VALMISTEYHTEENVETO. Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (kuiva-aine välikonsentraattia varten)

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Vancomycin Orion 500 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos Vancomycin Orion 1000 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vancomycin Orion 500 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos Yksi injektiopullo sisältää vankomysiinihydrokloridia vastaten 500 mg vankomysiiniä (vähintään IU). Kun jauhe on liuotettu 10 ml:aan injektionesteisiin käytettävää steriiliä vettä, välikonsentraatti sisältää 50 mg/ml vankomysiiniä. Vancomycin Orion 1000 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos Yksi injektiopullo sisältää vankomysiinihydrokloridia vastaten mg vankomysiiniä (vähintään IU). Kun jauhe on liuotettu 20 ml:aan injektionesteisiin käytettävää steriiliä vettä, välikonsentraatti sisältää 50 mg/ml vankomysiiniä. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (kuiva-aine välikonsentraattia varten) Tasalaatuinen, valkoinen tai vaaleanruskea kylmäkuivattu jauhe. Välikonsentraattiliuoksen ph on 2,5 4,5. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Grampositiivisten, vankomysiinille herkkien bakteerien aiheuttamat vakavat infektiot, joita ei voida hoitaa tai joille ei saada vastetta muilla antibiooteilla tai jotka ovat resistenttejä muille antibiooteille, kuten penisilliineille ja kefalosporiineille. - endokardiitti - luutulehdukset (osteiitti, osteomyeliitti) - alempien hengitysteiden tulehdukset (bakteerien aiheuttama pneumonia / sairaalapneumonia) - pehmytkudoksen tulehdus. Jonkun yllä mainitun infektion yhteydessä esiintyvää tai niihin yhteydessä olevaksi epäiltyä bakteremiaa sairastavien potilaiden hoito. Enterokokkien, Streptococcus viridansin tai S. bovisin aiheuttama endokardiitti tulee hoitaa vankomysiinin ja aminoglykosidin yhdistelmällä. Vankomysiiniä voidaan käyttää bakteeriendokardiitin perioperatiiviseen profylaksiaan riskiryhmään kuuluvilla potilailla suurten leikkausten (esim. sydän- ja verisuonileikkausten ym.) yhteydessä, jos potilaalle ei voida käyttää sopivia beetalaktaamiantibiootteja. 1

2 Bakteerilääkkeiden asianmukaista käyttöä koskevat viranomaisohjeet tulee ottaa huomioon. 4.2 Annostus ja antotapa Vancomycin Orion -valmistetta saavat määrätä ja antaa potilaille ainoastaan laskimonsisäisten lääkevalmisteiden annosteluun perehtyneet hoitoalan ammattilaiset. Annostus Annos määritetään yksilöllisesti potilaan painon, iän ja munuaistoiminnan mukaan. Potilaat, joiden munuaistoiminta on normaali, aikuiset ja yli 12-vuotiaat lapset Tavanomainen annos on 500 mg 6 tunnin välein tai 1000 mg 12 tunnin välein. Erikoistapauksissa ja vaikeiden hengenvaarallisten infektioiden kohdalla voidaan harkita annosta mg/kg 8 12 tunnin välein, jotta saavutettaisiin optimaaliset alimmat pitoisuudet (ks. Seerumin vankomysiinipitoisuuksien seuranta tässä kohdassa ja kohta 5.1). Bakteeriendokardiitin kohdalla yleisesti hyväksytty annos on 1000 mg vankomysiiniä laskimonsisäisesti 12 tunnin välein 4 viikon ajan joko yksinään tai yhdistelmänä muiden antibioottien (gentamysiinin ja rifampisiinin yhdistelmän, gentamysiinin tai streptomysiinin) kanssa. Enterokokkiendokardiittia hoidetaan 6 viikon ajan vankomysiinillä yhdessä aminoglykosidin kanssa. Virallista ohjeistusta tulee noudattaa. Perioperatiivinen profylaksi bakteeriendokardiittia vastaan Aikuisille annetaan 1000 mg vankomysiiniä laskimonsisäisesti ennen leikkausta (ennen anestesiaa). Riippuen leikkauksen kestosta ja tyypistä, 1000 mg vankomysiiniä voidaan antaa myös 12 tuntia leikkauksen jälkeen. Iäkkäät potilaat Glomerulusten kautta tapahtuvan suodattumisen luonnollinen vähentyminen iän myötä voi aiheuttaa vankomysiinin seerumipitoisuuden kasvua, jos annosta ei muuteta (ks. taulukko annostuksesta munuaisten vajaatoiminnassa). Pediatriset potilaat Lapset (1 kk 12 vuotta) Tavanomainen päivittäinen annos laskimoon on 40 mg/kg, useimmiten neljänä kerta-annoksena, eli 10 mg/kg 6 tunnin välein. Annosta voidaan nostaa annokseen 60 mg/kg päivässä (ks. kohta 5.1). Imeväiset alle 1 kk Imeväisille ja vastasyntyneille annokset voivat olla pienempiä. Suositeltu aloitusannos on 15 mg/kg ja ylläpitoannokset 10 mg/kg 12 tunnin välein ensimmäisen elinviikon aikana ja sen jälkeen 8 tunnin välein yhden kuukauden ikään asti. Seerumipitoisuuksien tarkkailu saattaa olla tarpeellista. Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta Annostus sovitettava erittymisnopeutta vastaavaksi potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Tällaisessa tapauksessa vankomysiinin seerumipitoisuuden määrittäminen voi olla avuksi, varsinkin vakavasti sairailla potilailla, joiden munuaistoiminta vaihtelee. Seuraavaa annostustaulukkoa voidaan käyttää ohjeena munuaisten vajaatoimintapotilailla. Aloitusannoksen ei pidä olla alle 15 mg/kg. 2

3 Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) Vankomysiiniannos (mg/24 tuntia) > Potilaat, joilla on anuria Aloitusannos on 15 mg/kg terapeuttisten pitoisuuksien saavuttamiseksi. Ylläpitoannos on noin 1,9 mg/kg/24 tuntia. Jotta toimenpide voitaisiin suorittaa, voivat vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät aikuispotilaat saada mg:n ylläpitoannoksen usean päivän välein päivittäisen annoksen sijasta. Annostus hemodialyysissa Potilaille, joilla on anuria ja jotka saavat myös säännöllistä hemodialyysihoitoa, on mahdollista antaa seuraava annostus: 1000 mg:n kyllästävä annos ja 1000 mg:n ylläpitoannos 7 10 päivän välein. Jos hemodialyysissa käytetään polysulfonikalvoja ( high flux -dialyysi ), vankomysiinin puoliintumisaika lyhenee. Säännöllistä hemodialyysihoitoa saavilla potilailla voidaan tarvita suurempi ylläpitoannos. Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta Ei ole näyttöä siitä, että annosta olisi pienennettävä potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Seerumin vankomysiinipitoisuuksien seuranta: Seerumin vankomysiinipitoisuudet tulee määrittää hoidon toisena päivänä juuri ennen seuraavaa annosta ja yksi tunti infuusion jälkeen. Veren terapeuttisen vankomysiinipitoisuuden tulee olla mg/l (enintään 50 mg/l) tunnin kuluttua infuusion päättymisestä ja minimitason (juuri ennen seuraavaa antoa) välillä 5 10 mg/l. Pitoisuuksia tulee yleensä seurata kaksi tai kolme kertaa viikossa. Antotapa Vankomysiiniä tulee antaa parenteraalisesti vain hitaana laskimonsisäisenä infuusiona (korkeintaan 10 mg/min nopeudella ja alle 600 mg:n kerta-annokset vähintään 60 minuutin aikana), joka on laimennettu riittävästi (vähintään 100 ml/500 mg tai vähintään 200 ml/1000 mg). Tapauksissa, joissa potilaan tila vaatii nestemäärän rajoittamista, voidaan myös antaa 500 mg/50 ml:n liuos tai 1000 mg/100 ml:n liuos. Näillä suuremmilla pitoisuuksilla infuusioon liittyvien haittavaikutusten riski kasvaa. Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa. Hoidon kesto Hoidon kesto riippuu tulehduksen vaikeusasteesta sekä myös tilan kliinisestä ja bakteriologisesta etenemisestä. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vankomysiinille. 3

4 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varoitukset Jos potilaalla on akuutti anuria tai kuuloelinten toiminnan heikkenemistä, vankomysiiniä tulee käyttää ainoastaan välttämättömiin käyttöaiheisiin, jos turvallisempia vaihtoehtoja ei ole saatavilla. Vaikeissa akuuteissa yliherkkyystapauksissa (esim. anafylaksia) vankomysiinihoito on lopetettava heti ja asianmukaisiin tavanomaisiin päivystysluonteisiin toimiin on ryhdyttävä (esim. antihistamiinit, kortikosteroidit ja tarvittaessa tekohengitys). Bolusannoksen nopeaan (ts. useamman minuutin kuluessa tapahtuvaan) antoon voi liittyä vaikeaa hypotensiota, mukaan lukien sokki ja harvinaisissa tapauksissa sydämenpysähdys, sekä histamiinireaktion kaltaiset oireet ja makulopapulaarinen tai punoittava ihottuma ( red man -oireyhtymä tai red-neck -oireyhtymä ). Laimennettu vankomysiiniliuos (2,5 5,0 g/l) tulee infusoida hitaasti enintään nopeudella 10 mg/min ja yli 60 minuutin aikana nopeaan infuusioon liittyvien reaktioiden välttämiseksi. Infuusion keskeyttäminen pysäyttää tällaiset reaktiot yleensä nopeasti. Nekroosiriskin vuoksi vankomysiini on annettava ainoastaan laskimonsisäisesti. Suonen ärtymistä voidaan vähentää antamalla vankomysiini laimennettuna liuoksena ja vaihtamalla injektiokohtaa. Vankomysiinin antoon vatsaontelon sisäisenä injektiona jatkuvan ambulatorisen peritoneaalisen dialyysin aikana liittyy kemiallisen peritoniitin syndrooma. Erityisryhmät Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta Munuaistoksisuus: Vankomysiinin käytössä munuaisten vajaatoimintapotilailla on noudatettava varovaisuutta, koska toksisuuden riski on huomattavasti suurempi, kun veren vankomysiinipitoisuudet ovat pitkään koholla. Näillä potilailla ja potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti jotakin muuta nefrotoksista hoitoa (esim. aminoglykosideja), munuaistoimintaa tulee seurata toistuvasti ja asiaankuuluvia annostusaikatauluja on noudatettava munuaistoksisuuden riskin minimoimiseksi (ks. kohta 4.2). Potilaat, joilla on aiemmin ollut kuulon menetys Ototoksisuus: Potilailla, joiden kuulo on entuudestaan heikentynyt, on ilmoitettu sekä ohimenevää että pysyvää ototoksisuutta (ks. kohta 4.8). Ototoksisuutta on ilmoitettu myös liian suurten laskimoon annettujen annosten jälkeen sekä potilailla, jotka ovat saaneet samanaikaisesti jotakin muuta ototoksista lääkehoitoa, kuten aminoglykosidia. Kuulon menetystä voi edeltää tinnitus. Muiden antibioottien käytöstä saadut kokemukset viittaavat siihen, että kuulon menetys saattaa edetä hoidon lopettamisesta huolimatta. Ototoksisuuden riskin pienentämiseksi veren lääkepitoisuudet on määritettävä säännöllisesti. Myös säännöllisiä kuulotestejä suositellaan. Vankomysiinin käyttöä tulee välttää potilailla, joilla on aiemmin ollut kuulon menetys. Jos sitä käytetään tällaisille potilaille, tulee annos säätää säännöllisen veren lääkepitoisuusmäärityksen mukaan. Iäkkäät potilaat ovat erityisen herkkiä kuulovaurioille. Varotoimet Vankomysiini on erittäin kudosta ärsyttävää ja lihaksensisäisesti annettuna se aiheuttaa injektiokohtaan nekroosia. Useilla vankomysiiniä saavilla potilailla saattaa esiintyä toisinaan voimakastakin kipua ja tromboflebiittia. Tromboflebiitin esiintyvyyttä ja vaikeutta voidaan vähentää antamalla lääkeaine hitaasti laimennettuna liuoksena (ks. kohta 6.6) ja vaihtamalla infuusiokohtaa säännöllisesti. Infuusioon liittyvien reaktioiden esiintyvyys (hypotensio, kohtauksittainen punoitus, eryteema, urtikaria ja kutina) lisääntyy 4

5 anestesia-aineiden samanaikaisen annon yhteydessä. Tätä voidaan vähentää antamalla vankomysiiniinfuusio yli 60 minuutin aikana ennen anesteetin antoa. Vankomysiinin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilas on saanut allergisen reaktion teikoplaniinista, sillä vankomysiinin ja teikoplaniinin välillä on ilmoitettu esiintyneen ristireaktioita. Vankomysiini saattaa tehostaa anestesian aiheuttamaa sydänlihaksen lamaantumista. Anestesian aikana annokset on laimennettava hyvin ja annettava hitaasti tarkassa sydämen toiminnan valvonnassa. Potilaan on pysyttävä samassa asennossa, kunnes infuusio on päättynyt. Potilailla, jotka saavat vankomysiiniä pitkäaikaisesti tai samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka voivat aiheuttaa neutropeniaa tai agranulosytoosia, leukosyyttien määrää tulee tarkkailla säännöllisin välein. Kaikkien vankomysiinihoitoa saavien potilaiden veriarvoja on seurattava säännöllisesti ja heille tulee tehdä myös säännöllisiä virtsakokeita ja maksan ja munuaisten toimintakokeita. Vankomysiinin pitkäaikaiskäyttö voi johtaa resistenttien mikrobien aiheuttamiin superinfektioihin. Näitä potilaita on siis seurattava säännöllisesti. Jos hoidon aikana kehittyy superinfektio, on ryhdyttävä asianmukaisiin toimiin. Lähes kaikkien bakteerilääkkeiden (myös vankomysiinin) käytön yhteydessä on ilmoitettu pseudomembranoottista koliittia, jonka vaikeusaste voi vaihdella lievästä hengenvaaralliseen. On tärkeää ottaa tämä mahdollisuus huomioon, jos potilaalle kehittyy ripuli vankomysiinin annon jälkeen. Antiperistalttiset aineet ovat vasta-aiheisia. Veren vankomysiinipitoisuuksien säännöllinen seuranta on aiheellista pitkäaikaiskäytön yhteydessä, etenkin munuaisten vajaatoimintapotilailla ja kuulovauriopotilailla sekä nefro- tai ototoksisten valmisteiden samanaikaisen käytön yhteydessä. Resistenssiriskin minimoimiseksi vankomysiinin käyttö tulee rajoittaa ainoastaan tiettyihin erityisiin käyttöaiheisiin. Kun vankomysiiniä käytetään empiiriseen hoitoon infektioissa, joiden epäillään olevan osittain myös gramnegatiivisten bakteereiden aiheuttamia, tulee mukaan liittää niihinkin tehoava antimikrobihoito. Annos tulee titrata seerumin lääkepitoisuuksien perusteella. Veren lääkepitoisuuksia on seurattava ja munuaisten toimintakokeita on tehtävä säännöllisesti. Pitoisuuksia suositellaan yleensä seurattavan 2 3 kertaa viikossa. Iäkkäät potilaat ovat erityisen herkkiä kuulovaurioille, joten yli 60-vuotiaiden kuulo tulee testata useampaan kertaan. Muiden neurotoksisten valmisteiden antoa ennen hoitoa, hoidon aikana tai sen jälkeen tulee välttää. Pediatriset potilaat Vankomysiinin käytössä on noudatettava erityistä varovaisuutta keskosvauvoilla ja lapsilla munuaisten kehittymättömyyden ja seerumin vankomysiinipitoisuuksien mahdollisen suurenemisen takia. Veren vankomysiinipitoisuuksia tulee seurata tarkoin. Vankomysiinin ja anestesia-aineiden samanaikaiseen käyttöön lapsilla on liittynyt punoitusta ja anafylaktistyyppisiä reaktioita. Jos vankomysiinin profylaktinen anto leikkauksen yhteydessä on tarpeen, anestesia-aineet on hyvä antaa vasta vankomysiini-infuusion päättymisen jälkeen. 5

6 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Muut mahdollisesti nefrotoksiset tai ototoksiset lääkevalmisteet Muiden neurotoksisten ja/tai nefrotoksisten valmisteiden, etenkin aminoglykosidien, amfoterisiini B:n, viomysiinin, basitrasiinin, polymyksiini B:n, kolistiinin ja sisplatiinin anto ennen hoitoa, hoidon aikana tai sen jälkeen voi voimistaa vankomysiinin nefro- tai ototoksisuutta. Näissä tapauksissa potilaan vointia on seurattava tarkoin. Esim. gentamisiinin käytön yhteydessä ilmenevien synergistisen vaikutusten vuoksi vankomysiiniannoksen tulee olla näissä tilanteissa enintään 500 mg 8 tunnin välein. Anestesia-aineet Vankomysiinin ja anestesia-aineiden samanaikaiseen antoon on liittynyt punoitusta, histamiinireaktion kaltaista punastumista ja anafylaktistyyppisiä reaktioita. Näiden ilmiöiden riskiä voidaan pienentää antamalla vankomysiini 60 minuuttia kestävänä infuusiona ennen anestesian aloittamista. Lihasrelaksantit Jos vankomysiiniä annetaan leikkauksen aikana tai heti sen jälkeen, samanaikaisesti annettujen lihasrelaksanttien (esim. suksinyylikoliinin) aikaansaama hermolihassalpaus voi voimistua ja pitkittyä. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Vankomysiinin raskausaikaisen käytön turvallisuudesta ihmisellä ei ole riittävästi kokemusta. Eläimillä tehdyt lisääntymistoksisuustutkimukset eivät viittaa alkionkehitykseen, sikiöön tai raskauteen kohdistuviin haittavaikutuksiin (ks. kohta 5.3). Vankomysiini läpäisee kuitenkin istukan, joten alkioon ja vastasyntyneeseen lapseen kohdistuvan oto- ja nefrotoksisuuden riskiä ei voida sulkea pois. Tästä syystä vankomysiiniä tulee käyttää raskauden aikana vain, jos se on selvästi välttämätöntä ja vain huolellisen riski-hyötyarvioinnin jälkeen. Tutkimuksessa, jossa tutkittiin raskauden aikana vankomysiiniä saaneiden naisten vastasyntyneitä lapsia, ei raportoitu sensorineuraalisia kuulovammoja tai munuaistoksisuutta. Yhdellä imeväisellä, jonka äiti oli saanut vankomysiiniä raskauden viimeisen kolmanneksen aikana, havaittiin konduktiivinen kuulovika, mutta syy-seuraussuhde jäi osoittamatta. Imetys Vankomysiini erittyy rintamaitoon, joten sitä tulee käyttää imetyksen aikana vain, jos muilla antibiooteilla ei ole saavutettu vastetta. Vankomysiinin käytössä imettävillä äideillä on noudatettava erityistä varovaisuutta vastasyntyneelle mahdollisesti aiheutuvien haittavaikutusten takia (suolistoflooran häiriöt ja ripuli, hiivasienikolonisaatio ja mahdollisesti herkistyminen). Lääkkeen käytön tärkeyttä imettävälle äidille on punnittava ja imettämisen lopettamista harkittava. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vankomysiinillä ei ole vaikutusta tai on vain vähäinen vaikutus ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. 6

7 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Jäljempänä luetellut haittavaikutukset on luokiteltu MedDRA-luokituksen ja elinjärjestelmäluokkien mukaisesti. Yleisimmät haittavaikutukset ovat flebiitti ja pseudoallergiset reaktiot, joita ilmenee liian nopeasti tapahtuvan laskimoannostelun yhteydessä. Elinjärjestelmä Veri ja imukudos Immuunijärjestelmä Kuulo ja tasapainoelin Sydän Yleinen ( 1/100, < 1/10) Melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100) Ohimenevä tai pysyvä kuulon heikkeneminen (ks. kohta 4.4) Harvinainen ( 1/10000, < 1/1000) Trombosytopenia, neutropenia, agranulosytoosi, eosinofilia Anafylaktoidiset reaktiot (ks. kohta 4.4), yliherkkyysreaktiot Tinnitus, huimaus Hyvin harvinainen (< 1/10000) Sydänpysähdys Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Verenpaineen lasku, tromboflebiitti Hengenahdistus (dyspnea), hengityksen vinkuminen Vaskuliitti Ruuansulatuselimistö Pahoinvointi Pseudomembranoottinen enterokoliitti Iho ja ihonalainen kudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa Eksanteema ja limakalvotulehdus, kutina, urtikaria Munuaisvaivat, jotka ilmenevät lähinnä veren kreatiniini- tai urea-arvojen suurenemisena Ylävartalon ja kasvojen punoitus, Interstitiaali nefriitti, akuutti munuaisten toimintahäiriö Lääkekuume, vilunväreet Eksfoliatiivinen dermatiitti, Stevens- Johnsonin oireyhtymä, Lyellin oireyhtymä, IgA-välitteinen rakkulainen dermatoosi 7

8 Elinjärjestelmä todettavat haitat Yleinen ( 1/100, < 1/10) kipu ja spasmit rinnassa ja selän lihaksissa Melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100) Harvinainen ( 1/10000, < 1/1000) Hyvin harvinainen (< 1/10000) Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Yliannostuksesta johtuvaa toksisuutta on ilmoitettu. 500 mg annoksen anto 2-vuotiaan lapsipotilaan laskimoon aiheutti kuolemaan johtaneen myrkytyksen. Yhteensä 56 g annoksen antaminen aikuispotilaalle 10 päivän kuluessa aiheutti munuaisten vajaatoimintaa. Tietyissä riskitilanteissa (esim. vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa) seerumin lääkepitoisuudet voivat suurentua ja oto- ja nefrotoksisia vaikutuksia voi esiintyä. Yliannostuksen hoito - Spesifistä vastalääkettä ei tunneta. - Oireenmukainen hoito ja munuaistoiminnan ylläpito on tarpeen. - Vankomysiini poistuu verestä huonosti hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin yhteydessä. - Seerumin vankomysiinipitoisuuksien pienentämiseen on käytetty polysulfoniresiinin avulla toteutettua hemofiltraatiota ja hemoperfuusiota. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: glykopeptidibakteerilääke, ATC-koodi: J01XA01. Vaikutusmekanismi Vankomysiini on trisyklinen glykopeptidiantibiootti, joka estää soluseinämän synteesiä sille herkillä bakteereilla sitoutumalla voimakkaasti soluseinämän esiasteyksikköjen D-alanyyli-D-alaniini-päähän. Lääke on bakterisidinen jakautuville mikro-organismeille. Farmakokineettinen/farmakodynaaminen (PK/PD) suhde Vankomysiinillä on pitoisuudesta riippumaton vaikutus kohdemikrobin pitoisuuskäyrän alapuolella olevaan alueeseen (AUC) jaettuna pienimmällä bakteerien kasvua estävällä pitoisuudella (MIC). Tämä on ensisijainen tehoa ennustava muuttuja. In vitro-, eläin- ja rajoitettujen ihmisestä saatujen tietojen perusteella AUC/MIC-suhde 400 on määritetty PK/PD-tavoitteeksi, jolla vankomysiinin kliininen teho 8

9 saavutetaan. MIC-arvojen ollessa > 0,5 mg/l tämän tavoitteen saavuttamiseksi vaaditaan annostusta ylärajalla ja suuria alimpia seerumipitoisuuksia (15 20 mg/l) (ks. kohta 4.2). Resistenssimekanismi Glykopeptideille hankittu resistenssi perustuu erilaisten geenikompleksien hankkimiseen ja D-alanyyli-Dalaniini-kohteen muuttamiseen D-alanyyli-D-laktaatiksi tai D-alanyyli-D-seriiniksi, joka sitoutuu vankomysiinin heikosti, koska vetysidoksen kriittinen paikka puuttuu. Tämä resistenssimuoto on havaittavissa varsinkin Enterococcus faecium -bakteerilla. Stafylokokin heikentynyttä herkkyyttä tai resistenssiä vankomysiinille ei ymmärretä riittävästi. Tarvitaan useita geneettisiä elementtejä ja lukuisia mutaatioita. Ristiresistenssiä teikoplaniinin kanssa on raportoitu. Herkkyys Vankomysiini tehoaa grampositiivisiin bakteereihin. Gramnegatiiviset bakteerit ovat resistenttejä. Herkät ja vastustuskykyiset mikrobit erottavat MIC-raja-arvot ovat seuraavat: EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) suositukset Herkkä Resistentti Staphylococcus spp. 2 mg/l > 2 mg/l Enterococcus spp. 1 4 mg/l > 4 mg/l Streptococcus spp. 2 mg/l > 2 mg/l Streptococcus pneumoniae 2 mg/l > 2 mg/l Grampositiiviset anaerobiset 2 mg/l > 2 mg/l Lajeista riippumattomat 2 2 mg/l > 4 mg/l 1 Vankomysiinin S/I-raja-arvoa on nostettu arvoon 4 mg/l, jotta vältettäisiin jakamasta joidenkin lajien villin tyypin MIC-jakauma. 2 Lajeista riippumattomat raja-arvot on määritetty pääasiallisesti PK/PD-tietojen perusteella, ja ne ovat riippumattomia määrättyjen lajien MIC-jakaumasta. Niitä tulee käyttää pelkästään niiden lajien kohdalla, joille ei ole ilmoitettu lajispesifistä raja-arvoa, eikä niiden lajien kohdalla, joille herkkyystestausta ei suositella. Hankitun resistenssin esiintyvyys saattaa määrätyillä lajeilla vaihdella maantieteellisesti ja ajallisesti, ja paikalliset tiedot resistenssitilanteesta ovat tarpeellisia, etenkin vaikeita infektioita hoidettaessa. Tarpeen mukaan tulee pyytää asiantuntijan neuvoa, kun paikallinen resistenssin esiintyvyys on sellainen, että lääkeaineen hyödyllisyys on kyseenalaista ainakin jonkun tyyppisten infektioiden hoidossa. Yleisesti herkät lajit Grampositiiviset Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Staphylococcus koagulaasinegatiivinen Streptococcus spp. Streptococcus pneumoniae Clostridium spp. Lajit, joiden kohdalla hankittu resistenssi voi olla ongelma Enterococcus faecium Luontaisesti resistentit mikrobit Gramnegatiiviset bakteerit Chlamydia spp. Mykobakteerit 9

10 Mycoplasma spp. Rickettsia spp. 5.2 Farmakokinetiikka Jakautuminen Laskimoon annettu vankomysiini jakautuu lähes kaikkiin kudoksiin ja diffundoituu pleura-, perikardiumja askitesnesteeseen sekä nivelvoiteeseen, sydänlihakseen ja sydänläppiin. Saavutettavat vankomysiinipitoisuudet ovat samaa luokkaa kuin plasmassa. Tiedot luukudoksen (hohka- ja tiivisluu) vankomysiinipitoisuuksista vaihtelevat runsaasti. Vakaan tilan näennäiseksi jakautumistilavuudeksi ilmoitetaan 0,43 l/kg (korkeintaan 0,9 l/kg). Jos aivokalvot ovat tulehtumattomat, vankomysiini läpäisee veri-aivoesteen vain vähäisessä määrin. Vankomysiini sitoutuu plasman proteiineihin vähintään prosenttisesti. Eliminaatio Vankomysiinin metabolia on vähäistä. Parenteraalisen annon jälkeen se erittyy lähes täydellisesti mikrobiologisesti vaikuttavana aineena (noin % 24 tunnin kuluessa) munuaisteitse glomerulussuodatuksen kautta. Sappeen erittyy merkityksettömän pieni määrä (alle 5 % annoksesta). Potilailla, joiden munuaistoiminta on normaali, lääkkeen puoliintumisaika seerumissa on noin 4 6 tuntia (5 11 tuntia). Lapsilla se taas on 2,2 3 tuntia. Munuaisten vajaatoiminnassa vankomysiinin puoliintumisaika voi pidentyä huomattavasti (jopa 7,5 vuorokauteen asti). Vankomysiinin ototoksisuuden vuoksi plasman lääkepitoisuuksien seuranta on näissä tapauksissa tarpeen. Kun 1000 mg vankomysiiniä annettiin 60 minuutin kuluessa laskimoon, plasman keskipitoisuudet olivat infuusion lopussa noin 63 mg/l, 2 tunnin kuluttua noin 23 mg/l ja 11 tunnin kuluttua noin 8 mg/l. Plasman vankomysiinipuhdistuma korreloi voimakkaasti glomerulusten suodatusnopeuden kanssa. Vankomysiinin systeeminen kokonaispuhdistuma ja munuaispuhdistuma voivat pienentyä iäkkäillä potilailla. Metabolinen puhdistuma on nähtävästi erittäin vähäinen. Tämä on todettu tutkimuksissa, joihin osallistuneilla potilailla ei ollut lainkaan munuaistoimintaa. Ihmisellä ei toistaiseksi ole havaittu vankomysiinin metaboliitteja. Jos vankomysiini annetaan peritoneaalidialyysin yhteydessä vatsaonteloon, noin 60 % kulkeutuu systeemiseen verenkiertoon 6 tunnin kuluessa. Kun vatsaonteloon annetaan 30 mg/kg annos, seerumissa saavutetaan noin 10 mg/l pitoisuus. Vankomysiini on hyvin poolista, joten suun kautta otettuna se ei imeydy juuri lainkaan. Peroraalisen annon jälkeen se erittyy vaikuttavana aineena ulosteeseen ja sopii siis hyvin pseudomembranoottisen koliitin ja stafylokokkien aiheuttaman koliitin hoitoon. Vankomysiini diffundoituu tehokkaasti istukan läpi ja kulkeutuu napanuoravereen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Rajallisten tietojen perusteella mutageenisia vaikutuksia ei ole. Karsinogeenisuutta koskevia 10

11 pitkäaikaisia eläintutkimuksia ei ole tehty. Teratogeenisuustutkimuksissa, joissa rotat ja kanit saivat suunnilleen ihmisten annoksia vastaavia annoksia kehon pinta-alan (mg/m 2 ) perusteella laskettuna, ei todettu suoria eikä epäsuoria teratogeenisia vaikutuksia. Peri- tai postnataalisen käytön vaikutuksia ja fertiliteettiin kohdistuneita vaikutuksia ei ole tutkittu eläimillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Ei ole. 6.2 Yhteensopimattomuudet Vankomysiiniliuoksen ph on matala. Tästä syystä liuoksen sekoittaminen muihin valmisteisiin voi johtaa kemialliseen tai fysikaaliseen instabiliteettiin. Parenteraalinen liuos tuleekin aina tarkistaa silmämääräisesti ennen käyttöä saostumisen ja värimuutosten varalta. Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden kuin kohdassa 6.6 mainittujen lääkevalmisteiden kanssa. Yhdistelmähoito Jos vankomysiiniä annetaan yhdessä muiden antibioottien tai lääkkeiden kanssa, valmisteet tulee antaa erikseen. Vankomysiiniliuosten ja beetalaktaamiantibioottien sekoitusten on osoitettu olevan fysikaalisesti yhteensopimattomia. Saostumisen riski suurenee vankomysiinipitoisuuden myötä. Infuusioletku on suositeltavaa huuhdella huolellisesti näiden antibioottien annostelun välillä. On myös suositeltavaa laimentaa vankomysiiniliuokset niin, että niiden lopullinen lääkepitoisuus on enintään 5 mg/ml. 6.3 Kestoaika Kuiva-aine: 2 vuotta. Välikonsentraatti: Jatkolaimenna välittömästi steriiliin injektionesteisiin käytettävään veteen liuottamisen jälkeen. Jatkolaimennettu liuos: Kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden on osoitettu olevan 48 tuntia 2 C 8 C ja 25 C lämpötilassa 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektiolla tai 50 mg/ml (5 %) glukoosiinjektiolla laimennetulla liuoksella. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulee käyttää välittömästi, elleivät käyttöönvalmistus- ja laimennustavat sulje pois mikrobikontaminaation mahdollisuutta. Jos lääkettä ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eikä niiden normaalisti tule ylittää 24 tuntia 2 C 8 C lämpötilassa. 6.4 Säilytys Kuiva-aine (avaamaton injektiopullo): Säilytä alle 25 C. Pidä injektiopullot ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Välikonsentraatti ja laimennettu liuos: Välikonsentraatin ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta

12 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Kirkkaat, lasiset tyypin I injektiopullot (10 ml tai 20 ml), joissa on klorobutyylikumitulppa ja alumiininen ja muovinen repäisykorkki. Pakkauskoot Vancomycin Orion 500 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos: Jauhe lasisessa 10 ml:n injektiopullossa. Pahvikotelossa on 1 tai 10 injektiopulloa. Vancomycin Orion 1000 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos: Jauhe lasisessa 20 ml:n injektiopullossa. Pahvikotelossa on 1 tai 10 injektiopulloa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Juuri ennen käyttöä kuiva-aineesta tehdään välikonsentraatti liuottamalla ja liuottamisen jälkeen välikonsentraatti laimennetaan. Välikonsentraatin valmistus Vancomycin Orion 500 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos: Liuota jauhe 10 ml:aan injektionesteisiin käytettävää steriiliä vettä. Vancomycin Orion 1000 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos: Liuota jauhe 20 ml:aan injektionesteisiin käytettävää steriiliä vettä. Yksi millilitra välikonsentraattia sisältää 50 mg vankomysiiniä. Välikonsentraatin ulkonäkö Liuottamisen jälkeen liuos on kirkas ja väritön tai hieman kellertävänruskea eikä siinä ole näkyviä hiukkasia. Välikonsentraatin säilytys, ks. kohta 6.3. Jatkolaimennetun infuusionesteen valmistus Välikonsentraatti, joka sisältää 50 mg/ml vankomysiiniä, tulee jatkolaimentaa. Sopivia laimentimia ovat: Natriumkloridi 9 mg/ml (0.9 %) injektioneste Glukoosi 50 mg/ml (5 %) injektioneste Toistoinfuusiot Välikonsentraatti, joka sisältää 500 mg vankomysiiniä (50 mg/ml), tulee jatkolaimentaa vähintään 100 millilitralla laimenninta (5 mg/ml vahvuuteen). Välikonsentraatti, joka sisältää 1000 mg vankomysiiniä (50 mg/ml), tulee jatkolaimentaa vähintään 200 millilitralla laimenninta (5 mg/ml vahvuuteen). Infuusionesteen vankomysiinipitoisuus ei saa olla yli 5 mg/ml. 12

13 Haluttu annos annetaan hitaasti laskimoon korkeintaan 10 mg/min nopeudella ja vähintään 60 minuutin kuluessa. Jatkuva infuusio Jatkuvaa infuusiota tulee käyttää vain, jos toistoinfuusiot eivät ole mahdollisia mg vankomysiiniä liuotetaan välikonsentraatiksi ja laimennetaan riittävään määrään jotakin aiemmin mainittua laimenninta sekä annetaan laskimoinfuusiona siten, että potilas saa hänelle määrätyn vuorokausiannoksen 24 tunnin kuluessa. Jatkolaimennetun liuoksen ulkonäkö Laimentamisen jälkeen liuos on kirkas eikä siinä ole hiukkasia. Jatkolaimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. Tarkista liuotettu konsentraatti ja laimennettu liuos silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa. Liuoksia saa käyttää vain, jos ne ovat kirkkaita ja värittömiä eikä niissä ole hiukkasia. Hävittäminen Injektiopullot on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Orion Corporation Orionintie Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMEROT Vancomycin Orion 500 mg: Vancomycin Orion 1000 mg: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ