10 mg: Keltainen, pyöreä, kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti, jossa merkintä "10" yhdellä puolella eikä mitään merkintää toisella puolella.

Transkriptio

1 Valmisteyhteenveto 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Donepezil Accord 5 mg tabletti, kalvopäällysteinen Donepezil Accord 10 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 5 mg: Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää donepetsiilihydrokoridimonohydraattia vastaten 5 mg donepetsiilihydrokloridia Apuaineet: laktoosimonohydraatti 98,00 mg 10 mg: Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää donepetsiilihydrokoridimonohydraattia vastaten 10 mg donepetsiilihydrokloridia Apuaineet: laktoosimonohydraatti 196,00 mg Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen 5 mg: Valkoinen tai luonnonvalkoinen, pyöreä, viistoreunainen, kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti, jossa kohokuvio "5" yhdellä puolella eikä mitään merkintää toisella puolella. 10 mg: Keltainen, pyöreä, kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti, jossa merkintä "10" yhdellä puolella eikä mitään merkintää toisella puolella. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Donepezil Accord -tabletit on tarkoitettu lievän ja keskivaikean Alzheimerin tautiin liittyvän dementian oireenmukaiseen hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa Aikuiset ja iäkkäät potilaat Hoito aloitetaan 5 mg:n vuorokausiannoksella (kerran vuorokaudessa). Donepezil Accord tulee ottaa suun kautta illalla juuri ennen nukkumaan menoa. Hoitoa tulee jatkaa ainakin kuukauden ajan 5 mg:n vuorokausiannoksella, ennen kuin kliininen hoitovaste voidaan arvioida ja donepetsiilihydrokloridin pitoisuudessa saavutetaan vakaa tila. Kun hoitoa on jatkettu kuukauden ajan 5 mg:n vuorokausiannoksella, donepetsiilihydrokloridiannos voidaan kliinisen arvion perusteella nostaa 10 mg:aan (kerran vuorokaudessa). Suurin suositeltu vuorokausiannos on 10 mg. Kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty tätä suuremmilla vuorokausiannoksilla. Hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin on oltava perehtynyt Alzheimerin tautiin liittyvän dementian diagnosointiin ja hoitoon. Diagnoosi on tehtävä hyväksyttyjen tautiluokitusten (kuten DSM IV, ICD-10) perusteella. Donepetsiilihydrokloridihoito tulisi aloittaa vain, jos potilaalla on hoitaja, joka valvoo säännöllisesti lääkevalmisteen ottamista. Ylläpitohoitoa voidaan jatkaa niin kauan kuin siitä on potilaalle terapeuttista hyötyä. Tämän vuoksi donepetsiilihydrokloridin kliininen hyöty on arvioitava uudelleen

2 säännöllisesti. Hoidon lopettamista on harkittava, kun hoito ei enää tunnu tehoavan. Yksilöllistä vastetta donepetsiilihydrokloridille ei voida ennustaa. Kun hoito lopetetaan, Donepezil Accord -valmisteen myönteiset hoitovaikutukset häviävät asteittain. Munuaisten ja maksan vajaatoiminta: Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien annostus ei poikkea normaalista, sillä tilalla ei ole vaikutusta donepetsiilihydrokloridin puhdistumaan. Koska lääkeaineelle altistuminen saattaa voimistua lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (ks. kohta 5.2), annoksen suurentaminen on toteutettava yksilöllisen sietokyvyn mukaisesti. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista ei ole olemassa tietoja. Lapset ja nuoret Donepezil Accord -tablettien käyttöä ei suositella lapsille eikä nuorille. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, piperidiinijohdannaisille tai jollekin apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Donepezil Accord -tablettien käyttöä vaikeassa Alzheimerin dementiassa, muun tyyppisessä dementiassa tai muun tyyppisessä muistin heikkenemisessä (esim. ikään liittyvä kognitiivinen rappeutuminen) ei ole tutkittu. Anestesia: Koliiniesteraasin estäjänä Donepezil Accord todennäköisesti voimistaa suksinyylikoliinityyppistä lihasrelaksaatiota anestesian aikana. Kardiovaskulaariset vaikutukset: Farmakologisen vaikutuksensa vuoksi koliiniesteraasin estäjillä saattaa olla vagotonisia vaikutuksia sydämen syketiheyteen (esim. bradykardia). Tämä saattaa olla vaarana erityisesti potilailla, joilla on "sairas sinus" -oireyhtymä tai muita supraventrikulaarisia sydämen johtumishäiriöitä, kuten sinus-eteiskatkos tai eteiskammiokatkos. Pyörtymis- ja kouristuskohtauksia on raportoitu. Näitä potilaita tutkittaessa sydämen johtumishäiriön tai pitkien sinustaukojen mahdollisuus on huomioitava. Gastrointestinaaliset vaikutukset: Jos potilaalla on lisääntynyt ulkusriski, eli jos hänellä on esimerkiksi ollut ulkus tai jos hän saa samanaikaisesti ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID), häntä on seurattava oireiden havaitsemiseksi. Donepezil Accord -lääkevalmisteella tehdyt kliiniset tutkimukset eivät kuitenkaan ole osoittaneet peptisen ulkuksen tai gastrointestinaalisen verenvuodon ilmaantuvuuden lisääntyvän lumelääkkeeseen verrattuna. Urogenitaaliset vaikutukset: Kolinomimeetit saattavat vaikeuttaa rakon tyhjentymistä, vaikka donepetsiilihydrokloridilla tehdyt kliiniset tutkimukset eivät ole sitä osoittaneet. Neurologiset vaikutukset: Kouristuskohtaukset: kolinomimeettien uskotaan voivan aiheuttaa yleistyneitä kouristuskohtauksia. Tosin kouristustaipumus voi liittyä myös Alzheimerin tautiin. Kolinomimeetit voivat aiheuttaa tai pahentaa ekstrapyramidaalisia oireita. Pulmonaaliset vaikutukset: Kolinomimeettisen vaikutuksensa takia koliiniesteraasin estäjiä tulisi määrätä harkiten astmaa tai obstruktiivista keuhkosairautta sairastaville potilaille.

3 Donepezil Accord -lääkevalmisteen samanaikaista käyttöä muiden asetyylikoliiniesteraasin estäjien, kolinergisen järjestelmän agonistien tai antagonistien kanssa tulee välttää. Vaikea maksan vajaatoiminta: Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista ei ole olemassa tietoja. Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosiintoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi- galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. Kuolleisuus vaskulaarista dementiaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa Kolmessa kuuden kuukauden pituisessa kliinisessä tutkimuksessa on tutkittu henkilöitä, jotka täyttävät todennäköisen tai mahdollisen vaskulaarisen dementian (VaD) NINDS-AIRENkriteerit. NINDS-AIREN-kriteereillä pyritään tunnistamaan ne potilaat, joilla dementia näyttäisi johtuvan yksinomaan verisuoniperäisistä syistä, ja poissulkemaan Alzheimerin tautipotilaat. Ensimmäisessä tutkimuksessa kuolleisuus oli 2/198 (1,0 %) ryhmässä, joka sai 5 mg donepetsiilihydrokloridia, 5/206 (2,4 %) ryhmässä, joka sai 10 mg donepetsiilihydrokloridia ja 7/199 (3,5 %) ryhmässä, joka sai lumelääkettä. Toisessa tutkimuksessa kuolleisuus oli 4/208 (1,9 %) ryhmässä, joka sai 5 mg donepetsiilihydrokloridia, 3/215 (1,4 %) ryhmässä, joka sai 10 mg donepetsiilihydrokloridia ja 1/193 (0,5 %) ryhmässä, joka sai lumelääkettä. Kolmannessa tutkimuksessa kuolleisuus oli 11/648 (1,7 %) ryhmässä, joka sai 5 mg donepetsiilihydrokloridia, ja 0/326 (0 %) ryhmässä, joka sai lumelääkettä. Näiden kolmen VaD-tutkimuksen yhteen laskettu kuolleisuus oli donepetsiilihydrokloridiryhmässä (1,7 %) lukumääräisesti suurempaa kuin lumelääkeryhmässä (1,1 %). Ero kuolleisuudessa ei ollut kuitenkaan tilastollisesti merkitsevä. Suuri osa kuolemista potilailla, jotka käyttivät joko donepetsiilihydrokloridia tai lumelääkettä, näyttäisi johtuneen erilaisista verisuoniin liittyvistä syistä, joita voidaan odottaa esiintyvän tällaisella iäkkäällä väestöllä, jolla on jokin verisuoniperäinen perussairaus. Kaikkien vakavien ei-kuolemaan johtaneiden ja kuolemaan johtaneiden verisuoniperäisten tapahtumien määrää koskeneessa analyysissä donepetsiilihydrokloridiryhmän ja lumelääkeryhmän välillä ei todettu eroa. Kun Alzheimerin taudin tutkimusten (n = 4 146) yhdistetyt tulokset yhdistettiin edelleen muiden dementiatutkimusten, mukaan lukien vaskulaarista dementiaa koskeneet tutkimukset, (yhteensä n = 6 888) tulosten kanssa, kuolleisuus oli lumelääkeryhmissä lukumääräisesti suurempaa kuin donepetsiilihydrokloridiryhmissä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Donepetsiilihydrokloridi ja/tai sen metaboliitit eivät estä teofylliinin, varfariinin, simetidiinin tai digoksiinin metaboliaa ihmisillä. Digoksiinin tai simetidiinin samanaikainen käyttö ei vaikuta donepetsiilihydrokloridin metaboliaan. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että sytokromi P450:n isoentsyymit 3A4 ja vähäisemmässä määrin 2D6 osallistuvat donepetsiilihydrokloridin metaboliaan. In vitro -lääkeyhteisvaikutustutkimukset osoittavat, että ketokonatsoli (CYP3A4:n estäjä) ja kinidiini (2D6:n estäjä) estävät donepetsiilihydrokloridin metaboliaa. Siksi nämä ja muut CYP3A4:n inhibiittorit, kuten itrakonatsoli ja erytromysiini, sekä CYP2D6:n inhibiittorit, kuten fluoksetiini, voivat estää donepetsiilihydrokloridin metaboliaa. Terveillä vapaaehtoisilla tutkimushenkilöillä tehdyssä tutkimuksessa ketokonatsoli nosti keskimääräistä donepetsiilihydrokloridipitoisuutta noin 30 %. Entsyymi-induktorit, kuten rifampisiini, fenytoiini, karbamatsepiini ja alkoholi, voivat laskea donepetsiilihydrokloridipitoisuutta. Koska inhiboivan tai indusoivan vaikutuksen voimakkuutta ei tiedetä, tällaisia lääkeyhdistelmiä on syytä käyttää varoen. Donepetsiilihydrokloridi voi häiritä antikolinergistä tehoa omaavien lääkkeiden vaikutuksia. Samanaikainen hoito esimerkiksi suksinyylikoliinin, muiden neuromuskulaaristen salpaajien, kolinergisten agonistien tai sydämen johtumiseen vaikuttavien beetasalpaajien kanssa voi aiheuttaa synergisen vaikutuksen.

4 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: Ei ole olemassa tarkkoja tietoja donepetsiilin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole osoitettu teratogeenista vaikutusta, mutta niissä on osoitettu peri- ja postnataalista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Donezepil Accordia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä. Imetys: Donepetsiilihydrokloridi erittyy imettävien rottien maitoon. Ei tiedetä, erittyykö donepetsiilihydrokloridi ihmisen rintamaitoon, eikä imettäville naisille ole tehty tutkimuksia. Sen vuoksi donepetsiilihydrokloridihoidon aikana ei saa imettää. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Donepetsiilihydrokloridilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Dementia saattaa heikentää ajokykyä tai koneiden käyttökykyä. Donepetsiilihydrokloridi voi lisäksi aiheuttaa väsymystä, heitehuimausta ja lihaskramppeja pääasiassa hoidon alussa tai annosta suurennettaessa. Hoitavan lääkärin tulee arvioida säännöllisesti donepetsiilihydrokloridia käyttävien potilaiden kyky jatkaa autolla ajamista tai monimutkaisten laitteiden käyttämistä. 4.8 Haittavaikutukset Yleisimmät haittavaikutukset ovat ripuli, lihaskrampit, väsymys, pahoinvointi, oksentelu ja unettomuus. Haittavaikutukset, joita on ilmoitettu yksittäistapauksia enemmän, on lueteltu alla elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheys määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (>1/10), yleinen (>1/100, <1/10), melko harvinainen (>1/1 000, <1/100), harvinainen (>1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Elinjärjestelmäluokka Hyvin yleinen Tutkimukset Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Yleinen Melko harvinainen Harvinainen Vilustuminen Ruokahaluttomuus Hallusinaatiot** Hermosto Kiihtyneisyys** Aggressiivinen käytös** Pyörtyminen* Heitehuimaus Unettomuus Kouristuskohtaukset* Ekstrapyramidaaliset oireet

5 Sydän Bradykardia Sinus-eteiskatkos Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Ripuli Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja Päänsärky antopaikassa todettavat haitat Oksentelu Pahoinvointi Vatsan toimintahäiriöt Ihottuma Kutina Lihaskrampit Virtsainkontinenssi Väsymys Kipu Gastrointestinaalinen verenvuoto Eteiskammiokatkos Maha- ja pohjukaissuolihaava Maksan toimintahäiriö, mukaan lukien hepatiitti *** Tutkimukset Vammat ja myrkytykset Tapaturma Lihasperäisen kreatiinikinaasipitoisuuden lievä nousu seerumissa *Kun potilaita tutkitaan tajunnan menetyksen tai kouristuskohtausten vuoksi sydämen johtumishäiriön tai pitkien sinustaukojen mahdollisuus on huomioitava (ks. kohta 4.4). **Hallusinaatiot, levottomuus ja aggressiivinen käytös on saatu loppumaan, kun annosta on pienennetty tai hoito lopetettu. ***Jos potilaalla todetaan selittämätön maksan toimintahäiriö, Donepezil Accord -valmisteen käytön lopettamista on harkittava. 4.9 Yliannostus Donepetsiilihydrokloridin kuolemaan johtava kerta-annos (mediaani) suun kautta on hiirillä arviolta 45 mg/kg ja rotilla 32 mg/kg eli noin 225 ja 160 kertaa suurempi annos kuin ihmiselle suositeltu 10 mg:n enimmäisvuorokausiannos. Eläimissä havaittiin annokseen liittyviä kolinergisen stimulaation oireita, kuten spontaanin liikkumisen väheneminen, vatsalla makaaminen, horjuva kävely, kyynelvuoto, klooniset kouristukset, hengityksen lamaantuminen, syljeneritys, mioosi, faskikulaatio ja ihonpinnan lämpötilan madaltuminen. Koliiniesteraasin estäjien yliannostus voi aiheuttaa kolinergisen kriisin, jonka merkkejä ovat voimakas pahoinvointi, oksentelu, lisääntynyt syljeneritys, hikoilu, bradykardia, hypotensio, hengityslama, kollapsi ja kouristukset. Lisääntyvää lihasheikkoutta saattaa ilmetä ja tämä voi aiheuttaa kuoleman, jos kysymyksessä ovat hengitykseen liittyvät lihakset. Kuten yliannostustapauksissa yleensä, potilaalle on annettava yleistä, peruselintoimintoja tukevaa hoitoa. Donepezil Accord -valmisteen yliannostuksessa vastalääkkeeksi voi antaa tertiäärisiä antikolinergejä, kuten atropiinia. Laskimoon annettava atropiinisulfaatti suositellaan titrattavaksi vasteen mukaan: aloitusannos 1,0-2,0 mg laskimoon, seuraavat annokset kliinisen vasteen perusteella.

6 Muilla kolinomimeeteillä on havaittu atyyppisiä vasteita verenpaineen ja sydämen syketiheyden suhteen, kun niiden kanssa on annettu samanaikaisesti kvaternaarisia antikolinergejä, kuten glykopyrrolaattia. Tietoja dialyysin (hemodialyysi, peritoneaalidialyysi tai hemofiltraatio) tehosta donepetsiilihydrokloridin ja/tai sen metaboliittien poistamisessa ei ole. 5 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: dementialääkkeet; antikoliiniesteraasit, ATC-koodi: N06DA02. Donepetsiilihydrokloridi on spesifinen ja reversiibeli, aivoissa pääasiallisesti esiintyvän koliiniesteraasin, asetyylikoliiniesteraasin, estäjä. Donepetsiilihydrokloridin teho tämän entsyymin estäjänä on in vitro yli kertainen verrattuna butyryylikoliiniesteraasiin, joka on pääasiassa muualla kuin keskushermostossa esiintyvä entsyymi. Alzheimerin tautiin liittyvä dementia Kun potilaille, joilla oli Alzheimerin tautiin liittyvä dementia, annettiin kliinisissä tutkimuksissa 5 mg/vrk:n tai 10 mg/vrk:n kerta-annos donepetsiilihydrokloridia, asetyylikoliiniesteraasin aktiivisuuden esto (mitattuna punasolujen pintakalvoilla) oli vakaassa tilassa 5 mg:n annoksella 63,6 % ja 10 mg:n annoksella 77,3 % annoksen antamisen jälkeen mitattuna. On osoitettu, että donepetsiilihydrokloridin aiheuttama asetyylikoliiniesteraasin (AChE) esto punasoluissa korreloi muutoksiin ADAS- cog:ssa (kognition tiettyjen osa-alueiden herkkä arviointiasteikko). Donepetsiilihydrokloridin kykyä muuttaa taudin taustalla olevan neuropatologian kulkua ei ole tutkittu. Siten donepetsiilihydrokloridilla ei voida katsoa olevan mitään vaikutusta sairauden etenemiseen. Donepetsiilihydrokloridin tehoa on tutkittu neljässä lumekontrolloidussa tutkimuksessa, joista kaksi kesti kuusi kuukautta ja kaksi yhden vuoden. Kuuden kuukauden kliinisessä tutkimuksessa analysoitiin tehoa donepetsiilihydrokloridihoidon lopussa kolmen kriteerin yhdistelmän avulla: ADAS- Cog (kognitiivisen suorituskyvyn mittari), Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (CIBIC) (kokonaisvaltaisen toimintakyvyn mittari) ja Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (yhteisöön, kotiin ja harrastuksiin liittyvän toimintakyvyn sekä itsestä huolehtimisen mittari). Alla luetellut kriteerit täyttäneiden potilaiden katsottiin hyötyneen hoidosta. Kriteerit = ADAS-Cog parani vähintään neljä pistettä CIBIC ei huonontunut Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale -pisteet eivät huonontuneet

7 * p<0,05 ** p<0,01 Donezepil Accordilla saatiin annoksesta riippuvainen tilastollisesti merkitsevä lisäys hoidosta hyötyneiden potilaiden prosentuaaliseen määrään. 5.2 Farmakokinetiikka Vaste (%) Koko hoitoryhmä (intent-totreat) n = 365 Lumeryhmä 10 % 10 % Donepetsiilihydrokloridi 5 mg:n kalvopäällysteiset tabletit ryhmä Donepetsiilihydrokloridi 10 mg:n kalvopäällysteiset tabletit ryhmä 18 %* 18 %* 21 %* 22 %** Arvioitavissa olleet potilaat n = 352 Imeytyminen: Maksimipitoisuus plasmassa saavutetaan noin 3-4 tunnin kuluttua lääkkeen oraalisesta ottamisesta. Plasmapitoisuus ja AUC-arvo suurenevat suhteessa annokseen. Terminaalinen puoliintumisaika on noin 70 tuntia, joten toistuva kerran vuorokaudessa annostelu johtaa vähitellen vakaaseen tilaan. Vakaa tila saavutetaan noin kolmessa viikossa hoidon aloittamisesta. Vakaan tilan saavuttamisen jälkeen plasman donepetsiilihydrokloridipitoisuus ja siihen liittyvä farmakodynaaminen aktiivisuus eivät juuri vaihtele päivän aikana. Ruoka ei vaikuta donepetsiilihydrokloridin imeytymiseen. Jakautuminen: Donepetsiilihydrokloridi sitoutuu ihmisellä noin 95-prosenttisesti plasman proteiineihin. Aktiivisen metaboliitin, 6-O-desmetyylidonepetsiilin, sitoutumista plasman proteiineihin ei tunneta. Donepetsiilihydrokloridin jakautumista ihmisen eri kudoksiin ei ole täydellisesti tutkittu. Massabalanssitutkimuksessa, jossa terveille vapaaehtoisille miehille annettiin 5 mg:n kerta-annos 14C-merkittyä donepetsiilihydrokloridia, noin 28 % merkkiaineesta jäi palautumatta elimistöstä 240 tunnin kuluttua annoksesta. Tämä viittaa siihen, että donepetsiilihydrokloridi ja/tai sen metaboliitit voivat jäädä elimistöön yli 10 päiväksi. Metabolia/erittyminen: Donepetsiilihydrokloridi erittyy muuttumattomana virtsaan sekä metaboloituu sytokromi P450 - järjestelmän kautta useiksi eri metaboliiteiksi, joita kaikkia ei ole tunnistettu. Kun 14C-merkittyä donepetsiilihydrokloridia annettiin 5 mg:n kerta-annos, plasmassa todettu radioaktiivisuus (prosentteina annetusta annoksesta) sisälsi pääasiassa muuttumatonta donepetsiilihydrokloridia (30 %), 6-O- desmetyylidonepetsiiliä (11 %, ainoa metaboliitti, jolla on donepetsiilihydrokloridin kaltaista aktiivisuutta), donepetsiili-cis-n-oksidia (9 %), 5-O-desmetyylidonepetsiiliä (7 %) ja 5- O-desmetyylidonepetsiilin glukuronidikonjugaattia (3 %). Noin 57 % koko radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan (17 % muuttumattomana donepetsiilinä) ja 14,5 % ulosteisiin, mistä voidaan päätellä, että ensisijaisia eliminaatioreittejä ovat biotransformaatio ja erittyminen virtsaan. Donepetsiilihydrokloridin ja/tai minkään sen metaboliitin osalta ei ole näyttöä enterohepaattisesta uudelleenkierrosta. Plasman donepetsiilihydrokloridipitoisuus pienenee noin 70 tunnin puoliintumisajalla.

8 Sukupuolella, rodulla ja tupakoinnilla ei ole mitään kliinisesti merkittävää vaikutusta plasman donepetsiilihydrokloridipitoisuuksiin. Donepetsiilihydrokloridin farmakokinetiikkaa ei ole virallisesti tutkittu terveillä, iäkkäillä tutkimushenkilöillä eikä Alzheimer-potilailla tai vaskulaarista dementiaa sairastavilla. Potilaiden keskimääräiset plasmatasot olivat kuitenkin lähellä nuorten, terveiden vapaaehtoisten vastaavia arvoja. Vakaan tilan donepetsiilihydrokloridipitoisuudet olivat suurentuneet potilailla, joiden maksan toiminta oli heikentynyt lievästi tai keskivaikeasti; keskimääräinen AUC-arvo suureni 48 % ja keskimääräinen C max -arvo 39 % (ks. kohta 4.2). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Laajat tutkimukset koe-eläimillä ovat osoittaneet, ettei tällä yhdisteellä juurikaan ole muita vaikutuksia kuin tavoitellut farmakologiset vaikutukset kolinergisena stimulaattorina (ks. kohta 4.9). Donepetsiilihydrokloridi ei ollut mutageeninen bakteeri- ja nisäkässoluilla tehdyissä mutaatiokokeissa. Soluissa havaittiin joitakin klastogeenisia vaikutuksia in vitro selkeästi toksisilla pitoisuuksilla, jotka olivat yli kertaisia vakaan tilan plasmapitoisuuksiin verrattuna. Hiiren in vivo -mikrotumamallissa ei havaittu mitään klastogeenisia tai muita genotoksisia vaikutuksia. Rotilla ja hiirillä tehdyissä pitkäaikaisissa karsinogeenisuustutkimuksissa ei saatu näyttöä karsinogeenisuudesta. Donepetsiilihydrokloridilla ei ollut vaikutusta rottien hedelmällisyyteen eikä sillä ollut teratogeenisia vaikutuksia rottiin tai kaniineihin, mutta kun sitä annettiin kantaville rotille 50- kertainen määrä ihmisille annettavasta määrästä, sillä oli lievä vaikutus kuolleena syntyneiden poikasten määrään ja poikasten varhaiseen eloonjääneisyyteen (ks. kohta 4.6). 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Laktoosimonohydraatti Maissitärkkelys Mikrokiteinen selluloosa Matalasubstituoitu hydroksipropyyliselluloosa Magnesiumstearaatti Tabletin päällyste 5 mg Hypromelloosi (E464) Titaanidioksidi (E171) Makrogoli 400 Talkki (E553b) 10 mg Hypromelloosi (E464) Makrogoli 400 Talkki (E553b) Titaanidioksidi (E171) Keltainen rautaoksidi (E172) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen.

9 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko PVC/Alu-läpipainopakkaus ja HDPE-purkki, jossa on polypropyleenikorkki ja tiivistetulppa. Pakkauskoko: HDPE-purkki: 100 tablettia. PVC/Alu-läpipainopakkaus: 7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 ja 120 tablettia Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle (ja muut käsittelyohjeet) Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Accord Healthcare Limited Sage House 319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 5 mg : MT nr: mg : MT nr: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ