Imeväisikäiset, leikki-ikäiset, kouluikäiset ja nuoret: käyttökokemusta lapsilla on rajoitetusti (ks. kohta 5.2).

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI REYATAZ 150 mg kova kapseli 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kapseli sisältää 150 mg atatsanaviiria. Apuaine: jokainen kapseli sisältää 82,18 mg laktoosia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kova kapseli. Kapselit ovat valkoisia ja vaaleansinisiä. Kapseleissa on valkoisella ja sinisellä elintarvikevärillä teksti BMS 150 toisessa puolikkaassa ja 3624 toisessa puolikkaassa. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet REYATAZ on tarkoitettu aikaisemmin retroviruslääkitystä saaneiden HIV-1-infektoituneiden aikuisten hoitoon yhdessä muiden antiretroviraalisten aineiden kanssa. Valmisteen teho on osoitettu retroviruslääkitystä aikaisemmin saaneiden potilaiden hoidossa tutkimuksessa, jossa verrattiin 300 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa annetun REYATAZvalmisteen ja 100 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa annetun ritonaviirin yhdistelmähoitoa lopinaviirin /ritonaviirin kanssa joita kumpaakin annettiin yhdessä tenofoviirin kanssa (ks. kohdat 4.8 ja 5.1). Käytettävissä olevien virologisten ja kliinisten tutkimustulosten perusteella hoidosta ei ole hyötyä potilailla, joiden viruskannat ovat resistenttejä monille proteaasinestäjille ( 4 PI-mutaatiota). REYATAZ-hoidon valinnan on perustuttava yksilölliseen virusresistenssin testaukseen ja potilaan hoitohistoriaan (ks. kohta 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri. Aikuiset: suositeltu REYATAZ-annostus on 300 mg (kovien REYATAZ-kapseleiden vahvuudet ovat 100 mg, 150 mg ja 200 mg) kerran vuorokaudessa yhdessä ritonaviirin (100 mg kerran vuorokaudessa) ja ruoan kanssa. Ritonaviiri tehostaa atatsanaviirin farmakokinetiikkaa (ks. kohdat 4.5 ja 5.1). Jos REYATAZ-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää annetaan yhdessä didanosiinin kanssa, didanosiini tulisi ottaa 2 tuntia aterian yhteydessä otetun REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmän jälkeen (ks. kohta 4.5). Imeväisikäiset, leikki-ikäiset, kouluikäiset ja nuoret: käyttökokemusta lapsilla on rajoitetusti (ks. kohta 5.2). Munuaisten vajaatoiminta: annostuksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2). 1

2 Maksan vajaatoiminta: REYATAZ-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmän käytössä on noudatettava varovaisuutta lievän maksan vajaatoiminnan aikana. REYATAZ-valmistetta ei saa antaa potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.2). REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmähoitoa ei ole tutkittu maksan vajaatoiminnan yhteydessä. Antotapa: suun kautta. Kapselit on nieltävä kokonaisina. Potilaille, jotka eivät pysty nielemään kapseleita, on saatavana suun kautta otettava REYATAZ-jauhe. (Ks. suun kautta otettavan REYATAZ-jauheen valmisteyhteenveto.) 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille (ks. kohta 6.1). Kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmää ei saa antaa yhdessä rifampisiinin kanssa (ks. kohta 4.5). REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmää ei saa antaa sellaisten valmisteiden kanssa, jotka ovat sytokromi CYP450 isoentsyymi 3A4:n substraatteja ja joilla on kapea terapeuttinen pitoisuusalue (esim. astemitsoli, terfenadiini, sisapridi, pimotsidi, kinidiini, bepridiili, triatsolaami, suun kautta annettava midatsolaami (ks. parenteraalisesti annettavaa midatsolaamia koskevat varoitukset kohdasta 4.5) ja torajyväjohdokset, erityisesti ergotamiini, dihydroergotamiini, ergonoviini, metyyliergonoviini) (ks. kohta 4.5). REYATAZ-hoitoa ei saa antaa mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien tuotteiden kanssa (ks. kohta 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Potilaille on kerrottava, ettei nykyisten retroviruslääkkeiden ole osoitettu estävän HI-viruksen tarttumista muihin ihmisiin veren välityksellä tai seksuaalisessa kanssakäymisessä. Asianmukaisia varotoimenpiteitä on edelleen noudatettava. Toistaiseksi ei ole riittävästi tutkimustietoa annostussuositusten antamiseksi potilaille, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet retroviruslääkkeitä. REYATAZin ja ritonaviirin yhteiskäyttöä ei ole kliinisesti tutkittu suuremmilla ritonaviiriannoksilla kuin 100 mg kerran vuorokaudessa. Suuremmat ritonaviiriannokset saattaisivat muuttaa atatsanaviirin turvallisuusprofiilia (sydänvaikutukset, hyperbilirubinemia), joten niitä ei suositella. Muut samanaikaiset sairaudet Atatsanaviiri metaboloituu pääasiassa maksassa, ja lääkeainepitoisuuden nousua plasmassa on havaittu maksan toimintahäiriöiden yhteydessä (ks. kohdat 4.2 ja 4.3). REYATAZ-hoidon turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu potilailla, joilla on merkittäviä maksan toiminnan häiriöitä.niillä antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saavilla potilailla, joilla on krooninen B- tai C-hepatiitti, on suurentunut vaara saada vakavia, mahdollisesti kuolemaan johtavia maksaan liittyviä sivuvaikutuksia. Jos B- tai C-hepatiitin hoitoon annetaan samanaikaisesti muita viruslääkkeitä, tutustu myös näiden valmisteiden valmisteyhteenvetoihin (ks. kohta 4.8). Niillä antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saavilla potilailla, joilla on aikaisemmin todettu maksan vajaatoimintaa, mukaan lukien krooninen aktiivinen hepatiitti, esiintyy useammin maksan toimintahäiriöitä. Heidän tilaansa on seurattava tavanomaisen käytännön mukaisesti. Jos näillä potilailla havaitaan maksasairauden pahenemista, on harkittava hoidon keskeyttämistä tai lopettamista. Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu annoksesta riippuvaa oireetonta PR-ajan pitenemistä REYATAZhoidon aikana. Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä lääkkeitä, joiden tiedetään aiheuttavan PRajan pitenemistä. Jos potilaalla on aikaisemmin todettu johtumishäiriöitä (toisen asteen tai vaikeampi 2

3 AV-katkos tai haarakatkos), REYATAZ-valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta ja sitä voidaan antaa vain, jos hoidon hyöty on suurempi kuin siitä aiheutuva haitta (ks. kohta 5.1). Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa jos REYATAZia käytetään yhdessä QT-aikaa pidentävien lääkkeiden kanssa ja/tai potilailla, joilla on riskitekijöitä (bradykardia, synnynnäinen pitkä QT-aika, elektrolyyttitasapainon häiriöitä, ks. kohta 4.8 ja 5.3). A- ja B-hemofiliaa sairastavilla potilailla on havaittu verenvuotojen lisääntymistä, myös spontaaneja ihon hematoomia ja hemartrooseja, proteaasinestäjiä annettaessa. Joillekin potilaille annettiin lisää hyytymistekijää VIII. Yli puolessa raportoiduista tapauksista proteaasinestäjien käyttöä jatkettiin tai keskeytetty hoito aloitettiin uudelleen. Syy-yhteyttä hoitoon on epäilty, mutta vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Tämän vuoksi hemofiliapotilaille on kerrottava mahdollisesta verenvuotojen lisääntymisestä. Rasvakudoksen uudelleenjakautuminen ja aineenvaihdunnan häiriöt Retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoon on liittynyt kehon rasvakudosten uudelleenjakautumista (lipodystrofiaa) HIV-potilailla. Toistaiseksi ei tiedetä, mitä pitkäaikaisvaikutuksia tällä on. Ilmiön syntymekanismia ei tunneta täysin. On arveltu, että viskeraalinen lipomatoosi liittyy proteaasinestäjiin sekä vastaavasti lipoatrofia nukleosidianalogityyppisiin käänteiskopioijaentsyymin estäjiin. Kasvanut lipodystrofian vaara on liittynyt toisaalta tiettyihin potilaan ominaisuuksiin, esim. korkeaan ikään ja toisaalta lääkitykseen liittyviin asioihin, kuten antiretrovirushoidon pitkään kestoon sekä siihen liittyviin metabolisiin häiriöihin. Potilaan kliiniseen tutkimukseen tulee kuulua rasvakudoksen uudelleenjakautumiseen viittaavien merkkien arviointi. Seerumin lipidien ja verensokerin paastoarvojen mittaamista on syytä harkita. Rasvaaineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava tavanomaisen kliinisen käytännön mukaisesti (ks. kohta 4.8). Kliinisissä tutkimuksissa REYATAZ (yhdessä ritonaviirin kanssa tai yksinään) on aiheuttanut vähemmän dyslipidemiaa kuin vertailuvalmisteet (ks. kohta 5.1). Näiden löydösten kliinistä vaikutusta ei ole osoitettu sydän- ja verisuonitautiriskien spesifisten tutkimusten puuttuessa. Antiretroviraalisen lääkkeen valinta tulee tehdä lähinnä antiviraalisen tehon perusteella. Tutustumista dyslipidemian hoido-ohjeisiin suositellaan. Hyperglykemia Proteaasinestäjien käytön yhteydessä on esiintynyt uusia diabetes mellitus -tapauksia, hyperglykemiaa ja diabeteksen pahenemista. Joillakin näistä potilaista todettiin vaikea hyperglykemia, ja joissakin tapauksissa siihen liittyi myös ketoasidoosia. Monilla potilailla oli myös muita samanaikaisia sairauksia, ja joitakin niistä hoidettiin lääkkeillä, joiden käyttöön on liittynyt diabeteksen tai hyperglykemian kehittymistä. Hyperbilirubinemia REYATAZ-hoitoa saaneilla potilailla on todettu korjautuvia konjugoitumattoman bilirubiinin nousseita pitoisuuksia, jotka liittyvät UDP-glukuronosyylitransferaasin (UGT) estymiseen (ks. kohta 4.8). REYATAZ-hoitoa saavien potilaiden kohonneisiin bilirubiiniarvoihin liittyvää maksan aminotransferaasiarvojen nousua on syytä arvioida mahdollisten muiden syiden havaitsemiseksi. REYATAZ-hoidon korvaamista jollakin muulla retroviruslääkkeellä voidaan harkita, jos ikterus tai silmien kovakalvon keltaisuus häiritsee potilasta. Atatsanaviiriannoksen pienentämistä ei suositella, koska se voi johtaa hoitotehon heikkenemiseen ja resistenssin kehittymiseen. Myös indinaviirihoitoon liittyy UGT:n estymisestä johtuvia nousseita konjugoitumattoman bilirubiinin pitoisuuksia. REYATAZ-valmisteen ja indinaviirin yhdistelmähoitoa ei ole tutkittu, eikä näiden lääkkeiden yhteiskäyttöä suositella (ks. kohta 4.5). Immuunireaktivaatio -oireyhtymä Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus voi vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIVinfektoituneilla potilailla laukaista tulehdusreaktion. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi aiheuttaen vakavia kliinisiä oireita tai oireiden lisääntymistä.. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä 3

4 tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeriinfektio ja Pneumocystis cariniin aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa niiden hoito. Osteonekroosi Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja - kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia. Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa REYATAZ-valmisteen yhteiskäyttöä simvastatiinin tai lovastatiinin kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5). Atatsanaviiri metaboloituu pääasiassa CYP3A4-entsyymin välityksellä. REYATAZ-valmisteen yhteiskäyttöä ritonaviirin ja CYP3A4-entsyymiä indusoivien lääkkeiden kanssa ei suositella (ks. kohdat 4.3 ja 4.5). REYATAZ-valmisteen ja ehkäisytablettien samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. kohta 4.5). REYATAZ:n ja flutikasonin tai muiden CYP3A4:n metaboloimien glukokortikoidien samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta mahdollisesti koituva hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten (mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta) vaara. Atatsanaviirin imeytyminen voi vähentyä silloin kun mahalaukun ph-arvo on kohonnut, riippumatta tämän aiheuttajasta. REYATAZ-valmisteen käyttöä samanaikaisesti protonipumpun estäjien kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5). Jos REYATAZ ja protonipumpun estäjän yhdistelmähoito on välttämätöntä, suositellaan tarkkaa kliinistä seurantaa ja REYATAZ-valmisteen annoksen nostamista 400 mg:aan yhdistettynä 100 mg ritonaviiriin; protonipumpun estäjän annoksen ei pidä ylittää 20 mg omepratsoli vastaavaa annosta. Laktoosi Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Kun REYATAZ-valmistetta annetaan samanaikaisesti ritonaviirin kanssa, ritonaviirin metabolinen yhteisvaikutusprofiili saattaa olla hallitseva, koska ritonaviiri on voimakkaampi CYP3A4:n estäjä kuin atatsanaviiri. Ennen kuin REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmähoito aloitetaan, on tutustuttava ritonaviirin valmisteyhteenvetoon. Atatsanaviiri metaboloituu maksassa CYP3A4-entsyymin välityksellä. Se estää CYP3A4-entsyymin toimintaa. Siksi REYATAZ-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmää ei saa antaa yhdessä sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka ovat CYP3A4:n substraatteja ja joilla on kapea terapeuttinen indeksi. Tällaisia ovat: astemitsoli, terfenadiini, sisapridi, pimotsidi, kinidiini, bepridiili, triatsolaami, suun kautta annettava midatsolaami ja torajyväalkaloidit, erityisesti ergotamiini ja dihydroergotamiini (ks. kohta 4.3). Antiretroviraaliset aineet Nukleosidiset/nukleotidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI-lääkkeet) 4

5 REYATAZ-valmisteella on tehty yhteisvaikutustutkimuksia ilman ritonaviiria stavudiinin, lamivudiinin ja tsidovudiinin kanssa. Näistä tutkimuksista saatujen tietojen perusteella ja koska ritonaviiri ei todennäköisesti vaikuta merkittävästi NRTI-lääkkeiden farmakokinetiikkaan, REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmän yhteiskäyttö näiden valmisteiden kanssa ei todennäköisesti muuta merkittävästi samanaikaisesti annettujen lääkkeiden pitoisuuksia. Sama pätee niiden yhteiskäyttöön abakaviirin kanssa. Koska REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmä on annettava ruoan kanssa, didanosiini tulisi ottaa 2 tuntia REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmän jälkeen. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti: kun tenofoviiria annetaan yhtaikaa REYATAZ-valmisteen kanssa, atatsanaviiripitoisuudet (AUC ja C min ) pienenevät (AUC pienenee 25% ja C min 40% verrattuna 400 mg:n atatsanaviiriannokseen). Kun ritonaviiri lisättiin atatsanaviirihoitoon, tenofoviirin negatiivinen vaikutus atatsanaviirin C min -arvoon heikkeni merkitsevästi, mutta AUC:n lasku pysyi muuttumattomana (AUC pieneni 25% ja C min 26% verrattuna 300/100 mg:n atatsanaviiri/ritonaviiriannokseen). REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmän teho yhteiskäytössä tenofoviirin kanssa on osoitettu kliinisessä tutkimuksessa 045 aikaisemmin hoitoa saaneiden potilaiden aineistossa (ks. kohdat 4.8 ja 5.1). Kun 300 mg:n tenofoviiriannos annettiin yhtaikaa 300 mg:n REYATAZ-annoksen ja 100 mg ritonaviiriannoksen kanssa havaittiin tenofoviiripitoisuuden nousu (AUC(TAU) nousi 37%, [90%:n luottamusväli 30-45%], C max nousi 34%, [90%:n luottamusväli 20-51%] ja C min nousi 29%, [90%:n luottamusväli 21-36%]). Korkeammat tenofoviiripitoisuudet voivat lisätä tenofoviirista johtuvia haittavaikutuksia, kuten munuaisten toiminnan häiriöitä. Muut kuin nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI-lääkkeet) Efavirentsi: efavirentsi pienentää atatsanaviirialtistusta, joten jos REYATAZ-valmistetta annetaan yhdessä efavirentsin kanssa, 400 mg:n REYATAZ-annos ja 100 mg:n ritonaviiriannos tulisi yhdistää 600 mg:n efavirentsiannokseen (kaikki yhtenä päivittäisenä annoksena ruoan kanssa), sillä tällä yhdistelmällä saavutetaan todennäköisesti keskimäärin suunnilleen samansuuruinen atatsanaviirialtistus kuin 300 mg:n REYATAZ-annoksen ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmällä. Käytettävissä ei ole teho- ja turvallisuustutkimuksia efavirentsin yhteiskäytöstä suurennetun 400 mg:n REYATAZ-annoksen ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa. Nevirapiini: REYATAZ-valmisteen ja nevirapiinin yhteiskäytön vaikutuksia ei ole tutkittu. Nevirapiini on CYP3A4-entsyymin metabolinen indusoija, ja sen voidaan olettaa pienentävän atatsanaviirialtistusta. Koska käytettävissä ei ole tutkimustietoa REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmän ja nevirapiinin odotettavissa olevista yhteisvaikutuksista, tällaista yhteiskäyttöä ei suositella. Proteaasinestäjät Indinaviiri: myös indinaviirihoitoon liittyy UGT:n estymisestä johtuvia nousseita konjugoitumattoman bilirubiinin pitoisuuksia. REYATAZ-valmisteen yhteiskäyttöä indinaviirin kanssa ei suositella (ks. kohta 4.4). Ritonaviiri: terveillä koehenkilöillä tehdyissä tutkimuksissa 100 mg:n ritonaviiriannoksen lisääminen 300 mg:n atatsanaviiriannokseen kasvatti merkitsevästi atatsanaviirin farmakokineettisiä parametrejä (AUC nousi noin kaksinkertaiseksi ja C min 7-kertaiseksi ilman ritonaviiria annettuun 400 mg:n atatsanaviiriannokseen verrattuna). Potilaiden hoidosta saadut farmakokineettiset tiedot ovat toistaiseksi vähäisiä, mutta ne viittaavat siihen, että ritonaviirin vaikutus C min -arvoon saattaa olla heikompi (noin 3-kertainen nousu). REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmän yhteiskäyttöä ei ole tutkittu muiden proteaasinestäjien kanssa, mutta yhteiskäytön epäillään suurentavan altistusta proteaasinestäjille. Tällaista yhteiskäyttöä ei sen vuoksi suositella. 5

6 Muut lääkkeet Antasidit ja puskuroidut valmisteet: mahalaukun ph:n nousu saattaa pienentää atatsanaviiripitoisuutta plasmassa, jos antasideja tai puskuroituja lääkevalmisteita annetaan yhtaikaa REYATAZ-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa. REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmä tulisi antaa 2 tuntia ennen puskuroituja valmisteita tai tunti niiden jälkeen. Rytmihäiriölääkkeet (amiodaroni, systeeminen lidokaiini, kinidiini): pitoisuudet saattavat nousta, jos näitä annetaan yhtaikaa REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa. Varovaisuutta on syytä noudattaa ja seurata terapeuttisia pitoisuuksia, mikäli mahdollista. Kinidiiniä ei saa antaa samanaikaisesti tämän yhdistelmän kanssa (ks. kohta 4.3). Syöpälääkkeet: atatsanaviiri estää UGT:n toimintaa ja saattaa vaikuttaa irinotekaanin metaboliaan ja lisätä siten irinotekaanin toksisia vaikutuksia. Kalsiuminestäjät: bepridiilin ja REYATAZin samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.3). Kun diltiatseemia (180 mg kerran vuorokaudessa) annettiin terveille koehenkilöille yhdessä atatsanaviirin (400 mg kerran vuorokaudessa) kanssa, diltiatseemin ja desasetyylidiltiatseemin pitoisuus kasvoi 2 3- kertaiseksi mutta atatsanaviirin farmakokinetiikka ei muuttunut. Pisin PR-aika piteni enemmän kuin pelkkää atatsanaviiria annettaessa. Diltiatseemin yhteiskäyttöä REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa ei ole tutkittu. Diltiatseemiannosta tulisi pienentää aluksi 50% ja titrata tarvittaessa myöhemmin, ja EKG-käyrää on seurattava. REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmä saattaa nostaa myös verapamiilin pitoisuutta seerumissa, joten varovaisuutta on noudatettava, jos verapamiilia annetaan yhtaikaa REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa. Flutikasonipropionaatti (yhteisvaikutus ritonaviirin kanssa): kliinisessä tutkimuksessa, jossa annettiin 100 mg:n ritonaviirikapseleita kahdesti vuorokaudessa samanaikaisesti nenän kautta annostellun 50 µg:n flutikasonipropionaattiannosten kanssa (neljästi vuorokaudessa) seitsemän päivän ajan terveille vapaaehtoisille, flutikasonipropionaatin pitoisuudet plasmassa nousivat merkittävästi, kun taas kortisolitasot alenivat noin 86%:lla (90%:n luottamusväli 82 89%). Vaikutusten voidaan olettaa olevan suurempia, kun flutikasonipropionaatti annostellaan hengityksen kautta. Systeemisiä kortikosteroidivaikutuksia, mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta, on raportoitu potilailla, jotka saavat ritonaviiria samanaikaisesti hengitetyn tai nenän kautta annostellun flutikasonipropionaatin kanssa. Tämä on mahdollista myös muiden P450 3A -reittiä metaboloituvien kortikosteroidien, esim. budenosidin, käytön yhteydessä. Tästä johtuen REYATAZ/ritonaviiri ja näiden glukokortikoidien samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta odotettava hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten vaara (ks. kohta 4.4). On harkittava glukokortikoidiannoksen pienentämistä ja potilaan tarkkaa seurantaa paikallisten ja systeemisten vaikutusten havaitsemiseksi tai vaihdettava glukokortikoidiin, joka ei ole CYP3A4:n substraatti (esim. beklometasoni). Lisäksi, kun glukokortikoidi päätetään lopettaa, annosta voi olla tarpeen alentaa vähitellen pitemmän ajan kuluessa. Suuren systeemisen flutikasonialtistuksen vaikutuksia ritonaviirin pitoisuuksiin plasmassa ei vielä tunneta. HMG-CoA-reduktaasin estäjät (simvastatiini, lovastatiini, atorvastatiini): simvastatiinin ja lovastatiinin metabolia on erittäin riippuvainen CYP3A4-entsyymistä, joten niiden pitoisuudet voivat nousta, jos niitä annetaan yhdessä REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa. Simvastatiinin tai lovastatiinin samanaikaista käyttöä ei suositella, koska siihen liittyy lisääntynyt myopatian ja myös rabdomyolyysin vaara. Myopatian ja rabdomyolyysin vaara saattaa lisääntyä myös, jos proteaasinestäjiä, esimerkiksi REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmää, annetaan yhdessä atorvastatiinin kanssa, sillä se metaboloituu myös CYP3A4:n välityksellä. Varovaisuutta on noudatettava. H 2 -reseptorinsalpaajat:terveillä henkilöillä tehdyssä tutkimuksessa atatsanaviirin AUC, C max ja Cmin laskivat 18%, 14% ja 28% kun REYATAZia annettiin 300 mg yhdessä ritonaviirin 100 mg kanssa kerran vuorokaudessa ja samanaikaisesti annettiin famotidiinia 40 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Muilla H 2 -reseptorinsalpaajilla tilanteen oletetaan olevan yhteiskäytössä samansuuntainen mutta asiaa ei ole tutkittu. REYATAZin ja ritonaviirin annosten muuttaminen ei ole tarpeen yhteiskäytössä H 2-6

7 reseptorinsalpaajien kanssa kun lääkkeet otetaan kerran vuorokaudessa aterian yhteydessä. Tulosten merkitys HIV-infektiota sairastaville potilailla on epäselvä, koska mahalaukun ph voi tässä potilasryhmässä olla korkeampi. Näin ollen vaikutus voi olla korostuneempi. Atatsanaviiripitoisuuden lasku voidaan välttää annostelemalla REYATAZja H 2 -reseptorinsalpaaja seuraavasti: REYATAZ 300 mg + ritonaviiri 100 mg kerran vuorokaudessa aterian yhteydessä, 2 tuntia ennen ja vähintään 10 tuntia H 2 -reseptorinsalpaajan ottamisen jälkeen. Immunosuppressiiviset aineet (siklosporiini, takrolimuusi, sirolimuusi): siklosporiinin, takrolimuusin tai sirolimuusin pitoisuudet saattavat nousta, jos niitä annetaan yhtaikaa REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa. Näiden lääkeaineiden terapeuttisia pitoisuuksia tulee seurata usein, kunnes pitoisuudet plasmassa ovat vakiintuneet. Makrolidiantibiootit: kun klaritromysiiniä (500 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) annettiin yhdessä atatsanaviirin (400 mg kerran vuorokaudessa) kanssa, klaritromysiinipitoisuus nousi 2-kertaiseksi ja 14-OH-klaritromysiinipitoisuus pieneni 70%, ja atatsanaviirin AUC-arvo kasvoi 28%. Jos klaritromysiiniannosta pienennetään, 14-OH-klaritromysiinin pitoisuus saattaa laskea terapeuttisen tason alapuolelle. Suosituksia annoksen pienentämisestä ei voida antaa, joten varovaisuutta on noudatettava, jos REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmää annetaan yhdessä klaritromysiinin kanssa. Midatsolaami: Midatsolaami metaboloituu suurelta osin CYP3A4-entsyymin välityksellä. Yhteiskäyttö REYATAZin kanssa voi suurentaa huomattavasti tämän bentsodiatsepiinin pitoisuutta. Muista CYP3A4:n estäjistä saatujen tietojen perusteella pitoisuuksien voidaan odottaa suurenevan merkitsevästi enemmän, kun midatsolaami annetaan suun kautta. Siksi REYATAZia ei pidä käyttää yhtaikaa suun kautta annettavan midatsolaamin kanssa (ks. kohta 4.3), ja varovaisuutta on noudatettava, jos REYATAZia käytetään yhtaikaa parenteraalisesti annettavan midatsolaamin kanssa. Atatsanaviirin ja laskimoon annettavan midatsolaamin yhteiskäytöstä ei ole tutkimustietoa, mutta muiden proteaasinestäjien samanaikaisesta käytöstä saatujen tietojen perusteella midatsolaamin pitoisuus plasmassa saattaa nousta 3 4-kertaiseksi. Jos REYATAZia annetaan samanaikaisesti parenteraalisen midatsolaamin kanssa, potilaan tilaa on seurattava tarkoin mahdollisen hengityslaman ja/tai pitkittyneen sedaation havaitsemiseksi, ja annostuksen muuttamista on harkittava. Ehkäisytabletit (etinyyliestradioli, noretisteroni): kun etinyyliestradiolia annettiin 35 μg:n annoksena yhdessä atatsanaviirin (400 mg kerran vuorokaudessa) kanssa, sen keskipitoisuus nousi 35 μg:n ja 50 μg:n etinyyliestradioliannoksilla saavutettavien keskipitoisuuksien puoliväliin, ja noretisteronin AUC-arvo kasvoi noin kaksinkertaiseksi. Ritonaviiri saattaa sen sijaan pienentää etinyyliestradiolin pitoisuutta. REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmän ja ehkäisytablettien yhteiskäytön vaikutuksia ei ole tutkittu. REYATAZin ja ehkäisytablettien samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. kohta 4.4). Vaihtoehtoisia luotettavia ehkäisykeinoja on harkittava. Protonipumpun estäjät: Atatsanaviirin pitoisuus pieneni merkittävästi (AUC-, C max - ja C min -arvot pienenivät noin 75%), kun omepratsolia (40 mg kerran vuorokaudessa) annettiin yhdessä REYATAZ + ritonaviiri (300/100 mg kerran vuorokaudessa) -yhdistelmän kanssa. Atatsanaviirin AUC-, C max - ja C min -arvot pienenivät noin 30%, kun omepratsolia (20 mg kerran vuorokaudessa) annettiin terveille vapaaehtoisille yhdessä REYATAZ + ritonaviiri (400/100 mg kerran vuorokaudessa) -yhdistelmän kanssa, mikä vastaa REYATAZ + ritonaviiri (300/100 mg kerran vuorokaudessa) ilman omepratsolia. Tämä AUC-, C max - ja C min -arvojen pieneneminen ei vähentynyt, kun REYATAZ/ritonaviiri-annoksen nosto (400/100 mg kerran vuorokaudessa) ajoittain erotettiin omepratsolista 12 tunniksi. Vaikka asiaa ei ole tutkittu, samansuuntaisia tuloksia odotetaan myös muita protonipumpun estäjiä käytettäessä. Tämä atatsanaviirin pitoisuuden pieneneminen saattaa vaikuttaa negatiivisesti atatsanaviirin tehoon. Siksi protonipumpun estäjien yhteiskäyttöä REYATAZ + ritonaviiri hoidon aikana ei suositella (ks. kohta 4.4). Rifabutiini: atatsanaviirin C max - ja AUC-arvo eivät muuttuneet kliinisesti merkittävässä määrin, kun annettiin samanaikaisesti 400 mg atatsanaviiria ja 150 mg rifabutiinia kerran päivässä 14 päivän ajan. REYATAZ-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa. Rifabutiinin C max -arvo oli 150 mg:n annoksen jälkeen 1,5-kertainen ja AUC-arvo 2,3-kertainen 300 mg:n suuruisella normaaliannoksella saatuihin 7

8 aikaisempiin tuloksiin verrattuna. Rifabutiinin annostusta tulisi pienentää 75% (esim. 150 mg joka toinen päivä tai 3 kertaa viikossa), jos sitä annetaan yhtaikaa REYATAZ-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa. Rifampisiini: rifampisiinin vaikutusta REYATAZ-valmisteeseen ei ole tutkittu, mutta rifampisiini pienentää useimpien proteaasinestäjien pitoisuutta plasmassa ja AUC-arvoa noin 90%. Tämä voi johtaa hoitotehon heikkenemiseen ja resistenssin kehittymiseen. REYATAZ-valmistetta ja rifampisiinia ei saa antaa samanaikaisesti (ks. kohta 4.3). Sildenafiili: sildenafiili metaboloituu CYP3A4-entsyymin välityksellä. Yhteiskäyttö REYATAZvalmisteen kanssa voi nostaa sildenafiilin pitoisuutta ja lisätä sildenafiiliin liittyviä haittavaikutuksia, kuten hypotensiota, näkömuutoksia ja priapismia. Potilaita on varoitettava näistä mahdollisista haittavaikutuksista. Triatsolirakenteiset sienilääkkeet: REYATAZin yhteiskäyttöä ketokonatsolin kanssa on tutkittu vain ilman ritonaviiria. Kun terveille koehenkilöille annettiin yhtaikaa ketokonatsolia 200 mg:n annoksina ja atatsanaviiria 400 mg:n annoksina, atatsanaviirin AUC- ja C max -arvot nousivat merkityksettömästi (AUC 11% ja C max 3%). Ketokonatsoli ja itrakonatsoli voivat nostaa sekä atatsanaviirin että ritonaviirin pitoisuutta plasmassa. Suuria ketokonatsoli- ja itrakonatsoliannoksia (> 200 mg/vrk) tulisi käyttää varoen atatsanaviirin ja ritonaviirin kanssa, ja tällaisen yhdistelmän haittoja on punnittava sillä saavutettavaa hyötyä vastaan. Varfariini: yhteiskäyttö REYATAZ-valmisteen ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa saattaa pienentää tai, harvemmin, suurentaa INR-arvoa (International Normalised Ratio). INR-arvoa tulisi seurata tarkoin REYATAZ- ja ritonaviirihoidon aikana, erityisesti hoitoa aloitettaessa. Mäkikuisma (Hypericum perforatum): REYATAZ-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti mäkikuismaa sisältävien valmisteiden kanssa, sillä nämä saattavat pienentää merkittävästi atatsanaviiripitoisuutta plasmassa. Tämä vaikutus saattaa johtua CYP3A4:n induktiosta, ja se voi johtaa hoitotehon heikkenemiseen ja resistenssin kehittymiseen (ks. kohta 4.3). 4.6 Raskaus ja imetys Atatsanaviirin käytöstä raskauden aikana ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeissa ei ole tullut esiin selektiivisiä alkion/sikiön kehitykseen kohdistuvia toksisia vaikutuksia eikä muita vaikutuksia lisääntymiseen eikä hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3). REYATAZ-hoitoa voidaan antaa raskauden aikana vain, jos hoidon mahdollinen hyöty oikeuttaa siitä mahdollisesti aiheutuvan haitan. Ei tiedetä, pahentaako raskauden aikana äidille annettu REYATAZ -hoito vastasyntyneiden ja imeväisikäisten lasten fysiologista hyperbilirubinemiaa ja johtaako se kernikteruksen kehittymiseen. Synnytystä edeltävässä vaiheessa potilaan tilaa on seurattava erityisen tarkoin ja vaihtoehtoisia hoitomuotoja REYATAZille on harkittava. Ei tiedetä, erittyykö atatsanaviiri äidinmaitoon. Rotilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että atatsanaviiri erittyy maitoon. Siksi suositellaan, etteivät REYATAZ-hoitoa saavat naiset imettäisi lapsiaan. Yleisohje on, etteivät HIV-infektion saaneet naiset saisi imettää lapsiaan HIV-tartunnan välttämiseksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Potilaille on kuitenkin kerrottava, että REYATAZ-valmistetta sisältäviä hoitoja saaneilla potilailla on esiintynyt huimausta (ks. kohta 4.8). 4.8 Haittavaikutukset 8

9 Yhdistelmähoitona kerran vuorokaudessa annettavien 300 mg:n REYATAZ-annosten ja 100 mg:n ritonaviiriannosten turvallisuudesta ja siedettävyydestä on vain vähän tutkimustietoa, sillä tätä yhdistelmää on arvioitu vain 119 potilaan hoidossa tutkimuksessa 045, jossa lääkitykseen sisältyi myös tenofoviiri 300 mg kerran vuorokaudessa ja nukleosidi käänteiskopioijaentsyymin estäjä. Koska tenofoviirin on todettu pienentävän atatsanaviirin pitoisuutta plasmassa (riippumatta siitä, annetaanko sitä yhdessä ritonaviirin kanssa), tästä tutkimuksesta saadut turvallisuustiedot eivät ehkä täysin kuvaa REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmähoidon turvallisuusprofiilia kliinisessä käytännön työssä, silloin kun sitä käytetään antiretroviraalisissa yhdistelmissä, joihin ei sisälly tenofoviiria. REYATAZin turvallisuusprofiilin muuttumista ei voida sulkea pois tässä yhteydessä. REYATAZ-hoidon turvallisuutta ja siedettävyyttä on arvioitu yhdistelmähoidossa muiden retroviruslääkkeiden kanssa 2. ja 3. vaiheen tutkimuksissa yhteensä aikuispotilaan aineistossa. Suurin osa potilaista (1 047) sai REYATAZia 400 mg kerran vuorokaudessa ilman ritonaviiria. Hoidon keston mediaani oli 2. vaiheen tutkimuksissa 102 viikkoa ja 3. vaiheen tutkimuksissa 48 viikkoa. Haittavaikutukset olivat samankaltaisia potilailla, jotka saivat yhdistelmähoitona REYATAZia 300 mg ja ritonaviiria 100 mg kerran vuorokaudessa, ja potilailla, jotka saivat REYATAZia 400 mg kerran vuorokaudessa, mutta ikterusta ja kohonneita kokonaisbilirubiiniarvoja esiintyi useammin REYATAZin ja ritonaviirin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla. Kun annostus oli 400 mg kerran vuorokaudessa tai 300 mg yhdessä 100 mg:n ritonaviiriannoksen kanssa kerran vuorokaudessa, ainoat erittäin yleiset haittatapahtumat (kaikki vaikeusasteet), joilla oli vähintään mahdollinen yhteys REYATAZia ja yhtä tai useampaa NRTI-lääkettä sisältäneisiin lääkityksiin, olivat pahoinvointi (24%), päänsärky (10%) ja ikterus (10%). Ikterusta esiintyi 17prosentilla potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitona 300 mg REYATAZia ja 100 mg ritonaviiria.suurimmassa osassa tapauksia ikterus ilmaantui muutaman päivän muutaman kuukauden kuluttua hoidon alkamisesta (ks. kohta 4.4). Retroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa saaneilla HIV-potilailla on esiintynyt kehon rasvakudosten uudelleenjakautumista (lipodystrofiaa), mm. perifeerisen ja kasvojen ihonalaisen rasvan vähenemistä, lisääntynyttä vatsan ja sisäelinten rasvakudosta, rintojen hypertrofiaa ja rasvan kerääntymistä niskaan (biisonikyhmy). Retroviruslääkkeiden yhteiskäyttöön on liittynyt metabolisia häiriöitä, kuten hypertriglyseridemiaa, hyperkolesterolemiaa, insuliiniresistenssiä, hyperglykemiaa ja hyperlaktatemiaa (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Aikuispotilaat Seuraavia kohtalaisen voimakkaita tai voimakkaita haittatapahtumia, joilla on vähintään mahdollinen yhteys REYATAZia ja vähintään yhtä NRTI-lääkettä sisältäviin lääkityksiin, on raportoitu. Alla lueteltujen haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavaa käytäntöä noudattaen: erittäin yleiset ( 1/10), yleiset ( 1/100, < 1/10), melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100), harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000), erittäin harvinaiset (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Immuunijärjestelmä: Aineenvaihdunta ja ravitsemus: Psyykkiset häiriöt: Hermosto: Silmät: melko harvinaiset: allerginen reaktio melko harvinaiset: painon lasku, painon nousu, ruokahaluttomuus, ruokahalun lisääntyminen melko harvinaiset: masennus, ahdistuneisuus, unihäiriöt yleiset: perifeeriset neurologiset oireet, päänsärky, unettomuus melko harvinaiset: sekavuus, muistinmenetys, huimaus, uneliaisuus, epänormaalit unet, harvinaiset: kävelyvaikeudet yleiset: kovakalvon keltaisuus 9

10 Sydän ja verisuonsto: Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina: Ruoansulatuselimistö: Maksa ja sappi: Iho ja ihonalainen kudos: Luusto, lihakset ja sidekudos: Munuaiset ja virtsatiet: Sukupuolielimet ja rinnat: Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: melko harvinaiset: pyörtyminen, hypertensio, harvinaiset: turvotus, palpitaatiot melko harvinaiset: hengenahdistus yleiset: oksentelu, ripuli, vatsakipu, pahoinvointi, ruoansulatushäiriöt melko harvinaiset: haimatulehdus, gastriitti, suutulehdus ja aftat, makuaistin häiriöt, ilmavaivat harvinaiset: vatsan pingotus yleiset: ikterus melko harvinaiset: maksatulehdus harvinaiset: hepatosplenomegalia yleiset: ihottuma melko harvinaiset: nokkosihottuma, hiustenlähtö, kutina harvinaiset: rakkulainen ihottuma, ekseema, verisuonten laajeneminen melko harvinaiset: lihasatrofia, nivelkipu, lihaskipu harvinaiset: myopatia melko harvinaiset: munuaiskivet, hematuria, proteinuria, tiheä virtsaamistarve harvinaiset: munuaiskipu melko harvinaiset: gynekomastia yleiset: lipodystrofia oireyhtymä, astenia, uupumus melko harvinaiset: rintakipu, yleinen sairauden tunne, kuume Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus laukaista piilevän opportunisti-infektion (ks. kohta 4.4). Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks.kohta 4.4). Laboratorioarvojen muutokset Bilirubiinin kokonaispitoisuuden nousu (84%, 1., 2., 3. tai 4. aste) oli yleisin laboratorioarvon muutos REYATAZia ja vähintään yhtä NRTI-lääkettä sisältäneitä hoito-ohjelmia saaneilla potilailla. Bilirubiinin kokonaispitoisuuden 3. tai 4. asteen nousu todettiin 33 prosentilla potilaista (28 prosentilla 3. asteen ja 5 prosentilla 4. asteen nousu, joka raportoitiin yleensä konjugoitumattoman bilirubiinin nousseena pitoisuutena). Potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitona REYATAZia 300 mg ja ritonaviiria 100 mg kerran vuorokaudessa, 53 prosentilla todettiin kokonaisbilirubiinipitoisuuden asteen nousu hoidon keston mediaanin ollessa 95 viikkoa (ks. kohta 4.4). Seuraavia merkittäviä kliinisten laboratorioarvojen muutoksia (3. tai 4. aste) on todettu 2%:lla REYATAZia ja vähintään yhtä NRTI-lääkettä sisältäviä hoito-ohjelmia saaneista potilaista: kohonnut amylaasiarvo (12%), kohonnut kreatiinikinaasiarvo (7%), kohonnut alaniiniaminotransferaasi- (ALAT) (5%), alhainen neutrofiiliarvo (5%), kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo (ASAT) (3%) ja kohonnut lipaasiarvo (3%). 10

11 Yhdellä prosentilla REYATAZ-hoitoa saaneista potilaista esiintyi samanaikaisesti ALAT/ASATarvon asteen ja kokonaisbilirubiiniarvon asteen kohoaminen. Potilaat, joilla on B- ja/tai C-hepatiitti Krooninen B- tai C-hepatiitti todettiin 74 potilaalla niistä 585 potilaasta, jotka saivat atatsanaviiria 400 mg kerran vuorokaudessa, ja 20 potilaalla niistä 119 potilaasta, jotka saivat yhdistelmähoitona atatsanaviiria 300 mg ja ritonaviiria 100 mg kerran vuorokaudessa. Maksan aminotransferaasien lähtöarvot olivat useammin koholla niillä potilailla, joilla oli krooninen virushepatiitti, kuin niillä, joilla ei ollut samanaikaista infektiota. Kohonneiden bilirubiiniarvojen esiintymistiheydessä ei havaittu eroja hepatiittipotilaiden ja niiden potilaiden välillä, joilla ei ollut virushepatiittia. Potilailla, joilla oli samanaikaisia infektioita, esiintyi kiireellistä hoitoa vaativaa hepatiittia tai kohonneita aminotransferaasiarvoja samassa määrin REYATAZ-hoitoa ja vertailuhoitoa saaneissa ryhmissä (ks. kohta 4.4). Markkinoille tulon jälkeen Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu diabetes- ja hyperglykemiatapauksia. 4.9 Yliannostus Kokemukset REYATAZ-valmisteen akuutista yliannostuksesta ihmisellä ovat hyvin vähäisiä. Terveet vapaaehtoiset koehenkilöt ovat ottaneet enintään mg:n kerta-annoksia, eikä oireisia haitallisia vaikutuksia ole esiintynyt. Suuret annokset, jotka johtavat korkeisiin lääkeainepitoisuuksiin, voivat aiheuttaa konjugoitumattoman bilirubiinin korkeista pitoisuuksista johtuvaa ikterusta (johon ei liity maksan toimintakokeiden muutoksia) tai PR-ajan pitenemistä (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). REYATAZ-yliannostuksen hoito perustuu yleisiin tukihoitotoimenpiteisiin, joihin kuuluu tärkeiden elintoimintojen tarkkailu, EKG-rekisteröinti ja potilaan kliinisen tilan seuranta. Imeytymätön atatsanaviiri voidaan tarvittaessa poistaa oksennuttamalla tai mahahuuhtelun avulla. Imeytymättömän lääkeaineen poistumista voidaan vielä edistää antamalla lääkehiiltä. REYATAZ-yliannostukseen ei ole spesifistä vastalääkettä. Koska atatsanaviiri metaboloituu tehokkaasti maksassa ja sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, lääkeaine ei todennäköisesti poistu merkittävästi dialyysissä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: proteaasinestäjät, ATC-koodi: J05A E08 Tämän lääkevalmisteen myyntilupa on myönnetty poikkeuksillisilla perusteilla. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta ei ole ollut mahdollista saada täydellistä tietoa tieteellisistä syistä. Euroopan lääkevirasto (EMEA) arvioi vuosittain uuden tiedon ja tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon. Vaikutusmekanismi: atatsanaviiri on HIV-1-proteaasia estävä atsapeptidi. Lääkeaine estää selektiivisesti viruksen gag-pol-proteiinien virusspesifistä tuotantoa HIV-1-infektoituneissa soluissa ja estää näin kypsien virionien muodostumisen ja muiden solujen infektoitumisen. Antiviraalinen aktiivisuus in vitro: atatsanaviirilla on anti-hiv-1-vaikutus (EC nm) useita eristettyjä HIV-kantoja vastaan ihmisseerumin puuttuessa. Atatsanaviirin yhdistäminen stavudiiniin, didanosiiniin, lamivudiiniin, tsidovudiiniin, nelfinaviiriin, indinaviiriin, ritonaviiriin, sakinaviiriin tai amprenaviiriin HIV-infektoituneissa perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa johti additiivisiin antiviraalisiin vaikutuksiin eikä aiheuttanut antagonistista anti-hiv-vaikutusta eikä sytotoksisten vaikutusten voimistumista antiviraalisessa arvioinnissa käytetyillä korkeammilla pitoisuustasoilla. Muille proteaasinestäjille resistenttien virusten ristiresistenssi in vitro: herkkyys atatsanaviirille määritettiin 943 kliinisessä isolaatissa, jotka oli eristetty aikaisemmin atatsanaviirille altistumattomilta 11

12 potilailta, joilla oli hyvin vaihteleva genotyyppi- ja fenotyyppiprofiili. In vitro havaittiin, että herkkyys atatsanaviirille oli selvästi vähentynyt isolaateissa, joissa esiintyi voimakasta resistenssiä useita proteaasinestäjiä vastaan. Herkkyys atatsanaviirille oli yleensä säilynyt (83 prosentissa isolaateista ECarvon muutos oli < 2,5-kertainen) isolaateissa, jotka olivat resistenttejä enintään kahdelle proteaasinestäjälle. 18 prosentissa isolaateista oli vähintään 4 seuraavista 6 mutaatiosta, joita pidetään proteaasinestäjien kannalta ratkaisevina mutaatioina: aminohapposubstituutiot 10, 46, 54, 82, 84 ja 90. Isolaatit ilmensivät keskimäärin 12,0-kertaista (mediaani) atatsanaviirin EC 50 -arvon muutosta villin tyypin isolaatteihin verrattuna. Siksi virusisolaatteja, joissa on vähintään 4 näistä spesifisistä mutaatioista, on pidettävä resistentteinä atatsanaviirille. Resistenssi in vivo: potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet retroviruslääkitystä, I50L-substituutio, joskus yhdessä A71V muutoksen kanssa, on atatsanaviiriresistenssille tunnusomainen mutaatio. Atatsanaviiriresistentti fenotyyppi ilmentyy kaikissa rekombinanttivirusklooneissa, joissa on I50Lsubstituutio erilaisissa geneettisissä taustoissa. Resistenssitaso oli 3,5 29-kertainen. Atatsanaviirin ja amprenaviirin välillä ei havaittu viitteitä ristiresistenssistä, ja I50L-substituution esiintymiseen liittyy selektiivinen atatsanaviiriresistenssi ja I50V-substituution esiintymiseen selektiivinen amprenaviiriresistenssi. Niistä isolaateista, jotka eristettiin niiltä aikaisemmin retroviruslääkitystä saaneilta potilailta, joilla atatsanaviiri, atatsanaviiri + ritonaviiri tai atatsanaviiri + sakinaviiri oli todettu virologisesti tehottomaksi, 100 isolaatin katsottiin kehittäneen resistenssin atatsanaviiria vastaan. Atatsanaviiria tai atatsanaviiria + ritonaviiria saaneilta potilailta eristetyistä 60 isolaatista 18:ssa (30%) esiintyi I50Lfenotyyppi, joka on aiemmin kuvattu hoitamattomilla potilailla. Retroviruslääkitystä saaneilla potilailla resistenssi perustuu primaarien ja sekundaaristen, edellä kuvattujen proteaasin inhibiittoreiden resistenssiin liittyvien substituutioiden kertymiseen. Nämä isolaatit kehittivät kohtalaisen voimakkaan resistenssin muille proteaasinestäjille. Kliiniset kokemukset: REYATAZ-valmisteen hyöty aiemmin retroviruslääkitystä saaneiden potilaiden hoidossa on osoitettu vain tutkimuksessa 045, jossa annettiin yhdistelmähoitona REYATAZia 300 mg kerran vuorokaudessa ja ritonaviiria 100 mg kerran vuorokaudessa ja tätä yhdistelmää verrattiin lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoitoon. Tutkimus 045 on vielä käynnissä oleva satunnaistettu monikeskustutkimus, jossa verrataan REYATAZin (300 mg kerran vuorokaudessa) ja ritonaviirin (100 mg kerran vuorokaudessa) yhdistelmää REYATAZin (400 mg kerran vuorokaudessa) ja sakinaviirin pehmeiden gelatiinikapseleiden (1 200 mg kerran vuorokaudessa) yhdistelmään ja lopinaviirin ja ritonaviirin (kiinteä 400/100 mg:n annoskombinaatio kaksi kertaa vuorokaudessa) yhdistelmään. Kaikkia yhdistelmähoitoja annetaan yhdessä tenofoviirin (ks. kohdat 4.5 ja 4.8) ja yhden NRTI-lääkkeen kanssa yhteensä 347 potilaalle (358 satunnaistetusta), joilla vähintään kaksi aikaisempaa, proteaasinestäjää, NRTI- tai NNRTI-lääkettä sisältänyttä hoito-ohjelmaa oli osoittautunut virologisesti tehottomaksi. Satunnaistetut potilaat olivat aikaisemmin saaneet retroviruslääkitystä keskimäärin 138 viikkoa (proteaasinestäjiä), 281 viikkoa (NRTI-valmisteita) tai 85 viikkoa (NNRTI-valmisteita). Lähtötilanteessa 34% potilaista sai proteaasinestäjiä ja 60% sai NNRTI-valmisteita. REYATAZia + ritonaviiria saaneen tutkimushaaran 120 potilaasta 15:lla (13%) ja lopinaviiria + ritonaviiria saaneen haaran 123 potilaasta 17:lla (14%) todettiin vähintään neljä PI-mutaatioista 10, 46, 54, 82, 84 ja 90. Tutkimuksen potilaista 32 prosentilla oli viruskanta, jossa esiintyi alle kaksi NRTI-mutaatiota. CD4- solujen määrä oli lähtötilanteessa 337 solua/mm 3 (keskiarvo; vaihteluväli: solua/mm 3 ) ja plasman HIV-1-RNA-määrän keskiarvo oli lähtötilanteessa 4,4 log 10 kopiota/ml (vaihteluväli: 2,6 5,9 log 10 kopiota/ml).tämän tutkimuksen potilaita oli hoidettu aiemmin kohtalaisella määrällä lääkkeitä. Primaarinen tulosmuuttuja oli ajan suhteen korjattu ero HIV-RNA-määrän muutoksessa lähtötilanteen ja viikon 48 välillä. HIV-RNA-määrät laskivat 48 hoitoviikon aikana lähtötilanteeseen verrattuina (primaarinen tulosmuuttuja) 1,93 log 10 kopiota/ml REYATAZin + ritonaviirin yhdistelmähoidolla ja 1,87 log 10 kopiota/ml lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä. Tällä tehon mittarilla REYATAZ + ritonaviiri oli 12

13 yhtä tehokas ( non-inferior ) kuin lopinaviiri + ritonaviiri (ajan suhteen korjattu ero 0,13; 97,5%:n luottamusväli [-0,12, 0,39]). Samansuuntaisia tuloksia saatiin LOCF-menetelmällä ( last observation carried forward ) (ajan suhteen korjattu ero 0,11; 97,5%:n luottamusväli [-0,15, 0,36]). Intent-totreat -analyysissä, jossa puuttuvat arvot katsottiin hoidon epäonnistumiseksi, niiden potilaiden osuus, joilla HIV-RNA-määrä oli < 400 kopiota/ml, oli REYATAZia + ritonaviiria saaneessa haarassa 53% ja lopinaviiria + ritonaviiria saaneessa haarassa 54%. Niiden potilaiden osuus, joilla HIV-RNA-määrä oli < 50 kopiota/ml, oli REYATAZia + ritonaviiria saaneessa haarassa 36% ja lopinaviiria + ritonaviiria saaneessa haarassa 42%. As-treated -analyysissä, josta puuttuvat arvot oli suljettu pois, niiden potilaiden osuus, joilla HIV-RNA-määrä oli < 400 kopiota/ml (< 50 kopiota/ml), oli REYATAZia + ritonaviiria saaneessa haarassa 55% (40%) ja lopinaviiria + ritonaviiria saaneessa haarassa 56% (46%). CD4-solumäärä kasvoi lähtötilanteeseen verrattuna keskimäärin 110 solua /mm 3 REYATAZia + ritonaviiria saaneessa haarassa ja 121 solua /mm 3 lopinaviiria + ritonaviiria saaneessa haarassa. Tutkimustulosten analyysin perusteella antiviraalinen teho säilyy 96-viikon hoidon aikana. HIV-RNAmäärän lasku lähtötilanteesta viikolle 96 (-2,29 log 10 kopiota/ml REYATAZ illa + ritonaviirilla hoidetuilla ja -2,08 log 10 kopiota/ml lopinaviirilla + ritonaviirilla hoidetuilla, aikakeskiarvon ero (time average difference) 0,14; 97,5% luottamusväli [-0,13, 0,41] osoitti hoitojen yhdenvertaisuuden seuratuilla potilailla. Samansuuntaisia tuloksia saatiin LOCF-menetelmällä (last observation carried forward). Niiden potilaiden osuus, joilla HIV-RNA määrä oli < 400 kopiota/ml (< 50 kopiota/ml) oli REYATAZia ja ritonaviiria saaneessa haarassa 43% (32%) ja lopinaviiria + ritonaviiria saaneessa haarassa 46% (35%). Hoitovasteessa viikolla 48 olleiden potilaiden tuloksia ei otettu mukaan analyysiin. Toteutuneen hoidon mukaan tehdyssä analyysissä, josta puuttuvat arvot oli suljettu pois, niiden potilaiden osuus joilla HIV-RNA-määrä oli < 400 kopiota/ml (< 50 kopiota/ml) oli REYATAZia ja ritonaviiria saaneessa haarassa 84% (72%) ja lopinaviiria + ritonaviiria saaneessa haarassa 82% (72%). On tärkeä huomioida, että 96-viikon analyysissä 48% potilaista oli yhä mukana tutkimuksessa. 48-hoitoviikon kohdalla lähtötilanteen genotyyppimutaatioiden perusteella tehtiin kaksi erityyppistä analyysiä. Näistä ensimmäisessä arvioitiin HIV-RNA-määrän muutosta lähtötilanteesta potilailla, joilla oli < 4 tai 4 mutaatiota mutaatioryhmissä (10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 ja 90). Toisessa analyysissä arvioitiin HIV-RNA-määrän muutosta lähtötilanteesta potilailla, joilla oli < 4 tai 4 mutaatiota mutaatioryhmissä 10, 46, 54, 82, 84, 90. Potilailla, joilla oli 4 proteaasin geenimutaatioista mutaatioryhmissä 10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 ja 90, saadut tulokset olivat merkitsevästi parempia lopinaviiria + ritonaviiria saaneessa haarassa. Potilaita, joilla oli 4 mutaatiota toiseksi spesifisimmissä mutaatioryhmissä (10, 45, 54, 82, 84 ja 90), oli liian vähän, jotta Reyatazia + ritonaviiria ja lopinaviiria + ritonaviiria olisi voitu verrata toisiinsa, mutta virologisen tehon heikkeneminen on todennäköistä, mikäli potilaalla on tällainen resistenssiprofiili. REYATAZ + sakinaviiri todettiin heikommaksi kuin lopinaviiri + ritonaviiri. 13

14 Seuraavassa taulukossa kuvataan lipidiprofiilia koskevia tutkimustuloksia (muutoksen keskiarvo lähtötilanteesta): Tutkimus 045: 48 viikkoa* Tutkimus viikkoa* ATV/RTV LPV/RTV ATV/RTV LPV/RTV Kokonaiskolesteroli -8% 6% -7% 9% LDL kolesteroli -11% 1% -11% 1% HDL kolesteroli -7% 2% -5% 7% Triglyseridit -3% 30% -2% 30% *Mittausarvoja, jotka saatiin seerumin lipidiarvoja alentavien lääkkeiden aloittamisen jälkeen ei ole otettu mukaan analyysiin. 5.2 Farmakokinetiikka Atatsanaviirin farmakokinetiikasta on vain vähän tutkimustietoa, kun sitä käytetään yhdessä pienten ritonaviiriannosten kanssa. Atatsanaviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla koehenkilöillä ja HIV-potilailla. Näiden ryhmien välillä ei havaittu merkittäviä eroja. Atatsanaviirin farmakokinetiikkaan kuuluu epälineaarinen jakautuminen ja eliminoituminen ja suuret yksilöiden väliset ja yksilökohtaiset vaihtelut, joita ruoka vähentää. Kapseleilla ja suun kautta annettavalla jauheella saavutettiin sama atatsanaviirin AUC-arvo terveillä koehenkilöillä. Näitä kahta lääkemuotoa voidaan siten käyttää toistensa vaihtoehtoina HIV-potilaiden hoidossa. Imeytyminen: ritonaviirilla tehostetusta atatsanaviirin farmakokinetiikasta on toistaiseksi vain vähän potilaista saatua tutkimustietoa. HIV-positiivisilla potilailla (n = 10) tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa, jossa annettiin yhdistelmähoitona toistuvina annoksina REYATAZia 300 mg kerran vuorokaudessa ja ritonaviiria 100 mg kerran vuorokaudessa kevyen aterian yhteydessä 2 viikon ajan, tasapainotilan aikainen C max -keskiarvo (SD) oli ng/ml (3 033) ja se saavutettiin noin 3,0 tunnin (T max ) kuluttua annoksesta, ja tasapainotilan aikainen minimipitoisuus (SD) oli keskimäärin 862 ng/ml (838). Tasapainotilan aikainen atatsanaviirin AUC:n keskiarvo plasmassa oli ng/h/ml (35 294). Ruoan vaikutus: kun atatsanaviiri annettiin kevyen tai runsaasti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä, AUC- ja C max -arvojen variaatiokerroin pieneni noin puolella verrattuna tyhjään mahaan annettuun annokseen.vastaava variaatiokertoimen pieneneminen havaittiin, kun terveille koehenkilöille annettiin kevyen aterian yhteydessä yhdistelmähoitona REYATAZia 300 mg kerran vuorokaudessa ja ritonaviiria 100 mg kerran vuorokaudessa. REYATAZ on otettava ruoan kanssa hyötyosuuden parantamiseksi ja vaihtelujen pienentämiseksi. Jakautuminen: atatsanaviiri sitoutui noin 86-prosenttisesti ihmisen seerumin proteiineihin pitoisuusalueella ng/ml. Atatsanaviiri sitoutuu samassa määrin happamaan alfa-1- glykoproteiiniin (AAG) (89%) ja albumiiniin (86%, pitoisuustasolla ng/ml). Moniannostutkimuksessa, jossa HIV-potilaille annettiin 400 mg atatsanaviiria kerran vuorokaudessa kevyen aterian yhteydessä 12 viikon ajan, atatsanaviiria todettiin aivo-selkäydinnesteessä ja siemennesteessä. Metabolia: ihmisillä tehdyt tutkimukset ja ihmisen maksan mikrosomeissa tehdyt in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että atatsanaviiri metaboloituu pääasiassa CYP3A4-isoentsyymin vaikutuksesta oksidatiivisiksi metaboliiteiksi, jotka erittyvät sappeen joko vapaina tai glukuronisoituneina. Muita vähäisempiä metaboloitumisteitä ovat N-dealkylaatio ja hydrolyysi. Systeemisessä verenkierrossa on tavattu kaksi atatsanaviirin merkityksetöntä metaboliittia. Kummallakaan näistä metaboliiteista ei ollut antiviraalista vaikutusta in vitro. Eliminoituminen: kun 14 C-atatsanaviiria annettiin 400 mg:n kerta-annoksena, 79% radioaktiivisesta kokonaisannoksesta erittyi ulosteeseen ja 13% virtsaan. Ulosteessa muuttumattoman lääkeaineen osuus oli noin 20% ja virtsassa 7% annetusta annoksesta. Muuttumattomana virtsaan erittyneen lääkeaineen osuus oli keskimäärin 7%, kun atatsanaviiria annettiin 800 mg kerran vuorokaudessa kahden viikon ajan. Kun annettiin yhdistelmähoitona atatsanaviiria 300 mg vuorokaudessa ja 14

15 ritonaviiria 100 mg kerran vuorokaudessa kevyen aterian yhteydessä, tasapainotilan aikainen eliminoitumisen puoliintumisaika oli aikuisilla HIV-potilailla (n = 10) keskimäärin 8,6 tuntia. Erityisryhmät Munuaisten vajaatoiminta: terveillä koehenkilöillä noin 7% annetusta annoksesta erittyi munuaisten kautta muuttumattomana atatsanaviirina. Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoiminnan aikana (ks. kohta 4.2), mutta heikentyneen munuaisten toiminnan vaikutus atatsanaviirin eliminoitumiseen on todennäköisesti vähäinen. Maksan vajaatoiminta: atatsanaviiri metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksassa. Maksan vajaatoiminnan vaikutuksia atatsanaviirin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu, kun atatsanaviiria annetaan 300 mg:n annoksina yhdessä ritonaviirin kanssa. Kohtalaisen tai vaikean maksan vajaatoiminnan aikana atatsanaviiripitoisuuden oletetaan suurenevan riippumatta siitä, annetaanko se yhdessä ritonaviirin kanssa vai ilman sitä (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 4.4). Ikä/sukupuoli: atatsanaviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin 59 terveen miehen ja naisen ryhmässä (29 nuorta, 30 iäkästä). Ikään tai sukupuoleen liittyviä kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä eroja ei havaittu. Etninen tausta: populaatiofarmakokineettinen analyysi 2. vaiheen kliinisistä tutkimuksista poimituista otoksista viittasi siihen, ettei etninen tausta vaikuttanut atatsanaviirin farmakokinetiikkaan. Imeväisikäiset, leikki-ikäiset, kouluikäiset ja nuoret: toistuvien atatsanaviiriannosten farmakokinetiikkaa tutkitaan parhaillaan iän mukaan ositetussa lapsipotilaiden aineistossa. Riittämättömien tutkimustulosten vuoksi annostussuosituksia ei voida toistaiseksi antaa (ks. kohta 4.2). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Hiirille, rotille ja koirille annetuilla toistuvilla annoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa atatsanaviiriin liittyvät löydökset rajoittuivat yleensä maksaan, ja niitä olivat yleensä seerumin bilirubiini- ja maksaentsyymiarvojen minimaalinen tai vähäinen kohoaminen sekä maksasolujen vakuolisaatio ja vain naarashiirillä esiintynyt maksasolunekroosi. Maksamuutoksia aiheuttavien annosten aikaansaama systeeminen atatsanaviirialtistus oli hiirillä (uroksilla), rotilla ja koirilla vähintään samansuuruinen kuin kerran vuorokaudessa annetun 400 mg:n annoksen aikaansaama altistus ihmisellä. Naarashiirille maksasolunekroosia aiheuttavan annoksen aikaansaama atatsanaviirialtistus oli 12 kertainen kerran vuorokaudessa annetun 400 mg:n annoksen aikaansaamaan altistukseen nähden ihmisillä. Hyvin vähäistä tai lievää seerumin kolesteroli- ja glukoosiarvojen nousua havaittiin rotilla mutta ei hiirillä eikä koirilla. In vitro tutkimuksissa ihmisen sydämen kloonatuissa kaliumkanavissa, herg, toiminta estyi 15- prosenttisesti atatsanaviirin pitoisuudella (30 μm), joka oli 30-kertainen verrattuna vapaan lääkeaineen pitoisuuteen ihmisellä, kun plasman lääkeainepitoisuus on huipputasolla (C max ). Vastaava atatsanaviiripitoisuus lisäsi aktiopotentiaalin kestoa (APD 90 ) 13% kaniinin Purkinjen säikeillä tehdyssä tutkimuksessa. EKG-muutoksia (sinusbradykardia, PR-ajan piteneminen, QT-ajan piteneminen ja QRS-kompleksin leveneminen) havaittiin vain koirilla tehdyssä alustavassa oraalisen hoidon toksisuutta selvittävässä 2 viikon tutkimuksessa. Myöhemmissä koirilla tehdyissä 2 viikon ja 9 kuukauden oraalisissa toksisuustutkimuksissa ei havaittu lääkkeeseen liittyviä EKG-muutoksia. Näiden nonkliinisten löydösten kliinistä merkitystä ei tunneta. Valmisteen mahdollisia ihmiseen kohdistuvia sydänvaikutuksia ei voida sulkea pois (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Mahdollinen PR-ajan piteneminen on otettava huomioon yliannostustapauksissa (ks. kohta 4.9). Rottien fertiliteettiä ja varhaista alkionkehitystä selvittelevässä tutkimuksessa atatsanaviiri muutti estrussykliä mutta ei vaikuttanut paritteluun eikä fertiliteettiin. Teratogeenisia vaikutuksia ei havaittu rotilla eikä kaniineilla käytettäessä annoksia, jotka olivat toksisia emolle. Tiineillä kaniineilla tehdyissä tutkimuksissa kuolleiden tai kuolevien naaraiden mahalaukussa ja suolistossa havaittiin 15

16 makroskooppisia leesioita, kun emoille annetut annokset olivat 2- ja 4-kertaisia verrattuna suurimpiin alkionkehitystutkimuksessa käytettyihin annoksiin. Rottien pre- ja postnataalista kehitystä arvioitaessa atatsanaviirin havaittiin laskevan jälkeläisten painoa ohimenevästi käytettäessä emolle toksisia annoksia. Käytettäessä annoksia, jotka aiheuttivat toksisia vaikutuksia emolle, systeeminen atatsanaviirialtistus oli sama tai hieman korkeampi kuin 400 mg:n annoksia kerran vuorokaudessa saaneilla ihmisillä. Atatsanaviirilla saatiin negatiivinen tulos Amesin käänteismutaatiotestissä, mutta se aiheutti kromosomipoikkeavuuksia in vitro sekä metabolisen aktivaation aikana että sen puuttuessa. Rotilla tehdyissä in vivo -tutkimuksissa atatsanaviiri ei aiheuttanut mikrotumia luuytimessä, DNA-vaurioita pohjukaissuolessa (comet-tutkimus) eikä S-vaiheen ulkopuolista DNA:n korjautumista (unscheduled DNA repair) maksassa, kun plasma- tai kudospitoisuudet olivat korkeampia kuin in vitro klastogeeniseksi todetut pitoisuudet. Hiirillä ja rotilla tehdyissä atatsanaviirin pitkäaikaisissa karsinogeenisuustutkimuksissa hyvänlaatuisten maksa-adenoomien lisääntymistä todettiin vain naarashiirillä. Hyvänlaatuisten maksaadenoomien lisääntyminen naarashiirillä liittyi todennäköisesti maksasolunekroosina ilmeneviin sytotoksisiin maksamuutoksiin, eikä sillä katsota olevan merkitystä ihmisten hoidossa aiotuilla terapeuttisilla altistustasoilla. Viitteitä tuumorigeenisestä vaikutuksesta ei havaittu hiirillä eikä rotilla. Atatsanaviiri lisäsi lehmän sarveiskalvon sameutta silmä-ärsytystutkimuksessa in vitro, mikä viittaa siihen, että se saattaa ärsyttää silmiä joutuessaan suoraan kosketuksiin silmien kanssa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kapselin sisältö: Krospovidoni Laktoosimonohydraatti Magnesiumstearaatti Kapselin kuori: Liivate Indigotiini (E132) Titaanidioksidi (E171) Sininen muste sisältää seuraavia aineita: Sellakka Dehydratoitu alkoholi Isopropyylialkoholia Butyylialkoholi Propyleeniglykoli Ammoniumhydroksidi Indigotiini (E132) Valkoinen painomuste: Sellakka Titaanidioksidi (E171) Isopropanoli n-butyylialkoholi Ammoniumhydroksidi Propyleeniglykoli Simetikoni 16

17 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Pullo jäykkää polyeteeniä (HDPE) ja turvasuljin polypropeenia. Yksi pullo sisältää 60 kapselia. Alu/Alu-läpipainolevyt, joissa on 6 x 1 kapselia, ja yhdessä laatikossa on 60 kapselia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/03/267/ MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 02 Maaliskuu TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ {kuukausi vuosi} 17