LIITE I VALMISTEYHTEENVETOEHDOTUS

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETOEHDOTUS

2 VALMISTEYHTEENVETOEHDOTUS 1. LÄÄKEVALMISTEEN KAUPPANIMI CellCept 250 mg kaps. mykofenolaattimofetiili 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen kapseli sisältää 250 mg mykofenolaattimofetiilia. 3. LÄÄKEMUOTO CellCept-kapselit: Pitkulaisia, sini-ruskeita kapseleita, joiden yläosassa mustalla merkintä "CellCept 250" ja alaosassa "Roche" kuusikulmio. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Indikaatiot CellCept on indisoitu akuutin hylkimisreaktion ehkäisyyn potilaille, joille on suoritettu allogeeninen munuaisen siirto. CellCeptiä tulee antaa yhdessä siklosporiinin ja kortikosteroidien kanssa Annostus ja antotapa CellCeptin annostus tulee aloittaa oraalisesti 72 tunnin kuluessa munuaisen siirrosta. Suositeltu annostus munuaissiirtopotilaille on 1,0 g kahdesti päivässä (2,0 g vuorokaudessa). Kliinisissä tutkimuksissa CellCeptin päivittäinen annostus on ollut joko 2,0 g tai 3,0 g. Annoksen nostamisesta 3,0 g:aan ei kuitenkaan osoitettu olevan potilaille lisähyötyä. CellCeptin siedettävyys oli kaiken kaikkiaan parempi potilailla, joiden vuorokausiannos oli 2,0 g. Lasten annostus: CellCeptin siedettävyyttä ja tehoa ei ole tutkittu lapsilla. Mykofenolaattimofetiilin farmakokinetiikkaa ei tunneta hyvin lapsipotilailla, joille on suoritettu munuaisen siirto. Vanhusten annostus: Vanhuksille suositeltu annostus on 1,0 g kahdesti päivässä. Yleensä haittavaikutusten riski on vanhuksilla suurempi kuin nuoremmilla. Tämä koskee myös potilaita, jotka saavat CellCeptiä osana immunosuppressiivista hoitoa (ks. "Haittavaikutukset").

3 Käyttö vakavassa munuaisten vajaatoiminnassa: Vakavassa, kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa (glomerulusfiltraatio < 25 ml/min/1,73m²) CellCeptin annostus ei saa ylittää 1,0 g kahdesti päivässä lukuunottamatta leikkausta seuraavia päiviä. Näitä potilaita on myös tarkkailtava huolellisesti. Annosten sovittaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla siirrännäisen toiminta leikkauksen jälkeen käynnistyy viiveellä (ks. "Farmakokinetiikka"). Käyttö vakavassa maksan toimintahäiriössä: Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on vakava maksaparenkyymisairaus. Muuta: Neutropenian kehittyessä (neutrofiilien absoluuttinen määrä laskee alle 1,3 x 10 9 /l) tulee suorittaa asianmukaiset diagnostiset kokeet. Potilasta on seurattava huolellisesti ja lääkityksen keskeyttämistä on harkittava. Ruoalla ei ole vaikutusta mykofenolihapon AUC-arvoon, mutta ruoan on havaittu laskevan C max arvoa 40%:lla. CellCept-valmisteet suositellaan otettaviksi tyhjään vatsaan. CellCept-lääkitystä ei tarvitse keskeyttää eikä annostusta pienentää potilailla, joille ilmaantuu akuutti hyljintäreaktio. Ainoastaan munuaisensiirtoon asianmukaisesti perehtyneiden erikoislääkäreiden tulee aloittaa CellCept-lääkitys. Jatkohoito toteutetaan samalla tavalla perehtyneiden lääkäreiden valvonnassa Kontraindikaatiot CellCeptin on havaittu aiheuttavan allergisia reaktioita. Tästä syystä CellCept on kontraindisoitu potilailla, jotka ovat yliherkkiä mykofenolaattimofetiilille tai mykofenolihapolle. (Raskaudenaikainen käyttö ja raskauden ehkäisyvaatimukset; katso "Raskaus ja imetys") Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Potilailla, jotka käyttävät CellCeptiä immunosuppressiivisen yhdistelmähoidon osana, on kohonnut lymfoomien ja muiden maligniteettien riski, etenkin iholla. CellCept-yhdistelmähoito ei tässä suhteessa poikkea muista immunosuppressiivisista yhdistelmähoidoista. Riski näyttää enemmän liittyvän immunosuppression intensiteettiin ja kestoon kuin käytettyyn lääkeaineeseen. Immunologisten reaktioiden liian voimakas suppressio saattaa herkistää myös infektioille. Kliinisissä tutkimuksissa CellCeptiä on annettu yhdessä antitymosyyttiglobuliinin, OKT3 siklosporiinin ja kortikosteroidien kanssa. Kolmessa hyljintäreaktion ehkäisyä selvittävässä kontrolloidussa kliinisessä lääketutkimuksessa lymfoproliferatiivisia sairauksia tai lymfoomia havaittiin 1%:lla potilaista, joille CellCeptiä annettiin 3,0 g päivässä osana immunosuppressiivista lääkehoitoa. Insidenssi oli vastaavasti 0,6%, kun annostus oli 2,0 g päivässä. Tutkimuksissa potilaat saivat yhtä tai useampia edellä mainituista immunosuppressanteista. Yllämainituissa tutkimuksissa kuolemaan johtaneiden infektioiden esiintymistiheyden havaittiin olevan CellCept-yhdistelmälääkitystä saavilla samaa suuruusluokkaa (< 2%) kuin verrokkiryhmillä.

4 Vakavaa neutropeniaa (absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä < 500/µL) kehittyi maks. 2%:lle potilaista, jotka saivat CellCept-lääkitystä 3,0 g päivässä hyljintäreaktion ennaltaehkäisyyn. CellCept-annostuksen ollessa 2,0 g vakavaa neutropeniaa kehittyi kaiken kaikkiaan 0,5%:lla. Vastaavasti insidenssi oli 0,8% atsatiopriiniä saavilla. Neutrofiilien lukumäärää on seurattava CellCept-hoidon aikana. Neutropenia voi johtua CellCeptistä itsestään, muusta samanaikaisesta lääkityksestä, viruksen aiheuttamasta infektiosta tai näiden herkistävien tekijöiden yhteisvaikutuksesta. Laboratoriotutkimukset: Täydellinen verenkuva tulee ottaa viikoittain CellCept-lääkityksen ensimmäisen hoitokuukauden aikana, joka toinen viikko toisen ja kolmannen hoitokuukauden aikana ja sen jälkeen kerran kuukaudessa koko ensimmäisen hoitovuoden ajan. Neutropeenisilla potilailla (absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä laskenut alle 1,3 x 10 3 /µl) tulee suorittaa asianmukaiset diagnostiset kokeet. Potilasta on seurattava huolellisesti ja lääkityksen keskeyttämistä on harkittava. Ruoansulatuskanavan verenvuotoja on havaittu noin 3%:lla CellCept-lääkitystä 3,0 g päivässä saaneista ja 1,4%:lla 2,0 g päivässä saaneista. Perforaatioita on havaittu lähinnä paksusuolessa ja sappirakossa. Kolmessa hyljintäreaktion ehkäisyä selvittävässä tutkimuksessa paksusuolen perforaatioita raportoitiin 1%:lla CellCept-lääkitystä 3,0 g päivässä saaneista, 0,4%:lla 2,0 g päivässä saaneista ja 0,3%:lla atsatiopriiniä saaneista. Plasebolla paksusuolen perforaatioita ei esiintynyt lainkaan. CellCept-lääkitykseen näyttää liittyvän ruoansulatuskanavaan kohdistuvien haittavaikutusten korkeampi esiintymistiheys. Näitä haittavaikutuksia ovat mm. satunnaiset ruoansulatuskanavan haavaumat ja verenvuodot. Tästä syystä CellCeptiä tulee antaa varoen potilaille, joilla on aktiivinen vakava ruoansulatuskanavan sairaus. CellCeptin kerta-annoksen jälkeen plasmasta mitattujen mykofenolihapon ja sen glukuronidin AUC-arvojen on vakavasta, kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta (glomerulusfiltraatio < 25 ml/min/1,73 m²) kärsivillä potilailla todettu olevan korkeammat kuin lievemmästä munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla tai terveillä vapaaehtoisilla. Näillä potilailla CellCeptin annos ei saa ylittää 1,0 g kahdesti päivässä ja heitä on seurattava huolellisesti (ks. "Annostus ja antotapa" ja "Farmakokinetiikka"). Niillä potilailla, joilla uuden munuaissiirrännäisen toiminta leikkauksen jälkeen käynnistyy viiveellä, mykofenolihapon keskimääräinen AUC arvo oli verrattavissa tilanteisiin, joissa toiminnan viivästymistä ei esiinny. Sen sijaan mykofenolihapon glukuronidin AUC0-12-arvo oli 2-3 kertaa suurempi. Annoksen sovittamista ei näillä potilailla suositella, mutta heitä on seurattava huolellisesti (ks. "Annostus ja antotapa" ja "Farmakokinetiikka"). CellCeptin ja atsatiopriinin samanaikaista käyttöä ei suositella, koska tätä yhdistelmähoitoa ei ole tutkittu. Kolestyramiinin on havaittu huomattavasti laskevan mykofenolihapon AUC-arvoja. CellCeptiä on näin ollen annettava varoen potilaille, jotka saavat samanaikaisesti enterohepaattiseen kiertoon vaikuttavia lääkkeitä, koska CellCeptin teho saattaa heiketä.

5 4.5. Interaktiot asikloviiri: Kun mykofenolaattimofetiilia annetaan samanaikaisesti asikloviirin kanssa, mykofenolihapon glukuronidin ja asikloviirin plasmapitoisuuksien on havaittu nousevan korkeammalle kuin kummallakaan lääkkeellä yksin käytettynä. Sekä mykofenolihapon glukuronidin että asikloviirin plasmapitoisuudet kohoavat munuaisten vajaatoiminnassa. Munuaistubuluksissa näiden kahden lääkkeen erittymisessä voi esiintyä kilpailua, mikä saattaa johtaa entistä korkeampiin plasmapitoisuuksiin. magnesium- ja alumiinihydroksidia sisältävät antasidit: Mykofenolaattimofetiilin imeytymisen on todettu heikentyvän, kun sitä annetaan samanaikaisesti antasidien kanssa. kolestyramiini: Mykofenolaattimofetiilin 1,5 g:n kerta-annoksen jälkeen mykofenolihapon AUC-arvoissa on havaittu 40%:n aleneminen terveillä vapaaehtoisilla, joille aikaisemmin oli annettu 4,0 g kolestyramiinia kolme kertaa päivässä neljän päivän ajan. siklosporiini A: Mykofenolaattimofetiili ei vaikuta siklosporiini A:n farmakokinetiikkaan. gansikloviiri: Mykofenolaattimofetiilin ja iv-gansikloviirin välillä ei ole havaittu farmakokineettisiä interaktioita. oraaliset kontraseptiivit: Farmakokineettisiä interaktioita ei ole havaittu mykofenolaattimofetiilin ja noretisteroni/etinyyliestradioli-kontraseption välillä ehkäisyyn käytetyn annostuksen ollessa 1 mg/35 µg. Tutkimus suoritettiin kerta-annoksella ja osoittaa, että voimakasta farmakokineettistä interaktiota ei esiinny. Mykofenolaattimofetiilin pitkäaikaiskäytössä oraalisten kontraseptiivien farmakokinetiikka saattaa kuitenkin muuttua ja niiden teho laskea. trimetopriimi/sulfametoksatsoli: Mykofenolihapon biologisessa hyötyosuudessa ei ole havaittu muutoksia. muut interaktiot: Apinoilla probenesidin samanaikainen käyttö nosti mykofenolihapon glukuronidin AUC-arvoja plasmassa 3-kertaisiksi. Näin ollen myös muut munuaistubuluksissa suodattuvat lääkkeet saattavat kilpailla mykofenolihapon glukuronidin kanssa erittymisestä, minkä seurauksena tämän metaboliitin plasmapitoisuus voi nousta. On myös mahdollista, että mykofenolihapon glukuronidi nostaa toisen lääkkeen plasmapitoisuutta. CellCeptiä on annettu kerta-annoksena yhdessä gansikloviirin ja trimetopriimi-sulfametoksatsolilääkityksen kanssa. Farmakokineettisiä interaktioita ei havaittu näillä lääkkeillä. Kaikkien edellä mainittujen lääkeaineiden vaikutus kohdistuu nukleosidisynteesin estoon eikä kliinisen interaktion mahdollisuutta voida poissulkea.

6 4.6. Raskaus ja imetys Rotilla ja kaniineilla on havaittu haitallisia vaikutuksia sikiökehitykseen (epämuodostumat mukaanlukien) kun altistuminen tapahtui organogeneesin aikana (ks. "Prekliiniset tiedot"). Asianmukaiset, hyvin kontrolloidut tutkimukset ihmisellä puuttuvat. Tästä syystä CellCeptiä tulee antaa raskaana oleville naisille vain tapauksissa, joissa lääkkeen tuoma hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin sikiöön kohdistuva riski. CellCept-lääkitystä ei pidä aloittaa ennenkuin raskauden mahdollisuus on poissuljettu (negatiivinen raskauskokeen tulos). Potilaita on kehoitettava ottamaan yhteyttä lääkäriinsä välittömästi, jos he havaitsevat tulleensa raskaaksi. Ennen CellCept-lääkityksen aloittamista raskauden ehkäisystä on huolehdittava luotettavalla tavalla. Samaa luotettavaa ehkäisyä on noudatettava koko lääkityksen ajan ja sitä on jatkettava kuuden viikon ajan lääkityksen loputtua. Vaikka CellCeptin kerta-annostutkimuksissa ei ole todettu voimakkaita farmakokineettisiä interaktioita oraalisten kontraseptiivien kanssa, on silti mahdollista, että pitkäaikainen lääkitys muuttaa oraalisten kontraseptiivien farmakokinetiikkaa ja niiden tehoa (ks. "Interaktiot"). Rotilla mykofenolaattimofetiilin on osoitettu erittyvän maitoon. Tiedot ihmisellä puuttuvat. Monien lääkkeiden tiedetään kuitenkin erittyvän ihmisen maitoon ja mykofenolaattimofetiilin voidaan olettaa aiheuttavan vakavia haittavaikutuksia imeväiseen. Näin ollen on päätettävä, pitääkö imettäminen lopettaa lääkityksen ajaksi vai lääkitys imetyksen ajaksi, ottaen huomioon lääkkeen äidille tuoma terapeuttinen hyöty Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Lääkkeen farmakodynaamisesta profiilista ja raportoiduista haittavaikutuksista päätellen vaikutukset ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ovat epätodennäköisiä. Varsinaiset tutkimukset puuttuvat Haittavaikutukset Immunosuppressiivisten lääkkeiden haittavaikutusprofiilin määrittäminen on usein vaikeaa johtuen taustalla olevasta sairaudesta ja useasta muusta samanaikaisesta lääkityksestä. CellCeptin käyttöön on pääasiallisina haittavaikutuksina yhdistetty ripuli, leukopenia, sepsis ja oksentelu. Lisäksi tiettyjen infektioiden insidenssi näyttää nousevan. Kolmessa hyljintäreaktion ehkäisyä selvittävässä kontrolloidussa kliinisessä faasi III:n lääketutkimuksessa seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu > 10%:lla CellCept-lääkitystä saaneista potilaista: KOKO ELIMISTÖÖN KOHDISTUVAT: Sepsis, infektio, kuume, vatsa-, rinta- ja selkäkivut, kipu, päänsärky, tunnottomuus. VERI- JA IMUKUDOKSEEN LIITTYVÄT: Anemia, leukopenia, trombosytopenia, hypokrominen anemia, leukosytoosi.

7 UROGENITAALIALUEELLA ESIINTYVÄT: Virtsatietulehdus, virtsatiesairaudet, munuaistubulusten nekroosi, hematuria. KARDIOVASKULAARISET: Hypertensio. METABOLIAAN JA RAVITSEMUKSEEN LIITTYVÄT: Hyper- ja hypokalemia, hyperglykemia, hyperkolesterolemia, hypofosfatemia, perifeerinen ödeema, ödeema. RUOANSULATUSKANAVAAN KOHDISTUVAT: Ripuli, oksentelu, ummetus, pahoinvointi, pahoinvointi ja oksentelu, ruoansulatushäiriöt, oraalinen kandidoosi. RESPIRATORISET: Keuhkokuume, infektio, hengenahdistus, keuhkoputkentulehdus, nielutulehdus, yskän paheneminen. IHO LIITÄNNÄISELIMINEEN: Herpes simplex, akne. HERMOSTOLLISET: Huimaus, unettomuus, vapina. Edellämainituissa tutkimuksissa CellCeptin siedettävyys osoittautui kaiken kaikkiaan paremmaksi 2,0 g:n vuorokausiannostuksella kuin 3,0 g:n vuorokausiannostuksella. Enimmäkseen CMV-viruksen aiheuttamia sepsistapauksia havaittiin jonkin verran useammin CellCept-lääkitystä saavilla kuin verrokeilla. Sepsistapaukset olivat jonkin verran yleisempiä 3,0 g:n päivittäisellä annostuksella kuin 2,0 g:n päivittäisellä annostuksella. Ruoansulatuskanavassa esiintyvistä haittavaikutuksista ripulia havaittiin selvästi useammin CellCeptillä kuin atsatiopriinillä tai plasebolla. Oksentelua esiintyi myös hieman enemmän. Nämä ruoansulatuskanavaan kohdistuneet haittavaikutukset olivat tavallisempia 3,0 g:n päivittäisellä annostuksella kuin 2,0 g:n päivittäisellä annostuksella. Virtsatietulehdukset olivat kaikissa potilasryhmissä yleisiä, mutta niitä todettiin hieman useammin CellCeptillä kuin atsatiopriinillä tai plasebolla. Leukopeniaa esiintyi myös useammin CellCept-lääkitystä saavilla kuin verrokeilla. Tavallisinta leukopenia oli 3,0 g:n vuorokausiannostuksella. Kudosinvasiivista CMV-viruksen aiheuttamaa infektiota havaittiin niinikään edellä mainituissa tutkimuksissa useammin CellCeptiä 3,0 g vuorokaudessa saaneilla kuin 2,0 g saaneilla tai verrokeilla. Vastaavasti kandidemiaa, kudosinvasiivista kandidaa ja syvää aspergilloosia havaittiin hieman yleisemmin. Toisaalta kuolemaan johtaneiden infektioiden esiintymistiheydessä (< 2%) ei ollut eroja. Tutkimusten aikana muu samanaikainen immunosuppressiivinen lääkitys sallittiin kaikissa potilasryhmissä. Maligniteettien insidenssi oli edellä mainituissa tutkimuksissa sama kuin kirjallisuuden mukaan munuaissiirtopotilailla yleensä. Havainto perustuu 1483 potilaan vähintään vuoden kestäneeseen seurantaan. Lymfoproliferatiivisten sairauksien esiintymistiheyden (0,6% 2,0 g:n päivittäisellä annostuksella ja 1% 3,0 g:n päivittäisellä annostuksella) havaittiin CellCept-potilasryhmissä nousevan atsatiopriiniin (0,3%) ja plaseboon (0%) verrattuna. Vakavaa neutropeniaa (absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä < 500/µL) kehittyi maks. 2%:lle potilaista, jotka saivat CellCept-lääkitystä 3,0 g päivässä hyljintäreaktion ehkäisyyn. Vakavaa neutropeniaa kehittyi kaiken kaikkiaan 0,5%:lle potilaista annostuksen ollessa 2,0 g. Insidenssi oli 0,8% atsatiopriiniä saavilla. Kolmeen kontrolloituun, hyljintäreaktion ehkäisyä selvittävään tutkimukseen osallistui verrattain vähän vanhuksia (7%), kun tutkittavien potilaiden lukumäärä oli Riski sairastua tiettyihin infektioihin (kudosinvasiivinen CMV-viruksen aiheuttama infektio mukaanlukien) saattaa

8 vanhuksilla olla suurempi kuin nuoremmilla etenkin, jos vanhus saa CellCeptiä osana immunosuppressiivista hoitoa. Tämä koskee mahdollisesti myös ruoansulatuskanavan verenvuotoja ja keuhkoödeemaa. Muita, vanhuksilla selvästi useammin esiintyviä haittavaikutuksia ovat leukopenia, korkeat seerumin kreatiniiniarvot ja hengenahdistus. Näitä haittavaikutuksia ei kuitenkaan esiintynyt CellCeptillä yleisemmin kuin atsatiopriinillä. Vanhuksilla maligniteettien tai kuolemien insidenssi ei noussut. Seuraavia aikaisemmin mainitsemattomia haittavaikutuksia raportoitiin > 3%:lla ja < 10%:lla CellCept-lääkitystä saavilla: Koko elimistöön kohdistuvat: Kystat (lymphocele ja hydrocele mukaanlukien), verenvuoto, tyrä, huonovointisuus, turvonnut vatsa, vilunväristykset ja kuume, vilustumisoireet, lantiokipu, kasvojen turvotus. Veri- ja imukudokseen liittyvät: Polysytemia, mustelmat. Urogenitaaliset: Albuminuria, hydronefroosi, pyelonefriitti, dysuria, kipu, impotenssi, tihentynyt virtsaamistarve. Kardiovaskulaariset: Tromboosi, angina pectoris, eteisvärinä, hypotensio, perifeerinen vaskulaarinen sairaus, kardiovaskulaarinen sairaus, posturaalinen hypotensio, takykardia, palpitaatio, vasodilataatio. Metaboliset ja ravitsemukseen liittyvät: Kohonneet kreatiniini ja gammaglutamyylitranspeptidaasi (GGT), hyperlipemia, dehydraatio, hypoglykemia, kohonneet ALAT ja ASAT, hypervolemia, asidoosi, hypo- ja hyperkalsemia, kohonneet LD ja AFOS, hypoproteinemia, hyperurikemia, painon nousu. Ruoansulatuskanavaan kohdistuvat: GI-kanavan verenvuoto, ileus, gastriitti, gastroenteriitti, esofagiitti, hepatiitti, infektio, poikkeamat maksan toimintakokeiden arvoissa, gastrointestinaalinen kandidoosi, rektaaliset vaivat, anoreksia, ilmavaivat, ikenien hyperplasia, gingiviitti, haavaumat suussa. Respiratoriset: Keuhkoödeema, sinuiitti, keuhkojen toimintahäiriöt, astma, nesteen kertyminen keuhkopussiin, nuha. Iho liitännäiselimineen: Ihon karsinooma, ihohaavat, herpes zoster, hyvänlaatuiset ihon neoplasmat, ihotaudit, ihon hypertrofia, hikoilu, hiustenlähtö, ihottuma, hirsutismi, sienen aiheuttama ihotulehdus, kutina. Hermostolliset: Depressio, uneliaisuus, parestesia, hypertonia, tuskaisuus. Endokriiniset: Diabetes mellitus, lisäkilpirauhasen toimintahäiriö. Tuki- ja liikuntaelimet: Nivelkipu, lihaskipu, nivelvaivat, alaraajojen kouristus, lihasheikkous. Aistit: Määrittelemätön (harmaa)kaihi, konjunktiviitti, näön heikkeneminen Yliannostus Mykofenolaattimofetiilin yliannostustapauksia ihmisellä ei tunneta.

9 Kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla mykofenolihappo ja sen glukuronidi eivät poistu elimistöstä hemodialyysissä. Pieniä määriä glukuronidia poistuu kuitenkin hemodialyysissä, kun pitoisuudet plasmassa nousevat yli 100 µg/ml. Vaikuttamalla enterohepaattiseen kiertoon mykofenolihapon määrää (AUC) voidaan vähentää sappihapoilla, kuten esim. kolestyramiinilla. 5. FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1. Farmakodynamiikka Mykofenolaattimofetiili on mykofenolihapon 2-morfolinoetyyliesteri. Mykofenolihappo on tehokas, selektiivinen, ei-kilpaileva ja reversiibeli inosiinimonofosfaatti-dehydrogenaasin estäjä ja tämän vuoksi se estää guanosiininukleotidisynteesin de novo reitin liittymättä DNAmolekyyliin. T- ja B-lymfosyyttien proliferaatio on erittäin riippuvainen puriinien de novo synteesistä. T- ja B-lymfosyytit poikkeavat tässä suhteessa muista solutyypeistä, jotka pystyvät käyttämään muita korvaavia reittejä. Tästä syystä mykofenolihapon sytostaattinen teho kohdistuu tehokkaampana lymfosyytteihin kuin muihin soluihin Farmakokinetiikka Terapeuttisilla annoksilla mykofenolihappo sitoutuu 97-prosenttisesti plasman albumiiniin. Oraalisen annon jälkeen mykofenolaattimofetiili imeytyy nopeasti ja tehokkaasti. Mykofenolaattimofetiili muuttuu kokonaan aktiiviseksi mykofenolihappometaboliitiksi ennen systeemikiertoon imeytymistä. Oraalisen annon jälkeen mykofenolaattimofetiilin määrä ei ole mitattavissa plasmasta. Mykofenolihappo metaboloituu pääasiallisesti glukuronyylitransferaasin vaikutuksesta, jolloin muodostuu farmakologisesti inaktiivinen glukuronidi. Enterohepaattinen kierto johtaa mykofenolihapon pitoisuuksien sekundääriseen kasvuun plasmassa noin 6-12 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta. Enterohepaattisen kierron suuri merkitys on osoitettu kolestyramiinilla, joka laskee mykofenolihapon AUC-arvoa 40%:lla. Kolestyramiinin käytetty annos oli 4,0 g kolme kertaa päivässä. Virtsaan erittyvät mykofenolihapon määrät jäävät mitättömiksi (<1% annoksesta). Oraalisesta annoksesta 93% löytyy elimistöstä virtsaan erittyneenä ja 6% ulosteeseen erittyneenä. Määritykset on tehty radioaktiivisesti leimatulla mykofenolaattimofetiililla ja ne osoittavat, että vaikuttavan aineen metaboliareitti tunnetaan täydellisesti. Suurin osa annoksesta (noin 87%) erittyy virtsaan mykofenolihapon glukuronidina. Oraalisen mykofenolaattimofetiilin biologinen hyötyosuus on keskimäärin 94% iv-annokseen verrattuna. Arvo perustuu mykofenolihapon AUC-määrityksiin. Ravinnon vaikutusta mykofenolaattimofetiilin imeytymiseen on tutkittu munuaissiirtopotilailla, joilla annostus oli 1,5 g kaksi kertaa päivässä. Tutkimuksissa ravinnon ei havaittu lainkaan vaikuttavan imeytyvään kokonaismäärään (mykofenolihapon AUC-arvo), mutta huippupitoisuudessa (mykofenolihapon C max -arvo) havaittiin 40%:n pieneneminen. Heti leikkauksen jälkeen (< 40 päivää) munuaissiirtopotilaan mykofenolihapon AUC ja C max ovat noin 50% keskimääräistä arvoa alemmat kuin terveillä vapaaehtoisilla tai stabiileilla munuaissiirtopotilailla.

10 Vakavasta, kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä (glomerulusfiltraatio < 25 ml/min/1,73 m²) mykofenolihapon keskimääräinen AUC oli plasmassa 28-75% korkeampi kuin terveillä vapaaehtoisilla tai lievemmästä munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla. Havainto on peräisin kerta-annostutkimuksesta, jossa tutkittavia potilaita oli 6 joka ryhmässä. Vakavasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä mykofenolihapon glukuronidin keskimääräinen AUC oli kuitenkin kerta-annoksen jälkeen 3-6 kertaa suurempi kuin terveillä vapaaehtoisilla tai lievästä munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä. Mykofenolihapon glukuronidi eliminoituu munuaisten kautta ja edellä mainittu tulos tukee aikaisempia havaintoja sen eliminaatiosta. Toistuvalla annostuksella mykofenolaattimofetiilia ei ole tutkittu vakavasta, kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä. Niillä potilailla, joilla uuden munuaissiirrännäisen toiminta leikkauksen jälkeen alkaa viiveellä, mykofenolihapon AUC0-12-arvot olivat verrattavissa tilanteisiin, joissa toiminnan viivästymistä ei esiinny. Vertailussa mykofenolihapon glukuronidin AUC0-12-arvot olivat sensijaan keskimäärin 2-3 kertaa korkeammat. Vapaaehtoisilla, alkoholikirroosista kärsivillä potilailla maksaparenkyymin sairaus ei juuri vaikuttanut mykofenolihapon glukuronaatioon. Vaikutukset glukuronaatioon riippuvat ilmeisesti kyseessä olevasta maksataudista. Vaikutukset voivat kuitenkin olla erilaiset, jos maksatautiin liittyy pääasiassa sappivikoja kuten esim. primaarisessa biliaarikirroosissa. CellCeptin farmakokinetiikka ei ole asianmukaisesti tutkittu vanhuksilla Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Mykofenolaattimofetiili ei ole koemalleissa osoittautunut tuumorigeeniseksi eikä mutageeniseksi. Eläimillä suoritetuissa karsinogeenisuustutkimuksissa korkein annos johti noin 2-3-kertaiseen systeemiseen altistumiseen (AUC tai C max ) verrattuna munuaissiirtopotilaiden altistumiseen suositellulla 2,0 g:n terapeuttisella päivittäisellä annostuksella. Mykofenolaattimofetiili ei vaikuta urosrottien fertiliteettiin oraalisen annoksen ollessa maks. 20 mg/kg vuorokaudessa. Tällä annostuksella systeeminen altistuminen oli 2-3-kertainen verrattuna munuaissiirtopotilaiden altistumiseen suositellulla 2,0 g:n terapeuttisella päivittäisellä annostuksella. Naarasrotilla tehdyissä fertiliteetti- ja lisääntymistutkimuksissa mykofenolaattimofetiilin oraalinen 4,5 mg/kg:n vuorokausiannos aiheutti ensimmäisessä sukupolvessa epämuodostumia, mm. silmien ja alaleuan synnynnäinen puuttuminen sekä vesipää, vaikka emoon kohdistuvaa toksisuutta ei havaittu. Tällä annostuksella systeeminen altistuminen oli noin puolet verrattuna kliiniseen altistumiseen suositellulla terapeuttisella 2,0 g:n päivittäisellä annostuksella. Fertiliteetissä tai lisääntymisessä ei havaittu vaikutuksia seuraavissa sukupolvissa eikä emoilla. Rotilla ja kaniineilla suoritetuissa teratogeenisuustutkimuksissa mykofenolaattimofetiilin todettiin kulkeutuvan sikiöön ja aiheuttavan epämuodostumia, kun vuorokausiannos oli rotilla 6 mg/kg ja kaniineilla 90 mg/kg. Epämuodostumat olivat rotilla mm. silmien ja alaleuan synnynnäinen puuttuminen sekä vesipää ja kaniineilla kardiovaskulaariset ja renaaliset poikkeavuudet, kuten sydämen sijainti rintaontelon ulkopuolella, munuaisten virhesijainti sekä pallea- ja napatyrä. Emoihin kohdistuvaa toksisuutta ei havaittu. Tällä annostuksella systeeminen altistuminen oli melkein sama tai vähintään puolet verrattuna kliiniseen altistumiseen suositellulla terapeuttisella 2,0 g:n päivittäisellä annostuksella.

11 Katso kohta 4.6. "Raskaus ja imetys". Rotilla, hiirillä, apinoilla ja koirilla suoritetuissa toksisuustutkimuksissa mykofenolaattimofetiilin todettiin ensisijaisesti vaikuttavan hematopoieettisiin elimiin ja imukudokseen. Nämä vaikutukset havaittiin, kun systeeminen altistuminen oli sama tai pienempi kuin kliininen altistuminen suositellulla 2,0 g:n päivittäisellä annostuksella. Koirilla ruoansulatuskanavaan kohdistuvia vaikutuksia havaittiin systeemisen altistumisen ollessa sama tai pienempi kuin kliininen altistuminen suositellulla annostuksella. Korkeimmalla annostuksella (systeeminen altistuminen sama tai korkeampi kuin kliininen altistuminen) apinoilla havaittiin ruoansulatuskanavaan ja munuaisiin kohdistuvia vaikutuksia, jotka olivat yhteydessä dehydraatioon. Mykofenolaattimofetiilin toksisuusprofiili näyttäisi eläimillä olevan yhtenevä ihmisellä kliinisissä tutkimuksissa havaitun haittavaikutusprofiilin kanssa. Näin ollen mykofenolaattimofetiilin siedettävyydestä on käytettävissä asianmukainen informaatio koko potilaspopulaatiolle. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1. Apuaineet Kapseli: Esikäsitelty maissitärkkelys, kroskarmelloosinatrium, polyvidoni (K-90) ja magnesiumstearaatti. Kapselikuori: Liivate, indigokarmiini (E132), keltainen rautaoksidi (E172), punainen rautaoksidi (E172), titaanidioksidi (E171), natriumlauryylisulfaatti, musta rautaoksidi (E172), kaliumhydroksidi ja sellakka. Kapselit voivat sisältää myös piidioksidia Yhteensopimattomuus Ei ole.

12 6.3. Kelpoisuusaika CellCept-kapselien kelpoisuusaika on kaksi vuotta edellyttäen, että niitä säilytetään himmeissä polyvinyylikloridi-läpipainopakkauksissa korkeintaan 30 C:n lämpötiloissa Säilytys Säilytyslämpötila korkeintaan 30 C Pakkaukset ja valmisteen kuvaus CellCept 250 mg kapselit: Kotelossa 100 kapselia (kymmenen 10 kapselin läpipaino-pakkausta). Kolme 100 kapselin pakkausta voidaan yhdistää sellofaanikääreellä, jolloin pakkauskoot ovat 300 kapselia Käyttö- ja käsittelyohjeet Mykofenolaattimofetiilin on todettu olevan teratogeeninen rotilla ja kaniineilla. Tästä syystä CellCept-kapseleita saa avata sisällön murskaamiseksi. Kapselijauheen hengittämistä tai suoraa iho- tai limakalvojen kosketusta on vältettävä. Jos ainetta joutuu iholle, tulee kosketuskohtaa pestä huolellisesti saippualla ja vedellä. Silmiä on huuhdeltava pelkällä vedellä. 7. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA TOIMINIMI JA PYSYVÄ OSOITE TAI REKISTERÖITY TOIMIPAIKKA Roche Registration Ltd, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, UK. 8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄ TAI UUSIMISPÄIVÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄ VALMISTEYHTEENVETOEHDOTUS

13 1. LÄÄKEVALMISTEEN KAUPPANIMI CellCept 500 mg tabl. mykofenolaattimofetiili 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen tabletti sisältää 500 mg mykofenolaattimofetiilia. 3. LÄÄKEMUOTO CellCept-tabletit: Laventelinsinisiä, soikeanmuotoisia tabletteja, joiden toisella puolella mustalla merkintä "CellCept 500" ja toisella puolella "Roche" kuusikulmio. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Indikaatiot CellCept on indisoitu akuutin hylkimisreaktion ehkäisyyn potilaille, joille on suoritettu allogeeninen munuaisen siirto. CellCeptiä tulee antaa yhdessä siklosporiinin ja kortikosteroidien kanssa Annostus ja antotapa CellCeptin annostus tulee aloittaa oraalisesti 72 tunnin kuluessa munuaisen siirrosta. Suositeltu annostus munuaissiirtopotilaille on 1,0 g kahdesti päivässä (2,0 g vuorokaudessa). Kliinisissä tutkimuksissa CellCeptin päivittäinen annostus on ollut joko 2,0 g tai 3,0 g. Annoksen nostamisesta 3,0 g:aan ei kuitenkaan osoitettu olevan potilaille lisähyötyä. CellCeptin siedettävyys oli kaiken kaikkiaan parempi potilailla, joiden vuorokausiannos oli 2,0 g. Lasten annostus: CellCeptin siedettävyyttä ja tehoa ei ole tutkittu lapsilla. Mykofenolaattimofetiilin farmakokinetiikkaa ei tunneta hyvin lapsipotilailla, joille on suoritettu munuaisen siirto. Vanhusten annostus: Vanhuksille suositeltu annostus on 1,0 g kahdesti päivässä. Yleensä haittavaikutusten riski on vanhuksilla suurempi kuin nuoremmilla. Tämä koskee myös potilaita, jotka saavat CellCeptiä osana immunosuppressiivista hoitoa (ks. "Haittavaikutukset").

14 Käyttö vakavassa munuaisten vajaatoiminnassa: Vakavassa, kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa (glomerulusfiltraatio < 25 ml/min/1,73m²) CellCeptin annostus ei saa ylittää 1,0 g kahdesti päivässä lukuunottamatta leikkausta seuraavia päiviä. Näitä potilaita on myös tarkkailtava huolellisesti. Annosten sovittaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla siirrännäisen toiminta leikkauksen jälkeen käynnistyy viiveellä (ks. "Farmakokinetiikka"). Käyttö vakavassa maksan toimintahäiriössä: Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on vakava maksaparenkyymisairaus. Muuta: Neutropenian kehittyessä (neutrofiilien absoluuttinen määrä laskee alle 1,3 x 10 9 /l) tulee suorittaa asianmukaiset diagnostiset kokeet. Potilasta on seurattava huolellisesti ja lääkityksen keskeyttämistä on harkittava. Ruoalla ei ole vaikutusta mykofenolihapon AUC-arvoon, mutta ruoan on havaittu laskevan C max arvoa 40%:lla. CellCept-valmisteet suositellaan otettaviksi tyhjään vatsaan. CellCept-lääkitystä ei tarvitse keskeyttää eikä annostusta pienentää potilailla, joille ilmaantuu akuutti hyljintäreaktio. Ainoastaan munuaisensiirtoon asianmukaisesti perehtyneiden erikoislääkäreiden tulee aloittaa CellCept-lääkitys. Jatkohoito toteutetaan samalla tavalla perehtyneiden lääkäreiden valvonnassa Kontraindikaatiot CellCeptin on havaittu aiheuttavan allergisia reaktioita. Tästä syystä CellCept on kontraindisoitu potilailla, jotka ovat yliherkkiä mykofenolaattimofetiilille tai mykofenolihapolle. (Raskaudenaikainen käyttö ja raskauden ehkäisyvaatimukset; katso "Raskaus ja imetys") Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Potilailla, jotka käyttävät CellCeptiä immunosuppressiivisen yhdistelmähoidon osana, on kohonnut lymfoomien ja muiden maligniteettien riski, etenkin iholla. CellCept-yhdistelmähoito ei tässä suhteessa poikkea muista immunosuppressiivisista yhdistelmähoidoista. Riski näyttää enemmän liittyvän immunosuppression intensiteettiin ja kestoon kuin käytettyyn lääkeaineeseen. Immunologisten reaktioiden liian voimakas suppressio saattaa herkistää myös infektioille. Kliinisissä tutkimuksissa CellCeptiä on annettu yhdessä antitymosyyttiglobuliinin, OKT3 siklosporiinin ja kortikosteroidien kanssa. Kolmessa hyljintäreaktion ehkäisyä selvittävässä kontrolloidussa kliinisessä lääketutkimuksessa lymfoproliferatiivisia sairauksia tai lymfoomia havaittiin 1%:lla potilaista, joille CellCeptiä annettiin 3,0 g päivässä osana immunosuppressiivista lääkehoitoa. Insidenssi oli vastaavasti 0,6%, kun annostus oli 2,0 g päivässä. Tutkimuksissa potilaat saivat yhtä tai useampia edellä mainituista immunosuppressanteista. Yllämainituissa tutkimuksissa kuolemaan johtaneiden infektioiden esiintymistiheyden havaittiin olevan CellCept-yhdistelmälääkitystä saavilla samaa suuruusluokkaa (< 2%) kuin verrokkiryhmillä.

15 Vakavaa neutropeniaa (absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä < 500/µL) kehittyi maks. 2%:lle potilaista, jotka saivat CellCept-lääkitystä 3,0 g päivässä hyljintäreaktion ennaltaehkäisyyn. CellCept-annostuksen ollessa 2,0 g vakavaa neutropeniaa kehittyi kaiken kaikkiaan 0,5%:lla. Vastaavasti insidenssi oli 0,8% atsatiopriiniä saavilla. Neutrofiilien lukumäärää on seurattava CellCept-hoidon aikana. Neutropenia voi johtua CellCeptistä itsestään, muusta samanaikaisesta lääkityksestä, viruksen aiheuttamasta infektiosta tai näiden herkistävien tekijöiden yhteisvaikutuksesta. Laboratoriotutkimukset: Täydellinen verenkuva tulee ottaa viikoittain CellCept-lääkityksen ensimmäisen hoitokuukauden aikana, joka toinen viikko toisen ja kolmannen hoitokuukauden aikana ja sen jälkeen kerran kuukaudessa koko ensimmäisen hoitovuoden ajan. Neutropeenisilla potilailla (absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä laskenut alle 1,3 x 10 3 /µl) tulee suorittaa asianmukaiset diagnostiset kokeet. Potilasta on seurattava huolellisesti ja lääkityksen keskeyttämistä on harkittava. Ruoansulatuskanavan verenvuotoja on havaittu noin 3%:lla CellCept-lääkitystä 3,0 g päivässä saaneista ja 1,4%:lla 2,0 g päivässä saaneista. Perforaatioita on havaittu lähinnä paksusuolessa ja sappirakossa. Kolmessa hyljintäreaktion ehkäisyä selvittävässä tutkimuksessa paksusuolen perforaatioita raportoitiin 1%:lla CellCept-lääkitystä 3,0 g päivässä saaneista, 0,4%:lla 2,0 g päivässä saaneista ja 0,3%:lla atsatiopriiniä saaneista. Plasebolla paksusuolen perforaatioita ei esiintynyt lainkaan. CellCept-lääkitykseen näyttää liittyvän ruoansulatuskanavaan kohdistuvien haittavaikutusten korkeampi esiintymistiheys. Näitä haittavaikutuksia ovat mm. satunnaiset ruoansulatuskanavan haavaumat ja verenvuodot. Tästä syystä CellCeptiä tulee antaa varoen potilaille, joilla on aktiivinen vakava ruoansulatuskanavan sairaus. CellCeptin kerta-annoksen jälkeen plasmasta mitattujen mykofenolihapon ja sen glukuronidin AUC-arvojen on vakavasta, kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta (glomerulusfiltraatio < 25 ml/min/1,73 m²) kärsivillä potilailla todettu olevan korkeammat kuin lievemmästä munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla tai terveillä vapaaehtoisilla. Näillä potilailla CellCeptin annos ei saa ylittää 1,0 g kahdesti päivässä ja heitä on seurattava huolellisesti (ks. "Annostus ja antotapa" ja "Farmakokinetiikka"). Niillä potilailla, joilla uuden munuaissiirrännäisen toiminta leikkauksen jälkeen käynnistyy viiveellä, mykofenolihapon keskimääräinen AUC arvo oli verrattavissa tilanteisiin, joissa toiminnan viivästymistä ei esiinny. Sen sijaan mykofenolihapon glukuronidin AUC0-12-arvo oli 2-3 kertaa suurempi. Annoksen sovittamista ei näillä potilailla suositella, mutta heitä on seurattava huolellisesti (ks. "Annostus ja antotapa" ja "Farmakokinetiikka"). CellCeptin ja atsatiopriinin samanaikaista käyttöä ei suositella, koska tätä yhdistelmähoitoa ei ole tutkittu. Kolestyramiinin on havaittu huomattavasti laskevan mykofenolihapon AUC-arvoja. CellCeptiä on näin ollen annettava varoen potilaille, jotka saavat samanaikaisesti enterohepaattiseen kiertoon vaikuttavia lääkkeitä, koska CellCeptin teho saattaa heiketä.

16 4.5. Interaktiot asikloviiri: Kun mykofenolaattimofetiilia annetaan samanaikaisesti asikloviirin kanssa, mykofenolihapon glukuronidin ja asikloviirin plasmapitoisuuksien on havaittu nousevan korkeammalle kuin kummallakaan lääkkeellä yksin käytettynä. Sekä mykofenolihapon glukuronidin että asikloviirin plasmapitoisuudet kohoavat munuaisten vajaatoiminnassa. Munuaistubuluksissa näiden kahden lääkkeen erittymisessä voi esiintyä kilpailua, mikä saattaa johtaa entistä korkeampiin plasmapitoisuuksiin. magnesium- ja alumiinihydroksidia sisältävät antasidit: Mykofenolaattimofetiilin imeytymisen on todettu heikentyvän, kun sitä annetaan samanaikaisesti antasidien kanssa. kolestyramiini: Mykofenolaattimofetiilin 1,5 g:n kerta-annoksen jälkeen mykofenolihapon AUC-arvoissa on havaittu 40%:n aleneminen terveillä vapaaehtoisilla, joille aikaisemmin oli annettu 4,0 g kolestyramiinia kolme kertaa päivässä neljän päivän ajan. siklosporiini A: Mykofenolaattimofetiili ei vaikuta siklosporiini A:n farmakokinetiikkaan. gansikloviiri: Mykofenolaattimofetiilin ja iv-gansikloviirin välillä ei ole havaittu farmakokineettisiä interaktioita. oraaliset kontraseptiivit: Farmakokineettisiä interaktioita ei ole havaittu mykofenolaattimofetiilin ja noretisteroni/etinyyliestradioli-kontraseption välillä ehkäisyyn käytetyn annostuksen ollessa 1 mg/35 µg. Tutkimus suoritettiin kerta-annoksella ja osoittaa, että voimakasta farmakokineettistä interaktiota ei esiinny. Mykofenolaattimofetiilin pitkäaikaiskäytössä oraalisten kontraseptiivien farmakokinetiikka saattaa kuitenkin muuttua ja niiden teho laskea. trimetopriimi/sulfametoksatsoli: Mykofenolihapon biologisessa hyötyosuudessa ei ole havaittu muutoksia. muut interaktiot: Apinoilla probenesidin samanaikainen käyttö nosti mykofenolihapon glukuronidin AUC-arvoja plasmassa 3-kertaisiksi. Näin ollen myös muut munuaistubuluksissa suodattuvat lääkkeet saattavat kilpailla mykofenolihapon glukuronidin kanssa erittymisestä, minkä seurauksena tämän metaboliitin plasmapitoisuus voi nousta. On myös mahdollista, että mykofenolihapon glukuronidi nostaa toisen lääkkeen plasmapitoisuutta. CellCeptiä on annettu kerta-annoksena yhdessä gansikloviirin ja trimetopriimi-sulfametoksatsolilääkityksen kanssa. Farmakokineettisiä interaktioita ei havaittu näillä lääkkeillä. Kaikkien edellä mainittujen lääkeaineiden vaikutus kohdistuu nukleosidisynteesin estoon eikä kliinisen interaktion mahdollisuutta voida poissulkea.

17 4.6. Raskaus ja imetys Rotilla ja kaniineilla on havaittu haitallisia vaikutuksia sikiökehitykseen (epämuodostumat mukaanlukien) kun altistuminen tapahtui organogeneesin aikana (ks. "Prekliiniset tiedot"). Asianmukaiset, hyvin kontrolloidut tutkimukset ihmisellä puuttuvat. Tästä syystä CellCeptiä tulee antaa raskaana oleville naisille vain tapauksissa, joissa lääkkeen tuoma hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin sikiöön kohdistuva riski. CellCept-lääkitystä ei pidä aloittaa ennenkuin raskauden mahdollisuus on poissuljettu (negatiivinen raskauskokeen tulos). Potilaita on kehoitettava ottamaan yhteyttä lääkäriinsä välittömästi, jos he havaitsevat tulleensa raskaaksi. Ennen CellCept-lääkityksen aloittamista raskauden ehkäisystä on huolehdittava luotettavalla tavalla. Samaa luotettavaa ehkäisyä on noudatettava koko lääkityksen ajan ja sitä on jatkettava kuuden viikon ajan lääkityksen loputtua. Vaikka CellCeptin kerta-annostutkimuksissa ei ole todettu voimakkaita farmakokineettisiä interaktioita oraalisten kontraseptiivien kanssa, on silti mahdollista, että pitkäaikainen lääkitys muuttaa oraalisten kontraseptiivien farmakokinetiikkaa ja niiden tehoa (ks. "Interaktiot"). Rotilla mykofenolaattimofetiilin on osoitettu erittyvän maitoon. Tiedot ihmisellä puuttuvat. Monien lääkkeiden tiedetään kuitenkin erittyvän ihmisen maitoon ja mykofenolaattimofetiilin voidaan olettaa aiheuttavan vakavia haittavaikutuksia imeväiseen. Näin ollen on päätettävä, pitääkö imettäminen lopettaa lääkityksen ajaksi vai lääkitys imetyksen ajaksi, ottaen huomioon lääkkeen äidille tuoma terapeuttinen hyöty Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Lääkkeen farmakodynaamisesta profiilista ja raportoiduista haittavaikutuksista päätellen vaikutukset ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ovat epätodennäköisiä. Varsinaiset tutkimukset puuttuvat Haittavaikutukset Immunosuppressiivisten lääkkeiden haittavaikutusprofiilin määrittäminen on usein vaikeaa johtuen taustalla olevasta sairaudesta ja useasta muusta samanaikaisesta lääkityksestä. CellCeptin käyttöön on pääasiallisina haittavaikutuksina yhdistetty ripuli, leukopenia, sepsis ja oksentelu. Lisäksi tiettyjen infektioiden insidenssi näyttää nousevan. Kolmessa hyljintäreaktion ehkäisyä selvittävässä kontrolloidussa kliinisessä faasi III:n lääketutkimuksessa seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu > 10%:lla CellCept-lääkitystä saaneista potilaista: KOKO ELIMISTÖÖN KOHDISTUVAT: Sepsis, infektio, kuume, vatsa-, rinta- ja selkäkivut, kipu, päänsärky, tunnottomuus. VERI- JA IMUKUDOKSEEN LIITTYVÄT: Anemia, leukopenia, trombosytopenia, hypokrominen anemia, leukosytoosi.

18 UROGENITAALIALUEELLA ESIINTYVÄT: Virtsatietulehdus, virtsatiesairaudet, munuaistubulusten nekroosi, hematuria. KARDIOVASKULAARISET: Hypertensio. METABOLIAAN JA RAVITSEMUKSEEN LIITTYVÄT: Hyper- ja hypokalemia, hyperglykemia, hyperkolesterolemia, hypofosfatemia, perifeerinen ödeema, ödeema. RUOANSULATUSKANAVAAN KOHDISTUVAT: Ripuli, oksentelu, ummetus, pahoinvointi, pahoinvointi ja oksentelu, ruoansulatushäiriöt, oraalinen kandidoosi. RESPIRATORISET: Keuhkokuume, infektio, hengenahdistus, keuhkoputkentulehdus, nielutulehdus, yskän paheneminen. IHO LIITÄNNÄISELIMINEEN: Herpes simplex, akne. HERMOSTOLLISET: Huimaus, unettomuus, vapina. Edellämainituissa tutkimuksissa CellCeptin siedettävyys osoittautui kaiken kaikkiaan paremmaksi 2,0 g:n vuorokausiannostuksella kuin 3,0 g:n vuorokausiannostuksella. Enimmäkseen CMV-viruksen aiheuttamia sepsistapauksia havaittiin jonkin verran useammin CellCept-lääkitystä saavilla kuin verrokeilla. Sepsistapaukset olivat jonkin verran yleisempiä 3,0 g:n päivittäisellä annostuksella kuin 2,0 g:n päivittäisellä annostuksella. Ruoansulatuskanavassa esiintyvistä haittavaikutuksista ripulia havaittiin selvästi useammin CellCeptillä kuin atsatiopriinillä tai plasebolla. Oksentelua esiintyi myös hieman enemmän. Nämä ruoansulatuskanavaan kohdistuneet haittavaikutukset olivat tavallisempia 3,0 g:n päivittäisellä annostuksella kuin 2,0 g:n päivittäisellä annostuksella. Virtsatietulehdukset olivat kaikissa potilasryhmissä yleisiä, mutta niitä todettiin hieman useammin CellCeptillä kuin atsatiopriinillä tai plasebolla. Leukopeniaa esiintyi myös useammin CellCept-lääkitystä saavilla kuin verrokeilla. Tavallisinta leukopenia oli 3,0 g:n vuorokausiannostuksella. Kudosinvasiivista CMV-viruksen aiheuttamaa infektiota havaittiin niinikään edellä mainituissa tutkimuksissa useammin CellCeptiä 3,0 g vuorokaudessa saaneilla kuin 2,0 g saaneilla tai verrokeilla. Vastaavasti kandidemiaa, kudosinvasiivista kandidaa ja syvää aspergilloosia havaittiin hieman yleisemmin. Toisaalta kuolemaan johtaneiden infektioiden esiintymistiheydessä (< 2%) ei ollut eroja. Tutkimusten aikana muu samanaikainen immunosuppressiivinen lääkitys sallittiin kaikissa potilasryhmissä. Maligniteettien insidenssi oli edellä mainituissa tutkimuksissa sama kuin kirjallisuuden mukaan munuaissiirtopotilailla yleensä. Havainto perustuu 1483 potilaan vähintään vuoden kestäneeseen seurantaan. Lymfoproliferatiivisten sairauksien esiintymistiheyden (0,6% 2,0 g:n päivittäisellä annostuksella ja 1% 3,0 g:n päivittäisellä annostuksella) havaittiin CellCept-potilasryhmissä nousevan atsatiopriiniin (0,3%) ja plaseboon (0%) verrattuna. Vakavaa neutropeniaa (absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä < 500/µL) kehittyi maks. 2%:lle potilaista, jotka saivat CellCept-lääkitystä 3,0 g päivässä hyljintäreaktion ehkäisyyn. Vakavaa neutropeniaa kehittyi kaiken kaikkiaan 0,5%:lle potilaista annostuksen ollessa 2,0 g. Insidenssi oli 0,8% atsatiopriiniä saavilla. Kolmeen kontrolloituun, hyljintäreaktion ehkäisyä selvittävään tutkimukseen osallistui verrattain vähän vanhuksia (7%), kun tutkittavien potilaiden lukumäärä oli Riski sairastua tiettyihin infektioihin (kudosinvasiivinen CMV-viruksen aiheuttama infektio mukaanlukien) saattaa

19 vanhuksilla olla suurempi kuin nuoremmilla etenkin, jos vanhus saa CellCeptiä osana immunosuppressiivista hoitoa. Tämä koskee mahdollisesti myös ruoansulatuskanavan verenvuotoja ja keuhkoödeemaa. Muita, vanhuksilla selvästi useammin esiintyviä haittavaikutuksia ovat leukopenia, korkeat seerumin kreatiniiniarvot ja hengenahdistus. Näitä haittavaikutuksia ei kuitenkaan esiintynyt CellCeptillä yleisemmin kuin atsatiopriinillä. Vanhuksilla maligniteettien tai kuolemien insidenssi ei noussut. Seuraavia aikaisemmin mainitsemattomia haittavaikutuksia raportoitiin > 3%:lla ja < 10%:lla CellCept-lääkitystä saavilla: Koko elimistöön kohdistuvat: Kystat (lymphocele ja hydrocele mukaanlukien), verenvuoto, tyrä, huonovointisuus, turvonnut vatsa, vilunväristykset ja kuume, vilustumisoireet, lantiokipu, kasvojen turvotus. Veri- ja imukudokseen liittyvät: Polysytemia, mustelmat. Urogenitaaliset: Albuminuria, hydronefroosi, pyelonefriitti, dysuria, kipu, impotenssi, tihentynyt virtsaamistarve. Kardiovaskulaariset: Tromboosi, angina pectoris, eteisvärinä, hypotensio, perifeerinen vaskulaarinen sairaus, kardiovaskulaarinen sairaus, posturaalinen hypotensio, takykardia, palpitaatio, vasodilataatio. Metaboliset ja ravitsemukseen liittyvät: Kohonneet kreatiniini ja gammaglutamyylitranspeptidaasi (GGT), hyperlipemia, dehydraatio, hypoglykemia, kohonneet ALAT ja ASAT, hypervolemia, asidoosi, hypo- ja hyperkalsemia, kohonneet LD ja AFOS, hypoproteinemia, hyperurikemia, painon nousu. Ruoansulatuskanavaan kohdistuvat: GI-kanavan verenvuoto, ileus, gastriitti, gastroenteriitti, esofagiitti, hepatiitti, infektio, poikkeamat maksan toimintakokeiden arvoissa, gastrointestinaalinen kandidoosi, rektaaliset vaivat, anoreksia, ilmavaivat, ikenien hyperplasia, gingiviitti, haavaumat suussa. Respiratoriset: Keuhkoödeema, sinuiitti, keuhkojen toimintahäiriöt, astma, nesteen kertyminen keuhkopussiin, nuha. Iho liitännäiselimineen: Ihon karsinooma, ihohaavat, herpes zoster, hyvänlaatuiset ihon neoplasmat, ihotaudit, ihon hypertrofia, hikoilu, hiustenlähtö, ihottuma, hirsutismi, sienen aiheuttama ihotulehdus, kutina. Hermostolliset: Depressio, uneliaisuus, parestesia, hypertonia, tuskaisuus. Endokriiniset: Diabetes mellitus, lisäkilpirauhasen toimintahäiriö. Tuki- ja liikuntaelimet: Nivelkipu, lihaskipu, nivelvaivat, alaraajojen kouristus, lihasheikkous. Aistit: Määrittelemätön (harmaa)kaihi, konjunktiviitti, näön heikkeneminen Yliannostus Mykofenolaattimofetiilin yliannostustapauksia ihmisellä ei tunneta.

20 Kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla mykofenolihappo ja sen glukuronidi eivät poistu elimistöstä hemodialyysissä. Pieniä määriä glukuronidia poistuu kuitenkin hemodialyysissä, kun pitoisuudet plasmassa nousevat yli 100 µg/ml. Vaikuttamalla enterohepaattiseen kiertoon mykofenolihapon määrää (AUC) voidaan vähentää sappihapoilla, kuten esim. kolestyramiinilla. 5. FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1. Farmakodynamiikka Mykofenolaattimofetiili on mykofenolihapon 2-morfolinoetyyliesteri. Mykofenolihappo on tehokas, selektiivinen, ei-kilpaileva ja reversiibeli inosiinimonofosfaatti-dehydrogenaasin estäjä ja tämän vuoksi se estää guanosiininukleotidisynteesin de novo reitin liittymättä DNAmolekyyliin. T- ja B-lymfosyyttien proliferaatio on erittäin riippuvainen puriinien de novo synteesistä. T- ja B-lymfosyytit poikkeavat tässä suhteessa muista solutyypeistä, jotka pystyvät käyttämään muita korvaavia reittejä. Tästä syystä mykofenolihapon sytostaattinen teho kohdistuu tehokkaampana lymfosyytteihin kuin muihin soluihin Farmakokinetiikka Terapeuttisilla annoksilla mykofenolihappo sitoutuu 97-prosenttisesti plasman albumiiniin. Oraalisen annon jälkeen mykofenolaattimofetiili imeytyy nopeasti ja tehokkaasti. Mykofenolaattimofetiili muuttuu kokonaan aktiiviseksi mykofenolihappometaboliitiksi ennen systeemikiertoon imeytymistä. Oraalisen annon jälkeen mykofenolaattimofetiilin määrä ei ole mitattavissa plasmasta. Mykofenolihappo metaboloituu pääasiallisesti glukuronyylitransferaasin vaikutuksesta, jolloin muodostuu farmakologisesti inaktiivinen glukuronidi. Enterohepaattinen kierto johtaa mykofenolihapon pitoisuuksien sekundääriseen kasvuun plasmassa noin 6-12 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta. Enterohepaattisen kierron suuri merkitys on osoitettu kolestyramiinilla, joka laskee mykofenolihapon AUC-arvoa 40%:lla. Kolestyramiinin käytetty annos oli 4,0 g kolme kertaa päivässä. Virtsaan erittyvät mykofenolihapon määrät jäävät mitättömiksi (<1% annoksesta). Oraalisesta annoksesta 93% löytyy elimistöstä virtsaan erittyneenä ja 6% ulosteeseen erittyneenä. Määritykset on tehty radioaktiivisesti leimatulla mykofenolaattimofetiililla ja ne osoittavat, että vaikuttavan aineen metaboliareitti tunnetaan täydellisesti. Suurin osa annoksesta (noin 87%) erittyy virtsaan mykofenolihapon glukuronidina. Oraalisen mykofenolaattimofetiilin biologinen hyötyosuus on keskimäärin 94% iv-annokseen verrattuna. Arvo perustuu mykofenolihapon AUC-määrityksiin. Ravinnon vaikutusta mykofenolaattimofetiilin imeytymiseen on tutkittu munuaissiirtopotilailla, joilla annostus oli 1,5 g kaksi kertaa päivässä. Tutkimuksissa ravinnon ei havaittu lainkaan vaikuttavan imeytyvään kokonaismäärään (mykofenolihapon AUC-arvo), mutta huippupitoisuudessa (mykofenolihapon C max -arvo) havaittiin 40%:n pieneneminen. Heti leikkauksen jälkeen (< 40 päivää) munuaissiirtopotilaan mykofenolihapon AUC ja C max ovat noin 50% keskimääräistä arvoa alemmat kuin terveillä vapaaehtoisilla tai stabiileilla munuaissiirtopotilailla.

21 Vakavasta, kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä (glomerulusfiltraatio < 25 ml/min/1,73 m²) mykofenolihapon keskimääräinen AUC oli plasmassa 28-75% korkeampi kuin terveillä vapaaehtoisilla tai lievemmästä munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla. Havainto on peräisin kerta-annostutkimuksesta, jossa tutkittavia potilaita oli 6 joka ryhmässä. Vakavasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä mykofenolihapon glukuronidin keskimääräinen AUC oli kuitenkin kerta-annoksen jälkeen 3-6 kertaa suurempi kuin terveillä vapaaehtoisilla tai lievästä munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä. Mykofenolihapon glukuronidi eliminoituu munuaisten kautta ja edellä mainittu tulos tukee aikaisempia havaintoja sen eliminaatiosta. Toistuvalla annostuksella mykofenolaattimofetiilia ei ole tutkittu vakavasta, kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä. Niillä potilailla, joilla uuden munuaissiirrännäisen toiminta leikkauksen jälkeen alkaa viiveellä, mykofenolihapon AUC0-12-arvot olivat verrattavissa tilanteisiin, joissa toiminnan viivästymistä ei esiinny. Vertailussa mykofenolihapon glukuronidin AUC0-12-arvot olivat sensijaan keskimäärin 2-3 kertaa korkeammat. Vapaaehtoisilla, alkoholikirroosista kärsivillä potilailla maksaparenkyymin sairaus ei juuri vaikuttanut mykofenolihapon glukuronaatioon. Vaikutukset glukuronaatioon riippuvat ilmeisesti kyseessä olevasta maksataudista. Vaikutukset voivat kuitenkin olla erilaiset, jos maksatautiin liittyy pääasiassa sappivikoja kuten esim. primaarisessa biliaarikirroosissa. CellCeptin farmakokinetiikka ei ole asianmukaisesti tutkittu vanhuksilla Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Mykofenolaattimofetiili ei ole koemalleissa osoittautunut tuumorigeeniseksi eikä mutageeniseksi. Eläimillä suoritetuissa karsinogeenisuustutkimuksissa korkein annos johti noin 2-3-kertaiseen systeemiseen altistumiseen (AUC tai C max ) verrattuna munuaissiirtopotilaiden altistumiseen suositellulla 2,0 g:n terapeuttisella päivittäisellä annostuksella. Mykofenolaattimofetiili ei vaikuta urosrottien fertiliteettiin oraalisen annoksen ollessa maks. 20 mg/kg vuorokaudessa. Tällä annostuksella systeeminen altistuminen oli 2-3-kertainen verrattuna munuaissiirtopotilaiden altistumiseen suositellulla 2,0 g:n terapeuttisella päivittäisellä annostuksella. Naarasrotilla tehdyissä fertiliteetti- ja lisääntymistutkimuksissa mykofenolaattimofetiilin oraalinen 4,5 mg/kg:n vuorokausiannos aiheutti ensimmäisessä sukupolvessa epämuodostumia, mm. silmien ja alaleuan synnynnäinen puuttuminen sekä vesipää, vaikka emoon kohdistuvaa toksisuutta ei havaittu. Tällä annostuksella systeeminen altistuminen oli noin puolet verrattuna kliiniseen altistumiseen suositellulla terapeuttisella 2,0 g:n päivittäisellä annostuksella. Fertiliteetissä tai lisääntymisessä ei havaittu vaikutuksia seuraavissa sukupolvissa eikä emoilla. Rotilla ja kaniineilla suoritetuissa teratogeenisuustutkimuksissa mykofenolaattimofetiilin todettiin kulkeutuvan sikiöön ja aiheuttavan epämuodostumia, kun vuorokausiannos oli rotilla 6 mg/kg ja kaniineilla 90 mg/kg. Epämuodostumat olivat rotilla mm. silmien ja alaleuan synnynnäinen puuttuminen sekä vesipää ja kaniineilla kardiovaskulaariset ja renaaliset poikkeavuudet, kuten sydämen sijainti rintaontelon ulkopuolella, munuaisten virhesijainti sekä pallea- ja napatyrä. Emoihin kohdistuvaa toksisuutta ei havaittu. Tällä annostuksella systeeminen altistuminen oli melkein sama tai vähintään puolet verrattuna kliiniseen altistumiseen suositellulla terapeuttisella 2,0 g:n päivittäisellä annostuksella.