VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Tramal 50 mg/ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tramal 50 mg/ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 millilitra sisältää 50 mg tramadolihydrokloridia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: 1 millilitra sisältää 0,7 mg natriumia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. Kirkas, väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Keskivaikean ja vaikean kivun hoito. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Annos määräytyy kivun voimakkuuden ja potilaan kipuherkkyyden mukaan. Yleensä tulee valita pienin vaikuttava annos. Maksimiannos vuorokaudessa on 400 mg tramadolihydrokloridia (8 ml), eikä sitä pidä ylittää kuin poikkeuksellisissa hoitotilanteissa. Tramadolin annostus on seuraava, ellei toisin ole määrätty: Aikuiset ja yli 12-vuotiaat nuoret Aloitusannos on 1 2 ml ( mg tramadolihydrokloridia). Tämän jälkeen voidaan antaa 1 2 ml ( mg) 3 tai 4 kertaa vuorokaudessa (6 8 tunnin välein). Akuutin kivun hoidossa tarvitaan yleensä 2 ml:n (100 mg) aloitusannos. Kroonisen kivun hoidossa suositeltava aloitusannos on 1 ml (50 mg). Ks. kohta 5.1. Pediatriset potilaat (1 12 vuotta) Kerta-annos on 1 2 mg/kg enintään neljä kertaa vuorokaudessa. Pienintä analgeettisesti vaikuttavaa annosta on käytettävä. Maksimivuorokausiannos alle 50 kiloa painavilla lapsilla on 8 mg/kg ja tätä painavammilla lapsilla 400 mg vaikuttavaa ainetta. Ks. kohta 5.1. Iäkkäät potilaat Annoksen muuttaminen ei yleensä ole tarpeen alle 75-vuotiaille potilaille, joilla ei ole kliinisesti merkittävää maksan tai munuaisten vajaatoimintaa. Yli 75-vuotiailla potilailla eliminaatio voi olla hidastunut. Sen vuoksi annosväliä on tarvittaessa pidennettävä potilaskohtaisesti. Suositeltava maksimivuorokausiannos on 300 mg.

2 Munuaisten vajaatoiminta/dialyysi ja maksan vajaatoiminta Munuaisten ja/tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tramadolin eliminaatio on hidastunut. Näiden potilaiden osalta annosvälin pidentämistä tulee harkita tarkkaan potilaskohtaisesti. Jos kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min, suositellaan 12 tunnin annosväliä. Tramadolia ei saa antaa potilaille, joilla on vaikea-asteinen munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 10 ml/min). Antotapa Tramadoli-injektio voidaan antaa ihon alle (s.c.), lihakseen (i.m.) tai hitaasti, vähintään 3 4 minuutin kuluessa laskimoon (i.v.). Tramadoli-injektioneste voidaan lisätä tavallisiin infuusionesteisiin, katso kohdat 6.2 ja 6.6. Hoidon kesto Tramadolia ei pidä missään olosuhteissa käyttää kauemmin kuin on ehdottomasti välttämätöntä. Jos sairauden luonne ja vaikeusaste edellyttävät kivun pitkäaikaishoitoa tramadolilla, potilaan tilannetta on huolellisesti ja säännöllisesti seurattava (ja mahdollisesti pidettävä hoitotaukoja), jotta selviää, missä määrin hoidon jatkaminen on tarpeen. 4.3 Vasta-aiheet Tramadolia ei pidä antaa potilaille, jotka ovat yliherkkiä vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille joilla on akuutti alkoholi-, unilääke-, analgeetti-, opioidi- tai psyykenlääkemyrkytys jotka käyttävät tai ovat viimeksi kuluneiden 14 vuorokauden aikana käyttäneet MAO:n estäjiä (ks. kohta 4.5) jotka sairastavat vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma alle 10 ml/min) joiden epilepsia ei ole lääkityksellä hallinnassa. Tramadolia ei pidä käyttää huumausaineiden vieroitushoitoon. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Tramadolin käytössä on noudatettava erityistä varovaisuutta potilailla, joilla on todettu jokin seuraavista: opioidiriippuvuus, päähän kohdistunut vamma, sokkitila, selittämätön tajunnantason lasku, hengitystoiminnan häiriöitä tai kallonsisäisen paineen nousu. Valmistetta on käytettävä varoen potilailla, jotka ovat herkkiä opiaateille. Kouristuksia on todettu joillakin potilailla, jotka ovat saaneet tramadolia suositelluilla annostasoilla. Vaara saattaa olla suurempi, jos tramadoliannokset ylittävät suurimman suositellun vuorokausiannoksen (400 mg). Lisäksi tramadoli saattaa lisätä epileptisten kouristusten vaaraa potilailla, jotka käyttävät muita epileptistä kohtauskynnystä alentavia lääkkeitä (ks. kohta 4.5). Epilepsiapotilaita tai epileptisille kohtauksille tai muille kouristuksille alttiita potilaita saa hoitaa ainoastaan pakottavissa tapauksissa tramadolilla. Tramadoli aiheuttaa harvoin riippuvuutta. Pitkäaikainen käyttö saattaa aiheuttaa toleranssia sekä psyykkistä ja fyysistä riippuvuutta. Lääkkeiden väärinkäyttöön tai lääkeaineriippuvuuteen taipuvaisilla potilailla tramadolihoidon on oltava lyhytkestoista ja tapahduttava tarkassa lääkärin valvonnassa. Tramadoli ei sovellu korvaushoidoksi opioidiriippuvaisille potilaille. Vaikka tramadoli on opioidiagonisti, sillä ei voida estää morfiinivieroituksen oireita.

3 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Tramadolia ei pidä käyttää yhdessä MAO:n estäjien kanssa (ks. kohta 4.3). Henkeä uhkaavia keskushermoston, hengitys- sekä sydän- ja verenkiertoelimistön toimintaan liittyviä yhteisvaikutuksia on todettu potilailla, jotka ovat saaneet MAO:n estäjiä viimeisten 14 päivän aikana ennen opioideihin kuuluvan petidiinin käyttöä. Samanlaisia yhteisvaikutuksia MAO:n estäjien kanssa ei voi poissulkea tramadolivalmisteen käytön yhteydessä. Tramadolin käyttö yhdessä muiden keskushermostoa lamaavien lääkkeiden tai alkoholin kanssa saattaa voimistaa keskushermostovaikutuksia (ks. kohta 4.8). Farmakokineettisten tutkimusten mukaan simetidiinin (entsyymi-inhibiittori) käyttö ennen tramadolin antoa tai samanaikaisesti sen kanssa ei todennäköisesti aiheuta kliinisesti merkitseviä interaktioita. Karbamatsepiinin (entsyymi-induktori) edeltävä tai samanaikainen käyttö saattaa heikentää ja lyhentää tramadolin analgeettista vaikutusta. Tramadoli voi aiheuttaa kouristuksia ja lisätä muiden kouristuskynnystä alentavien lääkkeiden kouristuksia aiheuttavaa vaikutusta. Tällaisia lääkkeitä ovat mm. selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI), serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SNRI), trisykliset masennuslääkkeet, psykoosilääkkeet, bupropioni, mirtatsapiini ja tetrahydrokannabinoli. Tramadolin ja serotoninergisten lääkkeiden samanaikainen käyttö saattaa aiheuttaa serotoniinitoksisuutta. Serotoninergisiä lääkkeitä ovat mm. serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI), serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SNRI), MAO:n estäjät (ks. kohta 4.3), trisykliset masennuslääkkeet ja mirtatsapiini. Serotoniinisyndrooma on todennäköinen, jos havaitaan jokin seuraavista oireista: spontaani nykimäkouristus (klonus) indusoitu tai silmän nykimäkouristus, johon liittyy kiihtyneisyys ja runsas hikoilu vapina ja heijastevilkkaus suurentunut lihasjänteys, johon liittyy ruumiinlämpö >38 C sekä indusoitu tai silmän nykimäkouristus. Serotoninergisten lääkkeiden käytön lopettaminen helpottaa oireita yleensä nopeasti. Hoito riippuu oireista ja niiden vaikeusasteesta. Varovaisuutta on noudatettava tramadolin yhteiskäytössä kumariiniantikoagulanttien (esimerkiksi varfariinin) kanssa, koska joillakin potilailla on raportoitu ilmenneen INR-arvojen kohoamista, runsaita verenvuotoja ja verenpurkaumia. Tunnetut sytokromi CYP3A4-entsyymiä inhiboivat lääkkeet, kuten ketokonatsoli ja erytromysiini, saattavat inhiboida tramadolin metaboloitumista (N-demetylaatiota) sekä todennäköisesti myös sen aktiivisen O-demetyloituneen metaboliitin metaboloitumista. Tämän interaktion kliinistä merkitystä ei ole tutkittu (ks. kohta 4.8). Rajatussa määrässä tutkimuksia pahoinvointilääke ondansetronin (5-HT3-antagonisti) käyttö pre- tai postoperatiivisesti lisäsi tramadolin tarvetta postoperatiivisesta kivusta kärsivillä potilailla. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Eläinkokeissa hyvin korkeat tramadolialtistukset ovat aiheuttaneet muutoksia sikiön elinten kehittymisessä ja luun muodostumisessa sekä neonataalikuolleisuutta. Teratogeenisiä vaikutuksia ei ole havaittu. Tramadoli läpäisee istukan. Tramadolin käytön turvallisuudesta raskauden aikana ei ole

4 riittävästi tietoa, ja tästä syystä tramadolia ei pidä käyttää raskausaikana. Ennen synnytystä tai sen aikana annettu tramadoli ei vaikuta kohdun supistusvireyteen. Lääke saattaa vaikuttaa vastasyntyneen hengitystiheyteen, mutta tällä ei tavallisesti ole kliinistä merkitystä. Jatkuva käyttö raskauden aikana saattaa aiheuttaa vieroitusoireita vastasyntyneelle lapselle. Imetys Imetysaikana noin 0,1 % äidin saamasta annoksesta erittyy rintamaitoon. Tramadolin käyttö imetysaikana ei ole suositeltavaa. Tavallisesti rintaruokintaa ei tarvitse keskeyttää yksittäisen tramadoliannoksen jälkeen. Hedelmällisyys Markkinoille tulon jälkeen tehdyt tutkimukset eivät ole osoittaneet tramadolilla olevan vaikutusta hedelmällisyyteen. Eläimillä tehdyt tutkimukset eivät ole osoittaneet tramadolilla olevan vaikutusta hedelmällisyyteen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tramadoli saattaa aiheuttaa uneliaisuutta ja huimausta ja voi siten huonontaa ajoneuvon kuljettajan ja koneen käyttäjän reaktiokykyä myös ohjeiden mukaisesti käytettynä. Vaikutus ilmenee varsinkin yhteiskäytössä muiden psykotrooppisten aineiden, erityisesti alkoholin, kanssa. Tramadoli voi aiheuttaa joillekin potilaille myös vapinaa, näköhäiriöitä tai havaintohäiriöitä. Jos oireita ilmenee, ajamisesta ja koneiden käyttämisestä on syytä pidättäytyä. 4.8 Haittavaikutukset Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat pahoinvointi ja huimaus, joita molempia on havaittu ilmenevän yli 10 %:lla potilaista. Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: Hyvin yleiset ( 1/10) Yleiset ( 1/100, <1/10) Melko harvinaiset ( 1/1 000, <1/100) Harvinaiset ( 1/10 000, <1/1 000) Hyvin harvinaiset (<1/10 000) Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

5 Immuunijärjestelmä Harvinainen Allergiset reaktiot (esim. hengenahdistus, keuhkoputkien ahtautuminen, hengityksen vinkuminen, angioedeema) ja anafylaksi. Aineenvaihdunta ja ravitsemus Harvinainen Tuntematon Ruokahalun muutokset Hypoglykemia Psyykkiset häiriöt Harvinainen Hallusinaatiot, sekavuus, unihäiriöt, hourailu, ahdistuneisuus, painajaiset. Psyykkisiä haittavaikutuksia, jotka vaihtelevat yksilöstä toiseen voimakkuudeltaan ja luonteeltaan (riippuen persoonallisuudesta ja lääkityksen kestosta), voi ilmetä. Näitä ovat mielialan muutokset (tavallisesti elaatio, toisinaan dysforia), aktiivisuuden muutokset (tavallisesti vähentyminen, toisinaan lisääntyminen) sekä kognition ja aistitoimintojen muutokset (esim. päätöksentekokäyttäytymisen muutokset, havaintohäiriöt). Riippuvuutta voi ilmetä. Vieroitusoireita, jotka muistuttavat opiaattivieroituksen aikana tavattavia oireita, voi ilmetä (kiihtyneisyys, ahdistuneisuus, hermostuneisuus, unettomuus, hyperkinesia, vapina ja mahaoireet). Muita hyvin harvinaisia vieroitusoireita voivat olla paniikkikohtaukset, vaikea ahdistuneisuus, hallusinaatiot, tuntoharhat, tinnitus ja epätavalliset keskushermosto-oireet (esim. sekavuus, harhaluulot, itsensä ja/tai ympäristön epätodelliseksi kokeminen, vainoharhaisuus). Hermosto Hyvin yleinen Huimaus Yleinen Harvinainen Päänsärky, tokkuraisuus Puhehäiriöt, parestesiat, vapina, hengityslama, epileptiformiset kouristukset, tahattomat lihaskouristukset, poikkeava koordinaatio, pyörtyminen. Epileptiformisia kouristuksia on tavattu korkeiden tramadoliannosten jälkeen tai samanaikaisen muun kouristuskynnystä alentavan lääkityksen kanssa (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). Silmät Harvinainen Mioosi, mydriaasi, näön hämärtyminen Sydän Melko harvinainen Säätelyhäiriöt (palpitaatio, takykardia, posturaalinen hypotensio tai kardiovaskulaarinen kollapsi). Näitä haittavaikutuksia voi ilmetä etenkin laskimonsisäisen annostelun yhteydessä ja fyysisesti rasittuneilla potilailla. Harvinainen Bradykardia, verenpaineen nousu

6 Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Harvinainen Hyvin harvinainen, tuntematon Ruoansulatuselimistö Hyvin yleinen Pahoinvointi Maksa ja sappi Yleinen Melko harvinainen Hyvin harvinainen, tuntematon Dyspnea, hengityslama. Hengityslamaa voi ilmetä jos tramadolin suositusannokset ylitetään huomattavasti tai samanaikaisesti käytetään muita keskushermostoa lamaavia lääkkeitä (ks. kohta 4.5). Astman pahenemista on raportoitu, mutta syyyhteyttä ei ole voitu osoittaa. Oksentelu, ummetus, suun kuivuminen Yökkäily, vatsaärsytys (paineentunne, turvotus), ripuli Yksittäistapauksina on raportoitu maksaentsyymiarvojen kohoamista, jota on ilmennyt tramadolin terapeuttisen käytön aikana. Iho ja ihonalainen kudos Yleinen Hikoilu Melko harvinainen Ihoreaktiot (esim. kutina, ihottuma, nokkosrokko) Luusto, lihakset ja Harvinainen Lihasheikkous sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Harvinainen Virtsaamisen häiriöt (kivulias tai vaikeutunut virtsaaminen, virtsaumpi) Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Yleinen Väsymys 4.9 Yliannostus Oireet Tramadolimyrkytyksen oireet ovat periaatteessa samankaltaisia kuin muiden keskushermostoon vaikuttavien analgeettien (opioidien) aiheuttamat. Näitä oireita ovat erityisesti mioosi, oksentelu, pyörtyminen, tajunnanhäiriöt (jopa kooma), kouristukset ja hengityslama (jopa hengityspysähdys). Hoito Tilanteessa sovelletaan yleisiä ensiaputoimenpiteitä. Hengitystiet pidetään avoimina (aspiraation vaara), ja hengitystä sekä verenkiertoa tuetaan oireiden mukaan. Hengityslamaa voidaan hoitaa naloksonilla. Eläinkokeissa naloksonilla ei ole ollut vaikutusta kouristuksiin, joten kouristustapauksessa potilaalle annetaan diatsepaamia laskimoon. Hemodialyysi ja hemofiltraatio poistavat tramadolia seerumista vain erittäin vähäisessä määrin. Näin ollen tramadolin aiheuttamassa akuutissa myrkytyksessä hemodialyysi tai hemofiltraatio ei riitä detoksifikaatiohoidoksi. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut opioidit, ATC-koodi: N02AX02 Tramadoli on keskushermostoon vaikuttava opiaattianalgeetti. Se on epäselektiivinen puhdas myy-, delta- ja kappareseptoriagonisti, jolla on suurin affiniteetti myyreseptoriin. Tramadoli vaikuttaa analgeettisesti myös estämällä noradrenaliinin takaisinottoa hermosoluihin ja lisäämällä serotoniinin eritystä.

7 Tramadolilla on yskänärsytystä vähentävä vaikutus. Toisin kuin morfiinilla, tramadolilla ei ole laajalla analgeettisella annosalueella hengitystoimintaa lamaavaa vaikutusta. Myös vaikutus ruoansulatuskanavan motiliteettiin on vähäisempi. Sydän- ja verenkiertoelimistöön kohdistuvat vaikutukset ovat yleensä vähäisiä. Tramadolin vaikutusvoimakkuuden on ilmoitettu olevan 1/10 1/6 morfiinin vaikutusvoimakkuudesta. Pediatriset potilaat Kliinisissä tutkimuksissa on tutkittu enteraalisesti ja parenteraalisesti annetun tramadolin vaikutusta yli 2000:lla pediatrisella potilaalla, joiden ikä vaihteli vastasyntyneestä 17 ikävuoteen. Tutkimuksissa hoidettiin seuraavista syistä aiheutunutta kipua: leikkauksen jälkeinen kipu (lähinnä vatsakipu), kirurgisen hampaanpoiston aiheuttama kipu, murtumien, palovammojen ja traumojen aiheuttama kipu sekä muut kiputilat, joihin luultavasti tarvitaan kipulääkitystä ainakin 7 päivän ajan. Kun tramadolia annettiin kerta-annoksina enintään 2 mg/kg tai useina annoksina enintään 8 mg/kg vuorokaudessa (enintään 400 mg vuorokaudessa), tramadolin todettiin olevan lumelääkettä tehokkaampaa ja tehokkaampaa tai yhtä tehokasta kuin parasetamoli, nalbufiini, petidiini tai pieniannoksinen morfiini. Tutkimukset osoittivat tramadolin tehon. Tramadolin turvallisuusprofiili oli samanlainen aikuisilla ja yli 1-vuotiailla pediatrisilla potilailla (ks. kohta 4.2). 5.2 Farmakokinetiikka Lihakseen annetun tramadolin biologinen hyötyosuus on lähes 100 % ja huippupitoisuus seerumissa saavutetaan noin 45 minuutissa injektion jälkeen. Tramadolilla on suuri kudosaffiniteetti (jakautumistilavuus 203±40 l). Noin 20 % tramadolista on sitoutuneena plasman proteiineihin. Tramadoli läpäisee veri-aivoesteen ja istukan. Tramadoli ja sen O-demetyylimetaboliitti kulkeutuvat hyvin pienissä määrin äidinmaitoon (0,1 % ja 0,02 % annoksesta). Ihmisellä tramadolin metabolia koostuu pääasiassa N- ja O-demetylaatiosta sekä O-demetylaatiotuotteiden glukuronikonjugaatiosta. Metaboliiteista ainoastaan O-demetyylitramadoli on farmakologisesti aktiivinen. Muiden metaboliittien määrät vaihtelevat huomattavasti henkilöstä toiseen. Toistaiseksi virtsasta on tunnistettu 11 metaboliittia. Eläinkokeiden perusteella O-demetyylitramadoli on vaikutukseltaan 2 4 kertaa voimakkaampi kuin tramadoli. Sen puoliintumisaika 7,9 tuntia (vaihteluväli 5,4 9,6 tuntia) on suunnilleen sama kuin tramadolin. CYP3A4-, CYP2D6-entsyymin tai näiden molempien tramadolin metaboliasta vastaavien isoentsyymien inhibitio voi vaikuttaa tramadolin tai sen aktiivisten metaboliittien pitoisuuksiin plasmassa. Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei toistaiseksi ole raportoitu. Tramadoli ja sen metaboliitit erittyvät lähes yksinomaan munuaisten kautta. Radioaktiivisen annoksen kokonaisaktiivisuudesta 90 % erittyy virtsan mukana. Tramadolin eliminaation puoliintumisaika on noin 6 tuntia riippumatta antotavasta. Yli 75-vuotiailla potilailla eliminaation puoliintumisaika saattaa olla noin 1,4 kertaa pidempi. Maksakirroosipotilailla eliminaation puoliintumisajoiksi saatiin 13,3±4,9 tuntia (tramadoli) ja 18,5±9,4 tuntia (O-demetyylitramadoli); äärimmäisessä tapauksessa vastaavat arvot olivat 22,3 tuntia ja 36 tuntia. Munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma <5 ml/min) vastaavat keskiarvot olivat 11±3,2 tuntia ja 16,9±3 tuntia sekä äärimmäiset arvot 19,5 ja 43,2 tuntia. Tramadolin farmakokinetiikka on lineaarinen terapeuttisella annosalueella. Tramadolin analgeettinen vaikutus riippuu annosvasteisesti sen pitoisuudesta seerumissa, mutta suhde vaihtelee huomattavasti yksilökohtaisesti. Vaikutus saadaan tavallisesti aikaan pitoisuudella 100

8 300 ng/ml. Pediatriset potilaat Kun tramadolia annettiin kerta-annoksina tai useina annoksina suun kautta 1 16-vuotiaille koehenkilöille, todettiin tramadolin ja O-demetyylitramadolin farmakokinetiikan olevan yleensä samanlaista kuin aikuisilla, kun annosta säädettiin kehonpainon mukaan. Sen sijaan farmakokinetiikassa oli suurempaa vaihtelua yksilöiden välillä 8-vuotiailla. Tramadolin ja O-demetyylitramadolin farmakokinetiikkaa on tutkittu alle 1-vuotiailla lapsilla, mutta sitä ei ole täysin luonnehdittu. Tutkimukset, joissa on ollut mukana tämän ikäisiä koehenkilöitä, osoittavat, että O-demetyylitramadolin muodostumisnopeus CYP2D6-entsyymin kautta kasvaa vastasyntyneillä koko ajan, ja CYP2D6-entsyymin aktiivisuuden odotetaan saavuttavan aikuista vastaavan tason noin 1 vuoden ikään mennessä. Lisäksi kehittymätön glukuronidaatiojärjestelmä ja kehittymätön munuaisten toiminta saattavat johtaa O-demetyylitramadolin hitaaseen eliminaatioon ja kertymiseen alle 1-vuotiailla lapsilla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Tutkimuksissa, joissa rotille ja koirille annettiin tramadolia suun kautta ja parenteraalisesti 6 26 viikon ajan sekä koirille suun kautta 12 kuukauden ajan, koe-eläimissä ei todettu tramadolialtistukseen liittyviä hematologisia, kliinis-kemiallisia eikä histologisia muutoksia. Keskushermostovaikutuksia, joita todettiin ainoastaan suurilla, terapeuttisen annosalueen huomattavasti ylittävillä annoksilla, olivat levottomuus, lisääntynyt syljeneritys, kouristukset ja hidastunut painonnousu. Rotat sietivät ilman haittavaikutuksia oraalisia 20 mg:n annoksia sekä koirat oraalisia 10 mg:n ja rektaalisia 20 mg:n annoksia painokiloa kohti. Tramadolin antaminen 50 mg/kg/vrk:n ja sitä suurempina annoksina aiheutti myrkytysvaikutuksia tiineissä rotissa ja lisäsi vastasyntyneiden poikasten kuolleisuutta. Poikasissa tramadoli aiheutti luutumishäiriöitä ja vaginan sekä silmien avautumisen viivästymistä. Aine ei vaikuttanut urosten eikä naaraiden hedelmällisyyteen. Tramadoliannos 125 mg/kg ja sitä suuremmat annokset aiheuttivat myrkytysvaikutuksia tiineissä kaneissa sekä luustoepämuodostumia niiden poikasissa. Tramadolilla on todettu mutageenisiä vaikutuksia eräissä in vitro -kokeissa. Vastaavia vaikutuksia ei ole havaittu tutkimuksissa in vivo. Tähänastisten tietojen perusteella tramadoli voidaan luokitella ei-mutageeniseksi aineeksi. Tramadolihydrokloridin karsinogeenisuutta on tutkittu rotilla ja hiirillä. Rotilla tehdyssä tutkimuksessa ei havaittu kasvainten ilmenemisen lisääntymistä tramadolialtistuksessa. Hiirillä hepatosyyttiadenooman ilmeneminen lisääntyi uroksilla annoksella 15 mg/kg (annoksesta riippuvainen, tilastollisesti ei-merkitsevä lisääntyminen) ja keuhkokasvainten ilmeneminen lisääntyi naarailla kaikilla annostustasoilla (tilastollisesti merkitsevä, mutta annoksesta riippumaton lisääntyminen). 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumasetaattitrihydraatti Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Tramadoli 50 mg/ml injektionestettä ei saa sekoittaa infuusio- tai injektioliuoksiin, jotka sisältävät diatsepaamia, midatsolaamia, diklofenaakkia, flunitratsepaamia, indometasiinia, isoksikaamia, lysiiniasetyylisalisylaattia (aspiriinia) ja aminoasetaattia, glyseryylitrinitraattia, fenyylibutatsoninatriumia ja

9 kinkokaiinia tai piroksikaamia. 6.3 Kestoaika 5 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä huoneenlämmössä (15 25 C). 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Väritön, kirkas lasiampulli, tyyppi I. 5 x 1 ml, 5 x 2 ml ampullia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen. Tramadoli-injektioneste voidaan sekoittaa seuraaviin infuusionesteisiin: 9 mg/ml natriumkloridi, Ringer, Ringer-laktaatti, 50 mg/ml glukoosi, 60 mg/ml hydroksietyylitärkkelys, 100 mg/ml dekstraani 40, 35 mg/ml gelatiini. Infuusionesteeseen laimennettu tramadoli-injektioneste säilyy käyttökelpoisena huoneenlämmössä (15 25 C) 24 tuntia, jos laimennettaessa on noudatettu aseptiikkaa. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Orion Oyj Orionintie Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ