pelkistetty). Liuotin: injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet ADVATE-valmistetta ei saa sekoittaa muihin lääkevalmisteisiin eikä liuottimiin. 6.3 Kestoaika Kaksi vuotta. Liuotettu valmiste on annettava huoneen lämmössä viimeistään kolmen tunnin kuluttua liuottamisesta. Mikrobiologiselta kannalta katsottuna liuotettu valmiste on käytettävä heti liuottamisen jälkeen. 6.4 Säilytys Säilytys 2 C 8 C. Ei saa jäätyä. Säilytettävä alkuperäisessä pakkauksessa valolta suojattuna. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 23

Pakkauksessa on kuiva-ainepullo (1000 IU) ja 5 ml:n liuotinpullo. Molemmat injektiopullot ovat I- tyypin lasia, ja niissä on halogeenibutyylikorkki. Pakkauksessa on liuottamista varten BAXJECTsiirtolaite, mini-infuusiosetti (butterfly), 10 ml:n steriili kertakäyttöruisku (injektioruisku), kaksi alkoholia sisältävää pyyhettä ja kaksi laastaria. 6.6 Käyttö-, käsittely- sekä hävittämisohjeet Valmiste annetaan laskimoon sen jälkeen, kun kuiva-aine on liuotettu pakkauksessa olevaan injektionesteisiin käytettävään veteen. - Liuottamisessa saa käyttää vain pakkauksessa mukana olevaa steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä ja antovälineistöä. - Käytettävä viimeistään kolmen tunnin kuluttua liuottamisesta. - Liuotettua valmistetta ei saa säilyttää jääkaapissa. - Käyttämättä jäänyt osuus on hävitettävä asianmukaisesti. Liuottaminen: noudata aseptista tekniikkaa. 1. Lämmitä ADVATE-injektiokuiva-aine ja injektionesteisiin käytettävä vesi (liuotin) 15-25 Casteisiksi. 2. Poista injektiokuiva-aine- ja liuotinpullon suojahatut. 3. Puhdista tulpat alkoholia sisältävillä pyyhkeillä. 4. Avaa BAXJECT-pakkaus vetämällä repäisykansi pois koskematta pakkauksen sisäpuolelle (Kuva a). 5. Älä poista BAXJECT-siirtolaitetta pakkauksesta, vaan käännä pakkaus ylösalaisin, ja lävistä liuotinpullon kumikorkki BAXJECTin muovikanyylilla. Tartu BAXJECT-pakkauksen kulmaan, ja vedä pakkaus irti BAXJECT-siirtolaitteesta (Kuva b). 6. Käännä liuotinpullo ja siinä kiinni oleva BAXJECT-siirtolaite ylösalaisin niin, että liuotinpullo on ylimpänä laitteen päällä. 7. Lävistä kuiva-ainepullon tulppa BAXJECT-siirtolaitteen muovikanyylin toisella päällä. Kuivaainepullossa oleva tyhjiö imaisee liuottimen kuiva-ainepulloon (Kuva c). 8. Pyörittele pulloa varovasti, kunnes kuiva-aine on kokonaan liuennut. Tarkista, että kuiva-aine on täysin liuennut, sillä muuten vaikuttava aine ei pääse suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (yleensä alle minuutissa). Kuva a Kuva b Kuva c Antaminen: noudata aseptista tekniikkaa. Koska ADVATE-valmiste annetaan parenteraalisesti, on ennen sen antamista tarkistettava, ettei siinä ole hiukkasia. Vain kirkasta ja väritöntä liuosta saa käyttää. 1. Käännä BAXJECT-siirtolaitteen kahva alaspäin (kohti ADVATE-kuiva-aine pulloa), ja poista kahvan suojus (Kuva d). 2. Vedä ruiskuun ilmaa vetämällä ruiskun mäntää, kiinnitä ruisku BAXJECT-siirtolaitteeseen, ja injektoi ruiskusta ilmaa kuiva-ainepulloon (Kuva e). 3. Pidä ruiskun mäntää paikoillaan ja käännä järjestelmä ylösalaisin (kuiva-ainepullo yläpuolelle). Vedä liuos ruiskuun vetämällä hitaasti ruiskun mäntää (Kuva f). 24

4. Käännä kahva alkuperäiseen asentoon niin, että se osoittaa sivulle, ja irrota ruisku. 5. Kiinnitä siirtolaite ruiskuun, ja injektoi valmiste laskimoon. Valmisteen antonopeus voi olla korkeintaan 10 ml minuutissa. Pulssi mitataan ennen ADVATE-valmisteen antoa sekä antamisen aikana. Jos pulssi nousee huomattavasti, antonopeutta on hidastettava tai valmisteen antaminen on tilapäisesti keskeytettävä, jolloin oireet yleensä häviävät nopeasti. (Ks. Kohdat 4.4. ja 4.8.). Kuva d Kuva e Kuva f 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Wien Itävalta 8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMIS/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 25

Seuraavissa verenvuototapauksissa tekijä VIII:n aktiviteetti ei saa pudota alle annetun plasman aktiviteettitason (prosenttia normaalista tasosta tai IU/dl) vastaavana aikana. Alla oleva taulukko on ohjeellinen verenvuototapauksiin ja leikkauksiin: Verenvuodon määrä / kirurgisen toimenpiteen laatu Verenvuoto Alkava nivelensisäinen vuoto, lihas- tai suuverenvuoto. Suurehko nivelensisäinen vuoto, lihasverenvuoto tai verenpurkauma. Hengenvaaralliset verenvuodot. Kirurgia Pieni toimenpide mukaan lukien hampaan poistaminen. Suurehko leikkaus Tekijä VIII:n tarvittava määrä (%) (IU/dl) 20 40 30 60 60-100 30 60 80 100 (ennen leikkausta ja sen jälkeen) Infuusion antoväli (tunteja)/ hoidon kesto (vuorokausia) 12-24 tunnin välein vähintään vuorokauden ajan, kunnes kivulias verenvuoto on loppunut tai parantunut. 12-24 tunnin välein vähintään 3 4 vuorokauden ajan, kunnes kipu on hävinnyt ja akuutisti hävinnyt liikuntakyky on palautunut. 8-24 tunnin välein, kunnes kriittinen tilanne on ohi. Joka 24. tunti ainakin vuorokauden ajan, kunnes potilas paranee. 8-24 tunnin välein, kunnes haavat ovat kunnolla parantuneet. Sen jälkeen hoitoa jatketaan vielä vähintään 7 päivää, jotta tekijä VIII:n aktiviteetti pysyy tasolla 30 % - 60 % (IU/dl). ADVATE valmisteen annettava määrä ja antoväli on yksittäistapauksessa mukautettava valmisteen kliiniseen vasteeseen. Tietyissä tapauksissa (esim. alhaisen titterin inhibiittorin esiintyessä) saattavat kaavan mukaan laskettuja annoksia suuremmat annokset olla tarpeen. Hoidon aikana plasman tekijä VIII:n tason tarkoituksenmukainen määritys on suositeltavaa oikean annoksen ja antovälin löytämiseksi. Erityisesti suurten leikkausten korvaushoitoa on tarkkaan seurattava plasman tekijä VIII:n aktiviteetin määrityksin. Yksittäisten potilaiden tekijä VIII:n vaste voi vaihdella, ja saanto in vivo -tasoissa. Eri potilailla valmisteen puoliintumisaika voi myös vaihdella. Vaikeasta hemofilia A:sta kärsivien potilaiden verenvuodon pitkäaikaisessa ennaltaehkäisyssä tavalliset tekijä VIII -annokset ovat 20-40 IU painokiloa kohden 2-3 vuorokauden välein. Joskus erityisesti nuoret potilaat voivat tarvita suurempia annoksia tai lyhyempää antoväliä. Toistaiseksi alle 6-vuotiaista lapsista saatavilla oleva aineisto on riittämätöntä ADVATEn käytön suosittelemiseksi heille. Kokemuksia ei ole sellaisten potilaiden hoidosta, joita ei aikaisemmin ole hoidettu. Potilaat, joilla on inhibiittoreita Potilaan tekijä VIII:n inhibiittoreiden esiintyminen on tutkittava, jos toivottua tekijä VIII:n plasmaaktiviteettia ei saavuteta, tai jos verenvuotoa ei pystyä hillitsemään asianmukaisella annoksella. Jos potilaan inhibiittoritaso on korkea, tekijä VIII -hoito ei ehkä tehoa, vaan on harkittava muita hoitokeinoja. Tällaisen potilaan hoitoa ohjaavan lääkärin on oltava perehtynyt hemofilia-potilaiden hoitoon. Ks. myös kohta 4.4. 27

Antotapa ADVATE-kuiva-aine liuotetaan antoa varten kohdan 6.6. ohjeiden mukaan. Liuotettu valmiste annetaan laskimoon. Antonopeus määräytyy potilaan voinnin mukaanja saa olla enintään 10 ml/min. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, apuaineille tai hiiren tai hamsterin proteiinille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Kuten kaikki laskimoon annettavat lääkkeet myös ADVATE-valmiste voi aiheuttaa allergisia yliherkkyysreaktioita. Valmisteessa on hiiren ja hamsterin proteiinin jäämiä. Potilaille on kerrottava nopeasti ilmaantuvista yliherkkyysoireista, joita ovat mm. nokkosihottuma, kutina, laajalle levinnyt urtikaria, angioedeema, hypotensio (esim. huimaus ja pyörtyminen), sokki ja akuutit hengitysvaikeudet (esim. hengenahdistus, vinkuva hengitys). Jos näitä oireita ilmaantuu, valmisteen käyttö on heti lopetettava, ja lääkäriin on otettava yhteyttä. Jos potilas saa anafylaktisen sokin, on noudatettava asianmukaisia sokin hoito-ohjeita (ks. kohta 4.8). Tekijä VIII:aa neutralisoivien vasta-aineiden (inhibiittoreiden) muodostuminen on tunnettu komplikaatio hemofilia A -potilaiden hoidossa. Inhibiittorit ovat yleensä IgG-immunoglobuliineja, jotka estävät tekijä VIII:n hyytymistoiminnan, ja joiden määrä ilmaistaan Bethesdan yksikköinä (Bethesda Units, BU) millilitrassa plasmaa käyttämällä mukailtua Bethesda-määritystä. Inhibiittoreiden muodostumisen riski riippuu siitä, kuinka paljon potilas altistuu tekijä VIII:lle. Riski on suurin 20 ensimmäisen altistuspäivän aikana, ja riskiin vaikuttavat myös perimä ja ympäristötekijät. Joskus harvoin inhibiittooreita voi muodostua ensimmäisen 100 altistuspäivän jälkeen. ADVATEvalmisteella hoidettavien potilaiden inhibiittoreiden tasoa on seurattava tarkkaan asianmukaisin kliinisin havainnoin ja laboratoriotestein. Ks. myös kohta 4.8. Potilaiden edun nimissä on suositeltavaa merkitä potilastietoihin ADVATE-valmisteen nimi ja eränumero aina, kun valmistetta annetaan potilaalle. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut yhteisvaikutukset Tiedossa ei ole ADVATE-valmisteen yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa. 4.6 Raskaus ja imetys Koska hemofilia A sairautta esiintyy naisilla vain erittäin harvoin, kokemuksia ADVATE-valmisteen vaikutuksista raskauteen ei ole. ADVATE-valmisteella ei ole tehty lisääntymistä tutkivia eläinkokeita. Tämän vuoksi valmistetta tulisi käyttää raskauden aikana vain, kun äidille ja lapselle aiheutuvat riskit on tarkkaan punnittu ja valmisteen käyttö on selvästi tarpeellista. Koska ADVATEn käytöstä imetyksen aikana ei ole kokemuksia, rintaruokinta on lopetettava valmisteen käytön aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Minkäänlaisia vaikutuksia ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole havaittu. 4.8 Haittavaikutukset Kuten kaikki laskimoon annettavat valmisteet myös ADVATE voi aiheuttaa allergisia yliherkkyysreaktioita. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktioiden ensimmäisistä oireista, joita ovat esim. nokkosihottuma, kutina, laajalle levinnyt urtikaria, angioedeema, hypotensio (esim. huimaus ja 28

koehenkilölla tehdyt inhibiittorin seurantatestin tulokset tutkimuksen lopettamisen jälkeen olivat negatiiviset. Muille koehenkilöille ei muodostunut tekijä VIII:n inhibiittoreita. Kokemuksia ei ole sellaisten potilaiden hoidosta, joita ei aikaisemmin ole hoidettu. 106 testatusta potilaasta yhdellä havaittiin selvästi kohonnut hamsterin vasta-ainepitoisuus ja kolmella kohonnut hiiren IgG-vasta-ainepitoisuus. Kenellekään näistä henkilöistä ei kuitenkaan kehittynyt allergista vastetta tai yliherkkyysreaktioita. 4.9 Yliannostus Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetun hyytymistekijä VIII:n käytön yhteydessä ei ole raportoitu yliannostusoireita. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijä VIII. ATC-koodi: B02BD02. Tekijä VIII:n ja von Willebrand -tekijän kompleksi koostuu tekijä VIII:n ja von Willebrand tekijän molekyylistä. Näillä molekyyleillä on erilaiset fysiologiset toiminnot. ADVATE sisältää yhdistelmä-dna-tekniikalla valmistettua tekijä VIII:a, glykoproteiinia, jonka aminohappoketju on verrattavissa ihmisen tekijä VIII:an, ja jonka kääntämisen jälkeiset muunnelmat ovat samanlaisia kuin plasmapohjaisten molekyylien muutokset. ADVATE on 2332 aminohaposta koostuva glykoproteiini, jonka molekyylimassa on noin 280 kd. Kun tekijä VIII:a annetaan potilaalle, se sitoutuu endogeeniseen von Willebrand tekijään potilaan verenkierrossa. Aktivoitu tekijä VIII toimii aktivoidun tekijä IX:n kofaktorina kiihdyttäen tekijä X:n muuttumista aktivoiduksi tekijä X:ksi. Aktivoitu tekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi, joka puolestaan muuttaa fibrinogeenin fibriiniksi, ja hyytymä voi muodostua. Hemofilia A on sukupuoleen kytkeytynyt perinnöllinen verenhyytymishäiriö, joka johtuu alentuneesta tekijä VIII:n aktiviteetista, ja joka johtaa veren runsaaseen vuotamiseen niveliin, lihaksiin tai sisäelimiin joko itsestään tai onnettomuuden tai kirurgisen trauman seurauksena. Korvaushoidolla tekijä VIII:n plasmatasot nousevat, ja näin tekijä VIII:n puute voidaan tilapäisesti korjata ja verenvuotoalttiutta hillitä. 5.2 Farmakokinetiikka Kaikki ADVATElla tehdyt farmakokineettiset tutkimukset on tehty sellaisilla potilailla, joilla on vaikea tai melko vaikea Hemofilia A (tekijä VIII < 2%). Plasmanäytteet analysoitiin keskuslaboratoriossa käyttäen yksivaiheista hyytymiskoetta. Cross over tutkimus on tehty 101:llä aiemmin hoidetulla 10-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla potilaalla. Tutkimuksesta johdetut farmakokineettiset parametrit on listattu seuraavassa taulukossa. Yhteenveto ADVATEn farmakokineettisistä parametreistä tutkimuksessa, joka tehtiin 101:lle vaikeasta hemofilia A sairaudesta kärsivälle potilaalle Farmakokineettinen parametri Keskiarvo SD Mediaani Interkvartaalivaihtelu AUC 0- (IU h/dl) 1639 * 678 1618 715 Puoliintumisaika (h) 11.8 3.1 11.1 2.8 Vakiosaanto (IU/dl/IU/kg) 2.38 * 0.50 2.43 0.65 C max (IU/dl) 120 * 26 119 37 30

Yhteenveto ADVATEn farmakokineettisistä parametreistä tutkimuksessa, joka tehtiin 101:lle vaikeasta hemofilia A sairaudesta kärsivälle potilaalle Farmakokineettinen parametri Keskiarvo SD Mediaani Interkvartaalivaihtelu Puhdistuma (dl/kg/h) 0.035 0.029 0.032 0.013 MRT (h) 21.6 10.3 18.6 8.17 V SS (dl/kg) 0.66 0.47 0.61 0.18 * Geometrinen keskiarvo Saatavilla on alustavia tietoja yksittäisten ADVATE-annosten antamisesta 14:lle 6-vuotiaalle tai sitä nuoremmalle lapsipotilaalle. Vakiosaanto on arviolta 20 % alempaa kuin aikuisilla, mikä on johdonmukaista, koska nuoremmilla potilailla tiedetään olevan enemmän plasmaa. Kokemuksia ei ole sellaisten potilaiden hoidosta, joita ei aikaisemmin ole hoidettu. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliinisissä tutkimuksissa, joita on tehty turvallisuudesta, äkillisestä toksisuudesta, toistuvien annosten toksisuudesta, paikallisesta toksisuudesta ja genotoksisuudesta, ei ole havaittu erityistä vaaraa ihmiselle. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Injektiokuiva-aine: mannitoli natriumkloridi histidiini trehaloosi kalsiumkloridi trometamoli polysorbaatti 80 glutationi (pelkistetty). Liuotin: injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet ADVATE-valmistetta ei saa sekoittaa muihin lääkevalmisteisiin eikä liuottimiin. 6.3 Kestoaika Kaksi vuotta. Liuotettu valmiste on annettava huoneen lämmössä viimeistään kolmen tunnin kuluttua liuottamisesta. Mikrobiologiselta kannalta katsottuna liuotettu valmiste on käytettävä heti liuottamisen jälkeen. 6.4 Säilytys Säilytys 2 C 8 C. Ei saa jäätyä. Säilytettävä alkuperäisessä pakkauksessa valolta suojattuna. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Pakkauksessa on kuiva-ainepullo (1500 IU) ja 5 ml:n liuotinpullo. Molemmat injektiopullot ovat I- tyypin lasia, ja niissä on halogeenibutyylikorkki. Pakkauksessa on liuottamista varten BAXJECT- 31

siirtolaite, mini-infuusiosetti (butterfly), 10 ml:n steriili kertakäyttöruisku (injektioruisku), kaksi alkoholia sisältävää pyyhettä ja kaksi laastaria. 6.6 Käyttö-, käsittely- sekä hävittämisohjeet Valmiste annetaan laskimoon sen jälkeen, kun kuiva-aine on liuotettu pakkauksessa olevaan injektionesteisiin käytettävään veteen. - Liuottamisessa saa käyttää vain pakkauksessa mukana olevaa steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä ja antovälineistöä. - Käytettävä viimeistään kolmen tunnin kuluttua liuottamisesta. - Liuotettua valmistetta ei saa säilyttää jääkaapissa. - Käyttämättä jäänyt osuus on hävitettävä asianmukaisesti. Liuottaminen: noudata aseptista tekniikkaa. 1. Lämmitä ADVATE-injektiokuiva-aine ja injektionesteisiin käytettävä vesi (liuotin) 15-25 Casteisiksi. 2. Poista injektiokuiva-aine- ja liuotinpullon suojahatut. 3. Puhdista tulpat alkoholia sisältävillä pyyhkeillä. 4. Avaa BAXJECT-pakkaus vetämällä repäisykansi pois koskematta pakkauksen sisäpuolelle (Kuva a). 5. Älä poista BAXJECT-siirtolaitetta pakkauksesta, vaan käännä pakkaus ylösalaisin, ja lävistä liuotinpullon kumikorkki BAXJECTin muovikanyylilla. Tartu BAXJECT-pakkauksen kulmaan, ja vedä pakkaus irti BAXJECT-siirtolaitteesta (Kuva b). 6. Käännä liuotinpullo ja siinä kiinni oleva BAXJECT-siirtolaite ylösalaisin niin, että liuotinpullo on ylimpänä laitteen päällä. 7. Lävistä kuiva-ainepullon tulppa BAXJECT-siirtolaitteen muovikanyylin toisella päällä. Kuivaainepullossa oleva tyhjiö imaisee liuottimen kuiva-ainepulloon (Kuva c). 8. Pyörittele pulloa varovasti, kunnes kuiva-aine on kokonaan liuennut. Tarkista, että kuiva-aine on täysin liuennut, sillä muuten vaikuttava aine ei pääse suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (yleensä alle minuutissa). Kuva a Kuva b Kuva c Antaminen: noudata aseptista tekniikkaa. Koska ADVATE-valmiste annetaan parenteraalisesti, on ennen sen antamista tarkistettava, ettei siinä ole hiukkasia. Vain kirkasta ja väritöntä liuosta saa käyttää. 1. Käännä BAXJECT-siirtolaitteen kahva alaspäin (kohti ADVATE-kuiva-aine pulloa), ja poista kahvan suojus (Kuva d). 2. Vedä ruiskuun ilmaa vetämällä ruiskun mäntää, kiinnitä ruisku BAXJECT-siirtolaitteeseen, ja injektoi ruiskusta ilmaa kuiva-ainepulloon (Kuva e). 3. Pidä ruiskun mäntää paikoillaan ja käännä järjestelmä ylösalaisin (kuiva-ainepullo yläpuolelle). Vedä liuos ruiskuun vetämällä hitaasti ruiskun mäntää (Kuva f). 4. Käännä kahva alkuperäiseen asentoon niin, että se osoittaa sivulle, ja irrota ruisku. 32

5. Kiinnitä siirtolaite ruiskuun, ja injektoi valmiste laskimoon. Valmisteen antonopeus voi olla korkeintaan 10 ml minuutissa. Pulssi mitataan ennen ADVATE-valmisteen antoa sekä antamisen aikana. Jos pulssi nousee huomattavasti, antonopeutta on hidastettava tai valmisteen antaminen on tilapäisesti keskeytettävä, jolloin oireet yleensä häviävät nopeasti. (Ks. Kohdat 4.4. ja 4.8.). Kuva d Kuva e Kuva f 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Wien Itävalta 8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMIS/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 33

LIITE II A. BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA B. MYYNTILUVAN EHDOT 34

A BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA Biologisen vaikuttavan aineen valmistajan nimi ja osoite Baxter Healthcare Corporation Baxter BioScience 1978 W. Winton Hayward, CA 94545 USA Baxter Biosciences AG, Horw Baxter Bioscience AG Route de Pierre-à-Bot 111 CH-2000 Neuchâtel Switzerland Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite: Baxter AG Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Belgium B MYYNTILUVAN EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). MUUT EHDOT Tämän myyntiluvan haltijan on tiedotettava Euroopan komissiolle tämän päätöksen perusteella hyväksytyn lääkevalmisteen markkinointisuunnitelmista. 35

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PALKKAUSSELOSTE 36

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 37

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT ULKOPAKKAUS 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI ADVATE 250 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten. Octocog alfa (rekombinantti hyytymistekijä VIII) 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Injektiopullossa on 250 IU octocog alfaa, liuottamisen jälkeen 50 IU/ml. Ominainen aktiviteetti: noin 4 000-10 000 IU/mg proteiinia. ADVATE 250 IU ei sisällä von Willebrand tekijää farmakologisesti tehokkaita määriä. 3. LUETTELO APUAINEISTA Mannitoli, natriumkloridi, histidiini, trehaloosi, kalsiumkloridi, trometamoli, polysorbaatti 80, glutationi (pelkistetty). 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 1 injektiopullollinen ADVATE 250 IU injektiokuiva-ainetta 5 ml:n injektiopullollinen injektionesteisiin käytettävää vettä. BAXJECT-siirtolaite. Mini-infuusiosetti. 10 ml:n steriili kertakäyttöruisku. 2 alkoholia sisältävää pyyhettä. 2 laastaria. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Lue pakkausseloste ennen käyttöä. Laskimoon. Vain kerta-antoon. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 38

8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim: 00/0000. Ei saa käyttää tämän päivämäärän jälkeen. 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytys 2 C 8 C (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. Säilytettävä ulkopakkauksessa valolta suojattuna. 10. EIRYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Baxter AG A-1220 Wien Itävalta 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä: 00000 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 39

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT: INJEKTIOPULLON ETIKETTI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) ADVATE 250 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten. Laskimoon. Vain kerta-antoon. 2. ANTOTAPA Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: 00/0000. 4. ERÄNUMERO Erä: 00000 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 1 injektiopullo: 250 IU octocog alfa, liuottamisen jälkeen 50 IU/ml. Baxter-logo 40

LIUOSPULLOSSA OLTAVAT VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT: INJEKTIONESTEISIIN KÄYTETTÄVÄ VESI 1. LÄÄKEVALMISTEENNIMI Injektionesteisiin käytettävä vesi 5 ml 2. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: 00/0000 3. BATCH NUMBER Erä: 00000 Baxter logo 4. VALMISTAJA Baxter AG Wien, Itävalta 41

B. PAKKAUSSELOSTE 54

PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärin tai apteekin puoleen. - Tämä lääke on määrätty Sinulle henkilökohtaisesti eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin Sinun. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä ADVATE 250 IU -valmiste on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin käytät ADVATE 250 IU -valmistetta 3. Miten ADVATE 250 IU -valmistetta käytetään 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. ADVATE 250 IU -valmisteen säilyttäminen 6. Käyttö- ja käsittelyohjeet 7. Muuta tietoa ADVATE 250 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten. Octocog alfa ( yhdistelmä-dna-tekniikalla valmistettu hyytymistekijä VIII). Kuiva-aine - Vaikuttava aine on octocog alfa (soluviljelmissä tuotettu hyytymistekijä VIII). Millilitrassa liuotettua valmistetta on 50 IU octocog alfaa. - Apuaineet ovat mannitoli, natriumkloridi, histidiini, trehaloosi, kalsiumkloridi, tremetamoli, polysorbaatti 80, glutationi (pelkistetty). Liuotin - Injektionesteisiin käytettävä vesi. Myyntiluvan haltija: Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Wien, Itävalta Valmistaja: Baxter S.A. Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines, Belgia 1. MITÄ ADVATE 250 IU ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Mitä ADVATE 250 IU on ADVATE 250 IU kuuluu farmakoterapeuttiseen ryhmään veren hyytymistekijät, hyytymistekijä VIII. ADVATE 250 IU tehdään siten, että solunviljelyprosessissa, puhdistamisessa tai lopullisessa valmisteessa ei ole käytetty lainkaan ihmisestä tai eläimistä peräisin olevaa proteiinia. Yhdessä pullollisessa kuiva-ainetta on 250 IU octocog alfaa (IU = International Unit, kansainvälinen yksikkö). Kun injektiokuiva-aine on liuotettu 5 ml:aan injektionesteisiin käytettävää vettä, injektiopullossa on nimellisesti 50 IU/ml octocog alfaa. ADVATE 250 IU pakkauksessa on: kerta-annoksen sisältävä lasinen ADVATE 250 IU kuiva-aineinjektiopullo, jossa on halogeenibutyylikorkki 55

kerta-annoksen sisältävä lasinen injektiopullo (liuotinpullo) jossa on steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä, ja jossa on halogeenibutyylikorkki BAXJECT-siirtolaite liuoksen valmistamiseen mini-infuusiosetti 10 ml:n steriili kertakäyttöruisku antoon 2 alkoholia sisältävää pyyhettä 2 laastaria. Mihin ADVATE 250 IU valmistetta käytetään Valmistetta annetaan potilaille, joilla on hemofilia A (synnynnäinen tekijä VIII:n puutos) verenvuodon ennaltaehkäisyyn verenvuodon hoitoon (esim. lihas- ja suuverenvuodot, kirurgiaan liittyvät vuodot). Valmiste ei sisällä von Willenbrand tekijää, minkä vuoksi sitä ei saa käyttää von Willenbrandin tautiin. 2. ENNEN KUIN KÄYYTÄT ADVATE 250 IU -VALMISTETTA Älä käytä ADVATE 250 IU valmistetta jos olet yliherkkä (allerginen) octocog alfalle, hiiren tai hamsterin proteiinille tai jollekin ADVATE 250 IU -valmisteen apuaineelle. Epävarmoissa tapauksissa on kysyttävä lääkärin neuvoa. Ole erityisen varovainen ADVATE 250 IU valmisteen suhteen Jos esiintyy allergisia reaktioita: ADVATE 250 IU -valmisteen käyttöön sisältyy pieni anafylaktisen reaktion vaara (vakava, äkkinäinen allerginen reaktio). Tällaisen reaktion ensimmäisiä oireita ovat mm. ihottuma, nokkosihottuma, näppylät, kutina, huulien ja kielen turvotus, hengitysvaikeudet, vinkuva hengitys, hengenahdistus, yleinen pahanolon tunne, ja huimaus. Oireet voivat olla anafylaktisen sokin ensimmäisiä merkkejä, ja niitä voivat lisäksi olla paha huimaus, tajuttomuus ja erittäin pahat hengitysvaikeudet. Jos oireita ilmaantuu, injektio/infuusio on heti lopetettava ja otettava yhteys lääkäriin. Vakavat oireet kuten hengenahdistus ja pyörtymisen tunne vaativat nopeaa hoitoa. Seurantatarve: Lääkäri voi tehdä kokeita varmistaakseen, että käytetty ADVATE 250 IU -annos on riittävä oikean tekijä VIII:n tason saavuttamiseksi. Jos verenvuoto jatkuu: Jos verenvuoto ei tyrehdy ADVATE 250 IU -valmisteella, on heti otettava yhteys lääkäriin. Potilaalle voi olla kehittynyt tekijä VIII:n inhibiittoreita, ja lääkäri joutuu ehkä tekemään kokeita sen varmistamiseksi. Tekijä VIII:n inhibiittorit ovat veressä olevia vasta-aineita, jotka estävät käytetyn tekijä VIII:n toiminnan, ja jotka näin heikentävät sen tehoa verenvuotojen hallinnassa. Erikoisryhmät ADVATE-valmistetta ei suositella alle 6-vuotiaille lapsille. Kokemuksia ei ole ADVATEn käytöstä sellaisten potilaiden hoidosta, joita ei aikaisemmin ole hoidettu hyytymistekijä VIII valmisteilla. Raskaus ja imetys Kokemuksia ADVATE-valmisteen vaikutuksista raskauteen ja imetykseen ei ole, koska hemofilia A sairaus on harvinainen naisilla. Sen vuoksi raskaudesta ja imetyksestä on aina kerrottava hoitavalle lääkärille, joka päättää, voiko valmistetta käyttää raskauden ja imetyksen aikana. Ajaminen ja koneiden käyttö 56

Minkäänlaisia vaikutuksia ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole havaittu. Muiden lääkkeiden käyttö Kerro lääkärille tai apteekkiin, jos käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, vaikka kyseessä eivät olisi reseptilääkkeet. 3. MITEN ADVATE 250 IU VALMISTETTA KÄYTETÄÄN Hoidosta päättävät lääkärit, joilla on kokemusta hemofilia A sairauden hoidosta. Annostelu verenvuodon ennaltaehkäisyssä Jos ADVATE 250 IU valmistetta käytetään verenvuodon ennaltaehkäisyyn (profylaksiaan), lääkäri laskee oikean annoksen potilaan erityistarpeiden mukaan. Tavallinen annos on 20-40 IU octocog alfaa painokiloa kohden, ja se annetaan 2-3 vuorokauden välein. Joissain tapauksissa lyhyemmät antovälit tai suuremmat annokset voi olla tarpeen erityisesti nuorille potilaille. Jos ADVATE 250 IU valmisteen teho tuntuu riittämättömältä, on asiasta ilmoitettava lääkärille. Annostelu verenvuodon hoidossa Jos ADVATE 250 IU valmistetta käytetään verenvuodon hoitoon, lääkäri laskee oikean annoksen potilaan erityistarpeiden mukaan seuraavaa kaavaa apunaan käyttäen: Tarvittava tekijä VIII:n määrä (IU) = painokilo x haluttu tekijä VIII:n lisäys (%) x 0.5 Alla oleva taulukko on tarkoitettu vain lääkärille, ja siinä näkyvät ohjeelliset tekijä VIII:n minimimäärät veressä. Taulukossa luetelluissa verenvuototapauksissa tekijä VIII:n aktiviteetti ei saa pudota alle annetun plasman aktiviteettitason (prosenttia normaalista tasosta) vastaavana aikana. Joissain tapauksissa (erityisesti alhaisen titterin inhibiittorin läsnäollessa) saatetaan tarvita suurempia määriä. Verenvuodon määrä / kirurgisen toimenpiteen laatu Verenvuoto Alkava nivelensisäinen vuoto, lihas- tai suuverenvuoto. Suurehko nivelensisäinen vuoto, lihasverenvuoto tai verenpurkauma. Hengenvaaralliset verenvuodot. Kirurgia Pieni toimenpide mukaan lukien hampaan poistaminen. Suurehko leikkaus Lääkärin valvonta Tekijä VIII:n tarvittava määrä (%) (IU/dl) 20 40 30 60 60-100 30 60 80 100 (ennen leikkausta ja sen jälkeen) Infuusion antoväli (tunteja)/ hoidon kesto (vuorokausia) 12-24 tunnin välein vähintään vuorokauden ajan, kunnes kivulias verenvuoto on loppunut tai parantunut. 12-24 tunnin välein vähintään 3 4 vuorokauden ajan, kunnes kipu on hävinnyt ja akuutisti hävinnyt liikuntakyky on palautunut. 8-24 tunnin välein, kunnes kriittinen tilanne on ohi. Joka 24. tunti ainakin vuorokauden ajan, kunnes potilas paranee. 8-24 tunnin välein, kunnes haavat ovat kunnolla parantuneet. Sen jälkeen hoitoa jatketaan vielä vähintään 7 päivää, jotta tekijä VIII:n aktiviteetti pysyy tasolla 30 % - 60 % (IU/dl). 57

Lääkäri tekee tarvittavia laboratoriokokeita varmistaakseen, että potilaan tekijä VIII:n taso on riittävä. Tämä on erityisen tärkeää silloin, kun potilaalle tehdään suuri leikkaus. Potilaat, joilla on tekijä VIII:n inhibiittoreita Jos tekijä VIII:n määrä plasmassa ei nouse toivotulle tasolle, tai jos verenvuotoa ei saa tyrehdytettyä annosta suurentamalla, potilaalla on syytä epäillä olevan tekijä VIII:n inhibiittoreita. Lääkärin on tarkastettava tekijä VIII:n inhibiittoreiden esiintyminen. Jos potilaan veressä on tekijä VIII:n inhibiittoreita, potilaan on verenvuodon hallitsemiseksi mahdollisesti käytettävä suurempia ADVATE 250 IU -määriä. Jos suurempikaan annos ei tyrehdytä vuotoja, lääkärin on harkittava muun lääkkeen käyttöä. ADVATE 250 IU -kokonaisannosta ei saa suurentaa verenvuotojen hallitsemiseksi ilman lääkärin lupaa. Antotapa ja reitti Kun ADVATE 250 IU kuiva-aine on liuotettu pakkauksessa olevaan liuottimeen, valmiste annetaan laskimoon seuraavasti: Sen antaa injektiona lääkäri tai sairaanhoitaja tai potilas itse tai joku muu henkilö asianmukaisen koulutuksen jälkeen. Sen antaa infuusiona lääkäri tai hoitaja. Antonopeus määräytyy potilaan voinnin mukaan. Suurin antonopeus on 10 ml minuutissa. Seuraa tarkkaan lääkärin antamia ohjeita, ja noudata kohdassa 6 annettuja käyttö- ja käsittelyohjeita. Antoväli Lääkäri päättää potilaan yksilöllisen tilan mukaan, kuinka usein ja minkälaisin välein ADVATE 250 IU valmistetta annetaan. Hoidon kesto Yleensä ADVATE 250 IU-korvaushoito on elinikäistä. Jos olet käyttänyt liikaa ADVATE 250 IU valmistetta Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetun tekijä VIII:n käytön yhteydessä ei ole raportoitu yliannostusoireitata. Jos yliannostusepäilyjä ilmenee, on otettava yhteyttä lääkäriin. Jos unohdat käyttää ADVATE 250 IU -valmistetta: Älä ota kaksinkertaista annosta unohdetun annoksen korvaamiseksi. Ota seuraava annos välittömästi, ja jatka valmisteen ottamista säännöllisin väliajoin lääkärin ohjeiden mukaan. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikilla lääkkeillä myös ADVATE 250 IU -valmisteella voi olla haittavaikutuksia. Seuraavia haittavaikutuksia voi esiintyä ADVATE 250 IU -valmisteen käytön jälkeen: Seuraavia haittavaikutuksia havaittiin keskeisessä 2/3-vaiheen tutkimuksessa: kutina, lisääntynyt hikoilu, epätavallinen maku suussa, kuumat aallot, päänsärky, kuume, vilunväreet, ripuli, huimaus, pahoinvointi, hengenahdistus ja ylävatsan ja rintakehän alaosan kivut. Leikkausten aikana on huomattu seuraavia haittavaikutuksia: katetriin liittyvät infektiot, vähentynyt punasolujen määrä veressä, raajojen ja nivelten turvotus, dreenauksen jälkeinen pitkittynyt verenvuoto, alentunut tekijä VIII:n määrä ja leikkauksen jälkeinen hematooma. Yliherkkyysreaktiot mukaan lukien vakavat ja mahdollisesti hengenvaaralliset reaktiot (anafylaksia) ovat mahdollisia, mutta niitä ei ole havaittu ADVATE 250 IU valmisteen käytön yhteydessä. Tällaisen reaktion ensimmäisiä oireita ovat mm. ihottuma, nokkosihottuma, näppylät, kutina, huulien ja kielen turvotus, hengitysvaikeudet, vinkuva hengitys, 58

hengenahdistus, yleinen pahanolon tunne ja huimaus. Oireet voivat olla anafylaktisen sokin ensimmäisiä merkkejä, ja niitä voivat lisäksi olla paha huimaus, tajuttomuus ja erittäin pahat hengitysvaikeudet. Jos potilaalla on allergisia tai anafylaktisia reaktioita, injektio/infuusio heti lopetettava ja otettava yhteys lääkäriin. Tekijä VIII:n neutralisoivien vasta-aineiden (inhibiittoreiden) muodostuminen on hyvin tunnettu komplikaatio hemofilia A sairauden hoidossa. Kliinisissä tutkimuksissa, jotka tehtiin 114:lle aiemmin hoidetulla potilaalla, havaittiin yksi alhaisen titterin inhibiittori. Kokemuksia ei ole sellaisten potilaiden hoidosta, joita ei ole aiemmin hoidettu hyytymistekijä VIII valmisteilla. Jos potilaan verenvuoto ei tyrehdy ADVATE-valmisteella, potilaalle voi olla kehittynyt inhibiittori hyytymistekijä VIII:lle. Tällöin on heti otettava yhteys lääkäriin. Jos huomaat muita kuin tässä selosteessa mainittuja haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille tai apteekkiin. 5. ADVATE 250 IU:N SÄILYTT ÄMINEN Ei lasten ulottuville. Säilytys 2 C 8 C (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. Säilytettävä alkuperäispakkauksessa valolta suojattuna. Ei saa käyttää pakkaukseen merkityn viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Säilytys liuottamisen jälkeen: Vain kertakäyttöön. Käytettävä heti liuottamisen jälkeen. Liuotettua valmistetta ei saa laittaa jääkaappiin. Käyttämättä jäänyt osuus hävitettävä asianmukaisesti. 6. KÄYTTÖ- JA KÄSITTELYOHJEET Liuoksen valmistamisessa ja antamisessa on noudatettava aseptista (puhdasta ja bakteeritonta) tekniikkaa. Käytä vain ADVATE 250 IU pakkauksen steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä ja antovälineistöä. ADVATE 250 IU -valmistetta ei saa sekoittaa muihin lääkkeisiin tai liuottimiin. Liuottaminen 1. Ota ADVATE 250 IU injektiokuiva-ainepullo ja steriili injektionesteisiin käytettävä vesipullo (liuotin) jääkaapista ja lämmitä ne huoneeenlämpöisiksi,15-25 C-asteisiksi. 2. Pese kädet huolellisesti. 3. Poista injektiokuiva-aine- ja liuotinpullon suojahatut. 4. Puhdista tulpat alkoholia sisältävillä pyyhkeillä. 5. Avaa BAXJECT-pakkaus vetämällä repäisykansi pois koskematta pakkauksen sisäpuolelle (Kuva a). 6. Älä poista BAXJECT-siirtolaitetta pakkauksesta, vaan käännä pakkaus ylösalaisin, ja lävistä liuotinpullon kumikorkki BAXJECTin muovikanyylilla. Tartu BAXJECT-pakkauksen kulmaan, ja vedä pakkaus irti BAXJECT-siirtolaitteesta (Kuva b). 7. Käännä liuotinpullo ja siinä kiinni oleva BAXJECT-siirtolaite ylösalaisin niin, että liuotinpullo on ylimpänä laitteen päällä. 59

8. Lävistä ADVATE 250 IU -kuiva-ainepullon tulppa BAXJECT-siirtolaitteen muovikanyylin toisella päällä. ADVATE 250 IU -kuiva-ainepullossa oleva tyhjiö imaisee liuottimen kuivaainepulloon (Kuva c). 9. Pyörittele pulloa varovasti, kunnes ADVATE 250 IU -kuiva-aine on kokonaan liuennut. Tarkista, että kuiva-aine on täysin liuennut, sillä muuten vaikuttava aine ei pääse suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (yleensä alle minuutissa). Kuva a Kuva b Kuva c Injektion antaminen Tärkeää huomata: Injektiota ei saa antaa, ellei lääkäri tai sairaanhoitaja ole antanut siihen asianmukaista koulutusta. Ennen liuotetun valmisteen antoa on tarkastettava, ettei siinä ole hiukkasia tai värimuutoksia. Liuotettua ADVATE 250 IU -valmistetta ei saa käyttää, jos liuos on sameaa, tai kuiva-aine ei ole kokonaan liuennut. 1. Käännä BAXJECT-siirtolaitteen kahva alaspäin (kohti ADVATE 250 IU-kuiva-aine pulloa), ja poista kahvan suojus (Kuva d). 2. Vedä ruiskuun ilmaa vetämällä ruiskun mäntää, kiinnitä ruisku BAXJECT-siirtolaitteeseen, ja injektoi ruiskusta ilmaa kuiva-ainepulloon (Kuva e). 3. Pidä ruiskun mäntää paikoillaan ja käännä järjestelmä ylösalaisin (kuiva-ainepullo yläpuolelle). Vedä liuos ruiskuun vetämällä hitaasti ruiskun mäntää (Kuva f). 4. Käännä kahva alkuperäiseen asentoon niin, että se osoittaa sivulle, ja irrota ruisku. 5. Kiinnitä siirtolaite ruiskuun, ja injektoi valmiste laskimoon. Valmisteen antonopeus voi olla korkeintaan 10 ml minuutissa. Pulssi mitataan ennen ADVATE 250 IU-valmisteen antoa sekä antamisen aikana. Jos pulssi nousee huomattavasti, antonopeutta on hidastettava tai valmisteen antaminen on tilapäisesti keskeytettävä, jolloin oireet yleensä häviävät nopeasti. (Ks. edellä kohdat 2. Ennen kuin käytät ADVATE 250 IU -valmistetta ja 4. Mahdolliset haittavaikutukset). 6. Laita pakkauksessa oleva laastari injektion jälkeen injektiokohtaan. Kuva d Kuva e Kuva f Muista Ei saa käyttää pakkaukseen merkityn viimeisen käyttöpäivän jälkeen. ADVATE 250 IU valmistetta ei saa käyttää, jos liuos on sameaa, tai kuiva-aine ei ole kokonaan liuennut. 60

Liuotettua valmistetta ei saa säilyttää jääkaapissa. Käyttämättä jäänyt osuus on hävitettävä asianmukaisesti. 61

7. MUUTA TIETOA Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja. Belgique/België/ Belgien Baxter Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32 2 650 1711 Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: + 45 48 16 64 00 Deutschland Baxter Deutschland GmbH Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel: + 49 6221 397204 Ελλάδα Baxter Hellas EPE Εθνάρχου Μακαρίου 34 Ηλιούπολη GR 163 41 Αθήνα Tel. : 30-210-99 87 000 España Baxter S.L. Gremis, 7 E-46014 Valencia Tel: + 34 96 3860800 France Baxter Avenue Louis Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Tél: + 33 1 3461 5050 Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL Blackrock, Dublin Tel: + 353 1 2065500 Ísland Austurbakki hf Köllunarklettsvegi 2 IS-104 Reykjavík Tel: + 354 563 4000 Luxembourg/Luxemburg Baxter Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: + 32 2 650 1711 Nederland Baxter B.V. Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: + 31 30 2488911 Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: + 47 22 58 4800 Österreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβer Hauptstraβe 99 /Top 2A A-1031 Wien Tel. : 43 1 71120 0 Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, Edifício 10 P-2710-089 Sintra Tel: + 351 21 9252500 Suomi/Finland Baxter Oy Pakkalankuja, 6 FIN-01510 Vantaa Puh./Tel: + 358 9 8621111 Sverige Baxter Medical AB Torshamnsgatan 35 S-164 40 Kista Tel: + 46 8 6326400 United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road Compton Berkshire RG20 7QW - UK Tel: + 44 1635 206345 Italia 62

Baxter S.p.A. Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: + 39 06 324911 Tämä seloste on hyväksytty viimeksi 63

PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärin tai apteekin puoleen. - Tämä lääke on määrätty Sinulle henkilökohtaisesti eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin Sinun. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä ADVATE 500 IU -valmiste on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin käytät ADVATE 500 IU -valmistetta 3. Miten ADVATE 500 IU -valmistetta käytetään 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. ADVATE 500 IU -valmisteen säilyttäminen 6. Käyttö- ja käsittelyohjeet 7. Muuta tietoa ADVATE 500 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten. Octocog alfa (yhdistelmä-dna-tekniikalla valmistettu hyytymistekijä VIII). Kuiva-aine - Vaikuttava aine on octocog alfa (soluviljelmissä tuotettu hyytymistekijä VIII). Millilitrassa liuotettua valmistetta on 100 IU octocog alfaa. - Apuaineet ovat mannitoli, natriumkloridi, histidiini, trehaloosi, kalsiumkloridi, tremetamoli, polysorbaatti 80, glutationi (pelkistetty). Liuotin - Injektionesteisiin käytettävä vesi. Myyntiluvan haltija: Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Wien, Itävalta Valmistaja: Baxter S.A. Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines, Belgia 1. MITÄ ADVATE 500 IU ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Mitä ADVATE 500 IU on ADVATE 500 IU kuuluu farmakoterapeuttiseen ryhmään veren hyytymistekijät, hyytymistekijä VIII. ADVATE 500 IU tehdään siten, että solunviljelyprosessissa, puhdistamisessa tai lopullisessa valmisteessa ei ole käytetty lainkaan ihmisestä tai eläimistä peräisin olevaa proteiinia. Yhdessä pullollisessa kuiva-ainetta on 500 IU octocog alfaa (IU = International Unit, kansainvälinen yksikkö). Kun injektiokuiva-aine on liuotettu 5 ml:aan injektionesteisiin käytettävää vettä, injektiopullossa on nimellisesti 100 IU/ml octocog alfaa. ADVATE 500 IU pakkauksessa on: kerta-annoksen sisältävä lasinen ADVATE 500 IU kuiva-aineinjektiopullo, jossa on halogeenibutyylikorkki 64

kerta-annoksen sisältävä lasinen injektiopullo (liuotinpullo) jossa on steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä, ja jossa on halogeenibutyylikorkki BAXJECT-siirtolaite liuoksen valmistamiseen mini-infuusiosetti 10 ml:n steriili kertakäyttöruisku antoon 2 alkoholia sisältävää pyyhettä 2 laastaria. Mihin ADVATE 500 IU valmistetta käytetäänvalmistetta annetaan potilaille, joilla on hemofilia A (synnynnäinen tekijä VIII:n puutos) verenvuodon ennaltaehkäisyyn verenvuodon hoitoon (esim. lihas- ja suuverenvuodot, kirurgiaan liittyvät vuodot). Valmiste ei sisällä von Willenbrand tekijää, minkä vuoksi sitä ei saa käyttää von Willenbrandin tautiin. 2. ENNEN KUIN KÄYYTÄT ADVATE 500 IU -VALMISTETTA Älä käytä ADVATE 500 IU valmistetta jos olet yliherkkä (allerginen) octocog alfalle, hiiren tai hamsterin proteiinille tai jollekin ADVATE 500 IU -valmisteen apuaineelle. Epävarmoissa tapauksissa on kysyttävä lääkärin neuvoa. Ole erityisen varovainen ADVATE 500 IU valmisteen suhteen Jos esiintyy allergisia reaktioita: ADVATE 500 IU -valmisteen käyttöön sisältyy pieni anafylaktisen reaktion vaara (vakava, äkkinäinen allerginen reaktio). Tällaisen reaktion ensimmäisiä oireita ovat mm. ihottuma, nokkosihottuma, näppylät, kutinahuulien ja kielen turvotus, hengitysvaikeudet, vinkuva hengitys, hengenahdistus, yleinen pahanolon tunne, ja huimaus. Oireet voivat olla anafylaktisen sokin ensimmäisiä merkkejä, ja niitä voivat lisäksi olla paha huimaus, tajuttomuus ja erittäin pahat hengitysvaikeudet. Jos oireita ilmaantuu, injektio/infuusio on heti lopetettava ja otettava yhteys lääkäriin. Vakavat oireet kuten hengenahdistus ja pyörtymisen tunne vaativat nopeaa hoitoa. Seurantatarve: Lääkäri voi tehdä kokeita varmistaakseen, että käytetty ADVATE 500 IU -annos on riittävä oikean tekijä VIII:n tason saavuttamiseksi. Jos verenvuoto jatkuu: Jos verenvuoto ei tyrehdy ADVATE 500 IU -valmisteella, on heti otettava yhteys lääkäriin. Potilaalle voi olla kehittynyt tekijä VIII:n inhibiittoreita, ja lääkäri joutuu ehkä tekemään kokeita sen varmistamiseksi. Tekijä VIII:n inhibiittorit ovat veressä olevia vasta-aineita, jotka estävät käytetyn tekijä VIII:n toiminnan, ja jotka näin heikentävät sen tehoa verenvuotojen hallinnassa. Erikoisryhmät ADVATE-valmistetta ei suositella alle 6-vuotiaille lapsille. Kokemuksia ei ole ADVATEn käytöstä sellaisten potilaiden hoidosta, joita ei aikaisemmin ole hoidettu hyytymistekijä VIII valmisteilla. Raskaus ja imetys Kokemuksia ADVATE-valmisteen vaikutuksista raskauteen ja imetykseen ei ole, koska hemofilia A sairaus on harvinainen naisilla. Sen vuoksi raskaudesta ja imetyksestä on aina kerrottava hoitavalle lääkärille, joka päättää, voiko valmistetta käyttää raskauden ja imetyksen aikana. Ajaminen ja koneiden käyttö 65

Lääkäri tekee tarvittavia laboratoriokokeita varmistaakseen, että potilaan tekijä VIII:n taso on riittävä. Tämä on erityisen tärkeää silloin, kun potilaalle tehdään suuri leikkaus. Potilaat, joilla on tekijä VIII:n inhibiittoreita Jos tekijä VIII:n määrä plasmassa ei nouse toivotulle tasolle, tai jos verenvuotoa ei saa tyrehdytettyä annosta suurentamalla, potilaalla on syytä epäillä olevan tekijä VIII:n inhibiittoreita. Lääkärin on tarkastettava tekijä VIII:n inhibiittoreiden esiintyminen. Jos potilaan veressä on tekijä VIII:n inhibiittoreita, potilaan on verenvuodon hallitsemiseksi mahdollisesti käytettävä suurempia ADVATE 500 IU -määriä. Jos suurempikaan annos ei tyrehdytä vuotoja, lääkärin on harkittava muun lääkkeen käyttöä. ADVATE 500 IU -kokonaisannosta ei saa suurentaa verenvuotojen hallitsemiseksi ilman lääkärin lupaa. Antotapa ja reitti Kun ADVATE 500 IU kuiva-aine on liuotettu pakkauksessa olevaan liuottimeen, valmiste annetaan laskimoon seuraavasti: Sen antaa injektiona lääkäri tai sairaanhoitaja tai potilas itse tai joku muu henkilö asianmukaisen koulutuksen jälkeen. Sen antaa infuusiona lääkäri tai hoitaja. Antonopeus määräytyy potilaan voinnin mukaan. Suurin antonopeus on 10 ml minuutissa. Seuraa tarkkaan lääkärin antamia ohjeita, ja noudata kohdassa 6 annettuja käyttö- ja käsittelyohjeita. Antoväli Lääkäri päättää potilaan yksilöllisen tilan mukaan, kuinka usein ja minkälaisin välein ADVATE 500 IU valmistetta annetaan. Hoidon kesto Yleensä ADVATE 500 IU-korvaushoito on elinikäistä. Jos olet käyttänyt liikaa ADVATE 500 IU valmistetta Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetun tekijä VIII:n käytön yhteydessä ei ole raportoitu yliannostusoireita. Jos yliannostusepäilyjä ilmenee, on otettava yhteyttä lääkäriin. Jos unohdat käyttää ADVATE 500 IU -valmistetta: Älä ota kaksinkertaista annosta unohdetun annoksen korvaamiseksi. Ota seuraava annos välittömästi, ja jatka valmisteen ottamista säännöllisin väliajoin lääkärin ohjeiden mukaan. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikilla lääkkeillä myös ADVATE 500 IU -valmisteella voi olla haittavaikutuksia. Seuraavia haittavaikutuksia voi esiintyä ADVATE 500 IU -valmisteen käytön jälkeen: Seuraavia haittavaikutuksia havaittiin keskeisessä 2/3-vaiheen tutkimuksessa: kutina, lisääntynyt hikoilu, epätavallinen maku suussa, kuumat aallot, päänsärky, kuume, vilunväreet, ripuli, huimaus, pahoinvointi, hengenahdistus ja ylävatsan ja rintakehän alaosan kivut. leikkausten aikana on huomattu seuraavia haittavaikutuksia: katetriin liittyvät infektiot, vähentynyt punasolujen määrä veressä, raajojen ja nivelten turvotus, dreenauksen jälkeinen pitkittynyt verenvuoto, alentunut tekijä VIII:n määrä ja leikkauksen jälkeinen hematooma. Yliherkkyysreaktiot mukaan lukien vakavat ja mahdollisesti hengenvaaralliset reaktiot (anafylaksia) ovat mahdollisia, mutta niitä ei ole havaittu ADVATE 500 IU valmisteen käytön yhteydessä. Tällaisen reaktion ensimmäisiä oireita ovat mm. ihottuma, nokkosihottuma, näppylät, kutina, huulien ja kielen turvotus, hengitysvaikeudet, vinkuva hengitys, 67

8. Lävistä ADVATE 500 IU -kuiva-ainepullon tulppa BAXJECT-siirtolaitteen muovikanyylin toisella päällä. ADVATE 500 IU -kuiva-ainepullossa oleva tyhjiö imaisee liuottimen kuivaainepulloon (Kuva c). 9. Pyörittele pulloa varovasti, kunnes ADVATE 500 IU -kuiva-aine on kokonaan liuennut. Tarkista, että kuiva-aine on täysin liuennut, sillä muuten vaikuttava aine ei pääse suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (yleensä alle minuutissa). Kuva a Kuva b Kuva c Injektion antaminen Tärkeää huomata: Injektiota ei saa antaa, ellei lääkäri tai sairaanhoitaja ole antanut siihen asianmukaista koulutusta. Ennen liuotetun valmisteen antoa on tarkastettava, ettei siinä ole hiukkasia tai värimuutoksia. Liuotettua ADVATE 500 IU -valmistetta ei saa käyttää, jos liuos on sameaa, tai kuiva-aine ei ole kokonaan liuennut. 1. Käännä BAXJECT-siirtolaitteen kahva alaspäin (kohti ADVATE 500 IU-kuiva-aine pulloa), ja poista kahvan suojus (Kuva d). 2. Vedä ruiskuun ilmaa vetämällä ruiskun mäntää, kiinnitä ruisku BAXJECT-siirtolaitteeseen, ja injektoi ruiskusta ilmaa kuiva-ainepulloon (Kuva e). 3. Pidä ruiskun mäntää paikoillaan ja käännä järjestelmä ylösalaisin (kuiva-ainepullo yläpuolelle). Vedä liuos ruiskuun vetämällä hitaasti ruiskun mäntää (Kuva f). 4. Käännä kahva alkuperäiseen asentoon niin, että se osoittaa sivulle, ja irrota ruisku. 5. Kiinnitä siirtolaite ruiskuun, ja injektoi valmiste laskimoon. Valmisteen antonopeus voi olla korkeintaan 10 ml minuutissa. Pulssi mitataan ennen ADVATE 500 IU-valmisteen antoa sekä antamisen aikana. Jos pulssi nousee huomattavasti, antonopeutta on hidastettava tai valmisteen antaminen on tilapäisesti keskeytettävä, jolloin oireet yleensä häviävät nopeasti. (Ks. edellä kohdat 2. Ennen kuin käytät ADVATE 500 IU -valmistetta ja 4. Mahdolliset haittavaikutukset). 6. Laita pakkauksessa oleva laastari injektion jälkeen injektiokohtaan. Kuva d Kuva e Kuva f Muista Ei saa käyttää pakkaukseen merkityn viimeisen käyttöpäivän jälkeen. ADVATE 500 IU valmistetta ei saa käyttää, jos liuos on sameaa, tai kuiva-aine ei ole kokonaan liuennut. 69

Liuotettua valmistetta ei saa säilyttää jääkaapissa. Käyttämättä jäänyt osuus on hävitettävä asianmukaisesti. 70

Minkäänlaisia vaikutuksia ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole havaittu. Muiden lääkkeiden käyttö Kerro lääkärille tai apteekkiin, jos käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, vaikka kyseessä eivät olisi reseptilääkkeet. 3. MITEN ADVATE 1000 IU VALMISTETTA KÄYTETÄÄN Hoidosta päättävät lääkärit, joilla on kokemusta hemofilia A sairauden hoidosta. Annostelu verenvuodon ennaltaehkäisyssä Jos ADVATE 1000 IU valmistetta käytetään verenvuodon ennaltaehkäisyyn (profylaksiaan), lääkäri laskee oikean annoksen potilaan erityistarpeiden mukaan. Tavallinen annos on 20-40 IU octocog alfaa painokiloa kohden, ja se annetaan 2-3 vuorokauden välein. Joissain tapauksissa lyhyemmät antovälit tai suuremmat annokset voi olla tarpeen erityisesti nuorille potilaille. Jos ADVATE 1000 IU valmisteen teho tuntuu riittämättömältä, on asiasta ilmoitettava lääkärille. Annostelu verenvuodon hoidossa Jos ADVATE 1000 IU valmistetta käytetään verenvuodon hoitoon, lääkäri laskee oikean annoksen potilaan erityistarpeiden mukaan seuraavaa kaavaa apunaan käyttäen: Tarvittava tekijä VIII:n määrä (IU) = painokilo x haluttu tekijä VIII:n lisäys (%) x 0.5 Alla oleva taulukko on tarkoitettu vain lääkärille, ja siinä näkyvät ohjeelliset tekijä VIII:n minimimäärät veressä. Taulukossa luetelluissa verenvuototapauksissa tekijä VIII:n aktiviteetti ei saa pudota alle annetun plasman aktiviteettitason (prosenttia normaalista tasosta) vastaavana aikana. Joissain tapauksissa (erityisesti alhaisen titterin inhibiittorin läsnäollessa) saatetaan tarvita suurempia määriä. Verenvuodon määrä / kirurgisen toimenpiteen laatu Verenvuoto Alkava nivelensisäinen vuoto, lihas- tai suuverenvuoto. Suurehko nivelensisäinen vuoto, lihasverenvuoto tai verenpurkauma. Hengenvaaralliset verenvuodot. Kirurgia Pieni toimenpide mukaan lukien hampaan poistaminen. Suurehko leikkaus Lääkärin valvonta Tekijä VIII:n tarvittava määrä (%) (IU/dl) 20 40 30 60 60-100 30 60 80 100 (ennen leikkausta ja sen jälkeen) Infuusion antoväli (tunteja)/ hoidon kesto (vuorokausia) 12-24 tunnin välein vähintään vuorokauden ajan, kunnes kivulias verenvuoto on loppunut tai parantunut. 12-24 tunnin välein vähintään 3 4 vuorokauden ajan, kunnes kipu on hävinnyt ja akuutisti hävinnyt liikuntakyky on palautunut 8-24 tunnin välein, kunnes kriittinen tilanne on ohi. Joka 24. tunti ainakin vuorokauden ajan, kunnes potilas paranee 8-24 tunnin välein, kunnes haavat ovat kunnolla parantuneet. Sen jälkeen hoitoa jatketaan vielä vähintään 7 päivää, jotta tekijä VIII:n aktiviteetti pysyy tasolla 30 % - 60 % (IU/dl). 75

Lääkäri tekee tarvittavia laboratoriokokeita varmistaakseen, että potilaan tekijä VIII:n taso on riittävä. Tämä on erityisen tärkeää silloin, kun potilaalle tehdään suuri leikkaus. Potilaat, joilla on tekijä VIII:n inhibiittoreita Jos tekijä VIII:n määrä plasmassa ei nouse toivotulle tasolle, tai jos verenvuotoa ei saa tyrehdytettyä annosta suurentamalla, potilaalla on syytä epäillä olevan tekijä VIII:n inhibiittoreita. Lääkärin on tarkastettava tekijä VIII:n inhibiittoreiden esiintyminen. Jos potilaan veressä on tekijä VIII:n inhibiittoreita, potilaan on verenvuodon hallitsemiseksi mahdollisesti käytettävä suurempia ADVATE 1000 IU -määriä. Jos suurempikaan annos ei tyrehdytä vuotoja, lääkärin on harkittava muun lääkkeen käyttöä. ADVATE 1000 IU -kokonaisannosta ei saa suurentaa verenvuotojen hallitsemiseksi ilman lääkärin lupaa. Antotapa ja reitti Kun ADVATE 1000 IU kuiva-aine on liuotettu pakkauksessa olevaan liuottimeen, valmiste annetaan laskimoon seuraavasti: Sen antaa injektiona lääkäri tai sairaanhoitaja tai potilas itse tai joku muu henkilö asianmukaisen koulutuksen jälkeen. Sen antaa infuusiona lääkäri tai hoitaja. Antonopeus määräytyy potilaan voinnin mukaan. Suurin antonopeus on 10 ml minuutissa. Seuraa tarkkaan lääkärin antamia ohjeita, ja noudata kohdassa 6 annettuja käyttö- ja käsittelyohjeita. Antoväli Lääkäri päättää potilaan yksilöllisen tilan mukaan, kuinka usein ja minkälaisin välein ADVATE 1000 IU valmistetta annetaan. Hoidon kesto Yleensä ADVATE 1000 IU-korvaushoito on elinikäistä. Jos olet käyttänyt liikaa ADVATE 1000 IU valmistetta Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetun tekijä VIII:n käytön yhteydessä ei ole raportoitu yliannostusoireita. Jos yliannostusepäilyjä ilmenee, on otettava yhteyttä lääkäriin. Jos unohdat käyttää ADVATE 1000 IU -valmistetta: Älä ota kaksinkertaista annosta unohdetun annoksen korvaamiseksi. Ota seuraava annos välittömästi, ja jatka valmisteen ottamista säännöllisin väliajoin lääkärin ohjeiden mukaan. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikilla lääkkeillä myös ADVATE 1000 IU -valmisteella voi olla haittavaikutuksia. Seuraavia haittavaikutuksia voi esiintyä ADVATE 1000 IU -valmisteen käytön jälkeen: Seuraavia haittavaikutuksia havaittiin keskeisessä 2/3-vaiheen tutkimuksessa: kutina, lisääntynyt hikoilu, epätavallinen maku suussa, kuumat aallot, päänsärky, kuume, vilunväreet, ripuli, huimaus, pahoinvointi, hengenahdistus ja ylävatsan ja rintakehän alaosan kivut. leikkausten aikana on huomattu seuraavia haittavaikutuksia: katetriin liittyvät infektiot, vähentynyt punasolujen määrä veressä, raajojen ja nivelten turvotus, dreenauksen jälkeinen pitkittynyt verenvuoto, alentunut tekijä VIII:n määrä ja leikkauksen jälkeinen hematooma. Yliherkkyysreaktiot mukaan lukien vakavat ja mahdollisesti hengenvaaralliset reaktiot (anafylaksia) ovat mahdollisia, mutta niitä ei ole havaittu ADVATE 1000 IU valmisteen käytön yhteydessä. Tällaisen reaktion ensimmäisiä oireita ovat mm. ihottuma, nokkosihottuma, näppylät, kutina, huulien ja kielen turvotus, hengitysvaikeudet, vinkuva hengitys, 76

8. Lävistä ADVATE 1000 IU -kuiva-ainepullon tulppa BAXJECT-siirtolaitteen muovikanyylin toisella päällä. ADVATE 1000 IU -kuiva-ainepullossa oleva tyhjiö imaisee liuottimen kuivaainepulloon (Kuva c). 9. Pyörittele pulloa varovasti, kunnes ADVATE 1000 IU -kuiva-aine on kokonaan liuennut. Tarkista, että kuiva-aine on täysin liuennut, sillä muuten vaikuttava aine ei pääse suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (yleensä alle minuutissa). Kuva a Kuva b Kuva c Injektion antaminen Tärkeää huomata: Injektiota ei saa antaa, ellei lääkäri tai sairaanhoitaja ole antanut siihen asianmukaista koulutusta. Ennen liuotetun valmisteen antoa on tarkastettava, ettei siinä ole hiukkasia tai värimuutoksia. Liuotettua ADVATE 1000 IU -valmistetta ei saa käyttää, jos liuos on sameaa, tai kuiva-aine ei ole kokonaan liuennut. 1. Käännä BAXJECT-siirtolaitteen kahva alaspäin (kohti ADVATE 1000 IU-kuiva-aine pulloa), ja poista kahvan suojus (Kuva d). 2. Vedä ruiskuun ilmaa vetämällä ruiskun mäntää, kiinnitä ruisku BAXJECT-siirtolaitteeseen, ja injektoi ruiskusta ilmaa kuiva-ainepulloon (Kuva e). 3. Pidä ruiskun mäntää paikoillaan ja käännä järjestelmä ylösalaisin (kuiva-ainepullo yläpuolelle). Vedä liuos ruiskuun vetämällä hitaasti ruiskun mäntää (Kuva f). 4. Käännä kahva alkuperäiseen asentoon niin, että se osoittaa sivulle, ja irrota ruisku. 5. Kiinnitä siirtolaite ruiskuun, ja injektoi valmiste laskimoon. Valmisteen antonopeus voi olla korkeintaan 10 ml minuutissa. Pulssi mitataan ennen ADVATE 1000 IU-valmisteen antoa sekä antamisen aikana. Jos pulssi nousee huomattavasti, antonopeutta on hidastettava tai valmisteen antaminen on tilapäisesti keskeytettävä, jolloin oireet yleensä häviävät nopeasti. (Ks. edellä kohdat 2. Ennen kuin käytät ADVATE 1000 IU -valmistetta ja 4. Mahdolliset haittavaikutukset). 6. Laita pakkauksessa oleva laastari injektion jälkeen injektiokohtaan. Kuva d Kuva e Kuva f Muista Ei saa käyttää pakkaukseen merkityn viimeisen käyttöpäivän jälkeen. 78

ADVATE 1000 IU valmistetta ei saa käyttää, jos liuos on sameaa, tai kuiva-aine ei ole kokonaan liuennut. Liuotettua valmistetta ei saa säilyttää jääkaapissa. Käyttämättä jäänyt osuus on hävitettävä asianmukaisesti. 79

Lääkäri tekee tarvittavia laboratoriokokeita varmistaakseen, että potilaan tekijä VIII:n taso on riittävä. Tämä on erityisen tärkeää silloin, kun potilaalle tehdään suuri leikkaus. Potilaat, joilla on tekijä VIII:n inhibiittoreita Jos tekijä VIII:n määrä plasmassa ei nouse toivotulle tasolle, tai jos verenvuotoa ei saa tyrehdytettyä annosta suurentamalla, potilaalla on syytä epäillä olevan tekijä VIII:n inhibiittoreita. Lääkärin on tarkastettava tekijä VIII:n inhibiittoreiden esiintyminen. Jos potilaan veressä on tekijä VIII:n inhibiittoreita, potilaan on verenvuodon hallitsemiseksi mahdollisesti käytettävä suurempia ADVATE 1500 IU -määriä. Jos suurempikaan annos ei tyrehdytä vuotoja, lääkärin on harkittava muun lääkkeen käyttöä. ADVATE 1500 IU -kokonaisannosta ei saa suurentaa verenvuotojen hallitsemiseksi ilman lääkärin lupaa. Antotapa ja reitti Kun ADVATE 1500 IU kuiva-aine on liuotettu pakkauksessa olevaan liuottimeen, valmiste annetaan laskimoon seuraavasti: Sen antaa injektiona lääkäri tai sairaanhoitaja tai potilas itse tai joku muu henkilö asianmukaisen koulutuksen jälkeen. Sen antaa infuusiona lääkäri tai hoitaja. Antonopeus määräytyy potilaan hyvinvoinnin mukaan. Suurin antonopeus on 10 ml minuutissa. Seuraa tarkkaan lääkärin antamia ohjeita, ja noudata kohdassa 6 annettuja käyttö- ja käsittelyohjeita. Antoväli Lääkäri päättää potilaan yksilöllisen tilan mukaan, kuinka usein ja minkälaisin välein ADVATE 1500 IU valmistetta annetaan. Hoidon kesto Yleensä ADVATE 1500 IU-korvaushoito on elinikäistä. Jos olet käyttänyt liikaa ADVATE 1500 IU valmistetta Yhdistelmä-DNA-tekniiikalla valmistetun tekijä VIII:n käytön yhteydessä ei ole raportoitu yliannostusoireita. Jos yliannostusepäilyjä ilmenee, on otettava yhteyttä lääkäriin. Jos unohdat käyttää ADVATE 1500 IU -valmistetta: Älä ota kaksinkertaista annosta unohdetun annoksen korvaamiseksi. Ota seuraava annos välittömästi, ja jatka valmisteen ottamista säännöllisin väliajoin lääkärin ohjeiden mukaan. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikilla lääkkeillä myös ADVATE 1500 IU -valmisteella voi olla haittavaikutuksia. Seuraavia haittavaikutuksia voi esiintyä ADVATE 1500 IU -valmisteen käytön jälkeen: Seuraavia haittavaikutuksia havaittiin keskeisessä 2/3-vaiheen tutkimuksessa: kutina, lisääntynyt hikoilu, epätavallinen maku suussa, kuumat aallot, päänsärky, kuume, vilunväreet, ripuli, huimaus, pahoinvointi, hengenahdistus ja ylävatsan ja rintakehän alaosan kivut. leikkausten aikana on huomattu seuraavia haittavaikutuksia: katetriin liittyvät infektiot, vähentynyt punasolujen määrä veressä, raajojen ja nivelten turvotus, dreenauksen jälkeinen pitkittynyt verenvuoto, alentunut tekijä VIII:n määrä ja leikkauksen jälkeinen hematooma. Yliherkkyysreaktiot mukaan lukien vakavat ja mahdollisesti hengenvaaralliset reaktiot (anafylaksia) ovat mahdollisia, mutta niitä ei ole havaittu ADVATE 1500 IU valmisteen käytön yhteydessä. Tällaisen reaktion ensimmäisiä oireita ovat mm. ihottuma, nokkosihottuma, näppylät, kutina, huulien ja kielen turvotus, hengitysvaikeudet, vinkuva hengitys, 85

8. Lävistä ADVATE 1500 IU -kuiva-ainepullon tulppa BAXJECT-siirtolaitteen muovikanyylin toisella päällä. ADVATE 1500 IU -kuiva-ainepullossa oleva tyhjiö imaisee liuottimen kuivaainepulloon (Kuva c). 9. Pyörittele pulloa varovasti, kunnes ADVATE 1500 IU -kuiva-aine on kokonaan liuennut. Tarkista, että kuiva-aine on täysin liuennut, sillä muuten vaikuttava aine ei pääse suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (yleensä alle minuutissa). Kuva a Kuva b Kuva c Injektion antaminen Tärkeää huomata: Injektiota ei saa antaa, ellei lääkäri tai sairaanhoitaja ole antanut siihen asianmukaista koulutusta. Ennen liuotetun valmisteen antoa on tarkastettava, ettei siinä ole hiukkasia tai värimuutoksia. Liuotettua ADVATE 1500 IU -valmistetta ei saa käyttää, jos liuos on sameaa, tai kuiva-aine ei ole kokonaan liuennut. 1. Käännä BAXJECT-siirtolaitteen kahva alaspäin (kohti ADVATE 1500 IU-kuiva-aine pulloa), ja poista kahvan suojus (Kuva d). 2. Vedä ruiskuun ilmaa vetämällä ruiskun mäntää, kiinnitä ruisku BAXJECT-siirtolaitteeseen, ja injektoi ruiskusta ilmaa kuiva-ainepulloon (Kuva e). 3. Pidä ruiskun mäntää paikoillaan ja käännä järjestelmä ylösalaisin (kuiva-ainepullo yläpuolelle). Vedä liuos ruiskuun vetämällä hitaasti ruiskun mäntää (Kuva f). 4. Käännä kahva alkuperäiseen asentoon niin, että se osoittaa sivulle, ja irrota ruisku. 5. Kiinnitä siirtolaite ruiskuun, ja injektoi valmiste laskimoon. Valmisteen antonopeus voi olla korkeintaan 10 ml minuutissa. Pulssi mitataan ennen ADVATE 1500 IU-valmisteen antoa sekä antamisen aikana. Jos pulssi nousee huomattavasti, antonopeutta on hidastettava tai valmisteen antaminen on tilapäisesti keskeytettävä, jolloin oireet yleensä häviävät nopeasti. (Ks. edellä kohdat 2. Ennen kuin käytät ADVATE 1500 IU -valmistetta ja 4. Mahdolliset haittavaikutukset). 6. Laita pakkauksessa oleva laastari injektion jälkeen injektiokohtaan. Kuva d Kuva e Kuva f Muista Ei saa käyttää pakkaukseen merkityn viimeisen käyttöpäivän jälkeen. 87