VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Valsartan Orion 40 mg tabletti, kalvopäällysteinen Valsartan Orion 80 mg tabletti, kalvopäällysteinen Valsartan Orion 160 mg tabletti, kalvopäällysteinen Valsartan Orion 320 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi Valsartan Orion 40 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 40 mg valsartaania. Apuaine: 14,25 mg laktoosimonohydraattia, mikä vastaa 13,54 mg:aa laktoosia. Yksi Valsartan Orion 80 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 80 mg valsartaania. Apuaine: 28,5 mg laktoosimonohydraattia, mikä vastaa 27,08 mg:aa laktoosia. Yksi Valsartan Orion 160 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 160 mg valsartaania. Apuaine: 57 mg laktoosimonohydraattia, mikä vastaa 54,15 mg:aa laktoosia. Yksi Valsartan Orion 320 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 320 mg valsartaania. Apuaine: 114 mg laktoosimonohydraattia, mikä vastaa 108,30 mg:aa laktoosia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen 40 mg Keltainen, soikea, viistoreunainen ja kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu V. Tabletin toisella puolella olevan jakouurteen eri puolille on kaiverrettu 4 ja 0. Tabletti voidaan puolittaa. 80 mg Vaaleanpunainen, pyöreä, viistoreunainen ja kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu V80 ja jonka toisella puolella on jakouurre. Jakouurre on tarkoitettu vain nielemisen helpottamiseksi eikä jakamiseksi yhtä suuriin annoksiin. 160 mg Harmaanoranssi, soikea, viistoreunainen ja kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu V160 ja jonka toisella puolella on jakouurre. Jakouurre on tarkoitettu vain nielemisen helpottamiseksi eikä jakamiseksi yhtä suuriin annoksiin. 320 mg Vaaleanruskea, soikea, viistoreunainen ja kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu V320 ja jonka toisella puolella on jakouurre. Jakouurre on tarkoitettu vain nielemisen helpottamiseksi eikä jakamiseksi yhtä suuriin annoksiin. 1

2 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Hypertensio (vain 40 mg) 6 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hypertension hoito. Hypertensio (vain 80 mg, 160 mg ja 320 mg) Aikuisten essentiaalisen hypertension hoito ja 6 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hypertension hoito. Äskettäinen sydäninfarkti Äskettäisen (12 tuntia 10 päivää) sydäninfarktin jälkeinen hoito silloin kun potilas on kliinisesti vakaa ja hänellä on oireinen sydämen vajaatoiminta tai oireeton sydämen vasemman kammion systolinen toimintahäiriö (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Sydämen vajaatoiminta Oireisen sydämen vajaatoiminnan hoito silloin kun angiotensiinikonvertaasientsyymin (ACE) estäjiä ei voida käyttää, tai lisälääkityksenä ACE:n estäjien kanssa silloin kun beetasalpaajia ei voida käyttää (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Hypertensio (vain 80 mg, 160 mg ja 320 mg) Valsartan Orionin suositusannostus on 80 mg kerran vuorokaudessa. Antihypertensiivinen vaikutus ilmenee suurelta osin 2 viikossa, ja enimmäisvaikutukset saavutetaan 4 viikossa. Jos verenpainetta ei saada riittävästi hallintaan, annoksen voi joissakin tapauksissa suurentaa 160 mg:aan ja enintään 320 mg:aan vuorokaudessa. Valsartan Orionia voidaan käyttää myös yhdessä muiden verenpainelääkkeiden aineiden kanssa. Hoidon täydentäminen diureetilla (esim. hydroklooritiatsidilla) alentaa näiden potilaiden verenpainetta entisestään. Äskettäinen sydäninfarkti (vain 40 mg, 80 mg ja 160 mg) Kliinisesti vakaan potilaan hoito voidaan aloittaa jo 12 tunnin kuluttua sydäninfarktista. Valsartan Orionin aloitusannostus on 20 mg kahdesti vuorokaudessa, minkä jälkeen annos suurennetaan muutamien seuraavien viikkojen aikana 40 mg:aan, 80 mg:aan ja 160 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. Aloitusannos saadaan puolittamalla 40 mg:n tabletti. Suurin tavoiteannos on 160 mg kahdesti vuorokaudessa. Yleensä suositellaan siirtymistä annostukseen 80 mg kahdesti vuorokaudessa kahden viikon kuluessa hoidon aloittamisesta ja suurimpaan tavoiteannokseen 160 mg kahdesti vuorokaudessa kolmen kuukauden kuluessa potilaan sietokyvyn mukaan. Jos potilaalla ilmenee oireista hypotensiota tai munuaisten toimintahäiriö, on harkittava annostuksen pienentämistä. Valsartan Orionia voidaan käyttää yhdessä muiden sydäninfarktin jälkeisten hoitojen (kuten trombolyyttien, asetyylisalisyylihapon, beetasalpaajien, statiinien ja diureettien) kanssa. Valmisteen käyttöä yhdessä ACE:n estäjien kanssa ei suositella (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). 2

3 Sydäninfarktin saaneelta potilaalta on aina arvioitava myös munuaistoiminta. Sydämen vajaatoiminta (vain 40 mg, 80 mg ja 160 mg) Valsartan Orionin suositeltava aloitusannos on 40 mg kahdesti vuorokaudessa. Kun annos suurennetaan 80 mg:aan ja 160 mg:aan kahdesti vuorokaudessa, annosmuutosten välissä on pidettävä vähintään kahden viikon tauko, ja enimmäisannos on päätettävä potilaan sietokyvyn mukaan. Jos potilas saa samanaikaisesti diureettia, on harkittava sen annoksen pienentämistä. Suurin kliinisissä tutkimuksissa annettu annos oli 320 mg/vrk jaettuina annoksina. Valsartan Orionia voidaan käyttää yhdessä sydämen vajaatoiminnassa käytettävien muiden hoitojen kanssa. Kolmoisyhdistelmähoitoa ACE:n estäjällä, beetasalpaajalla ja Valsartan Orionilla ei kuitenkaan suositella (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Sydämen vajaatoimintapotilaalta on aina arvioitava myös munuaistoiminta. Lisätietoa erityisryhmistä Iäkkäät potilaat Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäälle potilaalle. Munuaisten vajaatoiminta Annostusta ei tarvitse muuttaa, jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on > 10 ml/min (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Maksan vajaatoiminta Jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, johon ei liity kolestaasia, Valsartan Orionin enimmäisannos on 80 mg. Valsartan Orionia ei saa antaa potilaalle, jolla on maksan vaikea vajaatoiminta tai kolestaasi (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.2). Pediatriset potilaat Lapset ja 6 18-vuotiaat nuoret Aloitusannos on 40 mg kerran vuorokaudessa alle 35-kiloisille lapsille ja 80 mg kerran vuorokaudessa vähintään 35-kiloisille. Annosta muutetaan verenpainevasteen mukaan. Seuraavassa taulukossa on esitetty kliinisissä tutkimuksissa käytetyt enimmäisannokset. Näitä suurempia annoksia ei ole tutkittu, eikä niitä siten suositella. Paino 18 < 35 kg 35 < 80 kg kg Kliinisissä tutkimuksissa käytetyt enimmäisannokset 80 mg 160 mg 320 mg Alle 6-vuotiaat lapset Saatavissa olevat tiedot on kuvattu kohdissa 4.8, 5.1 ja 5.2. Valsartan Orionin turvallisuutta ja tehoa 1 6 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole kuitenkaan varmistettu vuotiaat pediatriset potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta Valsartaanin käyttöä pediatrisille potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min tai jotka 3

4 saavat dialyysihoitoa, ei ole tutkittu. Siksi valsartaania ei suositella käytettäväksi näille potilaille. Annosta ei tarvitse muuttaa pediatriselle potilaalle, jonka kreatiniinipuhdistuma on > 30 ml/min. Munuaistoimintaa ja seerumin kaliumpitoisuutta on seurattava tarkoin (ks. kohdat 4.4 ja 5.2) vuotiaat pediatriset potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta Valsartan Orionia ei saa aikuisten tavoin antaa myöskään pediatrisille potilaille, joilla on maksan vaikea vajaatoiminta, sappikirroosi tai kolestaasi (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.2). Kliininen kokemus Valsartan Orionin käytöstä pediatrisille potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, on vähäistä. Valsartaanin enimmäisannos näille potilaille on 80 mg/vrk. Pediatriset potilaat, joilla on sydämen vajaatoiminta tai joilla on äskettäin ollut sydäninfarkti Valsartan Orionia ei suositella alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten sydämen vajaatoiminnan tai äskettäisen sydäninfarktin hoitoon, koska tietoa käytön turvallisuudesta ja tehosta ei ole. Antotapa Valsartan Orion-tabletti voidaan ottaa tyhjään mahaan; tabletti on otettava veden kera. 4.3 Vasta-aiheet - Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille - Maksan vaikea vajaatoiminta, sappikirroosi tai kolestaasi - Toinen ja kolmas raskauskolmannes (ks. kohdat 4.4 ja 4.6). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hyperkalemia Kaliumlisävalmisteiden, kaliumia säästävien diureettien, kaliumia sisältävien suolankorvikkeiden tai muiden kaliumpitoisuutta mahdollisesti suurentavien aineiden (hepariinin, jne.) samanaikaista käyttöä ei suositella. Kaliumpitoisuutta on seurattava asianmukaisesti. Potilaat, joilla on natrium- ja/tai nestevajaus Jos potilaalla on vaikea natrium- ja/tai nestevajaus, kuten suuria diureettiannoksia saavilla, hänellä voi joissakin harvinaisissa tapauksissa ilmetä oireista hypotensiota Valsartan Orion -hoidon aloittamisen jälkeen. Natrium- ja/tai nestevajaus on korjattava ennen Valsartan Orion -hoidon aloittamista, esimerkiksi diureettiannosta pienentämällä. Munuaisvaltimon ahtauma Valsartan Orionin käytön turvallisuutta ei ole vahvistettu potilaalle, jolla on munuaisvaltimon molemminpuolinen ahtauma tai munuaisvaltimon ahtauma ainoassa munuaisessaan. Kun Valsartan Orionia annettiin lyhytkestoisesti 12 potilaalle, joilla oli munuaisvaltimon toispuoleisesta ahtaumasta johtuva renovaskulaarinen hypertensio, munuaisten hemodynamiikka tai seerumin kreatiniini- tai veren ureatyppipitoisuudet arvot eivät muuttuneet merkitsevästi. Muut reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavat aineet saattavat kuitenkin suurentaa veren ureatyppi- ja seerumin kreatiniinipitoisuutta potilaalla, jolla on munuaisvaltimon toispuoleinen ahtauma. Siksi Valsartan Orion -hoidon aikana on suositeltavaa seurata munuaistoimintaa. Munuaissiirrepotilaat Toistaiseksi ei ole kokemusta, onko Valsartan Orionin käyttö turvallista potilaalle, joka on äskettäin saanut munuaissiirteen. 4

5 Primaarinen hyperaldosteronismi Valsartan Orion -hoitoa ei pidä antaa primaarista hyperaldosteronismia sairastavalle, koska tällaisen potilaan reniini-angiotensiinijärjestelmä ei ole aktiivinen. Aortta- tai hiippaläpän ahtauma, obstruktiivinen hypertrofinen kardiomyopatia Kuten muitakin vasodilataattoreita käytettäessä, erityinen varovaisuus on tarpeen silloin, jos potilaalla on aortta- tai hiippaläpän ahtauma tai obstruktiivinen hypertrofinenkardiomyopatia. Munuaisten vajaatoiminta Annostusta ei tarvitse muuttaa potilaalle, jonka kreatiniinipuhdistuma on > 10 ml/min. Toistaiseksi ei ole kokemusta valsartaanin käytön turvallisuudesta potilaalle, jonka kreatiniinipuhdistuma on < 10 ml/min tai joka saa dialyysihoitoa. Siksi valsartaania on käytettävä varoen tällaiselle potilaalle (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Maksan vajaatoiminta Valsartan Orionia on käytettävä varoen potilaalle, jolla on maksan lievä tai keskivaikea vajaatoiminta, johon ei liity kolestaasia (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Raskaus Angiotensiini II -reseptorin salpaajien (ATR- salpaaja) käyttöä ei pidä aloittaa raskausaikana. Jos angiotensiini II reseptorin salpaajia käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle on vaihdettava muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei antiotensiini II reseptorin salpaajien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, angiotensiini II reseptorin salpaajien käyttö on lopetettava heti, ja tarvittaessa aloitettava muu lääkitys (ks. kohdat 4.3 ja 4.6). Äskettäinen sydäninfarkti (vain 40 mg, 80 mg ja 160 mg) Kaptopriilin ja valsartaanin yhdistelmähoidosta ei ole osoitettu saatavan kliinistä lisähyötyä; sen sijaan haittatapahtumien riski suureni verrattuna näiden lääkeaineiden käyttöön yksinään (ks. kohdat 4.2 ja 5.1). Valsartaanin ja ACE:n estäjän yhdistelmähoitoa ei siis suositella. Sydäninfarktin jälkeinen hoito on aloitettava varoen. Sydäninfarktin saaneelta potilaalta on aina arvioitava myös munuaistoiminta (ks. kohta 4.2). Sydäninfarktin jälkeinen hoito Valsartan Orionilla alentaa verenpainetta yleensä jonkin verran, mutta hoitoa ei yleensä tarvitse lopettaa oireisen hypotension jatkumisen vuoksi, jos annostusohjeita noudatetaan (ks. kohta 4.2). Sydämen vajaatoiminta (vain 40 mg, 80 mg ja 160 mg) Kolmoisyhdistelmähoidosta ACE:n estäjällä, beetasalpaajalla ja Valsartan Orionilla ei ole osoitettu saatavan kliinistä hyötyä sydämen vajaatoiminnassa (ks. kohta 5.1). Tällainen yhdistelmähoito ilmeisesti suurentaa haittatapahtumien riskiä, joten sitä ei suositella. Sydämen vajaatoiminnan hoito on aloitettava varoen. Sydämen vajaatoimintapotilaalta on aina arvioitava myös munuaistoiminta (ks. kohta 4.2). Sydämen vajaatoiminnan hoito Valsartan Orionilla alentaa verenpainetta yleensä jonkin verran, mutta hoitoa ei yleensä tarvitse lopettaa oireisen hypotension jatkumisen vuoksi, jos annostusohjeita noudatetaan (ks. kohta 4.2). 5

6 Potilailla, joiden munuaistoiminta saattaa riippua reniini-angiotensiinijärjestelmän aktiivisuudesta (esim. potilaat, joilla on sydämen vaikea kongestiivinen vajaatoiminta), ACE:n estäjähoitoon on liittynyt oliguriaa ja/tai etenevää atsotemiaa sekä joissakin harvinaisissa tapauksissa akuutti munuaisten vajaatoiminta ja/tai kuolema. Koska valsartaani on ATR- salpaaja, ei voida poissulkea mahdollisuutta, että Valsartan Orionin käyttöön liittyy munuaistoiminnan heikkenemistä. Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosimonohydraattia. Potilaan, jolla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö, ei tule ottaa tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Aineet, joiden samanaikaista käyttöä ei suositella Litium Litiumin ja ACE:n estäjien samanaikaisessa käytössä on ilmoitettu korjautuvaa seerumin litiumpitoisuuden suurenemista ja litiumtoksisuutta. Koska valsartaanin ja litiumin samanaikaisesta käytöstä ei ole kokemusta, tätä yhdistelmää ei suositella. Jos yhdistelmähoito osoittautuu välttämättömäksi, suositellaan seerumin litiumpitoisuuden tarkkaa seurantaa. Kaliumia säästävät diureetit, kaliumlisävalmisteet, kaliumia sisältävät suolankorvikkeet ja muut kaliumpitoisuutta mahdollisesti suurentavat aineet Jos valsartaania saava potilas tarvitsee välttämättä jotakin kaliumpitoisuuteen vaikuttavaa ainetta, plasman kaliumpitoisuutta tulisi seurata. Lääkeaineet, joiden samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID-lääkkeet), myös selektiiviset COX-2-estäjät, asetyylisalisyylihappo (> 3 g/vrk) ja epäselektiiviset NSAID-lääkkeet NSAID-lääkkeen samanaikainen anto voi heikentää ATR- salpaajan antihypertensiivistä vaikutusta. Samanaikainen käyttö voi myös suurentaa munuaistoiminnan heikentymisen riskiä ja suurentaa seerumin kaliumpitoisuutta. Siksi on suositeltavaa seurata potilaan munuaistoimintaa hoidon alussa ja huolehtia potilaan riittävästä nesteytyksestä. Muut Valsartaanilla ei ole todettu lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksissa kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia seuraavien lääkeaineiden kanssa: simetidiini, varfariini, furosemidi, digoksiini, atenololi, indometasiini, hydroklooritiatsidi, amlodipiini, glibenklamidi. Pediatriset potilaat Lasten ja nuorten hypertensiossa, jonka taustalla on usein munuaisten poikkeavuuksia, suositellaan varovaisuutta käytettäessä samanaikaisesti valsartaania ja muita seerumin kaliumpitoisuutta suurentavia reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmää estäviä aineita. Munuaistoimintaa ja seerumin kaliumpitoisuutta on seurattava tarkoin. 6

7 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus ATR-salpaajien käyttöä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei suositella (ks. kohta 4.4). ATRsalpaajien käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on vasta-aiheista (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Epidemiologisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että altistuminen ACE:n estäjille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana lisää sikiön epämuodostumien riskiä. Tulokset eivät kuitenkaan ole vakuuttavia, mutta pientä riskin suurenemista ei voida sulkea pois. Angiotensiini II reseptorin salpaajien käyttöön liittyvästä riskistä ei ole vertailevien epidemiologisten tutkimusten tuloksia, mutta näiden lääkkeiden käyttöön voi liittyä sama riski kuin ACE:n estäjiin. Jos angiotensiini II reseptorin salpaajia käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle on vaihdettava muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei angiotensiini II reseptorin salpaajien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, angiotensiini II-reseptorin salpaajien käyttö on lopetettava heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys. Tiedetään, että altistus angiotensiini II reseptorin salpaajille toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on haitallista sikiön kehitykselle (munuaisten toiminta heikkenee, lapsiveden määrä pienenee, kallon luutuminen hidastuu) ja vastasyntyneen kehitykselle (munuaisten toiminta voi pettää ja voi ilmetä hypotensiota ja hyperkalemiaa). (Ks. kohta 5.3). Jos sikiö on raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana altistunut ATR- salpaajille, suositellaan sikiölle tehtäväksi munuaisten toiminnan ja kallon ultraäänitutkimus. Imeväisikäisiä, joiden äiti on käyttänyt ATR- salpaajia, on seurattava huolellisesti hypotension varalta (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Imetys Koska ei ole olemassa tietoa Valsartan Orionin käytöstä imetyksen aikana, Valsartan Orionin käyttöä ei suositella ja imetyksen aikana käytettäväksi on valittava hoito, jonka turvallisuus tunnetaan paremmin. Tämä koskee erityisesti vastasyntyneiden tai keskosena syntyneiden rintaruokintaa. Hedelmällisyys Valsartaani ei vaikuttanut haitallisesti uros- tai naarasrottien lisääntymiskykyyn, kun suun kautta annettu annos oli enintään 200 mg/kg/vrk. Tämä annos on mg/m 2 -vertailussa kuusi kertaa suurempi kuin ihmiselle suositeltu enimmäisannos (laskelmat perustuvat 60-kiloiselle potilaalle suun kautta annettavaan annokseen 320 mg/vrk). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Valmisteen vaikutusta ajokykyyn ei ole tutkittu. Ajoneuvoa kuljetettaessa tai koneita käytettäessä on otettava huomioon, että heitehuimausta tai väsymystä voi toisinaan esiintyä. 4.8 Haittavaikutukset Hypertensio Hypertensiopotilaille tehdyissä kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa haittavaikutusten kokonaisilmaantuvuus oli verrattavissa lumelääkkeeseen, ja se on yhdenmukainen valsartaanin farmakologian kanssa. Haittavaikutusten ilmaantuvuus ei vaikuttanut olevan yhteydessä annokseen eikä hoidon kestoon, eikä sillä myöskään ollut yhteyttä sukupuoleen, ikään tai rotuun. 7

8 Seuraavassa taulukossa on lueteltu elinjärjestelmittäin haittavaikutukset, joita on ilmoitettu kliinisissä tutkimuksissa, valmisteen markkinoilletulon jälkeen ja laboratoriolöydöksinä. Haittavaikutukset on ryhmitelty esiintymistiheyksittäin yleisimmästä harvinaisimpaan seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, < 1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100); harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000), mukaan lukien yksittäistapaukset. Kussakin yleisyysluokassa haittavaikutukset on lueteltu vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Kaikkien markkinoilletulon jälkeen tai laboratoriolöydöksinä ilmoitettujen haittavaikutusten yleisyysluokkaa ei pystytä selvittämään, joten niiden yleisyysluokaksi on ilmoitettu tuntematon. Veri ja imukudos Melko harvinainen Immuunijärjestelmä Aineenvaihdunta ja ravitsemus Kuulo ja Kiertohuimaus tasapainoelin Verisuonisto Hengityselimet, Yskä rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Vatsakipu Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Uupumus Tuntematon Hemoglobiinipitoisuuden pieneneminen, hematokriittipitoisuuden pieneneminen, neutropenia, trombosytopenia Yliherkkyys, myös seerumitauti Seerumin kaliumpitoisuuden suureneminen Verisuonitulehdus Maksan toimintakoearvojen suureneminen, mukaan lukien seerumin bilirubiini Angioedeema, ihottuma, kutina Lihaskipu Munuaisten vajaatoiminta ja munuaistoiminnan heikkeneminen, seerumin kreatiniinipitoisuuden suureneminen Pediatriset potilaat Hypertensio Valsartaanin antihypertensiivistä vaikutusta on arvioitu kahdessa satunnaistetussa kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa, joihin osallistui 561 iältään 6 18-vuotiasta pediatrista potilasta. Yksittäisiä ruoansulatuselimistön häiriöitä (kuten vatsakipua, pahoinvointia, oksentelua) ja heitehuimausta lukuun ottamatta haittavaikutusten luonne, esiintymistiheys ja vaikeusaste eivät eronneet merkityksellisesti näillä pediatristen potilaiden ja aiemmin tutkittujen aikuispotilaiden välillä vuotiaiden pediatristen potilaiden neurokognitiivisissa ja kehitykseen liittyvissä arvioinneissa ei ilmennyt mitään kliinisesti merkityksellistä haitallista kokonaisvaikutusta enintään yhden vuoden valsartaani-hoidon jälkeen. Satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 90 iältään 1 16-vuotiasta lasta ja jota seurasi yhden vuoden avoin jatkotutkimus, kaksi potilasta kuoli ja yksittäistapauksissa maksan 8

9 transaminaasipitoisuudet suurenivat huomattavasti. Näillä potilailla oli muita merkittäviä samanaikaisia sairauksia. Syy-yhteyttä valsartaanihoitoon ei ole varmistettu. Toisessa satunnaistetussa tutkimuksessa, johon osallistui 75 iältään 1 6-vuotiasta lasta, valsartaanihoidon yhteydessä ei ilmennyt maksan transaminaasipitoisuuksien merkitsevää suurenemista eikä kuolemia. Hyperkalemiaa havaittiin useammin 6 18-vuotiailla lapsilla ja nuorilla, joilla oli perussairautena krooninen munuaissairaus. Sydäninfarkti- ja/tai sydämen vajaatoimintapotilaat (tutkittu vain aikuispotilailla) Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa sydäninfarktin ja/tai sydämen vajaatoimintaa sairastaneilla aikuispotilailla todettu turvallisuusprofiili eroaa hypertensiopotilailla todetusta kokonaisturvallisuusprofiilista. Erot saattavat liittyä potilaiden perussairauteen. Seuraavassa taulukossa on lueteltu haittavaikutukset, joita ilmeni sydäninfarktin ja/tai sydämen vajaatoimintaa sairastaneilla aikuispotilailla. Veri ja imukudos Immuunijärjestelmä Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hermosto Kuulo ja tasapainoelin Sydän Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Yleinen Melko harvinainen Tuntematon Trombosytopenia Yliherkkyys, myös seerumitauti Hyperkalemia Heitehuimaus, asentohuimaus Hypotensio, ortostaattinen hypotensio Munuaisten vajaatoiminta ja munuaistoiminnan heikkeneminen Pyörtyminen, päänsärky Kiertohuimaus Sydämen vajaatoiminta Yskä Pahoinvointi, ripuli Angioedeema Akuutti munuaisvaurio, seerumin kreatiniinipitoisuuden suureneminen Voimattomuus, uupumus Seerumin kaliumpitoisuuden suureneminen Verisuonitulehdus Maksan toimintakoearvojen suureneminen Ihottuma, kutina Lihaskipu Veren ureatyppipitoisuuden suureneminen 4.9 Yliannostus Oireet 9

10 Valsartan Orionin yliannostus voi alentaa verenpainetta huomattavasti, mikä voi puolestaan johtaa tajunnantason alenemiseen, verenkiertokollapsiin ja/tai sokkiin. Hoito Hoito riippuu siitä, kuinka kauan lääkkeen otosta on kulunut aikaa sekä oireiden luonteesta ja vaikeusasteesta. Tärkeintä on vakauttaa verenkierto. Jos hypotensiota ilmenee, potilas on asetettava selinmakuulle ja veritilavuus on korjattava. Valsartan Orionia ei todennäköisesti pystytä poistamaan hemodialyysillä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Angiotensiini II -reseptorin salpaajat, ATC-koodi: C09CA03 Valsartan Orion on suun kautta otettuna aktiivinen, voimakas ja spesifinen angiotensiini II -reseptorin salpaaja (ATR-salpaaja). Se vaikuttaa selektiivisesti reseptorien AT 1 -alatyyppiin, joka vastaa angiotensiini II:n tunnetuista vaikutuksista. Valsartaanin aikaansaama AT-reseptorin salpaus ja sitä seuraava plasman angiotensiini II -pitoisuuden suureneminen saattavat stimuloida salpaamatonta AT 2 -reseptoria; tämä näyttäisi vastapainottavan AT 1 -reseptorin vaikutusta. Valsartan Orionilla ei ole osittaista agonistivaikutusta AT 1 -reseptoriin, ja sillä on paljon (noin kertaa) suurempi affiniteetti AT 1 -reseptoriin kuin AT 2 -reseptoriin. Valsartan Orionin ei tiedetä sitoutuvan muihin sydänja verisuonitoiminnan säätelyn kannalta tärkeisiin hormonireseptoreihin tai ionikanaviin eikä salpaavan niitä. Valsartan Orion ei estä ACE:tä (toiselta nimeltään kininaasi II), joka muuntaa angiotensiini I:n angiotensiini II:ksi ja hajottaa bradykiniiniä. Koska ATR-salpaajat eivät vaikuta ACE:hen eivätkä voimista bradykiniinin tai substanssi P:n vaikutuksia, ATR-salpaajiin ei todennäköisesti liity yskää. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa valsartaania verrattiin ACE:n estäjään, kuivaa yskää ilmeni merkitsevästi vähemmän (p < 0,05) valsartaanipotilailla kuin ACE:n estäjää saaneilla potilailla (2,6 % vs 7,9 %). Kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistuneilla potilailla oli aiemmin ollut kuivaa yskää ACE:n estäjähoidon aikana, yskää ilmeni 19,5 %:lla valsartaania saaneista ja 19,0 %:lla tiatsididiureettia saaneista verrattuna 68,5 %:iin ACE:n estäjää saaneista (p < 0,05). Hypertensio (vain 80 mg, 160 mg ja 320 mg) Valsartan Orionin anto hypertensiopotilaille alentaa verenpainetta vaikuttamatta sydämen syketiheyteen. Antihypertensiivinen vaikutus alkaa useimmilla potilailla 2 tunnin kuluessa suun kautta otetusta kertaannoksesta. Verenpainetta alentavan vaikutuksen huippu saavutetaan 4 6 tunnissa. Antihypertensiivinen vaikutus säilyy 24 tunnin ajan lääkkeen otosta. Toistuvassa annossa antihypertensiivinen vaikutus tulee oleellisilta osin esiin 2 viikossa ja enimmäisvaikutukset saavutetaan 4 viikossa ja säilyvät pitkäaikaishoidossa. Yhdistelmähoito hydroklooritiatsidin kanssa alentaa verenpainetta merkitsevästi vielä lisää. Valsartan Orion -hoidon äkilliseen lopettamiseen ei ole liittynyt rebound-hypertensiota eikä muita kliinisiä haittatapahtumia. Valsartaanin on osoitettu vähentävän albumiinin erittymistä virtsaan hypertensiivisillä tyypin 2 diabeetikoilla, joilla on mikroalbuminuria. MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with 10

11 Valsartan) -tutkimuksessa verrattiin virtsaan erittyvän albumiinimäärän pienenemistä valsartaanihoidossa ( mg x 1/vrk) ja amlodipiinihoidossa (5 10 mg x 1/vrk). Tutkimukseen osallistui 332 tyypin 2 diabeetikkoa (keski-ikä 58 v; 265 miestä), joilla oli mikroalbuminuria (valsartaaniryhmä: 58 mikrog/min; amlodipiiniryhmä: 55,4 mikrog/min), normaali tai korkea verenpaine ja toimivat munuaiset (veren kreatiniini < 120 mikromol/l). 24 viikon kohdalla virtsaan erittyvä albumiinimäärä oli pienentynyt (p < 0,001) valsartaaniryhmässä 42 % ( 24,2 mikrog/min; 95 %:n luottamusväli: 40,4; 19,1) ja amlodipiiniryhmässä noin 3 % ( 1,7 mikrog/min; 95 %:n luottamusväli: 5,6; 14,9), vaikka verenpaine oli alentunut kummassakin ryhmässä samanasteisesti. Eräässä valsartaanitutkimuksessa on lisäksi tutkittu, miten tehokkaasti valsartaani pienensi virtsaan erittyvää albumiinimäärää 391 hypertensiivisellä (verenpaine 150/88 mmhg) tyypin 2 diabeetikolla, joilla oli albuminuria (ka. 102 mikrog/min; mikrog/min) ja toimivat munuaiset (keskimääräinen seerumin kreatiniini 80 mikromol/l). Potilaat satunnaistettiin saamaan yhtä kolmesta valsartaaniannoksesta (160, 320 ja 640 mg x 1/vrk) 30 viikon ajan. Tutkimuksen tavoitteena oli määrittää optimaalinen valsartaaniannos, jolla virtsaan erittyvää albumiinimäärä saadaan pienennettyä hypertensiivisillä tyypin 2 diabeetikoilla. 30 viikon kohdalla virtsaan erittyvä albumiinimäärä oli prosentuaalisesti pienentynyt merkitsevästi 36 % lähtötilanteesta 160 mg:n valsartaaniryhmässä (95 %:n luottamusväli: %) ja 44 % 320 mg:n valsartaaniryhmässä (95 %:n luottamusväli: %). Johtopäätös oli, että mg valsartaania pienensi virtsaan erittyvää albumiinimäärää kliinisesti merkityksellisesti hypertensiivisillä tyypin 2 diabeetikoilla. Äskettäinen sydäninfarkti (vain 40 mg, 80 mg ja 160 mg) VALIANT (Valsartan In Acute myocardial infarction trial) oli satunnaistettu, kontrolloitu kansainvälinen kaksoissokkotutkimus, johon osallistuneilla potilaalla oli akuutti sydäninfarkti ja kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan merkkejä, oireita tai radiologista näyttöä ja/tai näyttöä sydämen vasemman kammion systolisesta toimintahäiriöstä (ejektiofraktio 40 % isotooppiventrikulografiassa tai 35 % sydämen kaikukuvauksessa tai kammioiden varjoaineangiografiassa). Potilaat satunnaistettiin aikaisintaan 12 tunnin ja enintään 10 päivän kuluttua sydäninfarktin oireiden alkamisesta saamaan valsartaania, kaptopriilia tai näiden yhdistelmähoitoa. Hoito kesti keskimäärin kaksi vuotta. Ensisijainen päätetapahtuma oli aika mistä tahansa syystä johtuneeseen kuolemaan (kokonaiskuolleisuus). Valsartaani vähensi sydäninfarktin jälkeistä kokonaiskuolleisuutta yhtä tehokkaasti kuin kaptopriili. Kokonaiskuolleisuus oli samaa luokkaa valsartaaniryhmässä (19,9 %), kaptopriiliryhmässä (19,5 %) ja valsartaanin ja kaptopriilin yhdistelmähoitoryhmässä (19,3 %). Valsartaanin yhdistämisestä kaptopriiliin ei saatu lisähyötyä verrattuna pelkkään kaptopriilihoitoon. Kokonaiskuolleisuus ei eronnut valsartaani- ja kaptopriiliryhmien välillä, kun otettiin huomioon potilaan ikä, sukupuoli, rotu, lähtötilanteen hoidot ja perussairaudet. Valsartaani vähensi tehokkaasti myös sydän- ja verisuoniperäistä kuolleisuutta, sairaalahoitoon joutumista sydämen vajaatoiminnan vuoksi, uusintainfarkteja, elvytystä vaatineita sydämenpysähdyksiä ja ei-kuolemaanjohtaneita aivohalvauksia (toissijainen yhdistetty päätetapahtuma) sekä siirsi tehokkaasti näiden kaikkien ilmenemistä. Valsartaanin turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen sydäninfarktin saaneiden potilaiden voinnin kliinisen kehityksen kanssa. Munuaistoiminnan arvioinnissa todettiin seerumin kreatiniinipitoisuuden kaksinkertaistumista 4,2 %:lla valsartaania saaneista, 4,8 %:lla valsartaanin ja kaptopriilin yhdistelmää saaneista ja 3,4 %:lla kaptopriilia saaneista. Hoidon lopetti munuaisten erilaisten toimintahäiriöiden vuoksi 1,1 % valsartaania saaneista, 1,3 % valsartaanin ja kaptopriilin yhdistelmää saaneista ja 0,8 % kaptopriilia saaneista. Sydäninfarktin saaneelta potilaalta on arvioitava aina myös munuaistoiminta. Kokonaiskuolleisuudessa tai sydän- ja verisuoniperäisessä kuolleisuudessa tai sairastuvuudessa ei ollut eroja, kun valsartaanin ja kaptopriilin yhdistelmähoitoa, pelkkää valsartaanihoitoa tai pelkkää kaptopriilihoitoa täydennettiin beetasalpaajilla. Hoitoryhmästä riippumatta beetasalpaajia saaneiden kuolleisuus oli vähäisempää, mikä viittaa siihen, että beetasalpaajien tunnettu hyöty tälle potilasjoukolle säilyi myös tässä tutkimuksessa. 11

12 Sydämen vajaatoiminta (vain 40 mg, 80 mg ja 160 mg) Val-HeFT oli satunnaistettu, kontrolloitu ja kansainvälinen kliininen tutkimus, jossa valsartaania verrattiin lumelääkkeeseen sairastuvuuden ja kuolleisuuden suhteen. Tutkimukseen osallistui tavanomaista hoitoa saanutta potilasta, joilla oli NYHA II -luokan (62 %), NYHA III -luokan (36 %) tai NYHA IV -luokan (2 %) sydämen vajaatoiminta. Potilaiden vasemman kammion ejektiofraktio oli < 40 % ja vasemman kammion diastolinen sisähalkaisija > 2,9 cm/m 2. Lähtötilanteessa potilaat saivat ACE:n estäjiä (93 %), diureetteja (86 %), digoksiinia (67 %) ja beetasalpaajia (36 %). Seuranta kesti keskimäärin lähes kaksi vuotta. Val-HeFT-tutkimuksessa valsartaanitablettien keskimääräinen vuorokausiannos oli 254 mg. Tutkimuksessa oli kaksi ensisijaista päätetapahtumaa: kokonaiskuolleisuus (aika kuolemaan) ja kuolleisuuden ja sydämen vajaatoimintaan liittyneen sairastuvuuden (aika ensimmäiseen sairaustapahtumaan) yhdistetty päätetapahtuma. Määritelmän mukaan yhdistetty päätetapahtuma sisälsi kuolemantapaukset, äkkikuolemat elvytyksestä huolimatta, sairaalahoidot sydämen vajaatoiminnan vuoksi sekä inotrooppisten tai vasodilatoivien aineiden annon laskimoon vähintään 4 tunnin ajan ilman sairaalahoitoa. Kokonaiskuolleisuus oli samaa luokkaa (p-arvo ei-merkitsevä) valsartaaniryhmässä (19,7 %) ja lumelääkeryhmässä (19,4 %). Ensisijainen hyöty oli sydämen vajaatoiminnasta johtuneeseen ensimmäiseen sairaalahoitoon kuluneen ajan riskin pieneneminen 27,5 % (95 %:n luottamusväli: %; 13,9 % valsartaaniryhmässä ja 18,5 % lumelääkeryhmässä). Tulokset näyttivät suosivan lumelääkettä valsartaaniin verrattuna niillä potilailla, jotka saivat kolmoisyhdistelmähoitoa (lumelääke/valsartaani + ACE:n estäjä + beetasalpaaja): kuolleisuus ja sairastuvuus yhteensä 21,9 % lumelääkeryhmässä ja 25,4 % valsartaaniryhmässä. Suurin hyöty sairastuvuuden suhteen saavutettiin alaryhmässä, jossa potilaat (n = 366) eivät saaneet ACE:n estäjää. Tässä alaryhmässä valsartaani pienensi lumelääkkeeseen verrattuna kokonaiskuolleisuutta merkitsevästi 33 % (95 %:n luottamusväli: 6 58 %; 17,3 % valsartaaniryhmässä ja 27,1 % lumelääkeryhmässä). Valsartaani pienensi myös kuolleisuuden ja sairastuvuuden yhdistetyn päätetapahtuman riskiä merkitsevästi 44 % (24,9 % valsartaaniryhmässä ja 42,5 % lumelääkeryhmässä). Ryhmässä, joka sai ACE:n estäjää ilman beetasalpaajaa, valsartaania saaneiden kokonaiskuolleisuus (21,8 %) oli samaa luokkaa (p-arvo ei-merkitsevä) kuin lumelääkeryhmässä (22,5 %). Valsartaani pienensi kuolleisuuden ja sairastuvuuden yhdistettyä riskiä merkitsevästi 18,3 % (95 %:n luottamusväli: 8 28 %) verrattuna lumelääkkeeseen (31,0 % valsartaaniryhmässä ja 36,3 % lumelääkeryhmässä). Val-HeFT-tutkimuksen koko tutkimusjoukossa valsartaania saaneiden NYHA-luokka ja sydämen vajaatoiminnan merkit ja oireet (kuten hengenahdistus, uupumus, turvotus ja hengityksen rahina) paranivat merkitsevästi verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. Valsartaania saaneiden elämänlaatu oli parempi kuin lumelääkettä saaneiden, mistä oli osoituksena Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life -kyselylomakkeen pistemäärän muutos lähtötilanteesta päätetapahtumaan. Lumelääkeryhmään verrattuna valsartaaniryhmässä ejektiofraktio suureni merkitsevästi ja sydämen vasemman kammion diastolinen sisähalkaisija pieneni merkitsevästi lähtötilanteesta päätetapahtumaan. Pediatriset potilaat Hypertensio Valsartaanin antihypertensiivistä vaikutusta on arvioitu neljässä satunnaistetussa kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa, joihin osallistui 561 iältään 6 18-vuotiasta pediatrista potilasta ja 165 iältään 1 6-vuotiasta pediatrista potilasta. Munuais- ja virtsatiesairaudet ja liikalihavuus olivat näissä tutkimuksissa mukaan olleiden lasten yleisimmät perussairaudet, jotka saattoivat osaltaan 12

13 altistaa hypertensiolle. Kliininen kokemus vähintään 6-vuotiaista lapsista Kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 261 hypertensiivistä 6 16-vuotiasta pediatrista potilasta, annettiin alle 35-kiloisille potilaille 10, 40 tai 80 mg:n (pieni, keskisuuri, suuri annos) valsartaanitabletteja päivittäin ja vähintään 35-kiloisille potilaille 20, 80 tai 160 mg:n (pieni, keskisuuri, suuri annos) valsartaanitabletteja päivittäin. Kahden viikon kuluttua valsartaani oli alentanut sekä systolista että diastolista verenpainetta annoksesta riippuvaisesti. Kaikki kolme erisuuruista valsartaaniannosta pienensivät systolista verenpainetta merkitsevästi lähtötilanteesta: pieni annos 8 mmhg, keskisuuri annos 10 mmhg ja suuri annos 12 mmhg. Potilaat satunnaistettiin uudelleen joko jatkamaan samalla valsartaaniannoksella tai siirtymään lumelääkkeeseen. Systolinen verenpaine oli pienimmän valsartaanipitoisuuden aikana 4 mmhg alempi keskisuurta valsartaaniannosta saaneilla ja 7 mmhg alempi suurta valsartaaniannosta saaneilla kuin lumelääkettä saaneilla. Pientä valsartaaniannosta saaneiden systolinen verenpaine oli pienimmän valsartaanipitoisuuden aikana samaa luokkaa kuin lumelääkettä saaneilla. Valsartaanin annoksesta riippuvainen antihypertensiivinen vaikutus oli kaiken kaikkiaan yhdenmukainen kaikissa demografisissa alaryhmissä. Toisessa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 300 hypertensiivistä 6 18-vuotiasta pediatrista potilasta, tutkimukseen soveltuneet potilaat satunnaistettiin saamaan joko valsartaani- tai enalapriilitabletteja 12 viikkoa. Potilaiden annostus määräytyi ruumiinpainon mukaan: 18 kg < 35 kg:n painoiset saivat 80 mg valsartaania tai 10 mg enalapriilia; 35 kg < 80 kg:n painoiset saivat 160 mg valsartaania tai 20 mg enalapriilia ja 80 kg:n painoiset saivat 320 mg valsartaania tai 40 mg enalapriilia. Systolisen verenpaineen pieneneminen oli samaa luokkaa valsartaania (15 mmhg) ja enalapriilia (14 mmhg) saaneilla (samanarvoisuuden p-arvo < 0,0001). Diastolisen verenpaineen tulokset olivat samansuuntaiset: valsartaanipotilailla lukema pieneni 9,1 mmhg ja enalapriilipotilailla 8,5 mmhg. Kliininen kokemus alle 6-vuotiaiden lasten hoidosta Iältään 1 6-vuotiaille lapsille on tehty kaksi kliinistä tutkimusta, joista toiseen osallistui 90 potilasta ja toiseen 75 potilasta. Kumpaankaan tutkimukseen ei otettu mukaan alle 1-vuotiaita lapsia. Ensimmäisessä tutkimuksessa valsartaanin teho vahvistettiin lumelääkkeeseen verrattuna, mutta annosvastetta ei voitu osoittaa. Toisessa tutkimuksessa suurempiin valsartaaniannoksiin liittyi verenpaineen suurempi aleneminen, mutta annosvastetrendi ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä eikä hoitoero ollut lumelääkkeeseen verrattuna tilastollisesti merkitsevä. Näiden ristiriitaisuuksien vuoksi valsartaania ei suositella tälle ikäryhmälle (ks. kohta 4.8). Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Valsartan Orionin käytöstä kaikkien sydämen vajaatoimintaa ja sydäninfarktin jälkeistä sydämen vajaatoimintaa sairastavien pediatristen potilasalaryhmien hoidossa. Katso kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Otettaessa pelkkää valsartaania suun kautta valsartaanin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 2 4 tunnissa. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on keskimäärin 23 %. Ruoka vähentää valsartaanialtistusta (AUC-arvona mitattuna) noin 40 % ja plasman huippupitoisuutta (C max ) noin 50 %. Noin 8 tunnin kuluttua annosta plasman valsartaanipitoisuus on kuitenkin samaa luokkaa riippumatta siitä, otettiinko annos ruoan kanssa vai tyhjään mahaan. Tähän AUC-arvon pienenemiseen ei kuitenkaan liity kliinisesti merkittävää hoitovaikutuksen heikkenemistä, ja siksi valsartaanin voi ottaa joko ruoan kanssa tai ilman ruokaa. 13

14 Jakautuminen Laskimoon annetun valsartaanin vakaan tilan jakautumistilavuus on noin 17 litraa, mikä viittaa siihen, ettei valsartaani jakaudu kudoksiin suuressa määrin. Valsartaani sitoutuu voimakkaasti (94 97 %) seerumin proteiineihin, pääasiassa seerumin albumiinin. Biotransformaatio Valsartaanin biotransformaatio on vähäistä, koska vain noin 20 % annoksesta on metaboliitteina. Plasmasta on tunnistettu pieniä pitoisuuksia hydroksyylimetaboliittia (alle 10 % valsartaanin AUC-arvosta). Tämä metaboliitti ei ole farmakologisesti aktiivinen. Eliminaatio Valsartaanin eliminaatiokinetiikka on multieksponentiaalinen (t 1/2α < 1 h ja t 1/2β noin 9 h). Valsartaani eliminoituu ensisijaisesti sapen kautta ulosteeseen (noin 83 % annoksesta) ja munuaisteitse virtsaan (noin 13 % annoksesta), pääasiassa muuttumattomana lääkeaineena. Laskimoon annetun valsartaanin puhdistuma plasmasta on noin 2 l/h, ja sen munuaispuhdistuma on 0,62 l/h (noin 30 % kokonaispuhdistumasta). Valsartaanin puoliintumisaika on 6 tuntia. Sydämen vajaatoimintapotilaat Valsartaanin huippupitoisuus saavutetaan keskimäärin samassa ajassa ja valsartaanin eliminaation puoliintumisaika on samaa luokkaa sydämen vajaatoimintapotilailla ja terveillä tutkimushenkilöillä. Valsartaanin AUC- ja C max -arvot suurenevat kliinisellä annosvälillä ( mg x 2/vrk) lähes suorassa suhteessa suurennettavaan annokseen. Kumulaatiokerroin on keskimäärin noin 1,7. Suun kautta annetun valsartaanin näennäinen puhdistuma on noin 4,5 l/h. Ikä ei vaikuta näennäiseen puhdistumaan sydämen vajaatoimintapotilailla. Erityisryhmät Iäkkäät potilaat Systeeminen valsartaanialtistus on todettu joillakin iäkkäillä henkilöillä jonkin verran suuremmaksi kuin nuorilla. Tällä ei ole kuitenkaan osoitettu olevan kliinistä merkitystä. Pediatriset potilaat Eräässä tutkimuksessa, jossa 26 hypertensiiviselle 1 16-vuotiaalle pediatriselle potilaalle annettiin valsartaanisuspensiota kerta-annoksena (ka. 0,9 2 mg/kg, enimmäisannos 80 mg), valsartaanin puhdistuma (litraa/h/kg) oli yhdenmukainen koko 1 16-vuotiaiden ikäryhmässä ja samankaltainen kuin samaa lääkemuotoa saaneilla aikuisilla. Munuaisten vajaatoiminta Vain 30 % valsartaanin kokonaispuhdistumasta plasmasta tapahtuu munuaisteitse. Siksi olikin odotettavaa, ettei munuaistoiminnan ja systeemisen valsartaanialtistuksen välillä todettu korrelaatiota. Näin ollen annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintapotilaalle (kreatiniinipuhdistuma > 10 ml/min). Toistaiseksi ei ole kokemusta valsartaanin käytön turvallisuudesta potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 10 ml/min, tai jotka saavat dialyysihoitoa. Siksi valsartaania on käytettävä varoen tällaisille potilaille (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Valsartaani sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, eikä sitä todennäköisesti saada poistettua dialyysillä. 14

15 Maksan vajaatoiminta Noin 70 % imeytyneestä annoksesta erittyy sappeen, pääasiassa muuttumattomana lääkeaineena. Valsartaanin biotransformaatio ei ole huomattava. Altistuksen (AUC) todettiin kaksinkertaistuvan lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaneilla terveisiin tutkimushenkilöihin verrattuna. Plasman valsartaanipitoisuuden ei kuitenkaan todettu korreloivan maksan toimintahäiriön vaikeusasteen kanssa. Valsartan Orionin käyttöä maksan vaikeaa toimintahäiriötä sairastaville ei ole tutkittu (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 4.4). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Kun rottaemoille annettiin viimeisinä tiineyspäivinä ja imetysaikana toksista annosta (600 mg/kg/vrk), jälkeläisten eloonjääneisyys väheni, painonkehitys heikkeni ja kehitys viivästyi (korvalehden eriytyminen ja korvakäytävän aukeaminen) (ks. kohta 4.6). Tämä annos (600 mg/kg/vrk) on mg/m 2 -vertailussa rotalle noin 18 kertaa suurempi kuin ihmiselle suositeltu enimmäisannos (laskelmat perustuvat 60-kiloiselle potilaalle suun kautta annettavaan annokseen 320 mg/vrk). Eläimille tehdyissä turvallisuustutkimuksissa suuret valsartaaniannokset ( mg/painokilo) pienensivät rotalla punasoluarvoja (punasolut, hemoglobiini, hematokriitti) ja muuttivat osoitetusti munuaisten hemodynamiikkaa (plasman ureapitoisuuden lievä suureneminen, urosten munuaistiehyiden hyperplasia ja basofilia). Tämänsuuruiset annokset (200 ja 600 mg/kg/vrk) ovat mg/m 2 -vertailussa rotalle noin 6 ja 18 kertaa suurempia kuin ihmiselle suositeltu enimmäisannos (laskelmat perustuvat 60-kiloiselle potilaalle suun kautta annettavaan annokseen 320 mg/vrk). Kynsiapinoilla samankaltaiset annokset aiheuttivat samansuuntaisia mutta vaikeampia muutoksia, erityisesti munuaisissa, joissa muutokset etenivät munuaissairaudeksi, jossa urea- ja kreatiniinipitoisuudet suurenivat. Molemmilla eläinlajeilla todettiin myös munuaisten jukstaglomerulaaristen solujen hypertrofiaa. Kaikkien muutosten katsottiin johtuvan valsartaanin farmakologisesta vaikutuksesta, joka pidentää hypotensiota, etenkin kynsiapinoilla. Ihmisen terapeuttisia valsartaaniannoksia käytettäessä munuaisten jukstaglomerulaaristen solujen hypertrofialla ei vaikuttaisi olevan mitään merkitystä. Pediatriset potilaat Kun vastasyntyneille/nuorille rotille annettiin päivittäin (syntymän jälkeiset päivät 7 70) suun kautta niinkin pieni valsartaaniannos kuin 1 mg/kg/vrk (systeemisen altistuksen perusteella noin % pediatrisille potilaille suositellusta enimmäisannoksesta 4 mg/kg/vrk) vaurioitti munuaisia pysyvästi ja korjaantumattomasti. Nämä edellä mainitut vaikutukset ovat ACE:n estäjien ja angiotensiini II tyypin 1 reseptorin salpaajien odotettavissa olevia liiallisia farmakologisia vaikutuksia. Tällaisia vaikutuksia havaitaan, jos rotat saavat hoitoa syntymän jälkeisten 13 päivän aikana. Tämä ajanjakso vastaa ihmisellä 36:ta ensimmäistä raskausviikkoa, ja se voi toisinaan ihmisellä pidentyä jopa 44. raskausviikkoon saakka. Nuorille rotilla tehdyssä tutkimuksessa valsartaania annettiin päivään 70 saakka, eikä vaikutuksia munuaisten kypsymiseen (4 6 viikkoa syntymän jälkeen) voida poissulkea. Ihmisen munuaisten toiminta kehittyy jatkuvasti ensimmäisen elinvuoden aikana, joten näiden tutkimustulosten kliinistä merkitystä alle 1-vuotiaille lapsille ei voida poissulkea. Prekliiniset tutkimustulokset eivät kuitenkaan viittaa turvallisuusriskiin yli 1-vuotiaiden lasten hoidossa. 15

16 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin Laktoosimonohydraatti (Pharmatose 200M) Selluloosa, mikrokiteinen (Avicel PH 101) Maissitärkkelys Krospovidoni Povidoni (PVP-K 30) Piidioksidi, kolloidinen, vedetön Magnesiumstearaatti Päällyste Instacoat Universal ICE-U-0114 ruskea: HPMC 2910/hypromelloosi Titaanidioksidi (E171) Makrogoli/PEG Rautaoksidi, keltainen (E172) Rautaoksidi, musta (E172) Rautaoksidi, punainen (E172) Instacoat Universal ICE-U-0115 keltainen: HPMC 2910/hypromelloosi Titaanidioksidi (E171) Makrogoli/PEG Rautaoksidi, keltainen (E172) Rautaoksidi, musta (E172) Rautaoksidi, punainen (E172) Instacoat Universal ICE-U-0116 vaaleanpunainen: HPMC 2910/hypromelloosi Titaanidioksidi (E171) Makrogoli Rautaoksidi, keltainen (E172) Rautaoksidi, musta (E172) Rautaoksidi, punainen (E172) Instacoat Universal ICE-U keltainen: HPMC 2910/hypromelloosi Titaanidioksidi (E171) Makrogoli Talkki Rautaoksidi, keltainen (E172) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 16

17 6.4 Säilytys Säilytä alle 30 C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Alumiini/alumiini-läpipainopakkaukset. Läpipainopakkaukset on pakattu pahvikoteloihin. Pakkauskoot: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 98 ja 100. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle <ja muut käsittelyohjeet> Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Orion Corporation Orionintie Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMEROT 40 mg: mg: mg: mg: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ <{pvm}> 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ